MX2008011069A - Formulaciones de carvedilol en nanoparticulas. - Google Patents

Formulaciones de carvedilol en nanoparticulas.

Info

Publication number
MX2008011069A
MX2008011069A MX2008011069A MX2008011069A MX2008011069A MX 2008011069 A MX2008011069 A MX 2008011069A MX 2008011069 A MX2008011069 A MX 2008011069A MX 2008011069 A MX2008011069 A MX 2008011069A MX 2008011069 A MX2008011069 A MX 2008011069A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
less
carvedilol
chloride
nanoparticles
composition according
Prior art date
Application number
MX2008011069A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Liversidge
Scott Jenkins
Original Assignee
Elan Pharma Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elan Pharma Int Ltd filed Critical Elan Pharma Int Ltd
Publication of MX2008011069A publication Critical patent/MX2008011069A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Esta invención se dirige a composiciones nanoparticuladas de carvedilol que tienen perfiles farmacocinéticos mejorados, biodisponibilidad, frecuencia de disolución y eficacia mejoradas; en una modalidad, la composición nanoparticulada de carvedilol tiene un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de aproximadamente 2000 nm.

Description

FORMULACIONES DE CARVEDILOL EN NANOPARTICULAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención está dirigida a formulaciones de carvedilol en nanopartículas y a métodos de preparación y uso de las formulaciones. Las formulaciones de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de la presión sanguínea alta (hipertensión), insuficiencia cardiaca congestiva, cáncer, infecciones virales, condiciones relacionadas con sicosis, y condiciones similares.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION A. Carvedilol La presión sanguínea alta se agrega a la carga de trabajo del corazón y las arterias. Si continúa durante mucho tiempo, es posible que el corazón y las arterias puedan funcionar inadecuadamente. Esto puede dañar los vasos sanguíneos del cerebro, corazón y ríñones, dando como resultado ataque cerebral, insuficiencia cardiaca o insuficiencia renal. La presión sanguínea alta también puede aumentar el riesgo de sufrir ataques cardiacos. Si se controla la presión sanguínea es menos probable que ocurran estos problemas. La insuficiencia cardiaca se puede definir como un estado en el cual una anormalidad de la función cardiaca es responsable de que falle el bombeo de sangre del corazón a una velocidad adecuada al requerimiento de los tejidos metabolizadores. Generalmente los síntomas no son específicos e incluyen fatiga, disnea, hinchamiento de los tobillos e intolerancia al ejercicio. El predominio general de la insuficiencia cardiaca crónica (ICC) se estima en 10-20 en una población de 1000, con una incidencia anual de 1 -5 por 1000. Tanto el predominio como la incidencia aumentan al avanzar la edad: McDonagh y otros, "Epidemiology and Pathophysiology of Heart Failure" Medicine, 26:1 1 1 -5 (1998). La insuficiencia cardiaca es una causa principal de morbilidad y mortalidad, ibid. Se considera que la ICC deteriora la calidad de vida más que cualquier otro trastorno médico crónico, ibid. El pronóstico de los pacientes con ICC depende de la severidad (indicada por los síntomas y capacidad de hacer ejercicio), la edad y sexo; los pacientes masculinos teniendo un pronóstico más malo, ibid. Los pacientes con insuficiencia cardiaca requieren tratamiento durante toda la vida. El tratamiento farmacológico está dirigido a mejorar la cantidad de vida y la supervivencia de los pacientes. Los diuréticos y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), combinados con medidas no farmacológicas, forman la base del tratamiento inicial: Davies y otros, "ABC of Heart Failure: Management: Diuretics, ACE Inhibitors, and Nitrates" BMJ, 320:428-31 (2000). Se puede añadir la digoxina en pacientes seleccionados. Existen ahora datos clínicos sustanciales que demuestran la eficacia del uso de los bloqueadores beta en pacientes con ICC originada de disfunción sistólica ventricular izquierda: Sharpe N., "Benefits of Beta-Blockers for Heart Failure: Proven in 1999", Lancet, 353:1988-9 (1999); Califfy otros, "Beta-Blocker Therapy for Heart Failure" JAMA, 283:1335-7 (2000). El carvedilol pertenece a un grupo de medicinas denominadas agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, agentes bloqueadores beta, o más comúnmente bloqueadores beta. Los bloqueadores beta trabajan alterando la respuesta a algunos impulsos nerviosos en algunas partes del cuerpo. Como resultado, reducen la necesidad de sangre y oxígeno del corazón reduciendo su carga de trabajo. También ayudan al corazón a latir más regularmente. Los bloqueadores beta también puede reducir algunas arritmias cardiacas. El carvedilol se usa para tratar la presión sanguínea alta (hipertensión). El carvedilol también se usa para impedir el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en combinación con otras terapias tales como diuréticos, digoxina e inhibidores de la ACE. El carvedilol parece actuar en la insuficiencia cardiaca reduciendo los efectos del sistema nervioso simpático. El carvedilol aumenta la fracción de expulsión ventricular izquierda, disminuye la presión vascular intracardiaca y pulmonar, reduce la frecuencia cardiaca e impide el agrandamiento progresivo del ventrículo izquierdo con el uso continuo. El carvedilol de usa para tratar la disfunción ventricular izquierda después de un ataque al corazón. La disfunción ventricular izquierda ocurre cuando el ventrículo izquierdo (la cámara de bombeo principal del corazón) se endurece y se agranda, y puede hacer que los pulmones se llenen de sangre. Los bloqueadores beta aprobados por la Food and Drug Administration de EE. UU. para insuficiencia cardiaca incluyen metoprolol (Topro D-XL) y carvedilol (COREG®). El metropolol bloquea los receptores beta-1. El carvedilol bloquea los receptores beta-1 , beta-2 y alfa. Los dos fármacos son buenos para la insuficiencia cardiaca, aunque el carvedilol reduce más la presión sanguínea. El carvedilol también se puede usar para tratar otras condiciones. Por ejemplo, recientemente se informó que el carvedilol tiene actividad anticancerosa; véase la patente de EE. UÜ. No. 6, 632,832 "Anti-cancer activity of carvedilol and its ¡somers", que describe la inhibición del factor de crecimiento epidérmico y la proliferación de células cancerosas dependiente del factor de crecimiento derivado de plaqueta, utilizando carvedilol y sus isómeros. Los tipos de cáncer ejemplares tratados incluyeron cáncer del colon, ovario, seno, próstata, páncreas, pulmón, melanoma, gioblastoma, cáncer oral y leucemias. Además, WO 98/38986 describe el uso de carvedilol para tratar y prevenir infecciones virales, y la patente de EE. UU. No. 6,365,618, "Novel methods of treating or preventing tardive dyskinesia, tardive dystonia and tardive akathisia using the antipsychotic agent, carvedilol" describe el uso de carvedilol en el tratamiento de las sicosis. Esta referencia también enseña que el carvedilol es útil para mejorar el tratamiento de los trastornos mentales en los que se usan medicamentos bloqueadores de dopamina, tales como episodios maniacos, episodios depresivos mayores y sicosis, particularmente esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Las patentes de EE. UU. que describen carvedilol que no está en nanopartículas incluyen, sin limitación, la patente de EE. UU. No. 4,503,067, "Carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds and therapeutic compositions", la patente de EE. UU. No. 5,760,069, "Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure", y la patente de EE. UU. No. 5, 902,821 , "Use of carbazole compounds for the treatment of congestive heart failure". Los eventos adversos reportados con la terapia de carvedilol en pruebas clínicas incluyen mareo (aproximadamente 1 de 3 pacientes por carvedilol), bradicardia, hipotensión, edema, infecciones respiratorias superiores, fatiga, atontamiento, falta de aire, dolor de pecho (aproximadamente 1 de 7 pacientes por carvedilol), frecuencia cardiaca baja y presión sanguínea baja, diarrea (aproximadamente 1 de 7 pacientes por carvedilol), azúcar en la sangre alta (dando como resultado ganancia de peso), impotencia (1 -2 de cada cincuenta hombres en las pruebas clínicas con COREG® se hicieron impotentes; el número en la vida real puede ser de hasta 15% {Am. J Hypertens., 14:27-31 ,70-73 (2001 )), depresión, náusea, vómito, dolor de espalda, insomnio, o cefalea. En los EE. UU., el carvedilol se comercializa con la marca COREG® (GlaxoSmithKIine) (en otros países el carvedilol se comercializa con otras marcas tales como Dilitrend™, Dimitone™, Eucardic™, y Kredex™). El COREG® es una tableta blanca ovalada, recubierta con película, que contiene 3.125 mg, 6.25 mg, 12.5 mg, o 25 mg de carvedilol. Las tabletas de 6.25 mg, 1 2.5 mg, y 25 mg son tabletas de TILTAB®. Los ingredientes inactivos consisten en dióxido de silicio coloidal, crospovidona, hipromelosa, lactosa, estearato de magnesio, polietilenglicol, polisorbato 80, povidona, sacarosa y dióxido de titanio. La dosis de carvedilol será diferente para pacientes diferentes. La siguiente información incluye únicamente las dosis promedio de carvedilol. Para formas de dosis oral (tabletas): (a) insuficiencia cardiaca congestiva: adultos-3.125 mg dos veces al día, tomadas con los alimentos; (b) hipertensión o disfunción ventricular izquierda después de una ataque cardiaco: adultos- 6.25 mg dos veces al día, tomadas con los alimentos. Para insuficiencia cardiaca congestiva, la dosis máxima recomendada es de 25 mg dos veces al día en los pacientes <85 kg, y 50 mg dos veces al día en los pacientes >85 kg. Para hipertensión, la dosis inicial recomendada de carvedilol es de 6.25 mg dos veces al día. La dosis diaria máxima es de 50 mg. Farmacocinética: el COREG® (carvedilol) es absorbido rápida y extensamente después de su administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 25% a 35% debido a un grado significativo de metabolismo de primer paso. Después de su administración oral, la vida media de eliminación terminal aparente promedio del carvedilol generalmente varía de 7 a 10 horas. Las concentraciones plasmáticas obtenidas son proporcionales a la dosis oral administrada. Cuando se administra con los alimentos, se retarda la velocidad de absorción, como es evidente por un retraso en el tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas pico, sin diferencia significativa en la magnitud de la biodisponibilidad. Se aconseja que los pacientes tomen el COREG® (carvedilol) con los alimentos para minimizar el riesgo de hipotensión ortostática. El carvedilol experimenta un metabolismo estereoselectivo de primer paso, con concentraciones plasmáticas de R(+)-carvedilol aproximadamente 2 a 3 veces más altas que S(-)-carvedilol después de su administración oral en sujetos sanos. La vida media de eliminación terminal aparente promedio de R(+)-carvedilol varía de 5 a 9 horas, en comparación con 7 a 1 1 horas para el enantiómero S(-).
B. Composiciones de agente activo en nanopartículas Las composiciones de agente activo en nanopartículas, descritas por primera vez en la patente de EE. UU. No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten en un agente terapéutico o diagnóstico escasamente soluble que tienen adsorbido sobre las mismas, o asociado con las mismas en su superficie, un estabilizador de superficie no entrelazado. La patente '684 no describe composiciones de carvedilol en nanopartículas. Los métodos de preparación de composiciones de agente activo en nanopartículas se describen por ejemplo en las patentes de EE. UU. Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas tituladas "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; la patente de EE. UU. No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; y la patente de EE. UU. No. 5,510,1 18, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". Composiciones de agente activo en nanopartículas también se describen, por ejemplo, en la patente de EE. UU. No. 5,298,262, titulada "Use of lonic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; No. 5,302,401 , titulada "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization"; No. 5,318,767, titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; No. 5,326,552, titulada "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; No. 5,328,404, titulada "Method of X-Ray Imaging Using lodinated Aromatic Propanedioates"; No. 5,336,507, titulada "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; No. 5,340,564, titulada "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability"; No. 5,346,702, titulada "Use of Non-lonic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; No. 5,349,957, titulada "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; No. 5,352,459, titulada "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; Nos. 5,399,363 y 5,494,683, ambas tituladas "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; No. 5,401 ,492, titulada "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; No. 5,429,824, titulada "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; No. 5,447,710, titulada "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; No. 5,451 ,393, titulada "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging"; No. 5,466,440, titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; No. 5,470,583, titulada "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; No. 5,472,683, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,500,204, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,518,738, titulada "Nanoparticulate NSAID Formulations"; No. 5,521 ,218, titulada "Nanoparticulate lododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; No. 5,525,328, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,543,133, titulada "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; No. 5,552,160, titulada "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; No. 5,560,931 , titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; No. 5,565,188, titulada "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles"; No. 5,569,448, titulada "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions"; No. 5,571 ,536, titulada "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; No. 5,573,749, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,573,750, titulada "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; No. 5,573,783, titulada "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; No. 5,580,579, titulada "Site-specific Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; No. 5,585,108, titulada "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; No. 5,587,143, titulada "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; No. 5,591 ,456, titulada "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; No. 5,593,657, titulada "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers"; No. 5,622,938, titulada "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; No. 5,628,981 , titulada "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; No. 5,643,552, titulada "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; No. 5,718,919, titulada "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; No. 5,747,001 , titulada "Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; No. 5,834,025, titulada "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; No. 6,045,829, "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; No. 6,068,858, titulada "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; No. 6,153,225, titulada "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; No. 6,165,506, titulada "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; No. 6,221 ,400, titulada "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; No. 6,264,922, titulada "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions"; No. 6,267,989, titulada "Methods for Preventing Crystal Growth and Partióle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; No. 6,270,806, titulada "Use of PEG-Derivatized üpids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions"; No. 6,316,029, titulada "Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form"; No. 6,375,986, titulada "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; No. 6,428,814, titulada "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; No. 6,431 ,478, titulada "Small Scale Mili"; No. 6,432,381 , titulada "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tracf ; No. 6,592,903, titulada "Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate"; No. 6,582,285, titulada "Apparatus for sanitary wet milling"; No. 6,656,504, titulada "Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine"; No. 6,742,734, titulada "System and Method for Milling Materials"; No. 6,745,962, titulada "Small Scale Mili and Method Thereof"; No. 6,8 1 ,767, titulada "Liquid droplet aerosols of nanoparticulate drugs"; No. 6,908,626, titulada "Compositions having a combination of immediate reléase and controlled reléase characteristics"; No. 6,969,529, titulada "Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acétate as surface stabilizers"; No. 6,976,647, titulada "System and Method for Milling Materials"; No. 6,991 ,191 , titulada "Method of Using a Small Scale Mili"; y 7,101 ,576, titulada "Nanoparticulate Megestrol Formulation", todas las cuales se incorporan aquí específicamente como referencia. Además, la publicación de patente de EE. UU. No. 20070015719, titulada "nanoparticulate clarithromycin formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070003628, titulada "Nanoparticulate clopidogrel formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20070003615, titulada "Nanoparticulate clopidogrel and aspirin combination formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060292214, titulada "Nanoparticulate acetaminophen formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060275372, titulada "Nanoparticulate imatinib mesylate formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060246142, titulada "Nanoparticulate quinazoline derivative formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060246141 , titulada "Nanoparticulate lipase inhibitor formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060216353, titulada "Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060210639, titulada "Nanoparticulate bisphosphonate compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060210638, titulada "Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060204588, titulada "Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochlo de, and mixtures thereof"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060198896, titulada "Aerosol and injectable formulations of nanoparticulate benzodiazepine"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060193920, titulada "Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated (MAP) Kinase Inhibitors"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060188566, titulada "Nanoparticulate formulations of docetaxel and analogues thereof"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060165806, titulada "Nanoparticulate candesartan formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060159767, titulada "Nanoparticulate bicalutamide formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060159766, titulada "Nanoparticulate tacrolimus formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060159628, titulada "Nanoparticulate benzothiophene formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060154918, titulada "Injectable nanoparticulate olanzapine formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20060121112, titulada "Topiramate pharmaceutical composition"; publicación de patente de EE. UU. No. 20020012675 A1 , titulada "Controlied Reléase Nanoparticulate Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040195413 A1 , titulada "Compositions and method for milling materials"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040173696 A1 , titulada "Milling microgram quantities oí nanoparticulate candidate compounds"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050276974, titulada "Nanoparticulate Fibrate Formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050238725, titulada "Nanoparticulate Compositions Having a Peptide as a Surface Stabilizer"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050233001 , titulada "Nanoparticulate Megestrol Formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050147664, titulada "Compositions Comprising Antibodies and Methods of Using the Same for Targeting Nanoparticulate Active Agent Delivery"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050063913, titulada "Novel Metaxalone Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050042177, titulada "Novel Compositions of Sildenafil Free Base"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050031691 , titulada "Gel Stabilized Nanoparticulate Active Agent Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050019412, titulada "Novel Glipizide Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20050004049, titulada "Novel Griseofulvin Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040258758, titulada "Nanoparticulate Topiramate Formulations"; publicación de patente de EE. UU. No.20040258757, titulada "Liquid Dosage Compositions of Stable Nanoparticulate Active Agents"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040229038, titulada "Nanoparticulate Meloxicam Formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040208833, titulada "Novel Fluticasone Formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040156895, titulada "Solid Dosage Forms Comprising Pullulan"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040156872, titulada "Novel Nimesulide Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040141925, titulada "Novel Triamcinolone Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 200401 15134, titulada "Novel Nifedipine Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040105889, titulada "Low Viscosity Liquid Dosage Forms"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040105778, titulada "Gamma Irradiation of Solid Nanoparticulate Active Agents"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040101566, titulada "Novel Benzoyl Peroxide Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040057905, titulada "Nanoparticulate Beclomethasone Dipropionate Compositions"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040033267, titulada "Nanoparticulate Compositions of Angiogenesis Inhibitors"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040033202, titulada "Nanoparticulate Sterol Formulations and Novel Sterol Combinations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040018242, titulada "Nanoparticulate Nystatin Formulations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20040015134, titulada "Drug Delivery Systems and Methods"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030232796, titulada "Nanoparticulate Polycosanol - Formulations & Novel Polycosanol Combinations"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030215502, titulada "Fast Dissolving Dosage Forms Having Reduced Friability"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030 85869, titulada "Nanoparticulate Compositions Having Lysozyme as a Surface Stabilizer"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030181411 , titulada "Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitors"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030137067, titulada "Compositions Having a Combination of Immediate Reléase and Controlled Reléase Characteristics"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030108616, titulada "Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acétate as Surface Stabilizers"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030095928, titulada "Nanoparticulate Insulin"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030087308, titulada "Method for High Throughput Screening Using a Small Scale Mili or Microfluidics"; publicación de patente de EE. UU. No. 20030023203, titulada "Drug Delivery Systems & Methods"; publicación de patente de EE. UU. No. 20020179758, titulada "System and Method for Milling Materials"; y publicación de patente de EE. UU. No. 20010053664, titulada "Apparatus for Sanitary Wet Milling"; describen composiciones de agente activo en nanopartículas y se incorporan específicamente como referencia. Composiciones de partículas pequeñas amorfas se describen por ejemplo en la patente de EE. UU. No. 4,783,484, titulada "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; No. 4,826,689, titulada "Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-lnsoluble Organic Compounds"; No. 4,997,454, titulada "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; No. 5,741 ,522, titulada "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y No. 5,776,496, titulada "Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter". Existe la necesidad en la técnica de composiciones de carvedilol que tengan una mayor biodisponibilidad, una incidencia, frecuencia o severidad reducidas de efectos adversos, dosificación menor y otras características de dosificación mejoradas. La presente invención satisface estas necesidades.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones de nanopartículas que comprenden carvedilol. Las composiciones comprenden carvedilol y por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido o asociado con la superficie de las partículas de carvedilol. Las nanopartículas de carvedilol tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. Una forma de dosis preferida de la invención es una forma de dosis sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención está dirigido a composiciones farmacéuticas que comprenden una formulación de carvedilol en nanopartículas de la invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden carvedilol, por lo menos un estabilizador de superficie, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como también cualquier excipiente deseado.
