MX2008012402A - Compuestos organicos. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (1): este compuesto es inhibidor de la sintasa de aldosterona, y por lo tanto, se puede emplear para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la sintasa de aldosterona. De acuerdo con lo anterior, el compuesto de la Fórmula I se puede utilizar en el tratamiento de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, enfermedad posterior a infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, mayor formación de colágeno, fibrosis cardíaca y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial. Finalmente, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS La presente invención se refiere a novedosos derivados de imidazol que se utilizan como inhibidores de la sintasa de aldosterona, así como para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la sintasa de aldosterona (CYP11B2), y/o la 11-beta-hidroxilasa (CYP11B1). En una modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): en donde: X es oxígeno o N-R9: R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)-, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R2 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, t i o I , cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)-, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-S02--, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-SOz--, sulfonamido, arilo, heteroarilo, H(R10OH = )C--, R,0O(CH2)n--, R12R11(R130)C--, R140-(0)--, ó R15-C(0)--; o R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono),' amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, R16-0--, R16-S--, R17-C(0)--, ó R17-S02--; n es 1 , 2, 3, ó 4; R9, R10, R11, R12, y R13 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R14 es hidrógeno, alquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 3 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R15 es hidrógeno, alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, aril-amino, diaril-amino, aril-mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En otra modalidad, la presente invención proporciona el compuesto de la Fórmula (I), en donde: X es oxígeno o N-R9; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo (de 8 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R2 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), R10O(CH2)n--, R12R 1(R130)C--, R140-(0)C-, R'5-C(0)--, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionaimente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionaimente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionaimente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionaimente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionaimente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, R16-0--, R16-S--, R17-C(0)--, o R17-S02--, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o cicioalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionaimente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicioalquiio (de 3 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; n es 1 , 2, 3, ó 4; R9, R10, R11, R12, y R13 son independientemente hidrógeno, cicioalquiio (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicioalquiio (de 3 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros); R14 es alquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cicioalquiio (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros) ; R15 es hidrógeno, alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, aril-amino, diaril-amino, aril-mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): en donde: X es N-R9 u oxígeno; R es hidrógeno; R2 es hidrógeno; es ciano, R10-N(R18)-C(O)-, R12R11(R130)C--, R 40-(0)C- R15-C(0)--; R4 y R5 son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3 a 9 miembros; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno, ciano, o halógeno; R9 es hidrógeno, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno; R13 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R14 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); o R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde: X es oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es R 2R11(R130)C--, R140-(0)C--, ó R15-C(0)--; R4 y R5 son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; I I R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o halógeno; R 1 y R12 son independientemente hidrógeno; R13 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R14 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): en donde: X es N-R9 u oxígeno; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), heteroarilo, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este heterociclilo tiene cuando menos 3 heteroátomos, R10-N(R18)-C(O)--, H(R,8ON = )C--, R,0O(CH2)„--, ó R1 0-(0)C--; o R3 es alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que además está sustituido por uno a cuatro hidroxilo; o R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, ti o I , cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)-- , acil-amino, guanidino; o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, notro, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, R16-0--, R16-S--, R17-C(0)--, ó R17-S02--; R9 es hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), ciano, aralquilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro halógenos; R10 es aralquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o halógeno, heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) sustituido por uno a cuatro grupos hidroxilo; R14 es arilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, nono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R18 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o n es 2, 3, ó 4; las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En otra modalidad, la presente invención proporciona además un compuesto de la Fórmula (I), en donde: X es oxígeno o N-R9; R1 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, o alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, o nitro; R9 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I): en donde: X es N-R9; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-0-(0)C--; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R\ tomados junto el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R9 es cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. Para los propósitos de interpretar esta memoria descriptiva, se aplicarán las siguientes definiciones, y siempre que sea apropiado, los términos utilizados en el singular también incluirán al plural, y viceversa. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a una fracción de hidrocarburo de cadena ramificada o no ramificada, completamente saturada. De una manera preferible, el alquilo comprende de 1 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 16 átomos de carbono, de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 7 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, butilo secundario, isobutilo, butilo terciario, pentilo normal, isopentilo, neopentilo, hexilo normal, 3-metil-hexilo, 2,2-dimetil-pentilo, 2,3-dimetil-pentilo, heptilo normal, octilo normal, nonilo normal, decilo normal, y similares. Cuando un grupo alquilo incluye uno o más enlaces insaturados, puede ser referido como un grupo alquenilo (doble enlace) o un grupo alquinilo (triple enlace). El término "arito" se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 20 átomos de carbono en la porción del anillo. De preferencia, el arilo es un arilo (de 6 a 10 átomos de carbono). Los ejemplos no limitantes incluyen fenilo, bifenilo, naftilo, o tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes, tales como alquilo, trif luoro-metilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, acilo, alquil-C(0)-0-, aril-O--, heteroaril-O--, amino, tiol, alquilo, alquil-S(O)--, aril-S--, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)--, carbamoílo, alquil-S(O)--, sulfonilo, sulfonamido, heterociclilo, y similares, en donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo--, heteroaril-alquilo--, y similares. Adicionalmente, el término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo aromático, o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí, enlazados de una manera covalente, o enlazados con un grupo común, tal como una fracción de metileno o etileno. El grupo de enlace común también puede ser un carbonilo como en benzofenona, u oxígeno como en difenil-éter, o nitrógeno como en difenil-amina. Como se utiliza en la presente, el término "alcoxilo" se refiere a alquil-O-, en donde alquilo se define en la presente en lo anterior. Los ejemplos representativos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, 2-propoxilo, butoxilo, butoxilo terciario, pentiloxilo, hexiloxilo, ciclopropiloxilo, ciclohexiloxilo-propoxilo, y similares. De preferencia, los grupos alcoxilo tienen de aproximadamente 1 a 7, más preferiblemente de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "acilo" se refiere a un grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono, de una configuración recta, ramificada, o cíclica, o una combinación de las mismas, unido a la estructura progenitora a través de la funcionalidad de carbonilo. Este grupo puede estar saturado o insaturado, y puede ser alifático o aromático. De una manera preferible, R en el residuo de acilo es alquilo, o alcoxilo, o arilo, o heteroarilo. También de preferencia, uno o más átomos de carbono en el residuo de acilo pueden ser reemplazados por nitrógeno, oxígeno, o azufre, siempre que el punto de unión con el progenitor permanezca en el carbonilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzoílo, propionilo, isobutirilo, terbutoxi-carbonilo, benciloxi-carbonilo, y similares. Acilo inferior se refiere a acilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente, el término "acil-amino" se refiere a acil-NH--, en donde "acilo" se define en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "carbamoílo" se refiere a H2NC(0)--, alquil-N HC(O)--, (alquil)zNC(0)--, aril-NHC(O)--, alquil(aril)-NC(0)--, heteroaril-N HC(O)--, alquil-(heteroaril)-NC(0)--, aril-alquil-NHC(O)--, alquil(aril-alquil)-NC(0)--, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "sulfonilo" se refiere a R-S02--, en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, aril-alquilo, heteroaril-alquilo, aril-O--, heteroaril-O--, alcoxilo, ariloxilo, cicloalquilo, o heterociclilo. Como se utiliza en la presente, el término "sulfonamido" se refiere a alquil-S(0)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, heteroaril-alquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N (alquilo)-, aril-S(0)2-N (alquilo)-, aril-alquil-S(0)2-N (alquilo)-, heteroaril-S(0)2-N (alquilo)-, heteroaril-alquil-S(0)2-N (alquilo)-, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillo no aromático saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monocíclico de 4, 5, 6, ó 7 miembros, bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, ó 12 miembros, o tricíclico de 10, 11, 12, 13, 14, ó 15 miembros, y contiene cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, y N, en donde los átomos de N y S también pueden estar opcionalmente oxidados hasta diferentes estados de oxidación. El grupo heterocíclico puede estar unido en un heteroátomo o en un átomo de carbono. El heterociclilo puede incluir anillos fusionados o puenteados, así como anillos espirocíclicos. Los ejemplos de los heterociclos incluyen tetrahidrof urano (THF), dihidrof urano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1 ,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetrahidropirano, dihidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, y similares. El término "heterociclilo" se refiere además a grupos heterocíclicos como se definen en la presente, sustituidos con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de los grupos que consisten en los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxilo (o hidroxilo protegido); (c) halógeno; (d) oxo, es decir, =0; (e) amino, alquil-amino, o dialquil-amino; (f) alcoxilo; (g) cicloalquilo; 2~> (h) carboxilo; (i) heterociclo-oxilo, en donde el heterociclo-oxilo denota un grupo heterocíclico enlazado a través de un puente de oxígeno; (j) alquil-O-C(O)-; (k) mercapto; (I) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoílo o sulfonamido; (o) arilo; (P) alquil-C(0)-0-; (q) aril-C(0)-0--; (0 aril-S--; (s) ariloxilo; (t) alquil-S--; (u) formilo, es decir, -HC(O)--; (v) carbamoílo; (w) aril-alquil--; y (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, hidroxilo, amino, alquil-C(0)-NH--, alquil-amino, dialquil-amino, o halógeno. Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, saturados o insaturados, opcionalmente sustituidos, de 3 a 12 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar sustituido por uno o más sustituyentes, tales como alquilo, halógeno, oxo, hidroxilo, alcoxilo, alquil-C(O)--, acil-amino, carbamoílo, alquil-NH--, (alquilo)2N--, tiol, tioalquilo, nitro, ciano, carboxilo, alquil-O-C(O)--, sulfonilo, sulfonamido, sulfamoílo, heterociclilo, y similares. Los grupos hidrocarburos monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo, y similares. Los grupos hidrocarburo bicíclicos de ejemplo, incluyen bornilo, indilo, hexahidro-indilo, tetrahidro-naftilo, decahidro-naftilo, biciclo-[2.1.1 ]-hexilo, biciclo-[2.2.1]-heptilo, biciclo-[2.2.1 ]-heptenilo, 6,6-dimetil-biciclo-[3.1.1]-heptilo, 2,6,6-trimetil-biciclo-[3.1.1 ]-heptilo, biciclo-[2.2.2]-octilo, y similares. Los grupos hidrocarburo tricíclicos de ejemplo incluyen adamantilo y similares. Como se utiliza en la presente, el término "sulfamoílo" se refiere a H2NS(0)2-, alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS(0)2-, (arilo)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(0)2- , aralquil-NHS(0)2-, heteroaralquil-NHS(0)2-, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "ariloxilo" se refiere tanto a un grupo --O-arilo como a un grupo --O-heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo se definen en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros, o policíclico fusionado, que tiene de 1 a 8 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, o S. De una manera preferible, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5 a 10 miembros. Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrolilo, 2-, 4-, ó 5-imidazolilo, 3-, 4-, ó 5- pirazolilo, 2-, 4-, ó 5- tiazolilo, 3-, 4-, ó 5-¡sot¡azolilo, 2-, 4-, ó 5-oxazolilo, 3-, 4-, ó 5-isoxazolilo, 3- ó 5-1 ,2,4-triazolilo, 4- ó 5-1 ,2, 3-triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3-, ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 3-, 4-, ó 5-pirazinilo, 2-pirazinilo, 2-, 4-, ó 5-pirimidinilo. El término "heteroarilo" también se refiere a un grupo en donde un anillo heteroaromático está fusionado con uno o más anillos de arilo, cicloalifáticos, o de heterociclilo, en donde el radical o el punto de unión está sobre el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-indolizinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-isoindolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-purinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9- q u i no I i z i n i lo , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-ftalazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, ó 6-naftiridinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-cinolinilo, 2-, 4-, 6-, ó 7-pteridinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-4aH carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-carbazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-carbolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenantridinilo, 1- , 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-acridinilo, 1 -, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9-perimidinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ó 10-fenantrolinilo, 1-, 2- , 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ó 9-fenazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10-fenotiazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 1 O-fenoxazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ó 10- bencisoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, ó tieno-[2,3-b]-furanilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ó 11 -7H-piraz¡no-[2,3-c]-carbazolilo,2-, 3-, 5-, 6-, ó 7-2H-furo-[3,2-b]-piranilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, u 8-5H-pirido- [2,3-d]-o-oxaz¡nilo, 1-, 3-, ó 5-1 H-pirazolo-[4,3-d]-oxazolilo, 2-, 4-, ó 5-4H-imidazo-[4,5-d]-t¡azolilo, 3-, 5-, u 8-pirazino-[2,3-d]-piridazinilo, 2- , 3-, 5-, ó 6- imidazo-[2,1 -b]-tiazolilo, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ó 9-furo-[3,4-c]-cinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ó 11 -4H-pirido-[2,3-c]-carbazolilo, 2-, 3-, 6-, ó 7-im¡dazo-[1 ,2-b][1 ,2,4]-triazinilo, 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ó 9- benzoxapinilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-benzoxazin¡lo, 1-, 2-, 3- , 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ó 11 -1 H-pirrolo-[1 ,2-b][2]-benzazap¡nilo. Los grupos heteroarilo fusionados típicos incluyen, pero no se limitan a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-isoquinolinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-indolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzo-[b]-tienilo, 2-, 4-, 5- , 6-, ó 7-benzoxazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-bencimidazolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, ó 7-benzotiazolilo. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri-, o poli-cíclico, de preferencia mono-, bi-, o tri-cíclico, más preferiblemente mono- o bi-cíclico. Como se utiliza en la presente, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo. Como se utiliza en la presente, el término "halo-alquilo" se refiere a un alquilo como se define en la presente, que está sustituido por uno o más grupos halógeno como se definen en la presente. De una manera preferible, el halo-alquilo puede ser mono-halo-alquilo, di-halo-alquilo, o poli-halo-alquilo, incluyendo perhalo-alquilo. Un mono-halo-alquilo puede tener un yodo, bromo, cloro, o flúor dentro del grupo alquilo. Los grupos di-halo-alquilo y poli-halo-alquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno, o una combinación de diferentes grupos de halógeno dentro del alquilo. De preferencia, el poli-halo-alquilo contiene hasta 12, 10, u 8, ó 6, ó 4, ó 3, ó 2 grupos halógeno. Los ejemplos no limitantes de halo-alquilo incluyen fluoro-metilo, difluoro-metilo, trifluoro-metilo, cloro-metilo, dicloro-metilo, tricloro-metilo, pentaf luoro-etilo, heptafluoro-propilo, difluoro-cloro -metilo, dicloro-fluoro-metilo, difluoro-etilo, difluoro-propilo, dicloro-etilo, y dicloro-propilo. Un perhalo-alquilo se refiere a un alquilo que tiene todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de halógeno. Como se utiliza en la presente, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular. También, como se utiliza en la presente, el término "un isómero óptico" se refiere a cualquiera de las diferentes configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención, e incluye a los isómeros geométricos. Se entiende que se puede unir un sustituyente en un centro quiral de un átomo de carbono. Por consiguiente, la invención incluye los enantiómeros, diaestereómeros, o racematos del compuesto. Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes de espejo que no se pueden sobreponer uno del otro. Una mezcla de 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término se utiliza para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diaestereoisómeros" son los diaestereoisómeros que tienen cuando menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes de espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada átomo de carbono quiral se puede especificar mediante R ó S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como ( + ) o (-), dependiendo de la dirección (dextrógira o levógira) en la que giren la luz polarizada en el plano a la longitud de onda de la línea de sodio D. Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R) o (S). La presente invención pretende incluir todos los posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras, y las mezclas de intermediarios. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver empleando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E ó Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas. Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades de los compuestos de esta invención, y que no sean biológicamente o de otra manera indeseables. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de los grupos amino y/o carboxilo, o grupos similares a los mismos. Se pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Los ácidos orgánicos a partir de los cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden formar con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares; se prefieren en particular las sales de amonio, potasio, sodio, calcio, y magnesio. Las bases orgánicas a partir de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas que se presentan naturalmente, aminas cíclicas, resinas de intercambio de iones básicos, y similares, específicamente tales como isopropil-amina, trimetil-amina, dietil-amina, trietil-amina, tripropil-amina, y etanol-amina. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir de un compuesto progenitor y una fracción básica o ácida, mediante métodos químicos convencionales. En términos generales, estas sales se pueden preparar mediante la reacción de las formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato, o similar de Na, Ca, Mg, o K), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de ácido apropiado. Estas reacciones típicamente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, ¡sopropanol, o acetonitrilo, cuando sea practicable. Las listas de las sales adecuadas adicionales se ponen encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 20a Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), el cual se incorpora a la presente como referencia. Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensoactivos, antioxidantes, conservadores (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, conservadores, fármacos, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, tintes, así como materiales y combinaciones de los mismos, como sería conocido por un experto ordinario en este campo (véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Printing Company, 1990, páginas 1289-1329, incorporado a la presente como referencia). Excepto hasta donde cualquier vehículo convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que provocara la respuesta biológica o médica de un sujeto, o que mejorará los síntomas, hará más lento o retardará el progreso de la enfermedad, o prevendrá una enfermedad, etc. En una modalidad preferida, la "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad que inhibe o reduce la expresión de cualquier sintasa de aldosterona. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal. De preferencia, el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere, por ejemplo, a primates (por ejemplo, seres humanos), reses, ovejas, cabras, caballos, perros, conejos, gatos, ratas, ratones, peces, aves, y similares. En una modalidad preferida, el sujeto es un ser humano.