Otro aspecto de la invención está dirigido a una composición de carvedilol en nanopartículas que tiene perfiles farmacocinéticos mejorados en comparación con las formulaciones convencionales de carvedilol microcristalino o solubilizado. En otra modalidad, la invención abarca composiciones de carvedilol en donde la administración de la composición a un sujeto en ayuno en comparación con la administración de la composición a un sujeto con el alimento, produce velocidades de absorción similares o bioequivalentes medidas según el ABC, Cmax, Tmax, o cualquier combinación de las mismas. Otra modalidad de la invención está dirigida a composiciones de carvedilol de nanopartículas que comprenden adicionalmente uno o más compuestos útiles en el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva o condiciones relacionadas. Además, esta invención describe un método de preparación de una composición de carvedilol en nanopartículas de acuerdo con la invención. Dicho método comprende poner en contacto el carvedilol y por lo menos un estabilizador de superficie durante un tiempo, bajo las condiciones suficientes para proveer una composición de carvedilol en nanopartículas. El o los estabilizadores de superficie pueden hacer contacto con el carvedilol antes, durante o después de la reducción de tamaño del carvedilol. La presente invención también está dirigida a métodos de uso de las composiciones de carvedilol en nanopartículas de la invención para tratar o prevenir condiciones tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, cáncer, infecciones virales, condiciones relacionadas con sicosis tales como discinesia tardía, distonía tardía, y acatisia tardía, y condiciones relacionadas. Tanto la descripción general anterior como la descripción detallada siguiente son ejemplares y explicativas, y tienen la intención de explicar más la invención reclamada. Otros objetos, ventajas y características novedosas serán evidentes para los expertos en la materia de la siguiente descripción detallada de la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A. Introducción La invención está dirigida a composiciones de nanopartículas que comprenden carvedilol. Las composiciones comprenden carvedilol y preferiblemente un estabilizador de superficie adsorbido o asociado con la superficie del fármaco. Las partículas de carvedilol en nanopartículas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. La ventajas de las formulaciones de carvedilol en nanopartículas de la invención, en comparación con las formas de dosis convencionales solubilizadas o que no son de nanopartículas de carvedilol, incluyen, sin limitación: (1 ) tamaño de la tableta u otra forma de dosis sólida más pequeña, o administración menos frecuente de la formulación; (2) se requieren dosis menores de fármaco para obtener el mismo efecto farmacológico en comparación con las formas convencionales microcristalinas o solubilizadas del carvedilol; (3) mayor biodisponibilidad; (4) mejores perfiles farmacocinéticos, tales como los perfiles de Tmax, Cmax, o ABC; (5) perfiles farmacocinéticos sustancialmente similares o bioequivalentes de las composiciones de carvedilol en nanopartículas cuando se administran con alimento, en comparación con un estado en ayuno; (6) mayor velocidad de disolución de las composiciones de carvedilol en nanopartículas en comparación con las formas convencionales de carvedilol microcristalino o solubilizado; (7) menor incidencia, frecuencia, o severidad de eventos adversos en comparación con las formas convencionales de carvedilol microcristalino o solubilizado; y (8) el uso de las composiciones de carvedilol en nanopartículas en conjunto con otros agentes activos útiles en el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva y condiciones relacionadas. La presente invención también incluye composiciones de carvedilol en nanopartículas junto con uno o más vehículos, adyuvantes o excipientes inocuos, fisiológicamente aceptables, referidos colectivamente como vehículos. Las composiciones se pueden formular para administración oral en forma sólida, líquida, o de aerosol, inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea), vaginal, nasal, rectal, ocular, local (en forma de polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o administración tópica, etcétera. Una forma de dosis preferida de la invención es una forma de dosis sólida para administración oral, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosis farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosis sólidas ejemplares incluyen, sin limitación, tabletas, cápsulas, obleas, pastillas, polvos, pildoras o gránulos. La formas de dosis de la invención, que incluyen formas de dosis sólidas, pueden ser por ejemplo una forma de dosis de fusión rápida, una forma de dosis de liberación controlada, una forma de dosis liofilizada, una forma de dosis de liberación retardada, una forma de dosis de liberación prolongada, un forma de dosis de liberación pulsátil, una forma de dosis mixta de liberación inmediata y liberación controlada, o una combinación de las mismas. Se prefiere una formulación de tableta de dosis sólida.
B. Definiciones La presente invención se describe aquí usando varias definiciones, como se exponen más abajo y en toda la solicitud. El término "tamaño de partícula promedio efectivo", como se usa aquí, significa que por lo menos 50% de las nanopartículas de carvedilol tienen un tamaño de partícula, en peso o según otras técnicas de medición adecuadas (es decir, en volumen, número, etcétera), menor de aproximadamente 2000 nm, cuando se mide por ejemplo mediante fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopia de correlación de fotón, dispersión de luz, centrifugación de disco, u otras técnicas conocidas para los expertos en la materia.
Como se usa aquí, "aproximadamente" será entendido por los expertos en la materia y varía cierto grado según el contexto en el que usa. Si existen usos del término que no son claros para las personas de conocimientos medios en la materia dado el contexto en el cual se usan, "aproximadamente" significará hasta más o menos 10% del término particular. Como se usa aquí con respecto a una partícula de carvedilol "estable", este término denota, sin limitación, uno o más de los siguientes parámetros: (1 ) que las partículas de carvedilol no floculan ni se aglomeran apreciablemente debido a fuerzas de atracción interpartículas ni aumentan significativamente su tamaño de otra manera con el paso de tiempo; (2) que la estructura física de las partículas de carvedilol no se altera con el tiempo, por ejemplo por conversión de una fase amorfa a una fase cristalina; (3) que las partículas de carvedilol son químicamente estables; o (4) cuando el carvedilol no ha sido sometido a un paso de calentamiento al punto de fusión del carvedilol o arriba del mismo durante la preparación de las nanopartículas de la invención. El término agente activo "convencional" o "que no está en nanopartículas" significa un agente activo que está solubilizado o que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo mayor de aproximadamente 2000 nm. Los agentes activos en nanopartículas como que se definen tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. La expresión "fármacos escasamente solubles en agua", como se usa aquí, se refiere a aquellos fármacos que tienen una solubilidad en agua menor de aproximadamente 30 mg/ml, de preferencia menor de aproximadamente 20 mg/ml, de preferencia menor de aproximadamente 10 mg/ml, muy de preferencia menor de aproximadamente 1 mg/ml. Como se usa aquí, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" significa aquella dosis de fármaco que provee la respuesta farmacológica específica para la cual se administra el fármaco, en un número significativo de sujetos en necesidad de dicho tratamiento. Es de notar que una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco que se administra a un sujeto particular en un caso particular, no siempre será efectiva para tratar las condiciones/enfermedades aquí descritas, aunque dicha dosis sea considerada una cantidad terapéuticamente efectiva por los expertos en la materia.
C. Características preferidas de las composiciones de carvediloi en nanopartículas Existen varias características farmacológicas mejoradas de las composiciones de carvediloi en las nanopartículas de la invención. 1. Mayor biodisponibilidad En una modalidad de la invención, las formulaciones de carvediloi de la invención exhiben una mayor biodisponibilidad a la misma dosis con respecto a las formulaciones convencionales de carvediloi que no son de nanopartículas (por ejemplo, COREG®), y por lo tanto requieren la administración de dosis más pequeñas del fármaco para lograr perfiles farmacocinéticos equivalentes. 2. Perfiles farmacocinéticos mejorados La invención también provee composiciones de carvedilol que tienen un perfil farmacocinético deseable cuando se administra a sujetos mamíferos. El perfil farmacocinético deseable de las composiciones de carvedilol incluye preferiblemente, sin limitación: ( 1 ) una Cmax de carvedilol, analizada en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que es preferiblemente mayor que la Cmax de una formulación de carvedilol que no está en nanopartículas (por ejemplo, COREG®), administrada a la misma dosis; o (2) un ABC de carvedilol, analizada en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que preferiblemente es mayor que el ABC de una formulación de carvedilol que no está en nanopartículas (por ejemplo, COREG®), administrada a la misma dosis; o (3) una Tmax de carvedilol, analizada en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, que preferiblemente es menor que la Tmax de una formulación de carvedilol que no está en nanopartículas (por ejemplo, COREG®), administrada a la misma dosis. El perfil farmacocinético deseable, como se usa aquí, es el perfil farmacocinético medido después de la dosis inicial de carvedilol. En una modalidad, la composición de carvedilol en nanopartículas exhibe en un análisis farmacocinético comparativo con una formulación de carvedilol que no está en nanopartículas (por ejemplo, COREG®), administrada a la misma dosis, una Tmax no mayor de aproximadamente 90%, no mayor de aproximadamente 80%, no mayor de aproximadamente 70%, no mayor de aproximadamente 60%, no mayor de aproximadamente 50%, no mayor de aproximadamente 30%, no mayor de aproximadamente 25%, no mayor de aproximadamente 20%, no mayor de aproximadamente 15%, no mayor de aproximadamente 10%, o no mayor de aproximadamente 5% de la Tmax exhibida por la formulación de carvedilol que no está en nanopartículas. En otra modalidad, la composición de carvedilol en nanopartículas exhibe en un análisis farmacocinético comparativo con una formulación de carvedilol que no es de nanopartículas (por ejemplo, COREG®), administrada a la misma dosis, una Cma que es por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1 100%, por lo menos aproximadamente 1200%, por lo menos aproximadamente 1300%, por lo menos aproximadamente 1400%, por lo menos aproximadamente 1500%, por lo menos aproximadamente 1600%, por lo menos aproximadamente 1700%, por lo menos aproximadamente 1800%, por lo menos aproximadamente 1900% mayor que la Cmax exhibida por la formulación de carvedilol que no está en nanopartículas.
En otra modalidad, la composición de carvedilol en nanopartículas exhibe en un análisis farmacocinético comparativo con una formulación de carvedilol que no está en nanopartículas (por ejemplo, COREG®), administrada a la misma dosis, un ABC que es por lo menos aproximadamente 25%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 100%, por lo menos aproximadamente 125%, por lo menos aproximadamente 150%, por lo menos aproximadamente 175%, por lo menos aproximadamente 200%, por lo menos aproximadamente 225%, por lo menos aproximadamente 250%, por lo menos aproximadamente 275%, por lo menos aproximadamente 300%, por lo menos aproximadamente 350%, por lo menos aproximadamente 400%, por lo menos aproximadamente 450%, por lo menos aproximadamente 500%, por lo menos aproximadamente 550%, por lo menos aproximadamente 600%, por lo menos aproximadamente 650%, por lo menos aproximadamente 700%, por lo menos aproximadamente 750%, por lo menos aproximadamente 800%, por lo menos aproximadamente 850%, por lo menos aproximadamente 900%, por lo menos aproximadamente 950%, por lo menos aproximadamente 1000%, por lo menos aproximadamente 1050%, por lo menos aproximadamente 1100%, por lo menos aproximadamente 1150%, por lo menos aproximadamente 1200% mayor que el ABC exhibida por la formulación de carvedilol que no está en nanopartículas (por ejemplo, COREG®). 3. Los perfiles farmacocinéticos de las composiciones de carvedilol de la invención no son afectados por el estado con alimento o sin alimento del sujeto que ingiere las composiciones En otra modalidad de la invención, el perfil farmacocinético del carvedilol en las composiciones de carvedilol en nanopartículas no es afectado sustancialmente por la ingestión de alimento o el estado de ayuno de un sujeto que ingiere la composición. Esto significa que hay poca o ninguna diferencia apreciable de la cantidad de fármaco absorbido (medida por medio del ABC) o de la velocidad de absorción de fármaco (medida por Tmax o Cmax) cuando las composiciones de carvedilol en nanopartículas se administran con alimento en comparación con un estado de ayuno. Preferiblemente, la diferencia en ABC, Tmax o Cmax (o cualquier combinación de las mismas) de las composiciones que comprenden el carvedilol en nanopartículas, cuando se administran con alimento en comparación con estado de ayuno, es menor de aproximadamente 100%, menor de aproximadamente 90%, menor de aproximadamente 80%, menor de aproximadamente 70%, menor de aproximadamente 60%, menor de aproximadamente 50%, menor de aproximadamente 45%, menor de aproximadamente 40%, menor de aproximadamente 35%, menor de aproximadamente 30%, menor de aproximadamente 25%, menor de aproximadamente 20%, menor de aproximadamente 15%, menor de aproximadamente 10%, menor de aproximadamente 5%, menor de aproximadamente 3%. Los beneficios de una forma de dosis que elimina sustancialmente el efecto de la ingestión de alimento incluyen un aumento de la conveniencia para el sujeto, aumentando así el cumplimiento del tratamiento por parte del sujeto, ya que el sujeto no requiere asegurarse de estar tomando una dosis con o sin alimento. Esto es significativo, ya que con un cumplimiento deficiente del tratamiento por parte del sujeto se puede observar un empeoramiento de la condición médica para la cual se prescribe el fármaco. En una modalidad de la invención, la invención abarca una composición que comprende carvedilol en nanopartículas, en la cual la administración de la composición a un sujeto en un estado en ayuno es bioequivalente a la administración de la composición a un sujeto con alimento, en particular como se define en las guías de Cmax y ABC dadas por la Food and Drug Administration de EE. UU. y la agencia reguladora europea correspondiente (EMEA). Bajo las guías actuales de la FDA de EE. UU. y EMEA Europea, dos productos o métodos son bioequivalentes si los intervalos de confianza (IC) de 90% para Cmax y ABC son de entre 80% y 125% (las mediciones de Tmax no son relevantes para la bioequivalencia para fines reguladores). Previamente, para mostrar bioequivalencia entre dos compuestos o condiciones de administración conforme a las guías EMEA de Europa, el 90% de IC para ABC tenía que ser entre 80% y 125%, y el 90% de IC para Cmax tenía que ser entre 70% y 143%. 4. Perfiles de disolución de las composiciones de carvedilol de la invención En otra modalidad de la invención, las composiciones de carvedilol de la invención tienen perfiles de disolución inesperadamente rápidos. Es preferible una disolución rápida del carvedilol después de la administración, ya que una disolución más rápida puede producir un inicio más rápido de acción y mayor biodisponibilidad. Preferiblemente, las composiciones de carvedilol de la invención tienen un perfil de disolución en el cual se disuelve aproximadamente 20% del carvedilol en el transcurso de aproximadamente 5 minutos. En otras modalidades de la invención, se disuelve por lo menos aproximadamente 30% o por lo menos aproximadamente 40% del carvedilol en el transcurso de aproximadamente 5 minutos. En otras modalidades de la invención, se disuelve por lo menos aproximadamente 40%, por lo menos aproximadamente 50%, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, o por lo menos aproximadamente 80% del carvedilol en el transcurso de aproximadamente 10 minutos. Finalmente, en otra modalidad de la invención, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, o por lo menos aproximadamente 100% del carvedilol se disuelve en el transcurso de aproximadamente 20 minutos. Preferiblemente, la disolución se mide en un medio que es discriminador. Dicho medio de disolución está destinado a producir diferentes perfiles de disolución in vitro para dos productos que tienen diferentes perfiles de disolución in vivo en los jugos gástricos, es decir, el comportamiento de disolución de los productos en el medio de disolución se considera predictivo del comportamiento de disolución dentro del cuerpo. Un medio de disolución ejemplar es un medio acuoso que contiene el agente tensoactivo lauriisulfato de sodio a una concentración de 0.025 M. La cantidad disuelta se puede determinar por espectrofotometría. Se puede usar el método de hoja rotativa (Farmacopea Europea) para medir la disolución. 5. Perfiles de redispersión de las composiciones de carvedilol de la invención En una modalidad de la invención, las composiciones de carvedilol en nanopartículas se formulan en una forma de dosis sólida, y la forma de dosis sólida se redispersa de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas redispersas de carvedilol sea menor de 2 mieras aproximadamente. Esto es significativo, ya que si después de la administración de las composiciones de carvedilol en nanopartículas de la invención éstas no se redispersan a un tamaño de nanopartícula, entonces la forma de dosis puede perder los beneficios producidos al formular el carvedilol en un tamaño de nanopartícula. En realidad, las composiciones de carvedilol en nanopartículas de la invención se benefician del tamaño de partícula pequeño del carvedilol; si el carvedilol no se redispersa hasta un tamaño de partícula pequeño después de su administración, entonces se forman "terrones" o partículas aglomeradas de carvedilol, debido a la energía libre de superficie extremadamente alta del sistema de nanopartículas y la fuerza impulsora termodinámica para obtener una reducción general de energía libre. Con la formación de dichas partículas aglomeradas de carvedilol, la biodisponibilidad de la forma de dosis del carvedilol puede decaer significativamente por debajo de la observada cuando se dispersa bien el agente activo en nanopartículas. Además, se considera que las composiciones de carvedilol en nanopartículas de la invención exhiben una capacidad de redispersión extensa de las partículas de carvedilol en nanopartículas después de su administración a un mamífero, tal como un humano o animal, como lo muestra la reconstitución/redispersión en un medio acuoso biorrelevante, de tal manera que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partidas redispersas de carvedilol es menor de 2 mieras aproximadamente. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser cualquier medio acuoso que exhibe la fuerza iónica y el pH deseados, que forma la base de la biorrelevancia del medio. El pH y la fuerza iónica deseados son aquellos que son representativos de las condiciones fisiológicas encontradas en el cuerpo humano. Dicho medio acuoso biorrelevante puede ser por ejemplo soluciones acuosas de electrolitos o soluciones acuosas de cualquier sal, ácido, o base, o una combinación de los mismos, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados. El pH biorrelevante es muy conocido; por ejemplo, en el estómago el pH varía de poco menos de 2 (pero normalmente mayor de 1 ) hasta 4 o 5. En el intestino delgado el pH puede variar de 4 a 6, y en el colon puede variar de 6 a 8. La fuerza iónica biorrelevante también es muy conocida. El fluido gástrico en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.1 M, mientras que el fluido intestinal en ayunas tiene una fuerza iónica de aproximadamente 0.14; véase por ejemplo Lindahl y otros, "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women" Pharm. Res,, 14 (4): 497-502 (1997). Se cree que el pH y la fuerza iónica de la solución de prueba es más crítico que el contenido químico específico. Por consiguiente, se pueden obtener valores apropiados de pH y fuerza iónica mediante muchas combinaciones de ácidos fuertes, bases fuertes, sales, pares de conjugados ácido-base individuales o múltiples (es decir, ácidos débiles y sus sales correspondientes), electrolitos monopróticos y polipróticos, etc. Las soluciones de electrolito representativas pueden ser, sin limitación, soluciones de HCI que varían en concentración de aproximadamente 0.001 N a aproximadamente 0.1 N, y soluciones de NaCI que varían en concentración de aproximadamente 0.001 M a aproximadamente 0.1 M, y mezclas de los mismos. Por ejemplo, las soluciones de electrolito pueden ser, sin limitación, HCI aproximadamente 0.1 N o menor, HCI aproximadamente 0.01 N o menor, HCI aproximadamente 0.001 N o menor, NaCI aproximadamente 0.1 M o menor, NaCI aproximadamente 0.01 M o menor, NaCI aproximadamente 0.001 M o menor, y mezclas de las mismas. De estas soluciones de electrolito, son más representativas de las condiciones fisiológicas humanas en ayunas el HCI 0.01 N o el NaCI 0.1 M, debido a las condiciones de pH y fuerza iónica del tracto gastrointestinal próximo. Las concentraciones de electrolito de HCI 0.001 N, HCI 0.01 N, y HCI 0.1 N corresponden a pH 3, pH 2, y pH 1 , respectivamente. De esta manera, una solución de HCI 0.01 N simula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago. Una solución de NaCI 0.1 M provee una aproximación razonable de las condiciones de fuerza iónica encontradas en todo el cuerpo, incluyendo los fluidos gastrointestinales, aunque se pueden emplear concentraciones mayores de 0.1 M para simular las condiciones con alimento dentro del tracto Gl humano. Las soluciones ejemplares de sales, ácidos, bases, o combinaciones de los mismos, que exhiben el pH y la fuerza iónica deseados, incluyen sin limitación, ácido fosfórico /sales de fosfato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido acético /sales de acetato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, ácido carbónico /sales de bicarbonato + sales de cloruro de sodio, potasio y calcio, y ácido cítrico /sales de citrato + sales de cloruro de sodio, potasio y sodio. En otras modalidades de la invención, las partículas redispersas de carvedilol de la invención (redispersas en un medio acuoso, biorrelevante, o cualquier otro medio adecuado) tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1 800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1 600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 990 nm, menor de aproximadamente 980 nm, menor de aproximadamente 970 nm, menor de aproximadamente 960 nm, menor de aproximadamente 950 nm, menor de aproximadamente 940 nm, menor de aproximadamente 930 nm, menor de aproximadamente 920 nm, menor de aproximadamente 910 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 890 nm, menor de aproximadamente 880 nm, menor de aproximadamente 870 nm, menor de aproximadamente 860 nm, menor de aproximadamente 850 nm, menor de aproximadamente 840 nm, menor de aproximadamente 830 nm, menor de aproximadamente 820 nm, menor de aproximadamente 810 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 790 nm, menor de aproximadamente 780 nm, menor de aproximadamente 770 nm, menor de aproximadamente 760 nm, menor de aproximadamente 750 nm, menor de aproximadamente 740 nm, menor de aproximadamente 730 nm, menor de aproximadamente 720 nm, menor de aproximadamente 710 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 690 nm, menor de aproximadamente 680 nm, menor de aproximadamente 670 nm, menor de aproximadamente 660 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 640 nm, menor de aproximadamente 630 nm, menor de aproximadamente 620 nm, menor de aproximadamente 610 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 590 nm, menor de aproximadamente 580 nm, menor de aproximadamente 570 nm, menor de aproximadamente 560 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 540 nm, menor de aproximadamente 530 nm, menor de aproximadamente 520 nm, menor de aproximadamente 510 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 490 nm, menor de aproximadamente 480 nm, menor de aproximadamente 470 nm, menor de aproximadamente 460 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 440 nm, menor de aproximadamente 430 nm, menor de aproximadamente 420 nm, menor de aproximadamente 410 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 390 nm, menor de aproximadamente 380 nm, menor de aproximadamente 370 nm, menor de aproximadamente 360 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 340 nm, menor de aproximadamente 330 nm, menor de aproximadamente 320 nm, menor de aproximadamente 310 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 290 nm, menor de aproximadamente 280 nm, menor de aproximadamente 270 nm, menor de aproximadamente 260 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 240 nm, menor de aproximadamente 230 nm, menor de aproximadamente 220 nm, menor de aproximadamente 210 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 190 nm, menor de aproximadamente 180 nm, menor de aproximadamente 170 nm, menor de aproximadamente 160 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 140 nm, menor de aproximadamente 130 nm, menor de aproximadamente 120 nm, menor de aproximadamente 1 10 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados. La redispersabilidad se puede analizar usando cualquier medio adecuado conocido; véanse por ejemplo las secciones de ejemplo de la patente de EE. UU. No. 6,375,986, titulada "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate". 6. Otros exipientes farmacéuticos Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención también pueden comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes de relleno, lubricantes, agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, conservadores, amortiguadores, agentes de mojado, desintegrantes, agentes efervescentes, y otros excipientes. Dichos excipientes son muy conocidos. Los ejemplos de agentes de relleno son lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y varios almidones; los ejemplos de agentes aglutinantes son diversas celulosas y polivinilpirrolidona entrelazada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, y celulosa microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™). Los lubricantes adecuados incluyen agentes que actúan sobre la fluidez del polvo que se va a comprimir; son dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Los ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarosa de sodio, ciclamato, aspartame y acesulfame. Los ejemplos de saborizantes incluyen Magnasweet® (marca de MAFCO), sabor de goma de mascar y sabores de fruta, etc. Los ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros ésteres del ácido parahidroxibenzoico tales como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos como fenol, o compuestos cuaternarios como cloruro de benzalconio. Los diluentes adecuados incluyen rellenos inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato dibásico de calcio, sacáridos, o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa como lactosa monohidratada, lactosa anhidra y Pharmatose® DCL21 ; fosfato dibásico de calcio como Emcompress®; manitol; almidón, sorbitol; sacarosa; y glucosa. Los desintegrantes adecuados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente entrelazada, almidón de maíz, almidón de papa y almidones modificados, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidón glicolato de sodio, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como un ácido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen por ejemplo ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico y algínico, y anhídridos y sales de ácido. Los carbonatos y bicarbonatos adecuados incluyen por ejemplo carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, glicina carbonato de sodio, carbonato de L-lisina, y carbonato de arginina. Alternativamente puede estar presente solo el componente bicarbonato de sodio del par efervescente. 7. Composiciones de perfil farmacocinético combinado En otra modalidad de la invención, una primera composición de carvedilol en nanopartículas que provee un perfil farmacocinético deseado, se coadministra, se administra secuencialmente, o se combina, con al menos otra composición de carvedilol que genera un perfil farmacocinético deseado diferente. Se pueden coadministrar, administrar secuencialmente, o combinar más de dos composiciones de carvedilol. Aunque la primera composición de carvedilol tiene un tamaño de partícula de nanopartículas, las otras composiciones de carvedilol pueden ser de nanopartículas, solubilizadas, o pueden tener un tamaño de micropartícula. La segunda, tercera, cuarta, etcétera, composición de carvedilol, puede diferir de la primera y las otras, por ejemplo: (1 ) en el tamaño de partícula promedio efectivo de carvedilol; o (2) en la dosis de carvedilol. Dicha composición de combinación puede reducir la frecuencia de dosis requerida. Si la segunda composición de carvedilol tiene un tamaño de partícula de nanopartículas, entonces preferiblemente las partículas de carvedilol de la segunda composición tienen por lo menos un estabilizador de superficie asociado con la superficie de las partículas de fármaco. Los estabilizadores de superficie pueden ser iguales o diferentes de los estabilizadores de superficie presentes en la primera composición de carvedilol. Preferiblemente, cuando se desea la coadministración de una formulación "de acción rápida" y una formulación "de duración prolongada", las dos formulaciones se combinan en una sola composición, por ejemplo en una composición de liberación doble. 