Como se utiliza en la presente, el término "un trastorno" o "una enfermedad" se refiere a cualquier desarreglo o anormalidad de función; un estado físico o mental patológico. Dorland's lllustrated Medical Dictionary, (W. B. Saunders Co.27a Edición, 1988). Como se utiliza en la presente, el término "inhibición" o "inhibir" se refiere a la reducción o supresión de una condición, síntoma, trastorno, o enfermedad dada, o a una disminución significativa en la actividad de la línea base de una actividad o proceso biológico. De preferencia, la condición o el síntoma o el trastorno o la enfermedad es mediada por la actividad de la sintasa de aldosterona. Más preferiblemente, la condición o el síntoma o el trastorno o la enfermedad está asociada con la actividad anormal de la sintasa de aldosterona, o con una actividad biológica anormal de la sintasa de aldosterona, o la condición o el síntoma o el trastorno o la enfermedad está asociada con una expresión anormal de la sintasa de aldosterona. Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno, se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o el trastorno (es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, o cuando menos uno de los síntomas de la misma). En otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a mejorar cuando menos un parámetro físico, el cual puede ser o no discernible por el paciente. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o del trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernióle), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos. En todavía otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el establecimiento o el desarrollo o el progreso de la enfermedad o del trastorno. Como se utiliza en la presente, el término "anormal" se refiere a una actividad o característica que difiere de una actividad o característica normal. Como se utiliza en la presente, el término "actividad anormal" se refiere a una actividad que difiere de la actividad del gen o de la proteína de tipo silvestre o nativa, o que difiere de la actividad del gen o de la proteína de un sujeto sano. La actividad anormal puede ser más fuerte o más débil que la actividad norma. En una modalidad, la "actividad anormal" incluye la producción anormal (ya sea superior o inferior) del ARNm transcrito desde un gen. En otra modalidad, la "actividad anormal" incluye la producción anormal (ya sea superior o inferior) del polipéptido desde un gen. En otra modalidad, la actividad anormal se refiere a un nivel de ARNm o polipéptido que es diferente de un nivel normal de este ARNm o polipéptido por aproximadamente el 15 por ciento, por aproximadamente el 25 por ciento, por aproximadamente el 35 por ciento, por aproximadamente el 50 por ciento, por aproximadamente el 65 por ciento, por aproximadamente el 85 por ciento, por aproximadamente el 100 por ciento, o más. De una manera preferible, el nivel anormal del ARNm o polipéptido puede ser más alto o más bajo que el nivel normal de ese ARNm o polipéptido. Todavía en otra modalidad, la actividad anormal se refiere a la actividad funcional de una proteína que es diferente de una actividad normal de la proteína de tipo silvestre. De preferencia, la actividad anormal puede ser más fuerte o más débil que la actividad normal. De una manera preferible, la actividad anormal se debe a las mutaciones en el gen correspondiente, y las mutaciones pueden estar en la región codificante del gen, o en los regiones no codificantes, tales como las regiones promotoras de transcripción. Las mutaciones pueden ser sustituciones, supresiones, inserciones. Como se utiliza en la presente, el término "un", "uno", "el", y términos similares utilizados en el contexto de la presente invención (en especial en el contexto de las reivindicaciones), se deben interpretar para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho por el contexto. La mención de intervalos de valores en la presente se pretende meramente para servir como un método resumido para referirse individualmente a cada valor separado que caiga dentro del intervalo. A menos que se indique de otra manera en la presente, cada valor individual se incorpora a la memoria descriptiva como si fuera individualmente mencionado en la presente. Todos los métodos descritos en la presente se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que sea indicado de otra manera en la presente, o que sea claramente contradicho de otra manera por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o de lenguaje (de ejemplo, "tal como") proporcionado en la presente, pretende meramente iluminar mejor la invención, y no presenta una limitación sobre el alcance de la invención reivindicada de otra manera. Ningún lenguaje de la memoria descriptiva debe interpretarse para indicar cualquier elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención. Cualquier átomo de carbono asimétrico sobre los compuestos de la presente invención puede estar presente en la configuración (R), (S), o (R,S), de preferencia en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con enlaces insaturados, si es posible, pueden estar presentes en la forma cis (Z) o trans (E). Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden estar en la forma de uno de los posibles isómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como los isómeros geométricos (cis o trans) sustancialmente puros, diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodas), racematos, o mezclas de los mismos. Cualesquiera mezclas de isómeros resultantes se pueden separar con base en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos, diaestereómeros, racematos puros, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionaria. Cualesquiera racematos resultantes de los productos finales o de los intermediarios se pueden resolver en los antípodas ópticos mediante métodos conocidos, por ejemplo mediante la separación de las sales diaestereoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o una base ópticamente activos, y liberando el compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, la fracción de imidazolilo se puede emplear de esta manera para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticos, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo ácido tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido diacetil-tartárico, ácido di-0,0'-p-toluil-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, o ácido canfor-10-sulfónico. Los productos racémicos también se pueden resolver mediante cromatografía quiral, por ejemplo cromatografía de líquidos a alta presión (HPLC) utilizando un adsorbente quiral. Finalmente, los compuestos de la presente invención se obtienen en la forma libre, como una sal de los mismos, o bien como derivados de pro-fármaco de los mismos. Cuando está presente un grupo básico en los compuestos de la presente invención, los compuestos se pueden convertir en las sales de adición de ácido de los mismos, en particular las sales de adición de ácido con la fracción de imidazolilo de la estructura, de preferencia las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Éstas se forman con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o ácido halohídrico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos carboxílicos, tales como ácidos aléanos (de 1 a 4 átomos de carbono)-carboxílicos, los cuales, por ejemplo, están insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tales como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico, o fumárico, tales como los hidroxi-ácidos carboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, tales como los aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfónicos, por ejemplo ácido metan-sulfónico; o los ácidos aril-sulfónicos, los cuales están insustituidos o sustituidos, por ejemplo por halógeno. Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metan-sulfónico, y ácido maleico. Cuando está presente un grupo ácido en los compuestos de la presente invención, los compuestos se pueden convertir en sales con bases farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen sales de metales alcalinos, como las sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, como las sales de calcio y magnesio; sales de amonio con bases orgánicas, por ejemplo sales de trimetil-amina, sales de dietil-amina, sales de tris-(hidroxi-met¡l)-metil-amina, sales de diciclohexil-amina, y sales de N-metil-D-glucamina; sales con aminoácidos como arginina, lisina, y similares. Las sales se pueden formar empleando métodos convencionales, convenientemente en la presente de un solvente etéreo o alcohólico, tal como alcanol inferior. A partir de las soluciones de éste último, se pueden precipitar las sales con éteres, por ejemplo dietil-éter. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres mediante su tratamiento con ácidos. Estas u otras sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos. Cuando están presentes tanto un grupo básico como un grupo ácido en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas. La presente invención también proporciona pro-fármacos de los compuestos de la presente invención, que se convierten ¡n vivo hasta los compuestos de la presente invención. Un pro-fármaco es un compuesto activo o inactivo que se modifica químicamente a través de la acción fisiológica in vivo, tal como hidrólisis, el metabolismo, y similares, en un compuesto de esta invención, en seguida de la administración del pro-fármaco a un sujeto. La idoneidad y las técnicas involucradas en la elaboración y utilización de los profármacos son bien conocidas por los expertos en la materia. Los pro-fármacos se pueden dividir conceptualmente en dos categorías no exclusivas: pro-fármacos bioprecursores y pro-fármacos portadores. Véase The Practice oí Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). En términos generales, los pro-fármacos bioprecursores son compuestos inactivos o tienen una baja actividad, comparándose con el compuesto de fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos protectores, y se convierten hasta una forma activa mediante el metabolismo o mediante solvólisis. Tanto la forma de activa como cualesquiera productos metabólicos liberados deben tener una toxicidad aceptablemente baja. Típicamente, la formación del compuesto de fármaco activo involucra un proceso metabólico o una reacción que es de uno de los siguientes tipos: 1. Reacciones oxidativas, tales como la oxidación de las funciones de alcohol, carbonilo, y ácido, la hidroxilación de átomos de carbono alifáticos, la hidroxilación de átomos de carbono alicíclicos, la oxidación de átomos de carbono aromáticos, la oxidación de dobles enlaces de carbono-carbono, la oxidación de grupos funcionales que contienen nitrógeno, la oxidación de silicio, fósforo, arsénico, y azufre, la N-desalquilación oxidativa, la O- y S-desalquilación oxidativa, la desaminación oxidativa, así como otras reacciones oxidativas. 2. Reacciones reductivas, tales como la reducción de grupos carbonilo, la reducción de grupos alcohólicos y de dobles enlaces de carbono-carbono, la reducción de los grupos funcionales que contienen nitrógeno, y otras reacciones de reducción. 3. Reacciones sin cambio en el estado de oxidación, tales como la hidrólisis de ásteres y éteres, la disociación h id rol ítica de enlaces individuales de carbono-nitrógeno, la disociación h id rol ítica de heterociclos no aromáticos, la hidratación y deshidratación en múltiples enlaces, los nuevos enlaces atómicos resultantes de las lesiones de deshidratación, la deshalogenación hidrol ítica, la remoción de la molécula de haluro de hidrógeno, y otras de estas reacciones. Los pro-fármacos portadores son compuestos de fármaco que contienen una fracción de transporte, por ejemplo que mejoran la absorción y/o el suministro localizado en un sitio de acción. Deseablemente, para este pro-fármaco portador, el enlace entre la fracción del fármaco y la fracción de transporte es un enlace covalente, el pro-fármaco es inactivo o menos activo que el compuesto de fármaco, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para los pro-fármacos en donde se pretenda que la fracción de transporte mejore la absorción, típicamente la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es deseable utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, por ejemplo, ciertos polímeros u otras fracciones, tales como ciclodextrinas. Véase Cheng y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US20040077595, Solicitud Número de Serie 10/656,838, incorporadas a la presente como referencia. Estos pro-fármacos portadores con frecuencia son convenientes para los fármacos oralmente administrados. Por ejemplo, los pro-fármacos portadores se pueden utilizar para mejorar una o más de las siguientes propiedades: mayor lipofilicidad, mayor duración de los efectos farmacológicos, mayor especificidad del sitio, menor toxicidad y reacciones adversas, y/o mejora en la formulación del fármaco (por ejemplo, estabilidad, solubilidad en agua supresión de una propiedad organoléptica o fisicoquímica indeseable). Por ejemplo, se puede aumentar la lipofilicidad mediante la esterificación de los grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos, o de los grupos de ácido carboxílico con alcoholes, por ejemplo alcoholes alifáticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulos 31-32, Editor Werriuth, Academic Press, San Diego, Cal if . , 2001. Los pro-fármacos de ejemplo son, por ejemplo, los ésteres de los ácidos carboxílicos libres, y los derivados S-acílicos y O-acílicos de los tioles, alcoholes, o fenoles, en donde el acilo tiene un significado como se define en la presente. Se prefieren los derivados de éster farmacéuticamente aceptables que se puedan convertir mediante solvólisis bajo condiciones fisiológicas hasta el ácido carboxílico progenitor, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di-sustituidos, tales como los ésteres de a>-(amino, mono- o di-alquilo inferior-amino, carboxi, alcoxilo inferior-carbonil)-alquilo inferior, los ésteres de a-(alcanoiloxilo inferior, alcoxilo inferior-carbonil, o di-alquilo inferior-amino-carbonil)-alquilo inferior, tales como el éster de pivaloiloxi-metilo y similares, convencionalmente utilizados en este campo. En adición, las aminas se han enmascarado como derivados sustituidos por aril-carboniloxi-metilo que son disociados por las esterasas in vivo, liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)). Más aún, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, ¡mida, indol, y similares, se han enmascarado con grupos N-aciloxi-metilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo se han enmascarado como ésteres y ésteres. La Patente Europea Número (Sloan y Little) da a conocer pro-fármacos de ácido hidroxámico de base de Mannich, su preparación uso. En vista de la estrecha relación entre los compuestos, los compuestos en la forma de sus sales, los pro-fármacos, cualquier referencia a los compuestos de la presente invención debe entenderse para referirse también a los pro-fármacos correspondientes de los compuestos de la presente invención, como sea apropiado y conveniente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención tienen valiosas propiedades farmacológicas. Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de la sintasa de aldosterona. La sintasa de aldosterona (CYP11B2) es una enzima mitocondrial del citocromo P450 que cataliza el último paso de la producción de aldosterona en la corteza adrenal, es decir, la conversión de la 11-desoxi-corticosterona hasta aldosterona. Se ha demostrado que la sintasa de aldosterona se expresa en todos los tejidos cardiovasculares, tales como corazón, cordón umbilical, arterias mesentéricas y pulmonares, aorta, endotelio, y células vasculares. Más aún, la expresión de la sintasa de aldosterona está estrechamente correlacionada con la producción de aldosterona en las células. Se ha observado que las elevaciones de las actividades de aldosterona o de los niveles de aldosterona inducen diferentes enfermedades, tales como insuficiencia cardíaca congestiva, fibrosis cardíaca o de miocardio, insuficiencia renal, hipertensión, arritmia ventricular, y otros efectos adversos, etc., y que la inhibición de la aldosterona o de la sintasa de aldosterona sería un planteamiento terapéutico útil. Véase, por ejemplo, Ulmschenider y colaboradores, "Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2)," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16:25-30 (2006); Bureik y colaboradores, "Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11 ß -hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension," Moleculare and Cellular Endocrinology, 217:249-254 (2004); Bos y colaboradores, "Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist," J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1):8-13 (2005); Jaber y Madias, "Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan y Movahed, "The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure," Rev. Cardiovasc Med., 5(2):71-81 (2004); Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment," Cyrr. Heart Fail., 1 (4) : 171 -175 (2004); Harris y Rangan, "Retardation of kidney failure - applying principies to practice," Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1):16-23 (2005); Arima, "Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation," Steroids, publicación en línea noviembre de 2005; Brown, "Aldosterone and end-organ damage," Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, "Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists," Curr. Pharmaceutical Design, 11:2235-2242 (2005); Declayre y Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone," J. Mol. Cell. Cardiol., 34:1577-1584 (2002). De conformidad con lo anterior, los compuestos de la presente invención como inhibidores de la sintasa de aldosterona, también son útiles para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la sintasa de aldosterona, o que responda a la inhibición de la sintasa de aldosterona. En particular, los compuestos de la presente invención como inhibidores de la sintasa de aldosterona son útiles para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona. De preferencia, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación auricular, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, enfermedad posterior a infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, inflamación, mayor formación de colágeno, fibrosis cardíaca, tal como fibrosis cardíaca o miocardíaca, y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de CYP11B1 (11 -ß-hidroxilasa) . CYP11B1 cataliza los últimos pasos de la síntesis de cortisol. El cortisol es el principal glucocorticoide en el ser humano. Éste regula la movilización de la energía, y por lo tanto, la respuesta a la tensión. En adición, está involucrado en la respuesta inmune del cuerpo humano. Un nivel de cortisol anormalmente incrementado es la causa de una variedad de enfermedades, incluyendo síndrome de Cushing. De conformidad con lo anterior, los compuestos de la presente invención como inhibidores de CYP11B1 también son útiles para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad o de una condición caracterizada por una actividad anormal o por un nivel anormal de CYP11B1. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de un trastorno, una enfermedad, o una condición, tal como síndrome de Cushing, un nivel excesivo de CYP11B1, el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa adrenocortical, la enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o de cocaína, el síndrome de tensión post-traumática, el deterioro cognitivo después de una embolia, y el exceso de mineralocorticoide inducido por cortisol, etc.