8. Composiciones de carvedilol en nanopartículas de liberación controlada En una modalidad de la invención, las composiciones de carvedilol en nanopartículas se formulan en una forma de dosis de liberación controlada. Los perfiles de liberación controlada incluyen, por ejemplo, perfil de liberación sostenida, liberación prolongada, liberación pulsátil y liberación retardada. En contraste con las composiciones de liberación inmediata, las composiciones de carvedilol de liberación controlada permiten el suministro de carvedilol a un sujeto durante un periodo prolongado de acuerdo con un perfil predeterminado. Dichas velocidades de liberación pueden proveer concentraciones terapéuticamente efectivas de carvedilol durante un periodo prolongado suministrando así un periodo más largo de respuesta farmacológica o diagnóstica en comparación con las formas de dosis convencionales de liberación rápida. Estos periodos largos de respuesta proveen muchos beneficios inherentes que no se obtienen con las preparaciones correspondientes de liberación inmediata, de acción corta. Las formas de dosis de liberación controlada de los agentes activos en nanopartículas se describen en la solicitud de patente de EE. UU. No. 20020012675 A1 , titulada "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions", que se incorpora específicamente como referencia. Normalmente, una composición de carvedilol de liberación controlada comprende carvedilol en nanopartículas, por lo menos un estabilizador de superficie, y por lo menos un polímero controlador de velocidad. El tipo de polímero controlador de velocidad depende del tipo de forma de dosis de control de velocidad utilizada. Existen varios tipos diferentes de formas de dosis que controlan la velocidad. En un primer aspecto de la invención, el carvedilol en nanopartículas, por lo menos un estabilizador de superficie, y uno o más materiales excipientes auxiliares, se comprimen en forma de una tableta, seguido por recubrimiento con un material de polímero controlador de velocidad. En un segundo aspecto, el carvedilol en nanopartículas, por lo menos un estabilizador de superficie, un material de polímero controlador de velocidad, y uno o más excipientes auxiliares, son comprimidos juntos para formar una matriz de liberación controlada. Opcionalmente, la matriz de liberación controlada se puede recubrir con un polímero de control de velocidad para proveer propiedades de liberación controlada adicionales. En un tercer aspecto, el carvedilol en nanopartículas, por lo menos un estabilizador de superficie, y uno o más materiales excipientes auxiliares, son comprimidos en forma de una tableta de multicapa antes de recubrirla con un material de polímero controlador de velocidad. En un cuarto aspecto, el carvedilol en nanopartículas y por lo menos un estabilizador de superficie se dispersan en un material de polímero controlador de velocidad, y se comprimen en una tableta de multicapa. Opcionalmente, la tableta de multicapas se puede recubrir con un material de polímero controlador de velocidad, para proveer propiedades de liberación controlada adicionales. En un aspecto alternativo, una primera capa de dicha tableta multicapas comprende una composición de liberación controlada de acuerdo con la invención, y una segunda capa comprende una composición convencional que contiene agente activo (por ejemplo, carvedilol o un agente activo diferente), tal como una composición de liberación instantánea. En un quinto aspecto, el carvedilol en nanopartículas y por lo menos un estabilizador de superficie, se incorporan en una tableta de una sola capa o de multicapas que comprende un osmoagente rodeado por una membrana semipermeable, la membrana semipermeable definiendo un orificio. En esta modalidad, la membrana semipermeable es permeable al medio acuoso, tal como fluidos gastrointestinales, pero no es permeable al carvedilol escasamente soluble cuando está en solución o cuando está en otra forma. Tales sistemas de liberación osmótica son muy conocidos, en donde la infusión de fluido a través de la membrana semipermeable ocasiona que el osmoagente se hinche impulsando así el carvedilol a través del orificio definido por la membrana semipermeable. En un sexto aspecto, el carvedilol en nanopartículas, por lo menos un estabilizador de superficie, uno o más excipientes auxiliares, y un material de polímero controlador de velocidad, se combinan en una forma de multipartículas. La forma de multipartícula comprende preferiblemente partículas distintas, pellas, minitabletas, o combinaciones de las mismas. En una forma de dosis oral final, la forma de multipartícula se puede encapsular, por ejemplo, en cápsulas de gelatina dura o blanda. Alternativamente, una forma de multipartícula se puede incorporar en otras formas de dosis finales tales como una oblea. En el caso de una forma de multipartícula que comprende partículas o pellas distintas, la forma de multipartícula se puede comprimir, opcionalmente con excipientes auxiliares, en forma de tabletas. Opcionalmente, la tableta de multipartícula comprimida se puede recubrir con material de polímero controlador de velocidad a fin de proveer propiedades de liberación controlada adicionales. La elección de un polímero controlador de velocidad depende en primer lugar del tipo de sistema de liberación controlada por utilizar: es decir, un sistema de recubrimiento o un sistema de matriz. Una composición de control de velocidad que utiliza un sistema de recubrimiento emplea un polímero que forma un esqueleto insoluble en agua, tal como poli(alquilmetacrilato), como polímero controlador de velocidad. También se pueden usar polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona (PVP) y polietilenglicol (PEG) en los sistemas de recubrimiento, pero se deben usar en conjunto con un polímero que forme un esqueleto insoluble en agua para producir una composición de liberación controlada. De esta manera, si se utilizan los polímeros solubles en agua PVP y PEG en un sistema de recubrimiento en ausencia de un polímero que forme un esqueleto insoluble en agua, la composición resultante es una composición de liberación inmediata. Los sistemas de liberación controlada de matriz se pueden usar como un polímero controlador de velocidad, un polímero soluble en agua que tiene un peso molecular suficientemente alto para formar un hidrogel viscoso. Los polímeros solubles en agua tales como hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) tienen "grados" o pesos moleculares variables; los polímeros de peso molecular alto son muy viscosos y muy fuertes; los geles viscosos originados de dichos polímeros controlan la difusión de agua y la liberación de fármaco, produciendo propiedades de control de velocidad; véase "Formulating for Controlled Reléase with METHOCEL Premium Cellulose Ethers", The Dow Chemical Company (1995). Los polímeros controladores de velocidad ejemplares incluyen, sin limitación, polímeros hidrof ílicos, polímeros hidrofóbicos, y mezclas de polímeros hidrofóbicos e hidrof ílicos que son capaces de retardar la liberación del carvedilol de una composición o forma de dosis de la invención. Los polímeros controladores de velocidad particularmente útiles para ocasionar una liberación controlada efectiva del carvedilol después de su administración, incluyen exudados de planta (goma arábiga), extractos de algas (agar), gomas o mucílagos de semilla de planta (goma guar), gomas de cereal (almidones), gomas de fermentación (dextrano), productos animales (gelatina), hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilceluosa (HPMC), y carboximetilcelulosa de sodio (CMC), guar, pectina y carragenano. Los polímeros adicionales incluyen óxido de poli(etileno), alquilcelulosa tal como etilcelulosa y metilcelulosa, carboximetilcelulosa, derivados de celulosa hidrofílicos, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato trimelitato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetaldietilamino acetato de polivinilo, poli(alquilmetacrilato) y poli(acetato de vinilo). Otros polímeros hidrofóbicos adecuados incluyen polímeros o copolímeros derivados de ácido acrílico o metacrílico y sus ésteres respectivos, ceras, laca y aceites vegetales hidrogenados. Se pueden usar en combinación dos o más polímeros controladores de velocidad. Los polímeros están disponibles comercial mente o se pueden preparar mediante las técnicas conocidas. 9. Composiciones de carvedilol usadas en conjunto con otros agentes activos Las composiciones de carvedilol de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más compuestos diferentes de carvedilol para el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva (o condiciones relacionadas tales como dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia y trastornos cardiovasculares), infecciones virales, cáncer, sicosis, o condiciones relacionadas. Las composiciones de la invención se pueden formular conjuntamente con dichos otros agentes activos, o las composiciones de la invención se pueden administrar conjuntamente o secuencialmente con dichos agentes activos. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen, sin limitación, digoxina, inhibidores de CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo) (por ejemplo torcetrapib), compuestos reductores del colesterol (por ejemplo, ezetimibe ezetimibe (Zetia®)), agentes antihiperglucémicos, estatinas o inhibidores de HMG CoA reductasa, antihipertensivos, inhibidores de ACE, y nitratos. Los ejemplos de antihipertensivos incluyen, sin limitación, diuréticos, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, bloqueadores alfa-beta, inhibidores del sistema nervioso simpático, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores del canal de calcio, bloqueadores del receptor de angiotensina (nombre médico formal: antagonistas del receptor de angiotensina 2, conocidos abreviadamente como "sartanos"). Los fármacos ejemplares útiles en el tratamiento de la hiperglucemia incluyen, sin limitación, (a) insulina (Humulin®, Novolin®), (b) sulfonilureas, tales como gliburida (Diabeta®, Micronase®), acetohexamida (Dymelor®), clorpropamida (Diabinese®), glimepirida (Amaryl®), glipizida (Glucotrol®), gliclazida, tolazamida (Tolinase®), y tolbutamida (Orinase®), (c) meglitinidas, tales como repaglinida (Prandin®) y nateglinide (Starlix®), (d) biguanidas tal como metformina (Glucophage®, Glycon), (e) tiazolidindionas tales como rosiglitazona (Avandia®) y pioglitazona (Actos®), y (f) inhibidores de glucosidasa, tales como acarbosa (Precose®) y miglitol (Glyset®).
Los ejemplos de estatinas o inhibidores de HMG CoA reductasa incluyen, sin limitación, lovastatina (Mevacor®, Altocor®); pravastatina (Pravachol®); simvastatina (Zocor®); velostatina; atorvastatina (Lipitor®) y otras 6-[2-alquil(pirrol-1 -ilo sustituido)]piran-2-onas y sus derivados, como se describe en la patente de EE. UU. No. 4,647,576); fluvastatina (Lescol®); fluindostatina (Sandoz XU-62-320); análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, como se describe en la solicitud de PCT WO 86/03488; rivastatina (conocida también como cerivastatina, Baycol®) y otros ácidos piridildihidroxiheptenoicos, como se describe en la patente Europea 491226A; SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodoico 3-sustituido); dicloroacetato; análogos de imidazol de mevalonolactona, como se describe en la solicitud de PCT WO 86/07054; derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico, que se describen en la patente Francesa No. 2,596,393; pirrol 2,3-di-sustituido, furano, y derivados de tiofeno, como se describe en la solicitud de patente Europea No. 0221025; análogos de naftilo de mevalonolactona, como se describen en la patente de EE. UU. No. 4,686,237; octahidronaftalenos como los que se describen en la patente de EE. UU. No. 4,499,289; análogos ceto de mevinolina (lovastatina), como se describen en la solicitud de patente Europea No. 0,142,146 A2; compuestos de ácido fosfínico; rosuvastatina (Crestor®); pitavastatina (Pitava®), así como también otros inhibidores de HMG CoA reductasa.
D. Composiciones La invención provee composiciones que comprenden partículas de carvedilol en nanopartículas y por lo menos un estabilizador de superficie. Los estabilizadores de superficie preferiblemente se adsorben o se asocian con la superficie de las partículas de carvedilol. Los estabilizadores útiles en la presente no reaccionan químicamente con las partículas de carvedilol ni ellos mismos. Preferiblemente, las moléculas individuales del estabilizador de superficie están escencialmente libres de enlaces intermoleculares cruzados. Las composiciones pueden comprender dos o más estabilizadores de superficie. La presente invención también incluye composiciones de carvedilol en nanopartículas junto con uno o más vehículos o adyuvantes, inocuos, fisiológicamente aceptables, referidos colectivamente como vehículos. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea), administración oral en forma sólida, líquida o aerosol, administración vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos o gotas), bucal, intracisternal, intraperitoneal, o tópica, etcétera. Por ejemplo, las composiciones de la invención se pueden formular: (a) para una administración seleccionada del grupo que consiste en administración oral, pulmonar, rectal, oftálmica, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal, ótica y tópica; (b) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en dispersiones líquidas, suspensiones orales, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, tabletas y cápsulas; (c) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada; o (d) cualquier combinación de las mismas. 1. Carvedilol El carvedilol puede estar en una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semicristalina, una fase semiamorfa, o una mezcla de las mismas. Como se usa aquí, el término "carvedilol" abarca una mezcla racémica, isómeros de carvedilol tales como R(+)-carvedilol o S(-)-carvedilol, incluyendo isómeros ópticamente activos, derivados de hidroxicarbazol de carvedilol, sales farmacéuticamente aceptables de carvedilol, y derivados de los mismos. El carvedilol es un agente bloqueador beta-adrenérgico no selectivo con actividad bloqueadora de ai. Es el (±)-1-(carbazol-4-iloxi)-3-[[2-(o-metoxifenoxi)etil]amino]-2-propanol. Es una mezcla racémica con la siguiente estructura: El carvedilol es un polvo de blanco a blanquecino con un peso molecular de 406.5 y una fórmula molecular de C24H26N2O4. Es libremente soluble en sulfóxido de dimetilo; soluble en cloruro de metileno y metanol; escasamente soluble en etanol al 95% e isopropanol; ligeramente soluble en éter etílico; y prácticamente insoluble en agua, fluido gástrico (simulado, TS, pH 1.1 ), y fluido intestinal (simulado, TS sin pancreatina, pH 7.5). El carvedilol, sus isómeros o derivados, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos establecidos, como los que se describen en las patentes de EE. UU. Nos. 4,503,067; 5,760,069; 5,902,821 ; 6,699,997 y 6,730,326, todas las cuales se incorporan específicamente como referencia. 2. Estabilizadores de superficie Preferiblemente, las composiciones de carvedilol en nanopartículas de la invención comprenden por lo menos un estabilizador de superficie. En la invención se pueden usar combinaciones de más de un estabilizador de superficie. Los estabilizadores de superficie útiles en la invención incluyen, sin limitación, los excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales y agentes tensoactivos. Los estabilizadores de superficie ejemplares incluyen agentes tensoactivos no iónicos, iónicos, aniónicos, catiónicos y zwitteriónicos. Los ejemplos representativos de estabilizadores de superficie incluyen, sin limitación, albúmina de suero humano y albúmina bovina, hidroxipropilmeticelulosa (conocida ahora como hipromelosa), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno (por ejemplo éteres de macrogol, tales como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán (por ejemplo, los Tween® disponibles comercialmente, tales como por ejemplo Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico (PVA), polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como tyloxapol, superione y tritón), poloxámeros (por ejemplo Pluronic F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo Tetronic 908®, conocido también como Poloxamine 908®, que es un copolímero de bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, Nueva Jersey)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation); Tritón X- 200®, que es un poliétersulfonato de alquil-arilo (Rohm and Haas); Crodestas F-1 10®, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), coonocido también como Olin-IOG® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Connecticut); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, que es C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; n-decil-p-D-glucopiranósido; n-decil- -D-maltopiranósido; n-dodecil-p-D-glucopiranósido; n-dodecil-p-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- -D-glucopiranósido; n-heptil- -D-tioglucósido; n-hexil- -D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; ?-????-ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil- -D-glucopiranósido; octil- -D-tioglucopiranósido; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, tales como Plasdone® S630, etcétera. Los ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, sin limitación, polímeros, biopolímeros, polisacáridos, materiales celulósicos, alginatos, fosfolípidos y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores zwitterónicos, poli-n-metilpiridinio, cloruro de antrilpiridinio, fosfolípidos catiónicos, quitosán, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB), y metacrilato dimetilsulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo. Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, sin limitación, lípidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltrimetilamonio, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro o bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro o bromuro de cocometil-dihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro o bromuro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, cloruro o bromuro de dimetil-hidroxietilamonio de C12-15, cloruro o bromuro de cocodimetil-hidroxietilamonio, metilsulfato de miristil-trimetilamonio, cloruro o bromuro de lauril-dimetil-bencilamonio, cloruro o bromuro de lauril-dimetil-(etenoxi)4-amonio, cloruro de N-alquil(Ci2-i 8)d¡metilbencilamonio, cloruro de N-alquil(Ci4- 8)dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecil-dimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetil-didecilamonio, cloruro de N-alquil(Ci2-i4)dimetil-1 -naftilmetilamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril-trimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado o sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencen-dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquil(Ci2-i4)dimetil-1 -naftilmetilamonio y cloruro de dodecildimetil-bencilamonio, cloruro de dialquil-bencenalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquil-bencildimetilamonio, bromuros de trimetilamonio de C12, C15, C17, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil-trioctilamonio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil-trimetilamonio, ésteres de colina (tales como ésteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de diestearildimonio), bromuro o cloruro de cetilpiridinio, sales de halógeno de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sales de alquilpiridinio; aminas tales como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas, polietilenpoliaminas, acrilatos de ?,?