De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (la): en donde: X es oxígeno o N-R9; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R2 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, t i o I , cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)-, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, cicloalquilo, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-S02--, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-S02--, sulfonamido, arilo, heteroarilo, H(R 8ON = )C--, R10O(CH2)n--, R12R11(R130)C--, R140-(0)C--, R15-C(0)--, o R10-N(R18)-C(O)--; o R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), heteroarilo de 3 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), -amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, ti o I , cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, R,6-0--, R16-S--, R 7-C(0)--, o R17-S02--; n es 1 , 2, 3, ó 4; R9, R10, R11, R12, y R13 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, aralquilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)- amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R14 es hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-0-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R15 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, aril-amino, diaril-amino, aril-mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, heterociclilo de 4 a 10 miembros; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono); y R18 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o R10 y R18, tomados junto con el átomo de carbono o con el heteroátomo con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (la): en donde: X es oxígeno o N-R9: R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)-, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R2 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)-, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-S02--, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-SOÜ--, sulfonamido, arilo, heteroarilo, H(R,0OH=)C-, R10O(CH2)N--, R12R11(R130)C--, R140-(0)--, ó R15-C(0)--; o R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-am¡no, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, R16-0-, R17-S--, R17-C(0)--, o R17-S02--; n es 1 , 2, 3, ó 4; R9, R10, R11, R12, y R13 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R14 es hidrógeno, alquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 3 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R15 es hidrógeno, alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, aril-amino, diaril-amino, aril-mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arito, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. De una manera preferible, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (la), en donde: X es oxígeno o N-R9; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo (de 8 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-am¡no; R2 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), R10O(CH2)n--, R12R11(R130)C-, R140-(0)C-, R15-C(0)-, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-am¡no, o di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, R,6-0--, R,6-S--, R17-C(0)--, o R17-S02-, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; n es 1 , 2, 3, ó 4; R9, R10, R1 , R12, y R13 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros); R14 es alquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros), o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, arilo (de 6 a 10 átomos de carbono), heteroarilo (de 5 a 10 miembros) ; R15 es hidrógeno, alquilo (de 2 a 4 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, d i - a I q u i I o (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, aril-amino, diaril-amino, aril-mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), arilo, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), y R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-amino, o alcoxilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. De preferencia, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (la), en donde: X es N-R9 u oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es ciano, R10-N(R 8)-C(O)--, R12R11(R130)C--, R140-(0)C--, ó R15-C(0)~; R4 y R5 son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3 a 9 miembros; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno, ciano, o halógeno; R9 es hidrógeno, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R11 y R12 son independientemente hidrógeno; R13 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R14 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); o R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. De preferencia, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (la), en donde: X es oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es R12R,1(R,30)C--, R140-(0)C-, ó R15-C(0)--; R4 y R5 son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) ; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o halógeno; R11 y R12 son independientemente hidrógeno; R13 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R14 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. De una manera preferible, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (la), en donde: X es N-R9 u oxígeno; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), heteroarilo, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este heterociclilo tiene cuando menos 3 heteroátomos, R10-N(R18)-C(O)--, H(R18ON = )C--, R10O(CH2)n--, ó R,40-(0)C--; o R3 es alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que además está sustituido por uno a cuatro hidroxilo; o R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino; o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, notro, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, R16-0--, R 6-S--, R17-C(0)--, ó R17-S02--; R9 es hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), ciano, aralquilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro halógenos; R 0 es aralquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o halógeno, heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) sustituido por uno a cuatro grupos hidroxilo; R14 es arilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, nono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R18 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o n es 2, 3, ó 4; las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos.

De preferencia, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (la), en donde: X es oxígeno o N-R9; R1 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, o alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, o nitro; R9 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. Preferiblemente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (la), en donde: X es N-R9; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-0-(0)C--; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R4, tomados junto el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R9 es cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. Adicionalmente, la presente invención proporciona: un compuesto de la presente invención como se describe anteriormente en la presente, para utilizarse como un medicamento; - el uso de un compuesto de la presente invención como se describe anteriormente en la presente, para la preparación de una composición farmacéutica, para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la sintasa de aldosterona, o caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona, o por una expresión anormal de la sintasa de aldosterona; el uso de un compuesto de la presente invención como se describe anteriormente en la presente, para la preparación de una composición farmacéutica para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, enfermedad posterior a infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, mayor formación de colágeno, fibrosis y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial. Adicionalmente, la presente invención proporciona: un compuesto de la presente invención para utilizarse como un medicamento; el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad o condición mediada por CYP11B1, o caracterizada por una actividad anormal de CYP11B1, o por una expresión/nivel anormal de CYP11 B1 ; el uso de un compuesto de la presente invención para la preparación de una composición farmacéutica para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de Cushing, nivel excesivo de CYP11B1, el síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa adrenocortical, enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD), complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o de cocaína, el síndrome de tensión post-traumática, el deterioro cognitivo después de una embolia, y el exceso de mineralocorticoide inducido por cortisol, etc. Los compuestos de las Fórmulas (l)-(la) se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en las siguientes secciones. En general, los compuestos de las Fórmulas (l)-(la) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1, el cual contiene cinco pasos.

Esquema 1 (V) (VI) (VII) En el paso 1, el cloruro de aluminio (III) promueve la reacción de una amina secundaria, de preferencia dietil-amina, con ftalida (II) para dar el alcohol (III). En el paso 2, el alcohol se activa, de preferencia mediante la conversión hasta el triflato en dicloro-metano a -68°C, seguido por la reacción en el mismo matraz con 1-Boc-4-yodo-imidazol, seguida por solvólisis del grupo Boc, de preferencia con metanol, para dar el (IV). El compuesto (IV) se puede alquilar en el paso 3 mediante desprotonación con una base adecuada, de preferencia LAD, seguida por el atrape del anión con el reactivo electrof ílico apropiado. Entonces el compuesto (V) se convierte en el paso 4 hasta la lactona (VI) mediante hidrólisis básica de la amida, de preferencia con hidróxido de potasio acuoso en dioxano, seguida por el cierre de anillo catalizado por ácido, en el mismo matraz, de preferencia mediante la acidificación de la mezcla de reacción con HCI concentrado. Luego el compuesto (VI) se trata con el nucleófilo apropiado, por ejemplo tributil-vinil-estaño, en la presencia de cantidades catalíticas de sales de paladio, por ejemplo Pd2(dba)3- CHCI3, y liga de fosfina, por ejemplo, tris-(2)-f uril-fosfina, en un Paso 1 solvente aprótico polar, por ejemplo NMP, para dar el producto (VII). La transformación apropiada de R3 conduce a análogos adicionales. Por ejemplo, si R3 contiene un alqueno, el alqueno se puede convertir hasta un alcohol mediante ozonólisis, seguida por un procesamiento reductivo, o el alqueno se puede convertir hasta un alquilo mediante hidrogenación. De una manera alternativa, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2. Esquema 2 En el paso 1, una amina secundaria, de preferencia dietil-amina, se hace reaccionar con el cloruro de ácido derivado a partir del derivado de ácido benzoico (VIII), para dar la amida (IX). En el paso 2, la amida se desprotona en un proceso de metalación orto-dirigida, de preferencia utilizando sec-BuLi y tetrametil-etilen-diamina, y el anión resultante se apaga con formaldehído, para dar el alcohol (X). El alcohol se convierte hasta el bromuro correspondiente, de preferencia utilizando un reactivo preparado a partir de trifenil-fosf ina soportada por polímero y bromo en dicloro-metano. El intermediario de bromo se hace reaccionar con imidazol, de preferencia en acetonitrilo a 70°C, para dar la amida (XI). El compuesto (XI) se puede alquilar en el paso 4 mediante desprotonación con una base adecuada, de preferencia LAD, seguida por el atrape del anión con el reactivo electrof ílico apropiado. Entonces el compuesto (XII) se convierte en el paso 5 hasta la lactona (XIII) mediante hidrólisis básica de la amida, de preferencia con hidróxido de potasio acuoso en dioxano, seguida por el cierre del anillo catalizado por ácido, en el mismo matraz, de preferencia mediante la acidificación de la mezcla de reacción con HCI concentrado.

De una manera alternativa, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3.

Esquema 3 En el paso 1 , se introduce un grupo protector adecuado, de preferencia trifenil-metilo, en el N-1 del (3H-imidazol-4-il)-metanol (XIV), utilizando un reactivo adecuado, tal como cloruro de trifenil- metilo, en la presencia de trietil-amina en ?,?-dimetil-formamida. El paso 2 involucra la protección del alcohol resultante del paso 1 como un silil-éter, de preferencia como el terbutil-dimetil-silil-éter, con un reactivo adecuado, tal como cloruro de terbutil-dimetil-sililo, en la presencia de una base adecuada, de preferencia imidazol, y un solvente aprótico, de preferencia ?,?-dimetil-formamida o CH2CI2, para proporcionar el (XVI). El paso 3 involucra la reacción del (XVI) con el reactivo alquilante apropiado (XVII), tal como X = Br, en un solvente aprótico, de preferencia CH3CN, para proporcionar el (XVIII), después de la solvólisis, preferiblemente utilizando metanol. Los agentes alquilantes (XVII) se pueden preparar mediante el tratamiento del derivado de 2-benzonitrilo correspondiente con un agente bromador adecuado, por ejemplo NBS, en la presencia de un iniciador de radicales adecuado, tal como AIBN o peróxido de benzoílo. De una manera alternativa, los agentes alquilantes (XVII) se pueden generar mediante la conversión de un alcohol bencílico sustituido hasta el haluro correspondiente mediante su tratamiento, por ejemplo, con CBr4 y PPh3. El compuesto (XVIII) se puede alquilar en el paso 4 mediante la desprotonación con una base adecuada, de preferencia el HBMDS, seguida por el atrape del anión con el reactivo electrof ílico apropiado. Entonces el compuesto (XIX) se convierte en el paso 5 hasta la lactona (XX) utilizando un ácido, de preferencia ácido sulfúrico, en mezclas de agua y un solvente orgánico, de preferencia tetrahidrof urano o dioxano. La transformación apropiada de R3 en el (XX) conduce a análogos adicionales (XXI). Por ejemplo, el alcohol se puede transformar hasta un éter mediante la conversión hasta el cloruro, y la sustitución nucleofílica con el alcohol apropiado. En otro ejemplo, el alcohol se puede oxidar hasta el aldehido, y el aldehido se puede someter a condiciones de aminación reductiva. También de una manera alternativa, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4 en tres pasos. Esquema 4 El paso 1 involucra la reacción del (XXII) con el reactivo alquilante apropiado (XVII), tal como X = Br, en la presencia de una base, de preferencia hidruro de sodio. Los agentes alquilantes (XVII) se pueden preparar mediante el tratamiento del derivado de 2-metil-benzonitrilo correspondiente con un agente bromador adecuado, por ejemplo NBS, en la presencia de un iniciador de radicales adecuado, tal como AIBN o peróxido de benzoílo. De una manera alternativa, los agentes alquilantes (XVII) se pueden generar mediante la conversión de un alcohol bencílico sustituido hasta el haluro correspondiente mediante su tratamiento, por ejemplo, con CBr4 y PPh3. El compuesto (XXIII) se puede alquilar en el paso 2 mediante desprotonación con una base adecuada, de preferencia LHMDS, seguida por el atrape del anión con el reactivo electrof ílico apropiado. Entonces el compuesto (XXIV) se convierte en el paso 3 hasta la lactona (XXV) utilizando un ácido, de preferencia ácido sulfúrico, en mezclas de agua y un solvente orgánico, tal como tetrahidrofurano o dioxano. También de una manera alternativa, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 5 en cuatro pasos. Esquema 5 En el paso 1, la amina primaria apropiada se condensa con acetona, de preferencia bajo la acción de alúmina neutra tipo I. En el paso 2, la ¡mina resultante (XVII) se condensa con derivados de anhídrido homoftálico (Y) en la presencia del ácido apropiado, de preferencia ácido acético, para proporcionar las lactamas (XXVIII). El paso 3 involucra la disociación oxidativa del grupo funcional de ácido carboxílico, de preferencia mediante acetato de plomo (IV), empleando un sistema de solvente mixto que contiene preferiblemente ácido acético y benceno. La saponificación de la mezcla de reacción empleando la base apropiada, de preferencia LiOH en mezclas de agua y un solvente orgánico, preferiblemente tetrahidrofurano, proporciona entonces el alcohol (XXIX). En el paso 4, el alcohol es sustituido con derivados de imidazol, preferiblemente utilizando azodicarboxilato de diterbutilo y trifenil-fosfina en tetrahidrofurano, para dar el (XX). Los compuestos (Y) se pueden preparar a partir de los derivados de 2-hidroxi-metil-fenol (Podraza, K. F. J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 801). También de una manera alternativa, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 6 en cuatro pasos: Esquema 6 (XXXI) (XXXII) (XXXIII) Este método empieza con el compuesto (XXXI) (Esquema 5), en donde R9 es de preferencia 3,4-dimetoxi-bencilo. El tratamiento del (XXXI) con un ácido, de preferencia ácido trifluoro-acético, en la presencia de un eliminador de carbocaciones, de preferencia tioanisol, proporciona la lactama XXXII (paso 1, Esquema 5). El paso 2 involucra la disociación oxidativa del grupo funcional de ácido carboxílico, de preferencia mediante el acetato de plomo (IV), empleando un sistema de solvente mixto que contenga preferiblemente ácido acético y benceno. La saponificación de la mezcla de reacción empleando la base apropiada, de preferencia LiOH en mezclas de agua y un solvente orgánico, de preferencia tetrahidrofurano, proporciona entonces el alcohol (XXXIII). En el paso 3, el alcohol es sustituido con derivados de imidazol, de preferencia utilizando trif enil-fosfina y azodicarboxilato de diterbutilo en tetrahidrofurano, para dar el (XXXIV). La desprotonación (paso 4) empleando la base apropiada, de preferencia hidruro de sodio, y el atrape del anión con un agente alquilante apropiado, tal como X = l o X=OTf, permite el acceso a las lactamas (XXXVI).

También de una manera alternativa, los compuestos de las Fórmulas (I) y (la) se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 7 en cinco pasos: Esquema 7 En el paso 1, las di-cetonas del tipo XXXVII se someten a alquilación después de la acción de una base no nucleof ílica, de preferencia fluoruro de potasio absorbido sobre Celite®, y un haluro de alquilo, de preferencia yodo-metano, para proporcionar los compuestos del tipo XXXVIII. El paso 2 involucra la mono-reducción empleando la fuente apropiada y los equivalentes de hidruro, de preferencia 0.3 equivalentes de borohidruro de sodio, para proporcionar los alcoholes del tipo XXXIX. La reacción de los alcoholes del tipo XXXIX con anhídrido trifluoro-metan-sulfónico en la presencia de una amina terciaria, de preferencia di-isopropil-etil-amina, seguida por el tratamiento con los imidazoles del tipo XL, proporciona las cetonas del tipo XLI. La condensación (paso 4) de las cetonas del tipo XLI con hidroxilamina, y la sulfonilación de la oxima resultante (XLII) por medio del empleo de cloruro de p-toluen-sulfonilo, en la presencia de DMAP y piridina, proporciona los compuestos del tipo XLIII. El paso 6 involucra una reconfiguración de tipo Beckmann térmicamente promovida, de preferencia llevada a cabo por medio de irradiación con microondas a 190°C, para proporcionar las amidas del tipo XLIV. El átomo de nitrógeno de la funcionalidad de amida resultante se puede entonces manipular opcionalmente, por ejemplo, mediante alquilación por medio del empleo de una base fuerte, de preferencia NaH, y un haluro de alquilo, por ejemplo yodo-metano. En términos generales, los enantiómeros de los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por los expertos en este campo para resolver mezclas racémicas, tales como mediante la formación y recristalización de las sales diaestereoméricas o mediante cromatografía quiral o separación con HPLC utilizando fases estacionarias quirales. En los compuestos de partida y en los intermediarios que se convierten hasta los compuestos de la invención de una manera descrita en la presente, los grupos funcionales presentes, tales como los grupos amino, t i o I , carboxilo, e hidroxilo, opcionalmente se protegen mediante grupos protectores convencionales que son comunes en la química orgánica de preparación. Los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo protegidos son aquéllos que se pueden convertir bajo condiciones suaves en los grupos amino, tiol, carboxilo, e hidroxilo libres, sin que se destruya la estructura molecular, o sin que tengan lugar otras reacciones secundarias indeseadas.

El propósito de introducir grupos protectores es proteger a los grupos funcionales de las reacciones indeseadas por los componentes de reacción, bajo las condiciones empleadas para llevara cabo una transformación química adecuada. La necesidad y elección de los grupos protectores para una reacción particular es conocida por los expertos en la materia, y depende de la naturaleza del grupo funcional que se vaya a proteger (grupo hidroxilo, grupo amino, etc.), de la estructura y estabilidad de la molécula de la que sea parte el sustituyente, y de las condiciones de reacción. Los grupos protectores bien conocidos que satisfacen estas condiciones, y su introducción y remoción, se describen, por ejemplo, en McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, NY (1973); y en Greene y Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999). Las reacciones anteriormente mencionadas se llevan a cabo de acuerdo con los métodos convencionales, en la presencia o en ausencia de un diluyente, de preferencia aquéllos que sean inertes para los reactivos y que sean solventes para los mismos, de catalizadores, agentes de condensación u otros agentes, respectivamente, y/o atmósferas inertes, a bajas temperaturas, a temperatura ambiente, o a temperaturas elevadas, de preferencia en o cerca del punto de ebullición de los solventes utilizados, y a presión atmosférica o súper-atmosférica. Los solventes, catalizadores, y condiciones de reacción preferidos se estipulan en los Ejemplos ilustrativos adjuntos.

La invención incluye además cualquier variante de los presentes procesos, en donde se utiliza un producto intermediario que se pueda obtener en cualquier etapa de los mismos como el material de partida, y se llevan a cabo los pasos restantes, o en donde los materiales de partida se forman in situ bao las condiciones de reacción, o en donde se utilizan los componentes de la reacción en la forma de sus sales o sus antípodas ópticamente puros. Los compuestos de la invención y los intermediarios también se puede convertir unos con otros de acuerdo con los métodos generalmente conocidos por sí mismos. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede formular para vías de administración particulares, tales como administración oral, administración parenteral, y administración rectal, etc. En adición, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden hacer en una forma sólida, incluyendo cápsulas, tabletas, pildoras, gránulos, polvos, o supositorios, o en una forma líquida, incluyendo soluciones, suspensiones, o emulsiones. Las composiciones farmacéuticas se pueden someter a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes, o agentes reguladores del pH, así como adyuvantes, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, y reguladores, etc. De una manera preferible, las composiciones farmacéuticas son tabletas y cápsulas de gelatina que comprenden al ingrediente activo junto con: a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol; para tabletas también, c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea, d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las tabletas se pueden recubrir con película o se pueden recubrir entéricamente de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención en la forma de tabletas, grageas, suspensiones acuosas u oleosos, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elíxires. Las composiciones pretendidas para uso oral se preparan de acuerdo con cualquier método conocido en la materia para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes, y agentes conservadores, con el objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las tabletas contienen al ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes son, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio, o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina, o acacia; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico, o talco. Las tabletas son no recubiertas o son recubiertas mediante técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y de esta manera proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de demora de tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para uso oral se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios convenientemente se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Estas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las composiciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la invención con un vehículo. Los vehículos convenientes incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto de la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. Las composiciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y a los ojos, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, o formulaciones en rociables, por ejemplo para el suministro mediante aerosol o similar. Estos sistemas de suministro tópico serán en particular apropiados para aplicación dérmica, por ejemplo para el tratamiento de cáncer de piel, por ejemplo para uso profiláctico en cremas solares, lociones, aerosoles, y similares. Por consiguiente, son particularmente adecuados para utilizarse en formulaciones tópicas, incluyendo cosméticas, bien conocidas en este campo. Pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes potenciadores de tonicidad, reguladores, y conservadores. La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas anhidras, y formas de dosificación que comprenden a los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, debido a que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, al 5 por ciento) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo, con el objeto de determinar las características, tales como la vida de anaquel o la estabilidad de las formulaciones a través del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2a Edición, Marcel Dekker, NY, N. Y., 1995, páginas 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por consiguiente, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de gran significado, debido a que comúnmente se encuentra humedad durante la fabricación, manejo, empaque, almacenamiento, embarque, y uso de las formulaciones. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación de la invención se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad, y condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprendan lactosa y cuando menos un ingrediente activo que comprenda una amina primaria o secundaria, de preferencia son anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, empaque, y/o almacenamiento. Una composición farmacéutica anhidra se debe preparar y almacenar de tal manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De conformidad con lo anterior, las composiciones anhidras de preferencia se empacan utilizando materiales que se sepa que impiden la exposición al agua, de tal modo que se puedan incluir en kits de formulación adecuados. Los ejemplos del empaque adecuado incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (por ejemplo, frascos), paquetes de burbujas, y paquetes de tiras. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la velocidad a la cual se descompondrá el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Estos agentes, que son referidos en la presente como "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes, tales como ácido ascórbico, reguladores del pH, o reguladores de sales, etc. Las composiciones farmacéuticas contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención como se define anteriormente, ya sea solo o en combinación con otro agente terapéutico, por ejemplo cada uno en una dosis terapéutica efectiva, como se reporta en la técnica. Estos agentes terapéuticos incluyen agentes contra la obesidad, tales como orlistato, agentes contra la hipertensión, agentes inotrópicos, y agentes hipolipidémicos, por ejemplo, diuréticos de ciclo, tales como ácido etacrónico, furosemida, y torsemida; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril , quinapril, ramipril, y trandolapril; inhibidores de la bomba de membrana de Na-K-ATPasa, tales como digoxina; inhibidores de neutralendopeptidasa (NEP); inhibidores de ACEP/NEP, tales como omapatrilato, sampatrilato, y fasidotril; antagonistas de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, telmisartan y valsartan, en particular, valsartan; bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol, y timolol; agentes inotrópicos, tales como digoxina, dobutamina, y milrinona; bloqueadores del canal de calcio, tales como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina, nisoldipina, y verapamil; e inhibidores de 3- hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-reductasa (HMG-CoA), tales como lovastatina, pitavastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, y rivastatina. Un compuesto de la presente invención se puede administrar ya sea de una manera simultánea, antes o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica. Adicionalmente, las combinaciones como se describen en lo anterior, se pueden administrar a un sujeto mediante administración (uso) simultánea, separada, o en secuencia. La administración (el uso) simultánea puede tener lugar en la forma de una combinación fija con dos o más ingredientes activos, o mediante la administración simultánea de dos o más compuestos que se formulen de una manera independiente. La administración (uso) en secuencia de preferencia significa la administración de uno (o más) compuestos o ingredientes activos de una combinación en un punto del tiempo, otros compuestos o ingredientes activos en un punto del tiempo diferente, es decir, de una manera crónicamente escalonada, de preferencia de tal manera que la combinación muestre más eficiencia que los compuestos individuales administrados de una manera independiente (en especial que muestre sinergismo). La administración (uso) separada de preferencia significa la administración de los compuestos o de los ingredientes activos de la combinación independientemente unos de otros en diferentes puntos del tiempo, significando de preferencia que se administran dos compuestos de tal manera que no haya un traslape de los niveles en sangre mensurables de ambos compuestos presente de una manera traslapada (al mismo tiempo). También son posibles las combinaciones de dos o más administraciones en secuencia, separadas, y simultáneas, de preferencia de tal manera que los fármacos de compuestos de combinación muestren un efecto terapéutico conjunto que exceda al efecto encontrado cuando se utilicen los fármacos de compuestos de combinación independientemente a intervalos de tiempo tan grandes que no se pueda encontrar un efecto mutuo sobre su eficiencia terapéutica, prefiriéndose en especial un efecto sinérgico. Adicionalmente, la presente invención proporciona: Una composición o combinación farmacéutica de la presente invención para utilizarse como un medicamento. El uso de una composición o combinación farmacéutica de la presente invención para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por la sintasa de aldosterona, o caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona. El uso de una composición o combinación farmacéutica de la presente invención, para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad mediada por, o asociada con CYP11B1, o que responda a la inhibición de CYP11B1, o caracterizada por una actividad anormal de la expresión de CYP 1 B1 ; - El uso de una composición o combinación farmacéutica de la presente invención, para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad seleccionada a partir de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, en particular insuficiencia renal crónica, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, enfermedad posterior a infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, mayor formación de colágeno, fibrosis y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial; El uso de una composición o combinación farmacéutica de la presente invención, para la preparación de una composición farmacéutica para la demora del progreso y/o el tratamiento de un trastorno o enfermedad o condición seleccionada a partir de síndrome de Cushing, nivel excesivo de CYP11B1, síndrome de ACTH ectópica, el cambio en la masa adrenocortical, enfermedad adrenocortical nodular pigmentada primaria (PPNAD); complejo de Carney (CNC), anorexia nerviosa, envenenamiento alcohólico crónico, síndrome de abstinencia de nicotina o cocaína, el síndrome de tensión post-traumática, el deterioro cognitivo después de una embolia, y el exceso de mineralocorticoide inducido por cortisol, etc.

La composición o combinación farmacéutica de la presente invención puede estar en una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a 1,000 miligramos de los ingredientes activos para un sujeto de aproximadamente 50 a 70 kilogramos, de preferencia de aproximadamente 5 a 500 miligramos de los ingredientes activos. La dosificación terapéuticamente efectiva de un compuesto, de la composición farmacéutica, o de las combinaciones de los mismos, depende de la especie del sujeto, del peso corporal, la edad y condición individual, del trastorno o enfermedad o de la severidad de la misma que se esté tratando. Un médico, clínico, o veterinario de una experiencia ordinaria, puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos, necesaria para prevenir, tratar, o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad. Las propiedades de dosificación anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, utilizando convenientemente mamíferos, por ejemplo ratones, ratas, perros, monos, u órganos aislados, tejidos, y preparaciones de los mismos. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones acuosas, e in vivo, ya sea enteralmente, parenteralmente, de una manera conveniente intravenosamente, intra-arterialmente, por ejemplo como una suspensión, o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10"3 molar y 10'9 molar. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo, dependiendo de la vía de administración, puede estar en el intervalo de entre aproximadamente 0.1 y 500 miligramos/kilogramo, de preferencia de entre aproximadamente 1 y 100 miligramos/kilogramo. Las actividades de un compuesto de acuerdo con la presente invención se pueden evaluar siguiendo los métodos in vitro e in vivo bien descritos en la materia. Véase Fieber, A. y colaboradores (2005), "Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage," Circulation, 111:3087-3094. La referencia citada en la presente se incorpora como referencia en su totalidad. En particular, las actividades inhibidoras de la sintasa de aldosterona in vitro se pueden determinar mediante el siguiente ensayo. La línea celular de carcinoma adrenocortical humano NCI-H295R se obtiene de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). La insulina/transferrina/selenio (ITS)-suplemento A (100x), DMEM/F-12, antibiótico/antimicótico (100x), y el suero fetal de becerro (FCS) se adquieren en Gibco (Grand Island, NY). Las perlas del ensayo de proximidad de cintilación (SPA) de PVT antiratón y las placas NBS de 96 pozos se obtienen en Amersham (Piscataway, NJ) y en Corning (Acton, MA), respectivamente. Las placas de fondo plano negras, sólidas, de 96 pozos, se adquieren en Costar (Corning, NY). La aldosterona y la angiotensina (Ang II) se adquieren en Sigma (St. Louis, MO). La D-[ ,2,6,7-3H(N)]aldosterona se adquiere en PerkinElmer (Boston, MA). El suero- u es un producto de BD Biosciences (Franklin Lakes, NJ). Para la medición in vitro de la actividad de aldosterona, se siembran células de carcinoma adrenocortical humano NCI-H295R en placas NBS de 96 pozos, a una densidad de 25,000 células/pozo, en 100 microlitros de un medio de cultivo que contiene DMEM/F12 complementado con suero fetal de becerro al 10 por ciento, suero-Nu al 2.5 por ciento, 1 microgramo de ITS/mililitro, y 1x antibiótico/antimicótico. El medio se cambia después de cultivar durante 3 días a 37°C bajo una atmósfera del 5 por ciento de C02/95 por ciento de aire. Al día siguiente, las células se enjuagan con 100 microlitros de DMEM/F12, y se incuban con 100 microlitros del medio de tratamiento conteniendo Ang II 1 µ? y un compuesto en diferentes concentraciones en pozos cuadruplicados a 37°C durante 24 horas. Al final de la incubación, se retiran 50 microlitros del medio de cada pozo para la medición de la producción de aldosterona mediante un RIA, utilizando anticuerpos monoclonales de ratón anti-aldosterona.

La medición de la actividad de aldosterona también se puede llevar a cabo utilizando un formato de placa de 96 pozos. Cada muestra de prueba se incuba con 0.02 pCi de D-[1 ,2,8,7-3H[(N)]-aldosterona y 0.3 microgramos de anticuerpo anti-aldosterona en suero regulado con fosfato (PBS) conteniendo Tritón X-100 al 0.1 por ciento, albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento, y glicerol al 12 por ciento en un volumen total de 200 microlitros a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se agregan las perlas SPA de PVT anti-ratón (50 microlitros) a cada pozo, y se incuban durante la noche a temperatura ambiente antes del conteo en un contador de placas Microbeta. La cantidad de aldosterona en cada muestra se calcula comparando con una curva estándar generada utilizando cantidades conocidas de la hormona. Las actividades inhibidores in vivo para la sintasa de aldosterona se pueden determinar mediante el siguiente ensayo.