-dialquilaminoalquilo, y vinilpiridina, sales de amina como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina; sales de imidazolinio; acrilamidas protonadas cuaternarias; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli[cloruro de dialil-dimetilamonio] y poli-[cloruro de N-metilvinil-piridinio]; y guar catiónico. Tales estabilizadores de superficie catiónicos ejemplares y otros estabilizadores de superficie catiónicos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, "Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation" (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubingh (Editor), "Cationic Surfactants: Physical Chemistry" (Marcel Dekker, 1991 ); y J. Richmond, "Cationic Surfactants: Organic Chemistry" (Marcel Dekker, 1990). Los estabilizadores de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimérico, tal como cloruro de benzalconio, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico cationico, un compuesto de fósforo cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR1 R2R3 4í+)- Para los compuestos de la fórmula NR1 R2R3R4(+): (i) ninguno de R1 -R4 es CH3; (¡ii) tres de R1 -R4 son CH3; (iv) todos los R1 -R4 son CH3; (v) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1 -R4 es C6H5CH2) y uno de R1 -R4 es una cadena de alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de R1 -R4 son CH3, uno de R1 -R4 es C6H5CH2, y uno de Ri -R4 es una cadena de alquilo de diecinueve átomos de carbono o más; (vii) dos de R1 -R4 son CH3 y uno de R1 -R4 es el grupo C6H5(CH2)n, en donde n>1 ; (viii) dos de R1-R4 son CH3, uno de R R4 es C6H5CH2, y uno de R R4 comprende por lo menos un heteroátomo; (ix) dos de R1 -R4 son CH3, uno de R1 -R4 es C6H5CH2, y uno de R1 -R4 comprende por lo menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1 -R4 comprende por lo menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1 -R4 son CH3 y uno de R1 -R4 es un anillo de fenilo; o (xii) dos de R1 -R4 son CH3 y dos de R R4 son fragmentos puramente alifáticos. Tales compuestos incluyen, sin limitación, cloruro de behenalconio, cloruro de benzetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetrimonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamina (Quaternium 15), cloruro de distearildimonio (Quaternium 5), cloruro de dodecil-dimetiletilbencilamonio (Quaternium 14), Quaternium 22, Quaternium 26, Quaternium 18 hectorita, clorhidrato de dimetilaminoetil cloruro, clorhidrato de cisteína, oleil éter-fosfato de dietanolamonio POE (10), oleil éter-fosfato de dietanolamonio POE (3), cloruro de seboalconio, dimetil-dioctadecilamoniobentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifeno, benzoato de denatonio, cloruro de miristalconio, cloruro de laurtrimonio, clorhidrato de etilendiamina, clorhidrato de guanidina, piridoxina HCI, clorhidrato de iofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbenzetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, polyquaternium 1 , clorhidrato de procaína, cocobetaína, estearalconio bentonita, estearalconiohectorita, difluorhidrato de esteariltrihidroxietil-propilendiamina, cloruro de sebotrimonio, y bromuro de hexadeciltrimetil-amonio. Los estabilizadores de superficie particularmente preferidos incluyen, sin limitación, estabilizadores de superficie poliméricos, particularmente en combinación con laurilsulfato de sodio o dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polivinilpirrolidona, Plasdone® S-630, que es un copolímero aleatorio de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, y combinaciones de los mismos. Los estabilizadores de superficie están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante las técnicas conocidas. La mayoría de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen detalle en el "Handbook of Pharmaceutical Excipients", publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), que se incorporan específicamente como referencia. 3. Tamaño de partícula del carvedilol en nanopartículas Las composiciones de la invención comprenden nanopartículas de carvedilol que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras), menor de aproximadamente 1900 nm. menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1 500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1 300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 990 nm, menor de aproximadamente 980 nm, menor de aproximadamente 970 nm, menor de aproximadamente 960 nm, menor de aproximadamente 950 nm, menor de aproximadamente 940 nm, menor de aproximadamente 930 nm, menor de aproximadamente 920 nm, menor de aproximadamente 910 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 890 nm, menor de aproximadamente 880 nm, menor de aproximadamente 870 nm, menor de aproximadamente 860 nm, menor de aproximadamente 850 nm, menor de aproximadamente 840 nm, menor de aproximadamente 830 nm, menor de aproximadamente 820 nm, menor de aproximadamente 810 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 790 nm, menor de aproximadamente 780 nm, menor de aproximadamente 770 nm, menor de aproximadamente 760 nm, menor de aproximadamente 750 nm, menor de aproximadamente 740 nm, menor de aproximadamente 730 nm, menor de aproximadamente 720 nm, menor de aproximadamente 710 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 690 nm, menor de aproximadamente 680 nm, menor de aproximadamente 670 nm, menor de aproximadamente 660 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 640 nm, menor de aproximadamente 630 nm, menor de aproximadamente 620 nm, menor de aproximadamente 610 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 590 nm, menor de aproximadamente 580 nm, menor de aproximadamente 570 nm, menor de aproximadamente 560 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 540 nm, menor de aproximadamente 530 nm, menor de aproximadamente 520 nm, menor de aproximadamente 510 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 490 nm, menor de aproximadamente 480 nm, menor de aproximadamente 470 nm, menor de aproximadamente 460 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 440 nm, menor de aproximadamente 430 nm, menor de aproximadamente 420 nm, menor de aproximadamente 410 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 390 nm, menor de aproximadamente 380 nm, menor de aproximadamente 370 nm, menor de aproximadamente 360 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 340 nm, menor de aproximadamente 330 nm, menor de aproximadamente 320 nm, menor de aproximadamente 310 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 290 nm, menor de aproximadamente 280 nm, menor de aproximadamente 270 nm, menor de aproximadamente 260 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 240 nm, menor de aproximadamente 230 nm, menor de aproximadamente 220 nm, menor de aproximadamente 210 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 190 nm, menor de aproximadamente 180 nm, menor de aproximadamente 170 nm, menor de aproximadamente 160 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 140 nm, menor de aproximadamente 130 nm, menor de aproximadamente 120 nm, menor de aproximadamente 1 10 nm, menor de aproximadamente 100, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm, medido por métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos adec Por "un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm" se entiende que por lo menos 50% de las partículas de carvedilol tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo en peso, o según otras técnicas de medición adecuadas (es decir, en volumen, número, etcétera), esto es, menor de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, etc. (como se indica arriba), medido por medio de las técnicas que se indican arriba. En otras modalidades de la invención, por lo menos aproximadamente 60%, por lo menos aproximadamente 70%, por lo menos aproximadamente 80%, por lo menos aproximadamente 90%, por lo menos aproximadamente 95%, o por lo menos aproximadamente 99% de las partículas de carvedilol (por ejemplo, tamaño de partícula D60, D70, D80, D90, D95 y D99, respectivamente), en peso o según otras técnicas de medición adecuadas (es decir, en volumen, número, etc.), tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menor de aproximadamente 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. En otra modalidad de la invención, el "tamaño de partícula promedio efectivo" que se describe arriba es el tamaño de partícula medio de la composición (es decir, la invención abarca una composición que tiene un tamaño de partícula medio menor de aproximadamente 2000 nm, ... menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 990 nm, menor de aproximadamente 980 nm, menor de aproximadamente 970 nm, etc.). En la invención, el valor de D50 de una composición de carvedilol en nanopartículas es el tamaño de partícula debajo del cual está el 50% de las partículas de carvedilol, en peso o según otras técnicas de medición adecuadas (es decir, en volumen, número, etc.). Similarmente, D90 es el tamaño de partícula debajo del cual está el 90% de las partículas de carvedilol, en peso o según otras técnicas de medición adecuadas (es decir, en volumen, número, etc.), y D99 es el tamaño de partícula debajo del cual está el 99% de las partículas de carvedilol, en peso o según otras técnicas de medición adecuadas (es decir, en volumen, número, etc.) 4. Concentración del carvedilol y los estabilizadores de superficie Las cantidades relativas del carvedilol y uno o más estabilizadores de superficie pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales depende por ejemplo del estabilizador de superficie particular seleccionado, el balance hidrofílico-lipofílico (HLB), el punto de fusión, y la tensión de superficie de las soluciones en agua del estabilizador, etc. En una modalidad, la concentración de carvedilol puede variar de aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001%, de aproximadamente 957o a aproximadamente 0.1 %, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso, basado en el peso total del carvedilol y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. En otra modalidad, la concentración del estabilizador de superficie puede variar de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, o de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco combinado total del carvedilol y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. 5. Formulaciones de tableta ejemplares de carvedilol en nanopartículas A continuación se dan varias formulaciones de tableta ejemplares de carvedilol. Estos ejemplos no se consideran limitativos de las reivindicaciones en aspecto alguno, sino que más bien proveen formulaciones de tableta ejemplares de carvedilol que se pueden utilizar en los métodos de la invención. Dichas tabletas ejemplares también pueden comprender un agente de recubrimiento.
Formulación de tableta ejemplar de carvedilol en nanopartículas #1 Componente g/kg Carvedilol aprox. 50 a aprox. 500 Hipromelosa, USP aprox. 10 a aprox. 70 Docusato de sodio, USP aprox. 1 a aprox. 10 Sacarosa, NF aprox. 100 a aprox. 500 Laurilsulfato de sodio, NF aprox. 1 a aprox. 40 Lactosa monohidratada, NF aprox. 50 a aprox. 400 Celulosa microcristalina silicificada aprox. 50 a aprox. 300 Crospovidona, NF aprox. 20 a aprox. 300 Estearato de magnesio, NF aprox. 0.5 a aprox. 5 Formulación de tableta ejemplar de carvedilol en nanopartículas #2 Componente g/kg Carvedilol aprox. 100 a aprox. 300 Hipromelosa, USP aprox. 30 a aprox. 50 Docusato de sodio, USP aprox. 0.5 a aprox. 10 Sacarosa, NF aprox. 100 a aprox. 300 Laurilsulfato de sodio, NF aprox. 1 a aprox. 30 Lactosa monohidratada, NF aprox. 100 a aprox. 300 Celulosa microcristalina silicificada aprox. 50 a aprox. 200 Crospovidona, NF aprox. 50 a aprox. 200 Estearato de magnesio, NF aprox. 0.5 a aprox. 5 Formulación de tableta ejemplar de carvedilol en nanopartículas #3 Componente g/kg Carvedilol aprox. 200 a aprox. 225 Hipromelosa, USP aprox. 42 a aprox. 46 Docusato de sodio, USP aprox. 2 a aprox. 6 Sacarosa, NF aprox. 200 a aprox. 225 Laurilsulfato de sodio, NF aprox. 12 a aprox. 18 Lactosa monohidratada, NF aprox. 200 a aprox. 205 Celulosa microcristalina silicificada aprox. 130 a aprox. 135 Crospovidona, NF aprox. 112 a aprox. 118 Estearato de magnesio, NF aprox. 0.5 a aprox. 3 Formulación de tableta ejemplar de carvedilol en nanopartículas #4 Componente g/kg Carvedilol aprox. 119 a aprox. 224 Hipromelosa, USP aprox. 42 a aprox. 46 Docusato de sodio, USP aprox. 2 a aprox. 6 Sacarosa, NF aprox. 1 9 a aprox. 224 Laurilsulfato de sodio, NF aprox. 12 a aprox. 18 Lactosa monohidratada, NF aprox. 119 a aprox. 224 Celulosa microcristalina silicificada aprox. 129 a aprox. 134 Crospovidona, NF aprox. 112 a aprox. 118 Estearato de magnesio, NF aprox. 0.5 a aprox. 3 E. Métodos de preparación de formulaciones de carvedilol En otro aspecto de la invención se provee un método para preparar las formulaciones de carvedilol en nanopartículas de la invención. Las composiciones de la invención se pueden hacer, por ejemplo, usando molienda (que incluye sin limitación molienda en húmedo), homogeneización, precipitación, evaporación, congelación, técnicas de emulsión de molde, técnicas de fluido supercrítico, técnicas de nanoeiectroaspersion, o cualquier combinación de las mismas. En la patente de EE. UU. No. 5,145,684 se describen métodos ejemplares para preparar composiciones de agente activo en nanopartículas. También se describen métodos para preparar composiciones de agente activo en nanopartículas en la patente de EE. UU. No. 5,518,187, titulada "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de EE. UU. No. 5,718,388, titulada "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de EE. UU. No. 5,862,999, titulada "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; patente de EE. UU. No. 5,665,331 , titulada "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente de EE. UU. No. 5,662,883, titulada "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente de EE. UU. No. 5,560,932, titulada "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; patente de EE. UU. No. 5,543,133, titulada "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; patente de EE. UU. No. 5,534,270, titulada "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles"; patente de EE. UU.
No. 5,510,1 18, titulada "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; y la patente de EE. UU. No. 5,470,583, titulada "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", todas las cuales se incorporan aquí específicamente como referencia. Después de la preparación de una composición de carvedilol en nanopartículas mediante cualquier método adecuado, la composición de carvedilol resultante se puede utilizar en una forma de dosis adecuada para su administración. Para molienda y homogeneización, el medio de dispersión usado para el proceso de reducción de tamaño preferiblemente es acuoso. Sin embargo, se puede usar como medio de dispersión cualquier medio en el cual el carvedilol sea escasamente soluble y dispersable. Los ejemplos de medios de dispersión no acuosos incluyen, sin limitación, soluciones de sales acuosas, aceite de cártamo y disolventes tales como etanol, t-butanol, hexano y glicol. El carvedilol se puede agregar a un medio líquido en el cual es esencialmente insoluble para formar una premezcla. El estabilizador de superficie puede estar presente en la premezcla, durante la reducción de tamaño de partícula, o se puede agregar a la dispersión de fármaco después de la reducción del tamaño de partícula. La premezcla se puede usar directamente sometiéndola a medios mecánicos para reducir el tamaño de partícula promedio de carvedilol de la dispersión al tamaño deseado, preferiblemente menor de 5 mieras aproximadamente. Cuando se usa un molino de bolas para la abrasión se prefiere usar directamente la premezcla. Alternativamente, el carvedilol y un estabilizador de superficie se pueden dispersar en el medio líquido usando agitación adecuada, por ejemplo un mezclador de tipo Cowles, hasta observarse una dispersión homogénea en la cual ya no haya aglomerados grandes visibles a simple vista. Cuando se usa un molino de medio de reciclado para la abrasión es preferible someter la premezcla a este paso de dispersión previo a la molienda. Los métodos efectivos para proveer la fuerza mecánica para reducir el tamaño de partícula del carvedilol, incluyen sin limitación, molienda de bolas, molienda de medio y homogeneización, por ejemplo, con un Microfluidizer® (Microfluidics Corp.). El tiempo de abrasión puede variar ampliamente y depende principalmente de los medios mecánicos particulares y las condiciones de procesamiento seleccionadas. Con molinos de bolas se pueden requerir tiempos de procesamiento de hasta cinco días o más. Alternativamente, usando un molino de medio de esfuerzo cortante alto son posibles tiempos de procesamiento menores de 1 día (tiempos de residencia de un minuto hasta varias horas). Preferiblemente, se reducen el tamaño de las partículas de carvedilol a una temperatura que no degrade significativamente el carvedilol. Ordinariamente se prefieren temperaturas de procesamiento menores de aproximadamente 30 °C, a menores de aproximadamente 40 °C. Si se desea, el equipo de procesamiento se puede enfriar con un equipo de enfriamiento convencional. Se contempla el control de temperatura, por ejemplo por medio de encamisado o inmersión de la cámara de molienda en un líquido de enfriamiento. En general, el método de la invención se efectúa convenientemente bajo condiciones de temperatura ambiente y presiones de procesamiento que son seguras y efectivas para el procedimiento de molienda. Las presiones de procesamiento ambientales son típicas de molinos de bolas, molinos de abrasión, y molinos vibratorios. 