Los compuestos de prueba (es decir, los inhibidores potenciales de sintasa de aldosterona) se perfilan ¡n vivo en un modelo de rata consciente de hiperaldosteronismo secundario agudo. Las ratas de tipo silvestre se instrumentan con cánulas arteriales y venosas de alojamiento interno crónico, las cuales se exteriorizan a través de un sistema de atadura/girador. Las ratas ambulatorias se alojan en jaulas especializadas para permitir el rastreo de sangre y la administración parenteral del fármaco sin alterar a los animales. La angiotensina II se infunde intravenosamente de una manera continua a un nivel suficiente para elevar la concentración de aldosterona en plasma (PAC) por aproximadamente 200 veces hasta 1-5 nM. Este aumento en la concentración de aldosterona en plasma se sostiene en un nivel estable durante cuando menos 8 a 9 horas. Los compuestos de prueba se administran p. o. (por medio de intubación oral) o parenteralmente (por medio del catéter arterial) después de 1 hora de la infusión de angiotensina II, en un tiempo en que la concentración de aldosterona en plasma ha aumentado hasta un nivel de estado continuo. Las muestras de sangre arterial se recolectan antes y en diferentes tiempos (hasta 24 horas) después de la administración del agente de prueba, para la determinación posterior de la concentración de aldosterona en plasma y de la concentración del agente de prueba. A partir de estas mediciones, se pueden derivar diferentes parámetros, por ejemplo 1) el establecimiento y la duración de la reducción de la concentración de aldosterona en plasma mediante el agente de prueba, 2) los parámetros farmacocinéticos del agente de prueba, tales como vida media, eliminación, volumen de distribución, y biodisponibilidad oral, 3) las relaciones de dosis/respuesta a la dosis/concentración de aldosterona en plasma, dosis/concentración del agente de prueba, y concentración del agente de prueba/respuesta a la concentración de aldosterona en plasma, y 4) potencias de dosis y concentración, y eficacia del agente de prueba. Un compuesto de prueba de éxito disminuye la concentración de aldosterona en plasma de una forma dependiente de la dosis y del tiempo en el intervalo de dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 miligramos/kilogramo intra-arterialmente u oralmente. Las actividades inhibidoras in vitro para CYP11B1 se pueden determinar mediante el siguiente ensayo. La línea celular NCI-H295R se aisló originalmente a partir de un carcinoma adrenocortical, y se ha caracterizado en la literatura a través de la secreción estimulable de hormonas esteroideas, y de la presencia de las enzimas esenciales para la estereoidogénesis. Por consiguiente, las células NCI-H295R tienen CYP11B1 (p-hidroxilasa de esteroide 11). Las células muestran la propiedad fisiológica de las células adrenocorticales fetales humanas no diferenciadas zonalmente que, sin embargo, tienen la capacidad para producir las hormonas esteroideas que se forman en las tres zonas fenotípicamente distinguibles en la corteza adrenal adulta. Las células NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, D, EUA) se cultivan en un Medio de Eagle Modificado por Dulbecco/Ham F-12 (DME/F12), que se ha complementado con Suero Ulroser SF Serum(Soprachem, Cergy-Saint- Christophe, Francia), insulina, transferrina, selenita (l-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin lakes, NJ, EUA), y antibióticos, en recipientes de cultivo celular de 75 centímetros cuadrados a 37°C, y en una atmósfera de aire al 95 por ciento - dióxido de carbono al 5 por ciento. Las células subsiguientemente se transfieren para la expresión de colonias a un recipiente de incubación de 24 pozos. Se cultivan allí en el medio DMEM/F12, que ahora está complementado con suero bovino al 0.1 por ciento en lugar del Ultroser SF durante 24 horas. El experimento se inicia mediante el cultivo de las células en el medio DMEM/F12, el cual está complementado con albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento, y el compuesto de prueba, en la presencia y en ausencia de estimulantes celulares, durante 72 horas. La sustancia de prueba se agrega en un intervalo de concentración desde 0.2 nanomolar hasta 20 milimolar. Los estimulantes celulares que se pueden utilizar son angiotensina 11 (1D ó 100 nanomolar), iones de potasio (16 milimoles), forscolina (10 micromolar), o una combinación de dos estimulantes. La excreción de aldosterona, cortisol, corticosterona, y estradiol/estrona hacia el medio de cultivo se puede detectar y cuantificar mediante anticuerpos monoclonales específicos comercialmente disponibles, en radioinmunoensayos, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La inhibición de la liberación de ciertos esteroides se puede utilizar como una medida de la inhibición enzimática respectiva mediante los compuestos de prueba agregados. La inhibición dependiente de la dosis de la actividad enzimática mediante un compuesto se calcula por medio de una gráfica de inhibición que se caracteriza por una IC50. Los valores IC50 para los compuestos de prueba activos se aseveran mediante un simple análisis de regresión lineal, con el objeto de construir las gráficas de inhibición sin ponderar los datos. La gráfica de inhibición se calcula ajusfando una función logística de cuatro parámetros a los puntos de datos brutos, utilizando el método de mínimos cuadrados. La ecuación de la función logística de cuatro parámetros se calcula como sigue: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + al, en donde: a = nivel de datos mínimo, b = gradiente I, c = ICED, d = máximo nivel de datos, x = concentración del inhibidor.

Tabla. Actividad Inhibidora de los Compuestos ICso celular Estado CYP11B1 de Entrada estéreo- Compuesto % I (100 aldosterona químico nM) (n ) metil-éster del ácido 3- (3,3-dimetil-1-oxo- 1 Ent-2 24 100 isocroman-4-il)-3+ imidazol-4-carboxílico etil-éster del ácido 3- 2 Ent-2 3 94 (3,3-dimetil-1-oxo- IC50 celular Estado CYP11 B1 de Entrada estéreo- Compuesto % l (100 aldosterona químico nM) (nM) ¡socroman-4-il)-3H- ¡midazol-4-carboxílico fenil-éster del ácido 3- (3,3-dimetil-1 -oxo- 3 Ent-1 3 97 isocroman-4-il)-3H- imidazol-4-carboxílico 3,3-dimetil-4-[5-(3- metil-[1 ,2,4]-oxadiazol- 4 Racémico 187 100 5-il)-imidazol-1 -il]- isocroman-1 -ona oxima de 3-(3,3-dimetil- 1 -oxo-isocroman-4-il)- 5 Racémico 47 97 3/-/-imidazol-4- carbaldehído (trans) 4-(5-butil-imidazol-1 -il)- 6 Racémico 3,3-dimetil-isocroman- 6 100 1 -ona 4-(5-vinil-imidazol-1 -il)- 7 Ent-1 3,3-dimetil-isocroman- 22 100 1 -ona 4-(5-etoxi-metil- imidazol-1 -il)-3,3- 8 Ent-1 17 100 dimetil-isocroman-1 - ona IC50 celular Estado CYP11B1 de Entrada estéreo- Compuesto % I (100 aldosterona químico nM) (nM) [4-(5-etil-imidazol-1-il)- 9 Ent-2 isocroman-1-ona]-3- 7 100 espiro-ciclobutano [4-(5-etil-imidazol-1-il)- isocroman-1-ona]-3- 10 Racémico 314 90 espiro-(4- tetrahidropirano) metil-éster del ácido 3- (2,3,3-trimetil-1-oxo- 11 Racémico 1,2,3,4-tetrahidro- 73 95 isoquinolin-4-il)-3/-- imidazol-4-carboxílico metil-éster del ácido 3- (2-ciclopropil-3,3- d¡metil-1 -oxo-1, 2,3,4- 12 Racémico 530 77 tetrahidro-isoquinolin-4- il)-3H-imidazol-4- carboxílico Ent-1: El primer enantiomero que se eluye; Ent-2 enantiomero que se eluye; y %: porcentaje de inhibición Abreviaturas DAST: Trifluoruro de (dietil-amino)-azuf re. DMAP: 4-dimetil-amino-piridina.

DMF: ?,?-dimetil-formamida. ESI: Ionización por electropulverización. h: Horas. HPLC: Cromatografía de líquidos a alta presión. HRMS: Espectrometría de masas de alta resolución. LC-MS: Cromatografía de líquidos/espectrometría de masas LDA: Di-isopropil-amida de litio. LHMDS: Hexametil-disilazida de litio. min: Minutos. MS: Espectrometría de masas. NBS: N-bromo-succinimida. RMN: Resonancia magnética nuclear. TBSCI: Cloruro de terbutil-dimetil-sililo. TFA: Ácido trifluoro-acético. THF: Tetrahidrof urano. tr: Tiempo de retención. Tr: Tritilo. EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar la invención, y no deben interpretarse como limitaciones sobre la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se menciona de otra manera, todas las evaporaciones se llevan a cabo bajo presión reducida, de preferencia entre aproximadamente 15 mm Hg y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, de los intermediarios, y de los materiales de partida, se confirma mediante métodos analíticos convencionales, por ejemplo microanálisis y características espectroscopias, por ejemplo MS, IR, RMN. Las abreviaturas utilizadas son aquéllas convencionales en la técnica. Se ha encontrado que los compuestos de los siguientes Ejemplos tienen valores IC50 en el intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 1 ,000 nM para la inhibición de la secreción de aldosterona celular, y tienen valores de porcentaje de inhibición en el intervalo de aproximadamente el 50 por ciento al 100 por ciento para CYP11B1 en concentraciones de 100 nM. Ejemplo 1 (a) N,N-d¡etil-2-hidroxi-metil-benzamida (CAS# 103258-38-4) A una suspensión de tricloruro de aluminio (12.67 gramos, 94.98 milimoles) en dicloro-etano (40 mililitros) se le agrega dietil-amina (13.5 gramos, 182.7 milimoles) en dicloro-etano (20 mililitros), mientras que se mantiene la temperatura debajo de 25°C con un baño de hielo. Después de otros 25 minutos a temperatura ambiente, se agrega thalida (10.00 gramos, 74.5 milimoles) en tres porciones, y se observa la formación de un precipitado. Después de 45 minutos, se agregan agua y hielo, y la mezcla se agita durante 30 minutos, y se filtra a través de Celite. La fase acuosa se extrae con dicloro-metano. Después de que se seca la fase orgánica combinada sobre MgS04, y de que se filtra a través de un tapón de algodón, se remueven los volátiles al vacío para dar un residuo color naranja, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (dicloro-metano/metanol , 49:1 a 97:3 a 19:1), para dar la N,N-dietil-2-hidroxi-metil-benzamida como un aceite color naranja. 1H R N (400 MHz) d 1.09 (3 H, t, J = 7.0 Hz), 1.28 (3 H, t, J=7.0 Hz), 3.24 (2 H, q, J = 7.0 Hz), 3.55 (1 H, t, J = 6.8 Hz), 3.58 (2 H, q, J=7.0 Hz), 4.52 (2 H, d, J = 6.8 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.32 (1 H, td, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.39 (1 H, td, J = 7.4, 1.5 Hz), 7.44 (1 H, td, J=7.4, 1.5 Hz). (b) N,N-dietil-2-(5-yodo-imidazol-1 - il-metil)-benzamida.

Un matraz se carga con dicloro-metano (200 mililitros) y anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (19.34 gramos, 67.20 milimoles), y se enfría a -78°C. Se agrega una solución de di-isopropil-etil-amina (9.57gramos, 73.30 milimoles) y N,N-dietil-2-hidroxi-metil-benzamida (12.92 gramos, 61.09 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros) durante 10 minutos. Después de 30 minutos, se agrega una solución del terbutil-éster del ácido 4-yodo-imidazol-1 -carboxílico (12.83 gramos, 42.76 milimoles) en dicloro-metano (40 mililitros). La mezcla se deja calentar gradualmente durante la noche, y después de 18 horas, se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mililitros), y la mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos. La capa acuosa se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica combinada se seca sobre MgS0 , se filtra a través de un tapón de algodón, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 49:1), para proporcionar la N,N-dietil-2-(5-yodo-imidazol-1 -il-metil)-benzamida; MS (ESI) m/z 384.1. (M + H). (c) N,N-d¡etil-2-[(1 -hidroxi-ciclobutil)-(5-yodo-im¡dazol-1 -il)-met¡l]-benzamida.

A una solución de di-isopropil-amina (0.38 gramos, 3.76 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) a 78°C, bajo nitrógeno, se le agrega n-BuLi (2.5 M en hexanos, 1.50 mililitros, 3.75 milimoles), y la mezcla se calienta a 0°C. Después de 15 minutos, la solución de LDA se enfría a -78°C, y se agrega una solución de N,N-dietil-2-(5-yodo-imidazol-1 -il-metil)-benzamida (1.00 gramos, 2.51 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros) durante 10 minutos. Quince minutos después del final de la adición, se agrega ciclobutanona (0.90 gramos, 12.53 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) a la solución color café. Después de 1.5 horas, se agrega ácido acético al 10 por ciento en agua. La fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la fase orgánica combinada se seca sobre MgS04, se filtra a través de un tapón de algodón, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (elución con dicloro-metano/metanol, 49:1 a 97:3), hasta la N,N-dietil-2-[(1 -hidroxi-ciclobutil)-(5-yodo-imidazol-1 -il)-metil-benzamida; MS (ESI) m/z 454.2 (M + H). (d) [4-(6-y odo-im id azo 1-1 - i l)-isoc román- 1 -ona]-3-es piro-ciclobutano.

Se agregan dioxano (12 mililitros) y KOH acuoso (9 milimoles) a la N,N-dietil-2-[(1 - hidroxi-ciclobutil)-(5-yodo-imidazol- 1 - i I ) - m e t i I ] -benzamida cruda (0.61 gramos) y la mezcla se calienta a 60°C. Después de 30 horas, la mezcla se enfría a 0°C, y se acidifica a un pH de 1 con HCI concentrado, y la mezcla se calienta a 65°C. Después de 16 horas, la mezcla se diluye con acetato de etilo, y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase acuosa combinada se retro-extrae dos veces con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un tapón de algodón. La concentración al vacío da un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (cloruro de metileno-metanol, 49:1), para dar, después de la trituración con cloroformo, el [4-(5-yodo-imidazol-1-il)-isocroman-1-ona]-3-espiro-ciclobutano como una espuma color amarillo pálido; MS (ESI) m/z 381.0 (M + H). (e) [4-(5-vinil-imidazol-1-il)-isocroman-1-ona]-3-esp¡ro-ciclobutano.

Se agrega ,N-dimetil-formamida (5 mililitros) al [4-(5-yodo-imidazol-1-il)-isocroman-1-ona]-3-espiro-ciclobutano (0.31 gramos, 0.77 milimoles), tributil-vinil-estaño (0.46 gramos, 1.39 milimoles), Pd2dba3*CHCI3 (0.016 gramos, 0.015 milimoles), y trifenil-fosfina (0.0 6gramos, 0.062 milimoles) bajo nitrógeno. La mezcla se calienta a 90°C. Después de6 horas, la mezcla se enfría, se diluye con acetato de isopropilo, y se lava dos veces con agua y salmuera. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un tapón de algodón. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (KF al 10 por ciento en peso en gel de sílice, elución con dicloro-metano/metanol, 49:1), para dar el [4-(5-vinil-imidazol-1 -il)-isocroman-1 -ona]-3-espiro-ciclobutano como un sólido amarillo pálido; MS (ESI) m/z 281.2 (M + H). (f ) [4-(5-et i I -imidazol-1 -il)-isocroman-1-ona]-3-espiro-ciclobutano.

A una solución del [4-(5-vinil-imidazol-1 -il)-isocroman-1 -ona]-3-espiro-ciclobutano (0.193 gramos, 0.654 milimoles) en metanol (4 mililitros), se le agrega Pd/C (al 10 por ciento en peso, 0.035 gramos, 0.033 milimoles) y el matraz se inunda con hidrógeno. La mezcla se agita bajo una presión de globo. Después de 3.5 horas, la mezcla se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (elución con dicloro-metano/metanol, 49:1), para dar el [4-(5-etil-imidazol-1 -il)-isocroman- 1 -ona]-3-espiro-ciclobutano como un sólido amarillo muy pálido (p. f. 178-179°C); MS (ESI) m/z 283.1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.68 - 1.80 (m, 1 H), 2.03 - 2.15 (m, 3 H), 2.36 - 2.47 (m, 2 H), 2.71 -2.86 (m, 2 H), 5.29 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.56 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.64 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H). (9) (R)- Y (S)-[4-(5-etil-imidazol-1 -il)-isocroman-1 -ona]-3-espiro-ciclobutano.

La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de 4:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 15.0 minutos) y el enantiómero B (tr= 36.0 minutos). Ejemplo 2 (a) N,N-dietil-2-[2-h¡droxi-1 -(5-yodo-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-benzamida.

A una solución de di-isopropil-amina (0.97 gramos, 6.39 milimoles) en tetrahidrof urano (50 mililitros) a -78°C, bajo nitrógeno, se le agrega n-BuLi (2.5M en hexanos, 3.8 mililitros, 9.6 milimoles), y la mezcla se calienta a 0°C. Después de 15 minutos, la solución de LDA se enfría a -78°C, y se agrega una solución de N,N-dietil-2-(5-yodo-imidazol-1 -il-metil)-benzamida (2.45 gramos, 6.39 milimoles) (Ejemplo 1b) en tetrahidrof urano (5 mililitros) durante 15 minutos. Treinta minutos después del final de la adición, se agrega acetona (1.86 gramos, 31.97 milimoles) en tetrahidrof urano (5 mililitros) a la solución color café, y la mezcla se agita durante 1 hora, sobre lo cual, se agrega ácido acético al 10 por ciento en agua. La mezcla se vierte en acetato de etilo, y las dos fases se separan. La fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa combinada se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca sobre MgS04, se filtra a través de un tapón de algodón, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (elución con dicloro-metano/metanol, 49:1 a 97:3a 24:1), para proporcionar el U-4478-116 (1.65 gramos) como un sólido amarillo; MS (ESI) m/z 442.0 (M + H). (b) 4-(5-yodo-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

Se agregan dioxano (22 mililitros) y KOH acuoso 1N (22 mililitros, 22 milimoles) a la N ,N-dietil-2-[2-hidroxi-1 -(5-yodo-imidazol-1 -il)-2-metil-propil]-benzamida (1.65 gramos) y la mezcla se calienta a 60°C. Después de 13.5 horas, la mezcla se enfría a 0°C, y se acidifica a un pH = 1 con HCI concentrado. La mezcla se calienta a 60°C. Después de 24 horas, la mezcla se diluye con acetato de etilo, y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un tapón de algodón. La concentración al vacío da un sólido color naranja, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (cloruro de metileno/metanol, 49:1), para dar un sólido amarillo cristalino; MS (ESI) m/z 369.0 (M + H); 1H RMN (400 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.30 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 5.39 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.28 (br. d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.66 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H). (c) 4-(5-vinil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

Se agrega N ,N-dimetil-formamida (30 mililitros) a la 4-(5-yodo-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona (1.62 gramos, 4.18 milimoles) (Ejemplo 2b), tributil-vinil-estaño (2.40 gramos, 8.36 milimoles), Pd2dba3»CHCI3 (0.087 gramos, 0.084 milimoles) y trifenil-fosfina (0.089 gramos, 0.334 milimoles) bajo nitrógeno. La mezcla se calienta a 90°C para dar una solución bronceada transparente. Después de 3 horas, la mezcla se enfría, se diluye con acetato de isopropilo, y se lava dos veces con agua y salmuera. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un tapón de algodón. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (gel de sílice al 10 por ciento en peso/KF, elución con dicloro-metano/metanol, 49:1 a 24:1), para dar la 4-(5-vinil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido amarillo; MS (ESI) m/z 269.2 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.20 (s, 3 H), 1.51 (s, 3 H), 5.42 (br. s, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 5.81 (br. s, 1 H), 6.95 (br. s, 1 H), 7.14 (br. s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.58 -7.69 (m, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H). (d) 4-(5-etil-imidazol-1 - il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

A una solución de la 4-(5-vinil-imidazol-1 - i I ) - 3 , 3-d i m et i I -isocroman-1 -ona (0.049 gramos, 0.173 milimoles) (Ejemplo 3) en metanol (1 mililitro), se le agrega Pd/C (al 10 por ciento en peso, 0.009 gramos, 0.009 milimoles), y el matraz se inunda con hidrógeno. La mezcla se agita bajo presión de globo. Después de 3 horas, se agrega otra porción del catalizador (0.009 gramos). Después de 7 horas, la mezcla se filtra y se concentra al vacío, para dar la 4-(5-etil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; MS (ESI) m/z 271.2 (M + H); ? RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.25 (s, 3 H), 1.43 (br. s., 3 H), 1.56 (s, 3 H), 2.87 (br. s, 2 H), 5.55 (br. s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.17 (br. s, 1 H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.67 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.78 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H). (e) (R)- y (S)-4-(5-yodo-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de 3:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 14.4 minutos) y el enantiómero B (tr = 21.4 minutos). (f) (R)- Y (S)-4-(5-vinil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de 7:3 de heptano-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 14.1 minutos) y el enantiómero B (tr = 15.5 minutos). (g) (R)- y (S)--(5-etil-imidazol-1 -¡l)-3,3-d¡metil-isocroman-1 -ona.

La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de 9:1 de heptano-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 23.8 minutos) y el enantiómero B (tr = 34.3 minutos). El siguiente compuesto se puede preparar de una forma similar a la del Ejemplo 3: (R)- y (S)-4-(5-etil-imidazol-1 -il)-3,3-dietil-isocroman-1-ona.

MS (ESI) m/z 299.1 (M + H); ? RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.42 (t, J=7.3 11 I Hz, 3 H), 1.46 (enmascarado, 1 H), 1.51 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1 H), 1.73 (dq, J = 14.6, 7.3 Hz, 1 H), 1.95 (dq, J = 14.8, 7.3 Hz, 1 H), 2.73 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 5.16 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.18 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.61 (dt, J = 7.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna C iralPak IA con una fase móvil de 9:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 14.8 minutos) y el enantiómero B (tr = 21.5 minutos). (R)- y (S)-[4-(5-etil-imidazol-1 -il)-isocroman-1 -ona]-3-espiro-ciclopentano.

MS (ESI) m/z 297.1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.61 - 2.05 (m, 8 H), 2.63 - 2.78 (m, 2 H), 5.12 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.54 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.61 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H) La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA con una fase móvil de 85:15 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 17.7 minutos) y el enantiómero B (tr = 31.5 minutos). [4-(5-etil-imidazol-1 - il)-isocroman-1 - ona]-3-espiro-(4- tetrahidropirano).

MS (ESI) m/z 313.1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.36 - 1.45 (m, 4 H), 1.64 - 1.72 (m, 1 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 2.65 - 2.80 (m, 2 H), 3.79 - 3.95 (m, 4 H), 5.03 (s, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 7.22 (br. s., 1 H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H) , 7.66 (dd, J = 7.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H) Ejemplo 3 (a) Tributil-ciclopropil-estaño (CAS# 17857-70-4) A una solución de cloruro de tri-n-butil-estaño (4 gramos, 11.8 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) a 0°C, se le agrega bromuro de ciclopropil-magnesio 0.5M en tetrahidrofurano (28.3 mililitros, 14.2 milimoles). La mezcla de reacción se agita bajo N2 a temperatura ambiente durante 4 horas, y se vierte en regulador acuoso a un pH de 7. La mezcla resultante se extrae con dietil-éter, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un embudo sinterizado. El filtrado se concentra, y el residuo se destila al vacío para dar el tributil-ciclopropil-estaño como un aceite incoloro, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación. (b) 4-(5-ciclopropil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

A un matraz cargado con la 4-(5-yodo-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-¡socroman-1 -ona (350 miligramos, 0.95 milimoles) (Ejemplo 2b), tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(O) (98 miligramos, 0.095 milimoles), y trif uran-2-il-fosfano (33 miligramos, 0.142 milimoles), e inundado con N2, se le agrega tributil-ciclopropil-estaño (1.89 gramos, 5.7 milimoles) en N-metil-pirrolidinona desgasificada (3 mililitros). La mezcla se desgasifica durante 15 minutos, y se calienta a 95°C durante 25 horas. La mezcla de reacción se apaga con agua, y se extrae con acetato de etilo tres veces. La fase orgánica se combina, se seca sobre sulfato de sodio, se concentra, y el residuo se purifica mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación, para dar la 4-(5-ciclopropil-imidazol-1 - il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como un sólido blanco; (ESI) m/z 283.2 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 0.69 (s, 1 H), 0.81 (br. s, 1 H), 1.09 (br. s, 2 H), 1.29 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.94 (br. s, 1 H), 5.78 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 7.14 (br. s, 1 H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.63 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.75 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H). (c) (R)- y (S)-4-(5-ciclopropil-imidazol-1 -N)-3,3-dimetil- isocroman-1-ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak OD-H con una fase móvil de 4:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 10.3 minutos) y el enantiómero B (tr = 12.4 minutos). Ejemplo 4 (R)- y (S)-4-(5-isopropenil-imidazol-1 - il)-3,3-dimetil-¡socroman-1 -ona.

A una solución de la 4-(5-yodo-imidazol-1 - ¡ I) -3 , 3 -d i m eti I -isocroman-1 -ona (0.700 gramos, 1.90 milimoles) (Ejemplo 2b) en NMP (5 mililitros), se le agregan tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (0.196 gramos, 0.19 milimoles) y trifuril-2-il-fosfano (0.066 gramos, 0.285 milimoles). A la mezcla de reacción se le agrega tributil-isopropenil-estaño (1.25 gramos, 3.80 milimoles), y se calienta a 90°C durante 24 horas. Entonces la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se lava con agua, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 19:1), para dar la 4-(5-isopropenil-imidazol- 1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; (ESI) m/z 283.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.21 (s, 3 H), 1.50 (s, 3 H), 2.24 (br. s, 3 H), 5.31 (br. s, 1 H), 5.56 (br. s, 1 H), 5.73 (s, 1 H), 7.02 (br. s, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.69 (td, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.81 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 7:3 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 8.5 minutos) y el enantiómero B (tr = 11.8 minutos). Ejemplo 5 (R)- y (S)-4-(5-isopropil-imidazol-1 -il)-3,3-dimet¡l-isocroman-1 -ona.

A una solución de la 4-(5-isopropenil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona (0.225 gramos, 0.797 milimoles) (Ejemplo 4) en metanol (5 mililitros), se le agrega Pd/C (0.250 gramos). El recipiente de reacción se inunda con gas de hidrógeno, y se agita bajo presión de globo durante 72 horas. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra al vacío para dar la 4-(5-isopropil-imidazol-1 -il)- 3,3-d¡metil-¡socroman-1 -ona (0.210 gramos) como un sólido amarillo. (ESI) m/z 285.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.24 (s, 3 H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 3.23 (br. s, 1 H), 5.60 (br. s, 1 H), 6.88 (br. s, 1 H), 7.15 (br. s, 1 H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.68 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.79 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 9:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (t, = 11.3 minutos) y el enantiómero B (tr = 13.7 minutos). Ejemplo 6 (a) 4-(terbutil-dimetil-silanilox¡-met¡l)-1 -tritil-1 H-imidazol.

El cloruro de tritilo (45.57 gramos, 0.163 moles), (1 H-imidazol- 4-¡l)-metanol (20.00 gramos, 0.148 moles) y trietil-amina (37.46 gramos, 0.370 moles) en N,N-dimetil-formamida (150 mililitros), se agitan a temperatura ambiente durante 16 horas, sobre lo cual, la mezcla se vierte en agua helada. El precipitado se filtra y se seca bajo un alto vacío para dar el (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metanol como un sólido. El (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metanol crudo (26.4 gramos, 0.077 moles), imidazol (15.88 gramos, 0.233 moles), DMAP (0.950 gramos, 7.7 milimoles), y TBSCI (12.89 gramos, 0.085 moles) en N ,N-dimetil-formamida (0.1 litros), se agitan a temperatura ambiente durante 2 horas, sobre lo cual, se agrega agua. La mezcla se extrae tres veces con dicloro-metano. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (elución con hexanos-acetato de etilo, 7.3), para proporcionar el 4-(terbutil- dimetil-silaniloxi-metil)-1 -tritil-1 H-imidazol como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 243, 455 (M + H). (b) 2-[5-(terbut¡l-dimet¡l-s¡lan¡loxi-rnetil)-imidazol-1-il-metil]- benzonitrilo.

El 4-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-1 -tritil-1 H-imidazol (11.1 gramos, 24.4 milimoles) y bromuro de 2-ciano-bencilo (5.02 gramos, 25.62 milimoles) en acetonitrilo (100 mililitros) se calientan a 60°C durante la noche, sobre lo cual se agrega dietil-amina (30 mililitros). Después de 30 minutos, se agrega metanol (2 mililitros). Después de 30 minutos, los volátiles se remueven al vacío. El residuo se absorbe en dicloro-metano, y se lava con agua. La capa orgánica se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (elución con dicloro-metano/metanol, 49:1), para proporcionar el 2-[5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-imidazol-1-il-metil]-benzonitrilo parcialmente purificado, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; MS (ESI) m/z 328.2 (M + H). (c) 2-{1 -[5-(terbutil-d¡metil-s¡laniloxi-met¡l)-imidazol-1 -il]-2-hidroxi-2-metil-propil}-benzonitrilo.

El 2-[5-(1-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-imidazol-1-il-met¡l]-benzonitrilo (56 gramos) se seca azeotrópicamente con tolueno, luego se disuelve en tetrahidrofurano (700 mililitros), y se enfría a -75°C. Se agrega por goteo LHMDS (1M en tetrahidrofurano, 256 mililitros, 256 milimoles). Veinte minutos después del final de la adición, se agrega acetona (14.88 gramos, 256.2 milimoles). Cuarenta minutos después del final de la adición, se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mililitros), y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y luego se vierte en agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre Na2S0 , y se concentra al vacío. El residuo se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; MS (ESI) m/z 386.1 (M + H). (d) 4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona El 2-{1 -[5-(terbut¡ l-di metil-silaniloxi-metil) -imidazol-1 - i l]-2-hidroxi-2-metil-propil}-benzonitrilo crudo obtenido en la reacción anterior, se disuelve en tetrahidrofurano (1 litro). Se agrega ácido sulfúrico acuoso (10M, 65 mililitros, 650 milimoles), y la mezcla se agita a reflujo durante 38 horas. Después de enfriarse, la mezcla se vierte en agua (700 mililitros). Las dos fases se separan, y el pH de la fase acuosa se ajusta a aproximadamente 9 con bicarbonato de sodio acuoso. La extracción con acetato de etilo, el secado sobre Na2S04, y la concentración al vacío, dan la 4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; MS (ESI) m/z 272.9 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.29 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 4.71 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.82 (d, J = 13.9 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.41 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.65 (m, 1 H), 8.25 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H). (e) (R)- y (S)-4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1-¡l)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 70:20:10 de heptano-dicloro-metano-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 7.1 minutos) y el enantiómero B (tr = 8.3 minutos). Los siguientes compuestos se pueden preparar de una forma similar a la del Ejemplo 6: 7-cloro-4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

HRMS (ESI) m/z 307.0843 [(M + H) + : Calculado para C15H16N203CI: 307.0849]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.26 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 4.67 - 4.81 (m, 2 H), 5.70 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.28 (br. s., 1 H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1 H). (R)- y (S)-6-cloro-4-[5-hidroxi-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

HRMS (ESI) m/z 307.0840 [(M + H) + : Calculado para C15Hl6N203CI: 307.0849]; 1H R N (400 MHz, MeOD) d ppm 1.30 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 4.76 - 4.85 (m, 2 H), 5.72 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.33 (br. s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.68 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=8.0 Hz, 1 H). La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 4:1 de hexanos-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 7.5 minutos) y el enantiómero B (tr = 12.7 minutos). (R)- y (S)-5-cloro-4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 -i I )-3,3-d i metí I-isocroman-1 -ona.

HRMS (ESI) m/z 305.0692 [(M-Hp Calculado para Cl5H14N203CI: 305.0693]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.33 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.87 (br. s, 1 H), 4.77 - 5.12 (m, 2 H), 5.61 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.15 (br. s, 1 H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=8.1 , 1.3 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H). La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 85:15 de hexanos-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 10.4 minutos) y el enantiómero B (tr = 13.0 minutos).

(R)- (S)-[4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 - il)-isocroman-1 -ona]-3-espiro-ciclobutano.

HRMS (ESI) m/z 285.1235 [(M + H) + : Calculado para C16H15N203: 285.1239]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.78 - 1.92 (m, 1 H), 1.99 - 2.17 (m, 3 H), 2.31 - 2.46 (m, 2 H), 4.78 (d, .7=13.9 Hz, 1 H), 4.88 (d, =13.9 Hz, 1 H), 5.75 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.49 - 7.65 (m, 3 H), 8.20 (d, J=8.1 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak AS-H, con una fase móvil de 3:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 10.3 minutos) y el enantiómero B (tr = 16.7 minutos). Ejemplo 7 (R)- y (S)-8-cloro-4-(5-h¡droxi-metil-¡midazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

El 2-{1 -[5-(terbutil-dimetil-silaniloxi-metil)-imidazol-1 -il]-2-hidroxi-2-metil-propil}-6-cloro-benzonitrilo (0.188 gramos, 0.616 milimoles), preparado de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 6C, se disuelve en 1,4-dioxano (5 mililitros). Se agregan ácido sulfúrico concentrado (0.130 mililitros, 2.46 milimoles) y agua (0.130 mililitros), y la mezcla se agita a reflujo durante 16 horas. Después de enfriarse, la mezcla se basifica a un pH de 10 utilizando bicarbonato de sodio sólido, y luego se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo dos veces. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S0 , y se concentra al vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 9.1), para dar la 8-cloro-4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-¡socroman-1-ona; HR S (ESI) m/z 307.0845 [(M + H) + : Calculado para Ci5H16N203CI: 307.0849]; ? RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.30 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 4.77 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.83 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 5.77 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.55 ( br. d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=8.0, 7.3 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H). La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna Chiralcel OD, con una fase móvil de 85:15 de heptano-etanol, para dar el enantiomero A (tr = 29.2 minutos) y el enantiomero B (tr = 31.5 minutos).

Ejemplo 8 4-(5-metoxi-metil-imidazol-1 -il)-3,3-d¡metil-isocroman-1 -ona.