1. Molienda para obtener dispersiones de carvedilol en nanopartículas La molienda del carvedilol para obtener una dispersión en nanopartículas comprende dispersar las partículas de carvedilol en un medio de dispersión líquido en el cual el carvedilol es escasamente soluble, seguido por la aplicación de medios mecánicos en presencia de medio de molienda para reducir el tamaño de partícula del carvedilol al tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio de molienda puede ser homogéneo o heterogéneo con respecto al tamaño del medio y la composición, dependiendo de la escala de tamaño deseada y el estabilizador de partícula seleccionado. El término molienda incluye cualquier método en donde exista una fuerza de entrada a un sistema de partículas para generar fuerzas de corte dentro de dicho sistema que producen una reducción del tamaño de partícula. El medio de dispersión puede ser por ejemplo agua, aceite de cártamo, etanol, t- butanol, glicerina, polietilenglicol (PEG), hexano o glicol. Un medio de dispersión preferido es el agua. El tamaño de partícula del carvedilol se puede reducir en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. Alternativamente, las partículas de carvedilol pueden hacer contacto con uno o más estabilizadores de superficie después de la abrasión. Durante el proceso de reducción de tamaño se pueden agregar otros compuestos a la composición de carvedilol /estabilizador de superficie. Las dispersiones se pueden fabricar de modo continuo o por lotes. En una modalidad de la invención, una mezcla de un carvedilol y uno o más estabilizadores de superficie se calienta durante el proceso de molienda. Si se utiliza un estabilizador de superficie polimérico, la temperatura se eleva por arriba del punto de turbidez del estabilizador de superficie polimérico pero por abajo del punto de fusión real o deprimido del carvedilol. La utilización de calor puede ser importante para escalar ascendentemente el proceso de molienda, ya que puede ayudar a solubilizar uno o más agentes activos. Los medios mecánicos aplicados para reducir el tamaño de partícula del carvedilol pueden tomar convenientemente la forma de un molino de dispersión. Los molinos de dispersión adecuados incluyen un molino de bolas, un molino de abrasión, un molino vibrador y molinos de medio, tales como un molino de arena y un molino de cuentas. Se prefiere un molino de medio debido al tiempo de molienda relativamente más corto requerido para obtener el tamaño de partícula deseado. Para la molienda de medio, la viscosidad aparente de la premezcla es de preferencia de aproximadamente 100 centipoise a aproximadamente 1000 centipoise, y para molienda de bolas la viscosidad aparente de la premezcla es de preferencia de aproximadamente 1 centipoise a aproximadamente 100 centipoise. Tales escalas tienden a producir un balance óptimo entre reducción de tamaño de partícula eficiente y erosión de medio, pero no son limitativas. La molienda de medio es un proceso de molienda de alta energía. El carvedilol, el estabilizador de superficie y un líquido se ponen en un depósito y se reciclan en una cámara que contiene medio y una flecha/propulsor rotativo. La flecha rotativa agita el medio, lo que somete al carvedilol a fuerzas de choque y de corte, reduciendo así el tamaño de partícula del carvedilol. La molienda con bolas es un proceso de molienda de baja energía que utiliza un medio de molienda, fármaco, estabilizador y líquido. Los materiales se colocan en un recipiente de molienda que se gira a una velocidad óptima, de tal manera que el medio forma una cascada que reduce el tamaño de partícula del fármaco por choque. El medio usado debe tener una densidad alta ya que la energía para reducir el tamaño de partícula es provista por la gravedad y la masa del medio de abrasión. Medio de molienda El medio de molienda para el paso de reducción de tamaño de partícula se puede seleccionar de medios rígidos preferiblemente esféricos, o partículas que tienen un tamaño promedio menor de aproximadamente 3 mm, de preferencia menor de aproximadamente 1 mm. Convenientemente dicho medio puede proveer las partículas de la invención con tiempos de procesamiento más cortos y puede impartir menos desgaste al equipo de molienda. La selección de material del medio de molienda no se considera crítica. Los materiales de molienda ejemplares son el óxido de zirconio, por ejemplo ZrO al 95% estabilizado con magnesia, silicato de zirconio, cerámica, acero inoxidable, titanio, alúmina, ZrO al 95% estabilizado con itrio, y medio de molienda de vidrio. El medio de molienda puede comprender partículas que son de preferencia de forma sustancialmente esférica, por ejemplo cuentas, que consisten esencialmente en resina polimérica, vidrio, o silicato de zirconio, u otras composiciones adecuadas. Alternativamente, el medio de molienda puede comprender un núcleo que tiene un revestimiento de una resina polimérica adherida. En general, las resinas poliméricas adecuadas son química y físicamente inertes, sustancialmente libres de metales, disolventes y monómeros, y de suficiente dureza y friabilidad para evitar que se astillen o aplasten durante la molienda. Las resinas poliméricas adecuadas incluyen poliestirenos entrelazados, tales como poliestireno entrelazado con divinilbenceno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetales como Delrin® (E.l. du Pont de Nemours and Co.); polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoroetilenos), por ejemplo, Teflon® (E.l. du Pont de Nemours and Co.) y otros fluoropolímeros; polietilenos de alta densidad; polipropilenos; éteres y ésteres de celulosa como acetato de celulosa; metacrilato de polihidroxilo; acrilato de polihidroxietilo; y polímeros que contienen silicón como polisiloxanos y similares. El polímero puede ser biodegradable. Los polímeros biodegradables ejemplares incluyen poli(lacturos), poli(glicólido), copolímeros de lacturos y glicólido, polianhídridos, poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(imino-carbonatos), poliésteres de (N-acilhidroxiprolina), poliésteres de (N-palmitoil-hidroxiprolina), copolímeros etileno-acetato de vinilo, poli(ortoésteres), poli(caprolactonas) y poli(fosfazenos). Para polímeros biodegradables, la contaminación del mismo medio puede ser metabolizada ventajosamente in vivo en productos biológicamente aceptables que pueden ser eliminados del cuerpo. La resina polimérica puede tener una densidad de aproximadamente 0.8 g/cm3 a aproximadamente 3.0 g/cm3. El tamaño del medio de molienda varía preferiblemente en la escala de aproximadamente 0.01 mm a aproximadamente 3 mm. Para molienda fina, el tamaño del medio de molienda es de preferencia de aproximadamente 0.02 mm a aproximadamente 2 mm, de preferencia de aproximadamente 0.03 mm a aproximadamente 1 mm. En una modalidad de la invención, las partículas de carvedilol se hacen continuamente. Dicho método comprende introducir continuamente el carvedilol en una cámara de molienda, poner en contacto el carvedilol con el medio de molienda mientras están en la cámara para reducir el tamaño de partícula del carvedilol, y remover continuamente las nanopartículas del carvedilol de la cámara de molienda. El medio de molienda se puede separar del carvedilol molido en nanopartículas usando técnicas de separación convencionales, en un proceso secundario como filtración simple, tamizado a través de un filtro de malla o tamiz, etcétera. También se pueden usar otras técnicas de separación como centrifugación. Alternativamente se puede usar un tamiz durante el proceso de molienda para remover el medio de molienda después de terminar la reducción de tamaño de partícula. 2. Precipitación para obtener composiciones de carvedilol en nanopartículas Otro método de formación de la composición deseada de carvedilol en nanopartículas es la microprecipitación. Este es un método de preparación de dispersiones estables de agentes activos escasamente solubles en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o más agentes tensoactivos coloides mejoradores de estabilidad, libres de cualquier traza de disolvente tóxico e impurezas solubles de metales pesados. Dicho método comprende, por ejemplo, (1 ) disolver el carvedilol en un disolvente adecuado; (2) añadir la formulación del paso (1 ) a una solución que comprende por lo menos un estabilizador de superficie; y (3) precipitar la formulación del paso (2) usando un no disolvente apropiado. El método se puede complementar con remoción de cualquier sal formada, si estuviera presente, por diálisis o diafiltración, y concentración de la dispersión por medios convencionales. 3. Homogeneización para obtener composiciones de carvedilol en nanopartículas La homogeneización es una técnica que no utiliza un medio de molienda. El carvedilol, el estabilizador de superficie y un líquido (o carvedilol y líquido, y el estabilizador de superficie se añade después de la reducción del tamaño de partícula del carvedilol), constituyen una corriente de proceso impulsada a una zona de procesamiento, que en el Microfluidizer® se le denomina la cámara de interacción. El producto por tratar se introduce en la bomba y después se fuerza hacia fuera. La válvula de cebado del Microfluidize B) purga el aire de la bomba. Una vez que la bomba se llena de producto, la válvula de cebado se cierra y el producto es forzado a través de la cámara de interacción. La geometría de la cámara de interacción produce fuerzas poderosas de corte, choque y cavitación que son responsables de la reducción del tamaño de partícula. Específicamente, dentro de la cámara de interacción el producto presurizado se divide en dos corrientes y se acelera a velocidades extremadamente altas. Los chorros formados son dirigidos entonces uno hacia el otro y chocan en la zona de interacción. El producto resultante tiene un tamaño de partícula o gota muy fino y uniforme. El Microfluidizer® también provee un intercambiador de calor para permitir el enfriamiento del producto. La patente de EE. UU. No. 5,510,1 18, que se incorpora específicamente como referencia, se refiere a un proceso que utiliza un Microfluidizer® que produce nanopartículas de agente activo. Se pueden agregar a la composición de carvedilol /estabilizador de superficie otros compuestos, tales como diluentes, ya sea antes, durante o después del proceso de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar de modo continuo o por lotes. 4. Metodología criogénica para obtener composiciones de carvedilol en nanopartículas Otro método de formación de las composiciones deseadas de carvedilol en nanopartículas, es mediante atomización-congelación en líquido ("SFL"). Esta tecnología comprende el uso de una solución orgánica u orgánico-acuosa de carvedilol con estabilizadores, que se inyecta en un líquido criogénico tal como nitrógeno líquido. Las gotitas de la solución de carvedilol se congelan a una velocidad suficiente para minimizar la cristalización y el crecimiento de partícula, formando así partículas de carvedilol nanoestructuradas. Dependiendo de la elección del sistema disolvente y las condiciones de procesamiento, las nanopartículas de carvedilol pueden tener una morfología de partícula variable. En el paso de aislamiento, el nitrógeno y el disolvente son removidos bajo condiciones que evitan la aglomeración o maduración de las partículas de carvedilol. Como una tecnología complementaria a la SFL, también se puede usar congelación ultrarrápida ("URF") para crear partículas de carvedilol nanoestructuradas equivalentes, con un área de superficie muy aumentada. La URF comprende una solución orgánica u orgánico-acuosa de carvedilol con estabilizadores en un substrato criogénico. 5. Metodología de emulsión para obtener composiciones de carvedilol en nanopartículas Otro método de formación de la composición deseada de carvedilol en nanopartículas es mediante emulsión de molde. La emulsión de molde crea partículas de carvedilol nanoestructu radas con distribución de tamaño de partícula controlado y disolución rápida. El método comprende una emulsión de aceite en agua que se prepara, después se hincha con una solución no acuosa que comprende el carvedilol y estabilizadores. La distribución de tamaño de partícula de las partículas de carvedilol es un resultado directo del tamaño de las gotitas de emulsión antes de cargar el carvedilol, una propiedad que puede ser controlada y optimizada en este proceso. Además, mediante el uso de disolventes y estabilizadores seleccionados se estabiliza la emulsión sin maduración de Ostwald. Subsiguientemente, el disolvente y el agua se remueven y las partículas de carvedilol nanoestructuradas estabilizadas se recuperan. Mediante el control adecuado de las condiciones de procesamiento se pueden obtener diversas morfologías de partícula del carvedilol. 6. Técnicas de fluido supercrítico usadas para obtener composiciones de carvedilol en nanopartículas La solicitud de patente internacional publicada No. WO 97/14407 de Pace y otros, publicada el 24 de abril de 1997, describe partículas de compuestos biológicamente activos insolubles en agua con un tamaño promedio de 100 nm a 300 nm, que se preparan disolviendo el compuesto en una solución y después atomizando la solución en gas comprimido, líquido o fluido supercrítico en presencia de modificadores de superficie adecuados. Un "fluido supercrítico" es cualquier sustancia a una temperatura y presión por arriba de su punto crítico termodinámico. Los ejemplos comunes de fluidos supercríticos incluyen, sin limitación, dióxido de carbono, etano, etileno, propano, propileno, trifluorometano (fluoroformo), clorotrifluorometano, triclorofluorometano, amoniaco, agua, ciclohexano, n-pentano y tolueno. 7. Técnicas de nano-electroaspersión usadas para obtener composiciones de carvedilol en nanopartículas En la ionización de electroaspersión un líquido es impulsado a través de un capilar pequeño cargado, usualmente de metal. Este líquido contiene la sustancia deseada, por ejemplo carvedilol (o "analito"), disuelto en una cantidad grande de disolvente, que usualmente es mucho más volátil que el analito. También, frecuentemente se agregan a esta solución, ácidos, bases o amortiguadores volátiles. El analito existe como un ion en solución en forma protonada o como anión. Como las cargas similares se repelen, el líquido se impulsado por sí mismo fuera del capilar y forma una niebla o aerosol de gotitas pequeñas de aproximadamente 10 pm. Este chorro de gotitas de aerosol es producido por lo menos parcialmente mediante un proceso que implica la formación de un cono de Taylor y un chorro de la punta de este cono. Algunas veces se usa un gas vehículo neutro, tal como gas nitrógeno, para ayudar a nebulizar el líquido y para ayudar a evaporar el disolvente neutro en las gotitas pequeñas. Conforme las gotitas pequeñas se evaporan, suspendidas en el aire, las moléculas de analito cargadas son forzadas a estar más cerca entre sí. Las gotas se hacen inestables conforme las moléculas de carga similar se acercan entre sí y las gotas se rompen una vez más. Esto es referido como la fisión coulómbica porque las fuerzas coulómbicas repulsivas entre las moléculas de analito cargadas son las que la impulsan. Este proceso se repite por si solo hasta que el analito está libre de disolvente y es un ion solitario. En nanotecnología, el método de electroaspersión se puede usar para depositar partículas individuales sobre superficies, por ejemplo las partículas de carvedilol. Esto se logra atomizando coloides y asegurándose de que en promedio no haya más que una partícula por gotita. El secado subsiguiente del disolvente circundante da como resultado una corriente de aerosol de partículas individuales del tipo deseado. Aquí, la propiedad ionizante del proceso no es crucial para la aplicación pero se puede poner en práctica en la precipitación electrostática de las partículas.
F. Método de tratamiento La presente invención también está dirigida a métodos de tratamiento o prevención que usan las composiciones de carvedilol en nanopartículas de la invención, para condiciones tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, cáncer, infecciones virales, condiciones relacionadas con sicosis tales como discinesia tardía, distonía tardía y acatisia tardía, y condiciones relacionadas. Además, las composiciones de carvedilol en nanopartículas de la invención son útiles para mejorar el tratamiento de los trastornos mentales en los cuales se usan medicamentos bloqueadores de dopamina, tales como episodios maniacos, episodios depresivos mayores y sicosis, particularmente esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo. Por ejemplo, las composiciones de carvedilol en nanopartículas se pueden usar para tratar o prevenir la presión sanguínea alta, insuficiencia cardiaca congestiva, y condiciones relacionadas. Además, las composiciones de carvedilol en nanopartículas se pueden usar para tratar el cáncer, tal como el cáncer de colon, ovario, seno, próstata, páncreas, pulmón, melanoma, glioblastoma, cáncer oral y leucemias. Las composiciones de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de cáncer mediado por el factor de crecimiento epidérmico o el crecimiento de células cancerosas derivado de plaqueta, la actividad de proteína cinasa C (PKC), o la enzima ciclooxigenasa 2. Dicho tratamiento comprende administrar al sujeto la formulación de carvedilol en nanopartículas de la invención. Como se usa aquí, el término "sujeto" se entiende como un animal, de preferencia un mamífero, que incluye un humano o no humano. Los términos paciente y sujeto se pueden usar intercambiablemente. Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos adecuados de vehículos, diluentes o disolventes acuosos y no acuosos, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, etc.), mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, usando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula necesario en el caso de dispersiones, y usando agentes tensoactivos. Las composiciones de nanopartículas también pueden comprender adyuvantes tales como conservadores, agentes de mojado, emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención del crecimiento de microorganismos se puede asegurar por medio de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, etcétera. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos como azúcares, cloruro de sodio, etcétera. La forma farmacéutica inyectable se puede hacer de absorción prolongada utilizando agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. El experto en la materia apreciará que las cantidades efectivas de carvedilol se pueden determinar empíricamente, y que se puede usar en forma pura o, cuando existen dichas formas, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. Las escalas de dosis reales de carvedilol en las composiciones de nanopartículas de la invención se pueden variar para obtener una cantidad de carvedilol que sea efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición particular y método de administración. Por lo tanto, la escala de dosis seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia del carvedilol administrado, la duración deseada del tratamiento, y otros factores. Las composiciones de dosis unitarias pueden contener tales cantidades o submúltiplos de los mismos conforme se vayan a usar para hacer la dosis diaria u otro periodo de dosificación adecuado (por ejemplo, para cada tercer día, cada semana, cada dos semanas, cada mes, etc.). Sin embargo, se entenderá que la dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores: el tipo y grado de respuesta celular o fisiológica que se quiere lograr; la actividad del agente o composición específica empleada; los agentes o composición específicos empleados; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración, y la velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el agente específico; y factores similares muy conocidos en el área médica. Los ejemplos siguientes se dan para ilustrar la presente invención. Sin embargo, se debe entender que el espíritu y alcance de la invención no están limitados a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos, sino que solo se limitan por el alcance de las reivindicaciones que siguen. Todas las referencias citadas, que incluyen patentes de EE. UU., se incorporan aquí expresamente como referencia.
EJEMPLO 1 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de carvedilol en nanopartículas. Una dispersión acuosa de carvedilol al 5% (p/p) (Verion, Inc.