A una solución de la 4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 - i I ) - 3 , 3 -dimetil-isocroman-1 -ona (0.125 gramos, 0.495 milimoles) (Ejemplo 6d) en N,N-d¡metil-formamida (2 mililitros), se le agrega hidruro de sodio (0.018 gramos, 0.495 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, y luego se agrega yoduro de metilo (0.028 mililitros, 0.495 milimoles). La reacción se agita durante 2.5 horas a temperatura ambiente. Luego se lava con agua y se extrae con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se seca sobre Na2S0 , y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 19:1), para dar la 4-(5-metoxi-metil)-imidazol-1 - i I ) - 3 , 3 -d i m et i I -isocroman-1-ona; MS (ESI) m/z 287.2 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.70 (s, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.39 (s, 2 H), 4.88 (br. s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).

Ejemplo 9 (a) 3-(3,3-dimetil-1-oxo-¡socroman-4-¡l)-3H-imidazol-4-carbaldehído.

A una solución de la 4-(5-hidroxi-metil-imidazol)-1 - i I ) - 3 , 3-dimetil-isocroman-1 -ona (0.500 gramos, 1.84 milimoles) (Ejemplo 6d) en dioxano (10 mililitros), se le agrega dióxido de manganeso (10.4 gramos, 27.6 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante la noche. La filtración a través de Celite, y la concentración al vacío, proporcionan el 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldehído, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; MS (ESI) m/z 271.1 (M + H). (b) 4-(5-but-1-enil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

A una solución de bromuro de propil-trifenil-fosfonio (0.157 gramos, 0.41 milimoles) en tetrahidrofurano (1 mililitro) a -78°C, se le agrega hexametil-disilil-amida de sodio (1M en tetrahidrofurano, 0.44 mililitros, 0.44 milimoles), y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante 10 minutos. Esta solución se enfría a -20°C, y se agrega el 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H- imidazol-4-carbaldehído (0.10 gramos, 0.37 milimoles) en tetrahidrofurano (0.2 mililitros). El baño de enfriamiento se remueve, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y luego se filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar la 4-(5-but-1 -enil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona cruda, la cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; MS (ESI) m/z 297.1 (M + H). (c) 4-(5-butil-imidazol-1-il)-3,3-d¡metil-isocroman-1-ona.

A una solución de la 4-(5-but-1 -enil-imidazol-1 -)-3,3-dimetil-¡socroman-1 -ona (0.110 gramos, 0.37 milimoles) en metanol (2 mililitros), se le agrega Pd/C (0.020 gramos). El recipiente de reacción se inunda con gas de hidrógeno, y se agita bajo presión de globo durante la noche. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra al vacío, para dar un residuo, el cual se purifica mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación, para dar la 4-(5-butil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; MS (ESI) m/z 299.1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.02 (br. s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.53 (br. s, 5 H), 1.77 (br. s, 2 H), 2.81 (br. s, 2 H), 5.54 (br. s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.19 (br. s, 1 H), 7.39 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.60 -7.67 (m, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H).

Los siguientes compuestos se pueden preparar de una forma similar a la del Ejemplo 9: (R)- y (S)-4-(5-propil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

MS (ESI) m/z 285.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.11 (br. s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 1.82 (br. s, 2 H), 2.80 (br. s, 2 H), 5.55 (br. s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 7.23 (br. s, 1 H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.68 (m, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 1 H), 8.21 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H) La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 9:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 20.0 minutos) y el enantiómero B (tr = 22.1 minutos). (R)- y (S)-[4-(5-propil-imidazol-1 -il)-isocroman-1 -ona]-3-espiro-ciclobutano.

HRMS (ESI) m/z 297.1592 [(M + H) + : Calculado para C18H2oN202: 297.1603]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.11 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.74 - 1.86 (m, 2 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.00 - 2.10 (m, 2 H), 2.19 -2.26 (m, 1 H), 2.27 - 2.36 (m, 2 H), 2.75 - 2.92 (m, 2 H), 5.78 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 8.17 (d, J=7.8 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 4:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 10.0 minutos) y el enantiómero B (tr = 18.8 minutos). Ejemplo 10 4-[5-(2-metoxi-vinil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-ona.

A una solución del cloruro de metoxi-metil-trifenil-fosfonio (0.974 gramos, 2.84 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a -78°C, se le agrega hexametil-disilazida de sodio (1M en tetrahidrofurano, 3.0 mililitros, 3.09 milimoles), y la mezcla se agita a -78°C durante 1 hora. Entonces se agrega el 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldehído (0.10 gramos, 0.37 milimoles) (Ejemplo 9a) en tetrahidrofurano (0.2 mililitros) a -78°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Luego se apaga con agua, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se concentra al vacío. El residuo se purifica utilizando HPLC en fase inversa de semi-preparación, para proporcionar la 4-[5-(2-metoxi-vinil)-imidazol-1 -il]-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.31 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 3.75 (br. s, 3 H), 5.22 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 5.55 (br. s, 1 H), 6.82 (br. s, 1 H), 6.96 (br. s, 1 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.63 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H). (b) 4-[5-(2-metoxi-etil)-imidazol-1 - il]-3,3-dimet¡l-¡socroman-1 -ona.

A una solución de la 4-[5-(2-metoxi-vinil)-imidazol-1 - i I ] - 3 , 3 -dimetil-isocroman-1 -ona (0.110 gramos, 0.37 milimoles) en metanol (5 mililitros), se le agrega Pd/C (0.020 gramos). El recipiente de reacción se inunda con gas de hidrógeno, y se agita bajo presión de globo durante 72 horas. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra al vacío, para dar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metano, 19:1), para dar la 4-[5-(2-metoxi-etil)-imidazol-1 -il]-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; HR S (ESI) m/z 301.1555 [(M + H) + : Calculado para C7H20N2O3: 301.1552]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.25 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 3.13 (br. s, 2 H), 3.45 (br. s, 3 H), 3.70-3.79 (m, 2 H), 5.71 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.15 (br. s, 1 H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 1 H), 7.74 - 7.86 (m, 1 H), 8.24 (dd, J=7.B, 1.5 Hz, 1 H) (c) (R)- y (S)-4-[5-(2-metoxi-etil)-¡midazol-1-il]-3,3-dimetil- isocroman-1-ona. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 65:35 de hexano-reactivo de alcohol, para dar el enantiómero A (tr = 9.2 minutos) y el enantiómero B (tr = 11.8 minutos) . Ejemplo 11 (a) 4-[5-(2-etoxi-etil)-im¡dazol-1 -¡l]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

A una solución del cloruro de etoxi-metil-trifenil-fosfonio (0.426 gramos, 1.2 milimoles) en tetrahidrof urano (5 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega hexametil-disilazida de litio (1M en tetrahidrof urano, 1.3 mililitros, 1.3 milimoles), y la mezcla se agita durante 15 minutos. El 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H- imidazol-4-carbaldehído (0.27 gramos, 1.0 milimoles) (Ejemplo 9a) en tetrahidrof urano (5 mililitros), y la mezcla, se agitan a temperatura ambiente durante la noche, y luego se filtran. El filtrado se concentra al vacío, para dar la 4-[5-(2-etoxi-vinil)-imidazol-1 -il]-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona cruda, la cual se vuelve a disolver en metanol (5 mililitros). Se agrega Pd/C (0.500 gramos), y el recipiente de reacción se inunda con gas de hidrógeno, y se agita bajo presión de globo a 50°C durante la noche. La mezcla se filtra, y el filtrado se concentra al vacío, para dar un residuo, el cual se purifica mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación, para dar la 4-[5-(2-etoxi-etil)-imidazol-1 -il]-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; MS (ESI) m/z 315.0 (M + H); ? RMN (400 MHz, MeOD) de la sal de HCI d ppm 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.32 (s, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 3.29 - 3.37 (m, 2 H), 3.60 - 3.69 (m, 2 H), 3.79 - 3.97 (m, 2 H), 6.09 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 - 7.79 (m, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 8.32 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.63 (br. s, 1 H) (b) (R)- y (S)-4-[5-(2-etoxi-etil)-imidazol-1-¡l]-3,3-dimet¡l-isocroman-1 -ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 7:3 de heptano-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 7.9 minutos) y el enantiómero B (tr = 9.3 minutos). Ejemplo 12 (R,R)-, (S,S)-, (R,S)-, (S,R)-4-[5-(1-hidroxi-etil)-imidazol-1-¡l]-3,3-dimetil-¡socroman-1-ona.

A una solución del 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldehído (0.500 gramos, 1.852 milimoles) (Ejemplo 9a) en tetrahidrof urano (20 mililitros) a -78°C, se le agrega bromuro de metil-magnesio 1 M en dibutil-éter (2.41 mililitros, 2.41 milimoles). La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 3 horas, sobre lo cual se agrega acetona (2 mililitros). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y luego se vierte en agua (50 mililitros). La mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con agua, se seca sobre Na2S0 , y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de metanol en dicloro-metano, del 1 por ciento al 5 por ciento), para dar la 4-[5-81-hidroxi-etil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como un sólido blanco. La resolución de los cuatro estereoisómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral. El estereoisómero A se separa con una columna ChiralPak IA, utilizando una fase móvil de 85.15 de heptano-isopropanol. Los tres estereoisómeros restantes se resuelven con una columna ChiralPak AD, utilizando una fase móvil de 85:15 de heptano-etanol, para dar el estereoisómero B (tr = 61.4 minutos), el estereoisómero C (tr = 76.7 minutos), y el estereoisómero D (tr = 94.9 minutos).

Isómeros (R,S) y (S,R) (estereoisómeros A y D): MS (ESI) m/z 287.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.26 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 1.79 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.84 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.91 - 5.01 (m, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 8.25 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H). Isómeros (R,R) y (S,S) (estereoisómero B y C): MS (ESI) m/z 287.1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.40 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.85 (br. s, 1 H), 5.06-5.12 (m, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.54 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.61 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H). Ejemplo 13 4-(5-acetil-imidazol-1-¡l)-3,3-d¡metil-isocroman-1-ona.

A una solución de la 4-[5-(1 -hidroxi-et¡l)-imidazol-1 - i I ] - 3 , 3 -dimetil-isocroman-1 -ona (0.100 gramos, 0.35 milimoles) (Ejemplo 12) en dioxano (2 mililitros), se le agrega dióxido de manganeso (0.46 gramos, 5.2 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante la noche. La filtración a través de Celite, y la concentración al vacío, dan un residuo, el cual se purifica mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación, para dar la 4-(5-acetil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; MS (ESI) m/z 285.0 (M + H); ? RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.22 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 6.90 (s, 1 H), 7.38 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.28 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H). Ejemplo 14 Oxima de 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldehído.

El 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldehído (0.100 gramos, 0.363 milimoles) (Ejemplo 9a) en etanol (3 mililitros), se agrega a NaHC03 (0.246 gramos, 2.901 milimoles) y clorhidrato de hidroxilamina (0.208 gramos, 2.901 milimoles) en agua (1 mililitro). Después de 1 hora, se agrega agua, y la mezcla se extrae tres veces con dicloro-etano. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un tapón de algodón. La concentración al vacío da un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (elución con dicloro-metano/metanol, 49:1), dando como resultado la separación de los dos isómeros. Cada isómero se obtiene como un sólido blanco. Isómero cis: MS (ESI) m/z 286.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.25 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 7.27 (br. s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 1 H), 7.95 (br. s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). Isómero trans: MS (ESI) m/z 285.9 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.29 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 6.81 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.75 - 7.83 (m, 1 H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H). Ejemplo 15 4-[5-etil-amino-metil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

A una solución del 3-(3,3-d¡metil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-¡midazol-4-carbaldehído (0.133 gramos, 0.49 milimoles) (Ejemplo 9a) en dicloro-etano (2 mililitros), se le agregan etil-amina (0.37 mililitros, 0.738 milimoles), y triacetoxi-borohidruro de sodio (0.313 gramos, 1.477 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 5 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se disuelve en metanol (5 mililitros), y se purifica mediante HPLC de fase inversa, para dar la 4-(5-etil-amino-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona; HRMS (ESI) m/z 300.1705 [(M + H) + : Calculado para C17H22N302: 300.1712]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) de la sal de TFA d ppm 1.27 (s, 3 H), 1.46 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 4.65 (br. s, 2 H), 5.82 (s, 1 H), 7.51 (br. s, 1 H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.75 (td, J=7.B, 1.0 Hz, 1 H), 7.84 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.92 (br. s, 1 H), 8.30 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H). El siguiente compuesto se puede preparar de una forma similar a la del Ejemplo 15: 4-(5-dimetil-amino-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

MS (ESI) m/z 300.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) de la sal de TFA d ppm 1.25 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 2.93 (br. s, 6 H), 4.62 (br. s, 2 H), 5.94 (s, 1 H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.75 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.83 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 (br. s, 1 H), 8.30 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H). Ejemplo 16 4-(5-difluoro-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1 ona.

A una solución de 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldehído (0.098 gramos, 0.355 milimoles) (Ejemplo 9a) en dicloro-metano (3 mililitros) a 0°C, bajo nitrógeno, se le agrega por goteo DAST (0.301 gramos, 1.777 milimoles), y se remueve el baño de enfriamiento. Después de 2 horas, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se absorbe en dicloro-etano (3 mililitros), y se pone a reflujo. Después de otras 2 horas, se agrega una porción adicional de DAST (0.060 gramos, 0.372 milimoles). Luego la mezcla se diluye con dicloro-metano, la fase orgánica se agita con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se filtra a través de Celite. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un tapón de algodón. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (elución con heptano-acetato de etilo, 3:1 a 1:1 a 2:3), para dar la 4-(5-difluoro-metil-imidazol-1 - il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido cristalino amarillo pálido; MS (ESI) m/z 293.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.32 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 5.50 (s, 1 H), 6.86 (t, J = 52.7 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 8.27 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1 H). (b) (R)- y (S)-4-(5-difluoro-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 3:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 13.3 minutos) y el enantiómero B (tr = 21.4 minutos). Ejemplo 17 (a) 4-(5-f luoro-metil-imidazol-1 - il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

A una solución de la 4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 - i I ) - 3 , 3 -dimetil-isocroman-1 -ona (0.158 gramos, 0.574 milimoles) (Ejemplo 6d) en dicloro-metano (7 mililitros) a 0°C, bajo nitrógeno, se le agrega por goteo DAST (0.487 gramos, 2.872 milimoles). La mezcla se agita a 0°C durante la noche. Después de la dilución con dicloro-metano, la fase orgánica se lava dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase acuosa combinada se retro-extrae una vez con dicloro-metano. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un tapón de algodón. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (elución con dicloro-metano/metanol, 99:1 a 49:1), para proporcionar la 4-(5-f luoro-metil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; MS (ESI) m/z 275.0 (M + H); ? RMN (400 Hz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.31 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 5.27 (s, 1 H), 5.45 (dd, J-22.7, 12.4 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J = 21.2, 12.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.65 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H). (b) (R)- y (S)-4-(5-fluoro-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimet¡l-¡socroman-1 -ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 3:1 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 13.3 minutos) y el enantiómero B (tr = 21.4 minutos). Ejemplo 18 (R)- y (S)-4-(5-metil-imidazol-1-¡l)-3,3-d¡metil-isocroman-1-ona.