(Lionville, Pensilvania)) se combinó con 1.25% (p/p) de hidroxipropilcelulosa (HPC-SL) y 0.05% (p/p) de dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS). Después, esta mezcla se molió en un molino de rodillos (U.S. Stoneware, Mahwah, Nueva Jersey) usando una carga de medio de 50% con 0.8 mm de medio de zirconio tratado con itrio (Tosoh, Ceramics División) durante 46 horas a 170 rpm. La microscopía de una muestra del carvedilol molido, usando una fuente de luz Lecia DM5000B y Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Irlanda), mostró partículas discretas bien dispersas. La muestra pareció aceptable. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de carvedilol molidas se midió en agua destilada desionizada utilizando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio del carvedilol molido fue de 160 nm, con una D90 menor de 228 nm. El pH de la dispersión de carvedilol en nanopartículas fue de 9.6. Después de tres días de almacenamiento a temperatura ambiente, las partículas de carvedilol permanecieron en dispersión (es decir, no se observó precipitación ni crecimiento de cristal), sin crecimiento de tamaño de partícula ni aglomeración visibles. Después del periodo de tres días, el tamaño de partícula medio del carvedilol fue de 163 nm, con una D90 menor de 229 nm. Después se midió la estabilidad de la dispersión de carvedilol en nanopartículas en fluidos biológicos simulados. Para analizar en los fluidos biológicos simulados, la composición se incubó a 40 °C durante una hora en fluido gástrico simulado (cloruro de sodio y pepsina en HCI y agua). HCI 0.01 N (que simula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago), y fluido intestinal simulado (fosfato monobásico de potasio, agua, hidróxido de sodio y pancreatina). Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 1.
CUADRO 1 Estabilidad de la composición de carvedilol en nanopartículas en fluidos biológicos simulados Los resultados muestran que la composición de carvedilol en nanopartículas es estable a temperatura ambiente. Además, la composición no exhibe crecimiento significativo de tamaño de partícula cuando se incuba en fluidos biológicos simulados. Estos resultados son predictivos de una biodisponibilidad in vivo excelente.
ELEMPLO 2 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de carvedilol en nanopartículas. Una dispersión acuosa de carvedilol al 5% (p/p) (Verion, Inc. (Lionville, Pensilvania)) se combinó con 1 .25% (p/p) de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y 0.05% (p/p) de dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS). Después, esta mezcla se molió en un molino de rodillos (U.S. Stoneware, Mahwah, Nueva Jersey) usando 0.8 mm de medio de abrasión de zirconio tratado con itrio (Tosoh, Ceramics División) (50% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 170 rpm durante 46 horas. La microscopía de una muestra del carvedilol en nanopartículas, usando una fuente de luz Lecia DM5000B y Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Irlanda), mostró partículas discretas bien dispersas. La muestra pareció aceptable. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de carvedilol molidas se midió en agua destilada desionizada utilizando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio del carvedilol molido fue de 160 nm, con una D90 menor de 235 nm. El pH de la dispersión de carvedilol molido fue de 9.8. Después de tres días de almacenamiento a temperatura ambiente, las partículas de carvedilol permanecieron en dispersión (es decir, no se observó precipitación ni crecimiento de cristal), sin crecimiento de tamaño de partícula ni aglomeración visibles. Después del periodo de tres días, el tamaño de partícula medio del carvedilol fue de 157 nm, con una D90 menor de 223 nm. Después se midió la estabilidad de la dispersión de carvedilol en nanopartículas en fluidos biológicos simulados. Para analizar en los fluidos biológicos simulados, la composición se incubó a 40 °C durante una hora en fluido gástrico simulado (cloruro de sodio y pepsina en HCI y agua), HCI 0.01 N (que simula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago), y fluido intestinal simulado (fosfato monobásico de potasio, agua, hidróxido de sodio y pancreatina). Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 2.
CUADRO 2 Estabilidad de la composición de carvedilol en nanopartículas en fluidos biológicos simulados Los resultados muestran que la composición de carvedilol en nanopartículas es estable a temperatura ambiente. Además, la composición no exhibe crecimiento significativo de tamaño de partícula cuando se incuba en fluidos biológicos simulados, aunque la formulación preparada en el ejemplo 1 mostró menos aglomeración cuando se incuba en fluido intestinal simulado. Estos resultados son predictivos de una buena biodisponibilidad in vivo.
ELEMPLO 3 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de carvedilol en nanopartículas. Una dispersión acuosa de carvedilol al 5% (p/p) (Verion, Inc. (Lionville, Pensilvania)) se combinó con 1 .25% (p/p) de polivinilpirrolidona (PVP) y 0.05% (p/p) de dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS). Después, esta mezcla se molió en un molino de rodillos (U.S. Stoneware, Mahwah, Nueva Jersey) usando 0.8 mm de medio de abrasión de zirconio tratado con itrio (Tosoh, Ceramics División) (50% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 170 rpm durante 5 días. La microscopía de una muestra de carvedilol molido, usando una fuente de luz Lecia DM5000B y Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Irlanda), mostró partículas discretas bien dispersas. La muestra pareció aceptable. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de carvedilol molidas se midió en agua destilada desionizada utilizando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio del carvedilol molido fue de 107 nm, con una D90 menor de 167 nm. El pH de la dispersión de carvedilol molido fue de 9.2. Después se midió la estabilidad de la dispersión de carvedilol en nanopartículas en fluidos biológicos simulados. Para analizar en los fluidos biológicos simulados, la composición se incubó a 40 °C durante una hora en fluido gástrico simulado (cloruro de sodio y pepsina en HCI y agua), HCI 0.01 N (que simula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago), y fluido intestinal simulado (fosfato monobásico de potasio, agua, hidróxido de sodio y pancreatina). Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 3.
CUADRO 3 Estabilidad de la composición de carvedilol en nanopartículas en fluidos biológicos simulados Los resultados muestran que la composición de carvedilol en nanopartículas no exhibe crecimiento significativo de tamaño de partícula cuando se incuba en fluidos biológicos simulados. Estos resultados son predictivos de una biodisponibilidad in vivo excelente.
ELEMPLO 4 El propósito de este ejemplo fue preparar una formulación de carvedilol en nanopartículas. Una dispersión acuosa de carvedilol al 5% (p/p) (Verion, Inc.
(Lionville, Pensilvania)) se combinó con 1.25% (p/p) de Pluronic® S-630 (un copolímero aleatorio de acetato de vinilo y vinilpirrolidona) y 0.05% (p/p) de dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS). Después, esta mezcla se molió en un molino de rodillos (U.S. Stoneware, Mahwah, Nueva Jersey) usando 0.8 mm de medio de abrasión de zirconio tratado con itrio (Tosoh, Ceramics División) (50% de carga de medio). La mezcla se molió a una velocidad de 170 rpm durante 46 horas. La microscopía de una muestra del carvedilol en nanopartículas, usando una fuente de luz Lecia DM5000B y Lecia CTR 5000 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Irlanda), mostró partículas discretas bien dispersas. La muestra pareció aceptable. Después de la molienda, el tamaño de partícula de las partículas de carvedilol molidas se midió en agua destilada desionizada utilizando un analizador de tamaño de partícula Horiba LA 910. El tamaño de partícula medio del carvedilol molido fue de 189 nm, con una D90 menor de 279 nm. El pH de la dispersión de carvedilol molido fue de 8.9. Después de tres días de almacenamiento a temperatura ambiente, las partículas de carvedilol permanecieron en dispersión (es decir, no se observó precipitación ni crecimiento de cristal), sin crecimiento de tamaño de partícula ni aglomeración visibles. Después del periodo de tres días, el tamaño de partícula medio del carvedilol fue de 160 nm, con una D90 menor de 224 nm. Después se midió la estabilidad de la dispersión de carvedilol en nanopartículas en fluidos biológicos simulados. Para analizar en los fluidos biológicos simulados, la composición se incubó a 40 °C durante una hora en fluido gástrico simulado (cloruro de sodio y pepsina en HCI y agua), HCI 0.01 N (que simula las condiciones ácidas típicas encontradas en el estómago), y fluido intestinal simulado (fosfato monobásico de potasio, agua, hidróxido de sodio y pancreatina). Los resultados se muestran más abajo en el cuadro 4.
CUADRO 4 Estabilidad de la composición de carvedilol en nanopartículas en fluidos biológicos simulados Los resultados muestran que la composición de carvedilol en nanopartículas es estable a temperatura ambiente. Además, la composición no exhibe crecimiento significativo de tamaño de partícula cuando se incuba en fluidos biológicos simulados, aunque las formulaciones preparadas en los ejemplos 1 y 3 mostraron menos aglomeración cuando se incuban en fluido intestinal simulado. Estos resultados son predictivos de una buena biodisponibilidad in vivo. Será evidente para los expertos en la materia que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención sin apartarse del espíritu o alcance de la invención. De esta manera, se considera que la presente invención cubre las modificaciones y variaciones de esta invención siempre que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición estable de carvedilol en nanopartículas, que comprende: (a) partículas de carvedilol, o una sal del mismo, o un isómero ópticamente activo del mismo, que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm; y (b) por lo menos un estabilizador de superficie. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el carvedilol se selecciona del grupo que consiste en carvedilol en fase cristalina, en fase amorfa, en fase semicristalina, en fase semiamorfa, y mezclas de las mismas. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el tamaño de partícula promedio efectivo de las nanopartículas de carvedilol se selecciona del grupo que consiste en: menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 990 nm, menor de aproximadamente 980 nm, menor de aproximadamente 970 nm, menor de aproximadamente 960 nm, menor de aproximadamente 950 nm, menor de aproximadamente 940 nm, menor de aproximadamente 930 nm, menor de aproximadamente 920 nm, menor de aproximadamente 910 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 890 nm, menor de aproximadamente 880 nm, menor de aproximadamente 870 nm, menor de aproximadamente 860 nm, menor de aproximadamente 850 nm, menor de aproximadamente 840 nm, menor de aproximadamente 830 nm, menor de aproximadamente 820 nm, menor de aproximadamente 810 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 790 nm, menor de aproximadamente 780 nm, menor de aproximadamente 770 nm, menor de aproximadamente 760 nm, menor de aproximadamente 750 nm, menor de aproximadamente 740 nm, menor de aproximadamente 730 nm, menor de aproximadamente 720 nm, menor de aproximadamente 710 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 690 nm, menor de aproximadamente 680 nm, menor de aproximadamente 670 nm, menor de aproximadamente 660 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 640 nm, menor de aproximadamente 630 nm, menor de aproximadamente 620 nm, menor de aproximadamente 610 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 590 nm, menor de aproximadamente 580 nm, menor de aproximadamente 570 nm, menor de aproximadamente 560 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 540 nm, menor de aproximadamente 530 nm, menor de aproximadamente 520 nm, menor de aproximadamente 510 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 490 nm, menor de aproximadamente 480 nm, menor de aproximadamente 470 nm, menor de aproximadamente 460 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 440 nm, menor de aproximadamente 430 nm, menor de aproximadamente 420 nm, menor de aproximadamente 410 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 390 nm, menor de aproximadamente 380 nm, menor de aproximadamente 370 nm, menor de aproximadamente 360 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 340 nm, menor de aproximadamente 330 nm, menor de aproximadamente 320 nm, menor de aproximadamente 310 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 290 nm, menor de aproximadamente 280 nm, menor de aproximadamente 270 nm, menor de aproximadamente 260 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 240 nm, menor de aproximadamente 230 nm, menor de aproximadamente 220 nm, menor de aproximadamente 210 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 190 nm, menor de aproximadamente 180 nm, menor de aproximadamente 170 nm, menor de aproximadamente 160 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 140 nm, menor de aproximadamente 130 nm, menor de aproximadamente 120 nm, menor de aproximadamente 1 10 i nm, menor de aproximadamente 100, menor de aproximadamente 75 nm, y menor de aproximadamente 50 nm. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el "tamaño de partícula promedio efectivo" se selecciona del grupo que consiste en un tamaño de partícula medio, D50, D60, D70, D80, D90, D95 y D99. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se formula: (a) para una administración seleccionada del grupo que consiste en: administración oral, pulmonar, rectal, oftálmica, colónica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal, ótica y tópica; (b) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en: dispersiones líquidas, suspensiones orales, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, tabletas y cápsulas; (c) en una forma de dosis seleccionada del grupo que consiste en: formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofilizadas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada; o (d) cualquier combinación de lo mismo. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque se formula en una forma de dosis de liberación controlada. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque: (a) el carvedilol está presente en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 99.5% a aproximadamente 0.001 %, de aproximadamente 95% a aproximadamente 0.1 %, y de aproximadamente 90% a aproximadamente 0.5% en peso, basado en el peso total combinado del carvedilol y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes; (b) está presente por lo menos un estabilizador de superficie en una cantidad seleccionada del grupo que consiste en: aproximadamente 0.5% a aproximadamente 99.999%, de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 99.9%, y de aproximadamente 10% a aproximadamente 99.5% en peso, basado en el peso seco total combinado del carvedilol y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes; o (c) una combinación de (a) y (b). 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en un estabilizador de superficie no iónico, un estabilizador de superficie iónico, un estabilizador de superficie aniónico, un estabilizador de superficie catiónico, y un estabilizador de superficie zwitteriónico. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el estabilizador de superficie se selecciona del grupo que consiste en albúmina, albúmina de suero humano y albúmina bovina, cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, fosfátidos, dextrano, glicerol, goma acacia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de polioxietileno de aceite de ricino, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, polietilenglicoles, bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosas, hipromelosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)-fenol con óxido de etileno y formaldehído, poloxámeros, poloxaminas, un fosfolípido cargado, dioctilsulfosuccinato, dialquil-ésteres de sodio de ácido sulfosuccínico, laurilsulfato de sodio, alquil-aril poliétersulfonatos, mezclas de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; n-decil- -D-glucopiranósido; n-decil-p-D-maltopiranósido; n-dodecil-p-D-glucopiranósido; n-dodecil- -D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil- -D-glucopiranósido; n-heptil- -D-tioglucósido; n-hexil-p-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; ?-????-ß-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil- -D-glucopiranósido; octil-ß-D-tioglucopiranósido; lisozima, PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolímeros aleatorios de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, un polímero catiónico, un biopolímero catiónico, un polisacárido catiónico, un material celulósico catiónico, un alginato catiónico, un compuesto catiónico no polimérico, un fosfolípido catiónico, lípidos catiónicos, bromuro de polimetilmetacrilato de trimetilamonio, compuestos de sulfonio, metacrilato d'imetilsulfato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, compuestos de fosfonio, compuestos de amonio cuaternario, bromuro de bencil-di(2-cloroetil)etilamonio, cloruro de cocothmetilamonio, bromuro de cocotrimetilamonio, cloruro de cocometil-dihidroxietilamonio, bromuro de cocometil-dihidroxietilamonio, cloruro de deciltrietilamonio, cloruro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, bromuro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, cloruro de dimetil-hidroxietilamonio de C12-15, bromuro de dimetil-hidroxietilamonio de C12-15, cloruro de cocodimetil-hidroxietilamonio, bromuro de cocodimetil-hidroxietilamonio, metilsulfato de miristil-trimetilamonio, cloruro de lauril-dimetil-bencilamonio, bromuro de lauril-dimetil-bencilamonio, cloruro de lauril-dimetil-(etenoxi)4-amonio, bromuro de laur¡l-dimetil-(etenoxi)4-amonio, cloruro de N-alquil(Ci2-i 8)dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil(C14-i 8)dimet¡l-bencilamonio, cloruro de N-tetradecil-dimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de dimetil-didecilamonio, cloruro de N-alquil(C12-i 4)dimetil-1 -naftilmetilamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquil-trimetilamonio, sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauril-trimetilamonio, sal de alquilamidoalquildialquilamonio etoxilado, sal de trialquilamonio etoxilado, cloruro de dialquilbencen-dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquil(Ci2- )dimetil-1 -naftilmetilamonio, cloruro de dodecildimetil-bencilamonio, cloruro de dialquil-bencenalquilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamonio, bromuro de alquil-bencildimetilamonio, bromuros de trimetilamonio de C12, bromuros de trimetilamonio de C15, bromuros de trimetilamonio de C17, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tricetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metil-trioctilamonio, POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de bencil-trimetilamonio, ésteres de colina, cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearalconio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de cetilpiridinio, sales de halógeno de polioxietilalquilaminas cuaternizadas, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, sales de alquilpiridinio; aminas, sales de amina, óxidos de amina, sales de imidazolinio, acrilamidas protonadas cuaternarias, polímeros cuaternarios metilados, y guar catiónico. 1 1. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ABC del carvedilol, analizada en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es mayor que el ABC de una formulación de carvedilol que no está en nanopartículas, administrada a la misma dosis. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la Cmax del carvedilol, analizada en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es mayor que la Cmax de una formulación de carvedilol que no está en nanopartículas, administrada a la misma dosis. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el Tmax del carvedilol, analizado en el plasma de un sujeto mamífero después de la administración, es mayor que el Tmax de una formulación de carvedilol que no está en nanopartículas, administrada a la misma dosis. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque cuando se administra a un humano en una condición con alimento, tiene una velocidad de absorción similar a la que se obtiene cuando se administra al humano en una condición de ayuno. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque después de su administración a un sujeto humano en una condición con alimento exhibe bioequivalencia en comparación con una condición de ayuno. 16. - La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la bioequivalencia es establecida por: (a) un intervalo de confianza de 90% para el ABC que es entre 80% y 125%; y (b) un intervalo de confianza de 90% para la Cmax que es entre 80% y 125%. 17. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se formula en una forma de dosis sólida, y después de su administración las partículas de carvedilol se redispersan a un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2 mieras. 18. - La composición de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el tamaño de partícula del carvedilol redisperso se selecciona del grupo que consiste en: menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 990 nm, menor de aproximadamente 980 nm, menor de aproximadamente 970 nm, menor de aproximadamente 960 nm, menor de aproximadamente 950 nm, menor de aproximadamente 940 nm, menor de aproximadamente 930 nm, menor de aproximadamente 920 nm, menor de aproximadamente 910 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 890 nm, menor de aproximadamente 880 nm, menor de aproximadamente 870 nm, menor de aproximadamente 860 nm, menor de aproximadamente 850 nm, menor de aproximadamente 840 nm, menor de aproximadamente 830 nm, menor de aproximadamente 820 nm, menor de aproximadamente 810 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 790 nm, menor de aproximadamente 780 nm, menor de aproximadamente 770 nm, menor de aproximadamente 760 nm, menor de aproximadamente 750 nm, menor de aproximadamente 740 nm, menor de aproximadamente 730 nm, menor de aproximadamente 720 nm, menor de aproximadamente 710 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 690 nm, menor de aproximadamente 680 nm, menor de aproximadamente 670 nm, menor de aproximadamente 660 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 640 nm, menor de aproximadamente 630 nm, menor de aproximadamente 620 nm, menor de aproximadamente 610 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 590 nm, menor de aproximadamente 580 nm, menor de aproximadamente 570 nm, menor de aproximadamente 560 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 540 nm, menor de aproximadamente 530 nm, menor de aproximadamente 520 nm, menor de aproximadamente 510 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 490 nm, menor de aproximadamente 480 nm, menor de aproximadamente 470 nm, menor de aproximadamente 460 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 440 nm, menor de aproximadamente 430 nm, menor de aproximadamente 420 nm, menor de aproximadamente 410 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 390 nm, menor de aproximadamente 380 nm, menor de aproximadamente 370 nm, menor de aproximadamente 360 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 340 nm, menor de aproximadamente 330 nm, menor de aproximadamente 320 nm, menor de aproximadamente 310 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 290 nm, menor de aproximadamente 280 nm, menor de aproximadamente 270 nm, menor de aproximadamente 260 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 240 nm, menor de aproximadamente 230 nm, menor de aproximadamente 220 nm, menor de aproximadamente 210 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 190 nm, menor de aproximadamente 180 nm, menor de aproximadamente 170 nm, menor de aproximadamente 160 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 140 nm, menor de aproximadamente 130 nm, menor de aproximadamente 120 nm, menor de aproximadamente 1 10 nm, menor de aproximadamente 100, menor de aproximadamente 75 nm, y menor de aproximadamente 50 nm. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se formula en una forma de dosis sólida, y las partículas de carvedilol se redispersan en un medio biorrelevante de tal manera que las partículas redispersas de carvedilol tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm. 20. - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque las partículas de carvedilol redispersas tienen un tamaño de partícula promedio efectivo seleccionado del grupo que consiste en: menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 990 nm, menor de aproximadamente 980 nm, menor de aproximadamente 970 nm, menor de aproximadamente 960 nm, menor de aproximadamente 950 nm, menor de aproximadamente 940 nm, menor de aproximadamente 930 nm, menor de aproximadamente 920 nm, menor de aproximadamente 910 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 890 nm, menor de aproximadamente 880 nm, menor de aproximadamente 870 nm, menor de aproximadamente 860 nm, menor de aproximadamente 850 nm, menor de aproximadamente 840 nm, menor de aproximadamente 830 nm, menor de aproximadamente 820 nm, menor de aproximadamente 810 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 790 nm, menor de aproximadamente 780 nm, menor de aproximadamente 770 nm, menor de aproximadamente 760 nm, menor de aproximadamente 750 nm, menor de aproximadamente 740 nm, menor de aproximadamente 730 nm, menor de aproximadamente 720 nm, menor de aproximadamente 710 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 690 nm, menor de aproximadamente 680 nm, menor de aproximadamente 670 nm, menor de aproximadamente 660 nm, menor de aproximadamente 650 nm, menor de aproximadamente 640 nm, menor de aproximadamente 630 nm, menor de aproximadamente 620 nm, menor de aproximadamente 610 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 590 nm, menor de aproximadamente 580 nm, menor de aproximadamente 570 nm, menor de aproximadamente 560 nm, menor de aproximadamente 550 nm, menor de aproximadamente 540 nm, menor de aproximadamente 530 nm, menor de aproximadamente 520 nm, menor de aproximadamente 510 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 490 nm, menor de aproximadamente 480 nm, menor de aproximadamente 470 nm, menor de aproximadamente 460 nm, menor de aproximadamente 450 nm, menor de aproximadamente 440 nm, menor de aproximadamente 430 nm, menor de aproximadamente 420 nm, menor de aproximadamente 410 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 390 nm, menor de aproximadamente 380 nm, menor de aproximadamente 370 nm, menor de aproximadamente 360 nm, menor de aproximadamente 350 nm, menor de aproximadamente 340 nm, menor de aproximadamente 330 nm, menor de aproximadamente 320 nm, menor de aproximadamente 310 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 290 nm, menor de aproximadamente 280 nm, menor de aproximadamente 270 nm, menor de aproximadamente 260 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 240 nm, menor de aproximadamente 230 nm, menor de aproximadamente 220 nm, menor de aproximadamente 210 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 190 nm, menor de aproximadamente 180 nm, menor de aproximadamente 170 nm, menor de aproximadamente 160 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 140 nm, menor de aproximadamente 130 nm, menor de aproximadamente 120 nm, menor de aproximadamente 110 nm, menor de aproximadamente 100, menor de aproximadamente 75 nm, y menor de aproximadamente 50 nm. 21.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más agentes activos diferentes del carvedilol. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque los agentes activos diferentes del carvedilol se seleccionan del grupo que consiste en: agentes antihipertensivos, agentes activos útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, y agentes activos útiles en el tratamiento de trastornos cardiovasculares. 23. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque los agentes activos diferentes del carvedilol se seleccionan del grupo que consiste en: digoxina, nitratos, diuréticos, bloqueadores beta, bloqueadores alfa, bloqueadores alfa-beta, inhibidores del sistema nervioso simpático, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueadores del canal de calcio, y bloqueadores del receptor de angiotensina. 24. - Un método de preparación de una composición de carvedilol en nanopartículas, que comprende: poner en contacto partículas de carvedilol, un isómero ópticamente activo del mismo, o una sal del mismo, con al menos un estabilizador de superficie, durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proveer una composición de carvedilol que tiene un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2 mieras. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque el contacto comprende molienda, molienda en húmedo, homogeneización, precipitación, evaporación, congelación, generación de partículas de fluido supercrítico, técnicas de emulsión de molde, técnicas de nanoelectroaspersión, o una combinación de las mismas. 26. - El uso de una composición que comprende: (a) nanopartículas de carvedilol que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2 mieras; (b) por lo menos un estabilizador de superficie; y (c) por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento o prevención de la hipertensión. 27. - El uso de una composición que comprende: (a) nanopartículas de carvedilol que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2 mieras; (b) por lo menos un estabilizador de superficie; y (c) por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento útil para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva.
MX2008011069A 2006-02-28 2007-02-09 Formulaciones de carvedilol en nanoparticulas. MX2008011069A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/363,266 US8367112B2 (en) 2006-02-28 2006-02-28 Nanoparticulate carverdilol formulations
PCT/US2007/003479 WO2007100466A2 (en) 2006-02-28 2007-02-09 Nanoparticulate carvedilol formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008011069A true MX2008011069A (es) 2008-11-14

Family

ID=38444300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008011069A MX2008011069A (es) 2006-02-28 2007-02-09 Formulaciones de carvedilol en nanoparticulas.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8367112B2 (es)
EP (1) EP1996161A2 (es)
JP (1) JP2009528349A (es)
KR (1) KR20080105114A (es)
CN (1) CN101426477A (es)
AU (1) AU2007221471A1 (es)
BR (1) BRPI0708343A2 (es)
CA (1) CA2643492A1 (es)
IL (1) IL193692A0 (es)
MX (1) MX2008011069A (es)
WO (1) WO2007100466A2 (es)
ZA (1) ZA200807397B (es)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3167875A1 (en) 2009-05-27 2017-05-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions
US10267796B2 (en) * 2010-10-25 2019-04-23 The Procter & Gamble Company Screening methods of modulating adrenergic receptor gene expressions implicated in melanogenesis
SI2673237T2 (sl) 2011-02-11 2025-12-31 Zs Pharma, Inc Uporaba cirkonijevega silikata v zdravljenju hiperkalemije
US9819635B2 (en) 2012-01-30 2017-11-14 International Business Machines Corporation System and method for message status determination
US9943637B2 (en) 2012-06-11 2018-04-17 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate and its method of production
CN104968336A (zh) 2012-07-11 2015-10-07 Zs制药公司 用于治疗高钙血症患者高钾血症的微孔硅酸锆以及用于治疗高钾血症的改进的含钙组合物
CN104797263B (zh) 2012-10-22 2018-02-09 Zs制药公司 用于治疗高钾血症的微孔硅酸锆
US10695365B2 (en) 2012-10-22 2020-06-30 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia
CN105050585A (zh) * 2013-03-04 2015-11-11 Vtv治疗有限责任公司 稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物
US9592253B1 (en) 2015-10-14 2017-03-14 ZS Pharma, Inc. Extended use zirconium silicate compositions and methods of use thereof
CN110381929A (zh) * 2016-06-13 2019-10-25 阿森迪亚制药有限责任公司 卡维地洛分散系统的肠胃外缓释传递
US11311529B2 (en) 2018-11-08 2022-04-26 Varsona Therapeutics, Inc. Topical formulations of 5-α-reductase inhibitors and uses thereof
US10772869B1 (en) 2019-07-24 2020-09-15 ECI Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same
US11311556B2 (en) * 2020-05-13 2022-04-26 Varsona Therapeutics, Inc. Topical dutasteride emulsions for treating endocrine therapy-induced alopecia
KR102525298B1 (ko) 2020-12-30 2023-04-25 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 경구 생체이용률이 증가된 주석산을 포함하는 카베디롤 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
KR102492147B1 (ko) 2020-12-30 2023-01-26 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가나노유화 약물전달 시스템을 이용한 카베디롤 함유 경구용 고형제제 조성물 및 이의 제조방법
US20220168272A1 (en) * 2021-02-22 2022-06-02 Gholamhossein Yousefi Preparation of soluble form of carvedilol
CN117510510B (zh) * 2024-01-08 2024-03-19 中北大学 一种不易结块沙状乌洛托品的制备方法

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4783484A (en) 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
CA2112905A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Michael R. Violante Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
JPH05288989A (ja) * 1992-04-06 1993-11-05 Olympus Optical Co Ltd ファインダ光学系
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5264610A (en) 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
JPH07126181A (ja) * 1993-11-05 1995-05-16 Hoechst Japan Ltd 骨折の予防および治療剤
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5525328A (en) 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5760069A (en) 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5593657A (en) 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
JP4484247B2 (ja) 1995-02-24 2010-06-16 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6730326B2 (en) 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ES2204121T3 (es) 1998-04-09 2004-04-16 Roche Diagnostics Gmbh Carvedilol-galenicos.
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
AU5300000A (en) 1999-06-01 2000-12-18 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
JP2003521493A (ja) 2000-01-28 2003-07-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 電気紡糸された医薬組成物
US20010036959A1 (en) 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
US20040026546A1 (en) 2000-04-26 2004-02-12 Czekai David A Apparatus for sanitary wet milling
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
JP2004501191A (ja) 2000-06-28 2004-01-15 テバ　ファーマシューティカル　インダストリーズ　リミティド カルベジロール
GB0028237D0 (en) * 2000-11-18 2001-01-03 Ibm Method and apparatus for communication of message data
US6365618B1 (en) 2000-12-13 2002-04-02 Conrad M. Swartz Administration of carvedilol to mitigate tardive movement disorders, psychosis, mania, and depression
IN191028B (es) * 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
US6976647B2 (en) 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
JP4223390B2 (ja) 2001-06-05 2009-02-12 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 材料をフライス削りするシステムおよび方法
US20030054042A1 (en) 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
ES2292848T3 (es) 2001-10-12 2008-03-16 Elan Pharma International Limited Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada.
TW200410714A (en) 2002-08-07 2004-07-01 Smithkline Beecham Corp Electrospun amorphous pharmaceutical compositions
US6632832B1 (en) 2002-09-10 2003-10-14 Dabur Research Foundation Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
EP1556091A1 (en) 2002-10-04 2005-07-27 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
EP1562552A1 (en) * 2002-11-08 2005-08-17 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
US7767219B2 (en) 2003-01-31 2010-08-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Localized drug delivery using drug-loaded nanocapsules
US20050181015A1 (en) 2004-02-12 2005-08-18 Sheng-Ping (Samuel) Zhong Layered silicate nanoparticles for controlled delivery of therapeutic agents from medical articles
US20070048383A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Helmus Michael N Self-assembled endovascular structures

Also Published As

Publication number Publication date
CA2643492A1 (en) 2007-09-07
JP2009528349A (ja) 2009-08-06
US8367112B2 (en) 2013-02-05
US20070202180A1 (en) 2007-08-30
ZA200807397B (en) 2009-06-24
EP1996161A2 (en) 2008-12-03
CN101426477A (zh) 2009-05-06
WO2007100466A3 (en) 2007-11-29
IL193692A0 (en) 2009-08-03
WO2007100466A2 (en) 2007-09-07
KR20080105114A (ko) 2008-12-03
AU2007221471A1 (en) 2007-09-07
BRPI0708343A2 (pt) 2011-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008011069A (es) Formulaciones de carvedilol en nanoparticulas.
AU2005316473B2 (en) Nanoparticulate tacrolimus formulations
ES2292848T3 (es) Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada.
MX2008015275A (es) Formulaciones de posaconazol en nanoparticulas.
US20060246141A1 (en) Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
JP2010285451A (ja) 脆砕性の低い急速溶解投与剤型
MXPA04011653A (es) Formulaciones de fibrato en nanoparticulas.
MX2007015309A (es) Formulaciones de mesilato de imatinib en nanoparticulas.
JP2009508859A (ja) ナノ粒子アリピプラゾール製剤
MX2007015882A (es) Formulaciones en combinacion nanoparticulada de clopidogrel y aspirina.
JP2006508136A (ja) 摩損しにくくかつプルランを含む速崩壊性固形製剤
JP2010280685A (ja) Ｍａｐキナーゼ阻害剤のナノ粒子組成物
JP2009543797A (ja) ナノ粒子ソラフェニブ製剤
MX2008016115A (es) Composiciones que comprenden meloxicam nanoparticulado e hidrocodona de liberacion controlada.
JP2008542396A (ja) ナノ粒子アセトアミノフェン製剤
MX2007012762A (es) Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina.
MX2008016223A (es) Composiciones que comprenden naproxen nanoparticulado e hidrocodona de liberacion controlada.
US20070264348A1 (en) Nanoparticulate fibrate formulations
JP2009543803A (ja) モダフィニルのナノ粒子製剤
US20110064803A1 (en) Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
JP2008540691A (ja) セファロスポリンを含むナノ粒子および放出制御組成物
HK1132903A (en) Nanoparticulate carvedilol formulations
MX2007015304A (es) Formulaciones de acetaminofen en nanoparticulas
JP2008540550A (ja) ビタミンｋ２を含むナノ粒子および制御放出組成物