Una solución de 4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona (0.300 gramos, 1.1 milimoles) (Ejemplo 6d) en cloruro de tionilo (3 mililitros), se pone a reflujo durante la noche. Los volátiles se remueven al vacío para dar la 4-(5-cloro-metil- imidazol-1 -il)-3,3-dimet¡l-isocroman-1 -ona, la cual se vuelve a disolver en metanol (10 mililitros). La solución se inyecta en un H-CubeMR utilizando un cartucho de Pd sobre carbón a 0.5 mililitros/minuto, 100 bar de H2, y 50°C. La solución que se eluye desde el cartucho se recolecta y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación, para dar la 3,3-dimetil-4-(5-metil-imidazol-1 -il)-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; MS (ESI) m/z 257.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.34 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 2.38 (br. s, 3 H), 5.18 (br. s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.17 (br. s, 1 H), 7.35 (br. s, 1 H), 7.58 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 7:3 de heptano-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 10.8 minutos) y el enantiómero B (tr = 17.8 minutos) . Ejemplo 19 (R)- y (S)-4-(5-etoxi-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

A una solución de la 4-(5-cloro-metil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona (0.150gramos, 0.516 milimoles), preparada como se describe en el Ejemplo 18, en etanol anhidro (5 mililitros), se le agrega di-isopropil-etil-amina (0.100 gramos, 0.77 milimoles), y la mezcla se agita a reflujo durante la noche. La mezcla se purifica mediante HPLC en fase inversa de semi-preparación, para dar la 4-(5-etoxi-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como un sólido blanco; MS (ESI) m/z 301.0 (M + H); 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 1.26 (s, 3 H), 1.29 (t, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 3.62 (br. s, 2 H), 4.70 (br. s, 2 H), 5.59 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.29 (br. s, 1 H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.74 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H). La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 7:2:1 de heptano-diclorometano-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 8.9 minutos) y el enantiómero B (tr = 6.3 minutos). El siguiente compuesto se puede preparar de una forma similar a la del Ejemplo 19: 4-[5-(2-hidroxi-etoxi-metil)-imidazol-1 -il]-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

MS (ESI) m/z 317.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.31 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.76 (br. s, 1 H), 3.55-3.69 (m, 2 H), 3.78-3.86 (m, 2 H), 4.65-4.75 (m, 2 H), 5.46 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H) , 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.55 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.62 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H). Ejemplo 20 (a) 3-(3,3-d¡metil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbonitrilo.

A una solución de la 4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 - ¡ I ) - 3 , 3 -dimetil-isocroman-1 -ona (1.0 gramos, 3.76 milimoles) (Ejemplo 6d) en tetrahidrof urano (30 mililitros), se le agregan sulfato de magnesio (4.79 gramos, 0.055 moles) y amoniaco (isopropanol 2M, 9 mililitros, 0.018 moles). Entonces se agrega dióxido de manganeso (9 mililitros, 0.055 moles), y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La filtración a través de Celite, y la concentración al vacío, proporcionan un residuo, el cual se purifica mediante HPLC en fase inversa, para dar el 3-(3,3-dimetil-1-oxo-1-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbon¡trilo; MS (ESI) m/z 268.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.33 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 5.87 (s, 1 H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.78 - 7.98 (m, 3 H), 8.28 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H). (b) (R)- y (S)-3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4- carbonitrilo. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 7:3 de heptano-etanol, para dar el enantiómero A (t, = 13.5 minutos) y el enantiómero B (tr = 42.7 minutos). Ejemplo 21 (4-(5-am¡no-metil-imidazol-1 -il)-3,3-dimet¡l-isocroman-1-ona.

A la solución del 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H- imidazol-4-carbonitrilo (0.130 gramos, 0.5 milimoles) (Ejemplo 20) en tetrahidrof urano (2 mililitros), se agrega por goteo un complejo de borano-sulfuro de dimetilo (0.055 mililitros, 0.55 milimoles), y la mezcla resultante se agita a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se vuelve a disolver en tetrahidrofurano (2 mililitros), y se agrega por goteo cloruro de hidrógeno 0.5M en metanol (1.1 mililitros, 0.55 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa de semi-preparación, para dar la 4-(5-amino-metil- ¡midazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un sólido amarillento; MS (ESI) m/z 271.9 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.28 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 4.55 - 4.74 (m, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 3 H), 7.82 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.52 (br. s, 1 H) Ejemplo 22 (a) Etil-éster del ácido 3-(3,3-d¡metil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H- imidazol-4-carboxílico.

A una solución de la 4-(5-hidroxi-metil-im¡dazol-1 - i I ) -3 , 3 - dimetil-isocroman-1 -ona (0.56 gramos, 2.0 milimoles) (Ejemplo 6d) en tetrahidrofurano (10 mililitros), se le agregan etanol (0.6 mililitros), cianuro de sodio (0.111 gramos, 2.26 milimoles), y dióxido de manganeso (2.69 gramos, 30.9 milimoles). La mezcla se agita a reflujo durante 2 días, se filtra, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo en heptano, del 20 por ciento al 90 por ciento), para dar el etil-éster del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H- imidazol-4-carboxílico como un aceite; HRMS (ESI) m/z 315.1355 [(M + H) + : Calculado para C17H18N204: 315.1345]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) de la sal de HCI d ppm 1.24 (s, 3 H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 7.78 (td, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.26 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H). (b) Etil-éster del ácido (R)- y (S)-3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak AS-H, con una fase móvil de 4:1 de hexanos-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 10.5 minutos) y el enantiómero B (tr = 12.4 minutos). El siguiente compuesto se puede preparar de una forma similar a la del Ejemplo 22: Metil-éster del ácido (R)- y (S)-3-(3,3-d¡metil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.

MS (ESI) m/z 301.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.26 (s, 3 H), 1.58 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 6.81 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 (td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak AS-H, con una fase móvil de 9:1 de hexanos-isopropanol, para dar el enantiómero A (tr = 22.0 minutos) y el enantiómero B (tr = 30.9 minutos). Ejemplo 23 (a) Ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.

El 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbonitrilo (0.100 gramos, 0.374 milimoles) (Ejemplo 20) se disuelve en una mezcla de tetrahidrofurano (2 mililitros) y agua (0.2 mililitros). Se agrega ácido sulfúrico (0.2 mililitros, 1.872 milimoles), y la mezcla se agita a reflujo durante 16 horas. La concentración al vacío da un residuo, el cual se purifica mediante HPLC en fase inversa, para dar el ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS (ESI) m/z 287.0 (M + H). (b) Isopropil-éster del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico. / o El ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0.075 gramos, 0.262 milimoles) (Ejemplo 23) se disuelve en dicloro-metano (2 mililitros). Se agrega una cantidad catalítica de dimetil-formamida (0.002 mililitros, 0.0262 milimoles) a la mezcla de reacción, y se enfría a 0°C. Se agrega cloruro de oxalilo (0.016 mililitros, 0.655 milimoles), y se remueve el baño de enfriamiento. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y se concentra al vacío. El residuo obtenido se vuelve a disolver en dicloro-metano, y se agrega isopropanol (10 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, sobre lo cual, los volátiles se remueve al vacío. Se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 1:1), para dar el isopropil-éster del ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS (ESI) m/z 329.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) de la sal de HCI d ppm 1.34 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.49 (d, J = 5.9 Hz, 3 H), 1.62 (s, 3 H), 5.42 (septeto, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 8.33 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1 H). Ejemplo 24 Fenil-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-¡midazol-4-carboxílico.

A una solución del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0.150 gramos, 0.524 milimoles) (Ejemplo 23) disuelto en tetracloruro de carbono (5 mililitros), se le agrega cloruro de tionilo (0.386 mililitros, 5.24 milimoles). La mezcla se pone a reflujo durante 2 horas. Después de la concentración al vacío, el residuo obtenido se vuelve a disolver en tetracloruro de carbono, y se agrega anilina (0.240 mililitros, 2.62 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con dicloro-metano dos veces. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S0 , y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante HPLC en fase inversa, para dar la fenil-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS (ESI) m/z 362.0 ( + H); 1H RMN (400 MHz, eOD) d ppm 1.31 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 6.96 (s, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.36 - 7.48 (m, 3 H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 3 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.28 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H). Ejemplo 25 Bencil-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H- imidazol-4-carboxílico.

El ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0.100 gramos, 0.349 milimoles) (Ejemplo 23) se disuelve en dicloro-metano (2 mililitros). Se agrega una cantidad catalítica de dimetil-formamida (0.002 mililitros, 0.0262 milimoles) a la mezcla de reacción, y se enfría a 0°C. Se agrega cloruro de oxalilo (0.076 mililitros, 0.874 milimoles), y se remueve el baño de enfriamiento. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentra al vacío. El residuo obtenido se vuelve a disolver en dicloro-metano, y se agrega bencil-amina (0.114 mililitros, 1.04 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica combinada se seca sobre MgS04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 19:1), para dar la bencil-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS (ESI) m/z 376.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.24 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 4.62 (s, 2 H), 6.98 (s, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 -7.46 (m, 5 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 2 H), 7.74 - 7.84 (m, 1 H), 8.26 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H). Los siguientes compuestos se pueden preparar de una forma similar a la del Ejemplo 25: (4-f luoro-bencil-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman- 4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.

MS (ESI) m/z 394.3 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.23 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.07 - 7.19 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). (2-f luoro-bencil)-metil-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo- isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico MS (ESI) m/z 408.1 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.25 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 3.24 (br. s, 3 H), 4.93 (br. s, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 7.17 -7.40 (m, 2 H), 7.37 - 7.53 (m, 4 H), 7.64 - 7.73 (m, 2 H), 7.80 (td, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H). (4-f luoro-bencil)-metil-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-M)-3H-imidazol-4-carboxilico.

MS (ESI) m/z 408.1 (M + H);1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.24 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 3.23 (br. s, 3 H), 4.82 (br. s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 7.18 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.38-7.45 (m, 4 H), 7.66 (br. d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.70 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.81 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H) . (2-hidroxi-etil)-amida del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxilico.

HRMS (ESI) m/z 328.1299 [(? + ? Calculado para 328.1297]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.26 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 3.47 - 3.62 (m, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 2 H), 6.96 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 2 H), 7.79 (td, =7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H) Fenil-éster del ácido (R)- y (S)-3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.

MS (ESI) m/z 362.9 (M + H); ? MN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.32 (s, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 7.23 - 7.42 (m, 3 H), 7.47 - 7.55 (m, 2 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.72 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.82 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiraiPak IA, con una fase móvil de 7:3 de acetonitriio-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 4.2 minutos) y el enantiómero B (tr = 6.3 minutos). Ejemplo 26 3,3-dimetil-4-[5-(3-met¡l-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-imidazol-1 isocroman-1-ona.

El ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0.538 gramos, 1.88 milimoles) (Ejemplo 23) se disuelve en dicloro-metano (4 mililitros), y se enfría a 0°C. Se agrega cloruro de oxalilo (0.41 mililitros, 4.702 milimoles), y se remueve el baño de enfriamiento. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra al vacío. El residuo obtenido se vuelve a disolver en cloroformo, y se agrega N-hidroxi-acetamidina (0.181 gramos, 2.44 milimoles). La mezcla de reacción se agita a reflujo durante 72 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (hexano-acetato de etilo, 3:7), para dar la dimetil-4-[5-(3-metil-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-il)-imidazol-1 -il]-isocroman-1 -ona como un sólido blanco; MS (ESI) m/z 325.0 (M + H); 1H RMN (400 Hz, MeOD) d ppm 1.26 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 6.94 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.72 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.80 (td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.30 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H). Ejemplo 27 (a) Ácido (1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-acético (CAS# 168632-03-9) Se agrega cloruro de tritilo (51 gramos, 0.18 moles) a una suspensión del clorhidrato de ácido (1 H-imidazol-4-il)-acético (25 gramos, 0.15 moles) en piridina (500 mililitros, 0.3M). Esto se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, al final de lo cual, se agrega MeOH (150 mililitros). Esta solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se evaporan, y el residuo se absorbe en CH2CI2, y se lava dos veces con una solución acuosa de ácido cítrico 1M, y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 anhidro, y se evapora, para dar un residuo pegajoso, el cual, cuando se absorbe en dietil-éter y se evapora, da el producto como un sólido blanco que se utiliza sin mayor purificación; MS (ESI) m/z 368.9 (M + H) (Procedimiento adaptado de J. Org. Chem. 1993, 58, 4606, también preparado en la Publicación Internacional Número WO2003013526). (b) 2-(1-tritil-1H-imidazol-4-il)-etanol (CAS# 127607-62-9).

Una solución del ácido (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-acético (6.27 gramos, 17.03 milimoles) en tetrahidrof urano (100 mililitros) se enfría a 0°C. Se le agrega por goteo hidruro de litio y aluminio (solución 1M en tetrahidrofurano, 42.6 mililitros, 42.6 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrae con acetato de etilo dos veces. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío, para dar el ácido (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-acético, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 2.76 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.89 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 16 H). (c) 4-[2-(terbutil-dimet¡l-sililoxi)-etil]-1 -tritil-1 H-imidazol.

A una solución del 2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-etanol (5.21 gramos, 14.7 milimoles) en ,N-dimetil-formamida (20 mililitros), se le agregan terbutil-cloro-dimetil-silano (2.44 gramos, 16.1 milimoles), dimetil-amino-piridina (0.179 gramos, 1.47 milimoles), e imidazol (3.00 gramos, 44.1 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua tres veces. La fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (hexano-etanol, 7:3), para dar el producto de 4-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1 -tritil-1 H-imidazol, el cual se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; MS (ESI) m/z 469.3 (M + H). (d) 2-{5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazol-1-il-metil}-benzonitrilo.

A una solución del 4-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1 -tritil-1H-imidazol (2.10 gramos, 4.48 milimoles) en acetonitrilo (20 mililitros), se le agrega 2-bromo-metil-benzonitrilo (0.967 gramos, 4.93 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 16 horas. Entonces se enfría a temperatura ambiente, y se agrega dietil-amina (5 mililitros, 44.8 milimoles). La mezcla de reacción se agita a 60°C durante 30 minutos. Luego se enfría a temperatura ambiente, y los solventes se remueven al vacío. Se agrega metanol (25 mililitros), y se continúa la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se remueve el metanol mediante concentración al vacío. El residuo se disuelve en acetato de etilo, y se lava con agua dos veces. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metano, 19.1), para dar el 2-{5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazol-1-il-metil}-benzonitrilo; MS (ESI) m/z 342 (M + H). (e) 2-(1-{5-[2-(terbutil-dimetil-silanilox¡)-etil]-im¡dazol-1-il}-2-hidroxi-2-metil-propil)-benzonitrilo.

El 2-{5-[2-(terbutil-dimetM-silaniloxi)-etil]-imidazol-1-il-metil}-benzonitrilo (1.14 gramos, 3.34 milimoles) se disuelve en tetrahidrof urano (20 mililitros), y se enfría a -78°C. Se agrega por goteo LHMDS (1M en tetrahidrof urano, 5 mililitros, 5 milimoles). Diez minutos después del final de la adición, se agrega acetona (0.295 gramos, 5.01 milimoles). La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 40 minutos. Luego se apaga con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mililitros). La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y luego se vierte en agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío, para dar el 2-(1-{5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazol-1-il}-2-hidroxi-2-metil-propil)-benzonitrilo; MS (ESI) m/z 400.3 (M + H). (f) 4-[5-(2-hidroxi-etil)-im¡dazol-1 -il]-3,3-d¡metil-¡socroman-1 -ona.

El 2-(1 -{5-[2-(terbutil-dimetil-silaniloxi)-etil]-imidazol-1 -il}-2-hidroxi-2-metil-propil)-benzonitrilo (1.5 gramos, 3.75 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (15 mililitros). Se agregan ácido sulfúrico concentrado (0.80 mililitros, 15.03 milimoles) y agua (0.80 mililitros), y la mezcla se agita a reflujo durante 24 horas. Después de enfriarse, la mezcla se basifica a un pH de 10 utilizando hidróxido de sodio acuoso al 10 por ciento, y luego se extrae con acetato de etilo dos veces. La fase orgánica combinada se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 9:1), para dar la 4-[5-(2-hidroxi-etil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona; HRMS (ESI) m/z 287.1403; [(M + H)+ Calculado para C16H19N203: 287.1396]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.26 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 3.06 (br. s, 2 H), 3.75 - 4.18 (m, 2 H), 5.74 (br. s, 1 H), 6.92 (br. s, 1 H), 7.15 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.78 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=7.3 Hz, 1 H) (9) (R)- y (S)-4-[5-(2-hidroxi-et¡l)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-¡socroman-1 -ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 9:1 de heptano-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 35.5 minutos) y el enantiómero B (tr = 42.7 minutos). Ejemplo 28 4-[5-(2-fluoro-etil)-imidazol-1 -il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

A una suspensión parcial de la 4-[5-(2-hidroxi-etil)-imidazol-1 -il]-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona (0.180 gramos, 0.616 milimoles) (Ejemplo 27f) en dicloro-metano (10 mililitros) a 0°C, bajo nitrógeno, se le agrega por goteo DAST (0.314 gramos, 1.848 milimoles). Después de 30 minutos, la mezcla se diluye con dicloro-metano, y se lava dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera. La fase acuosa combinada se retro-extrae una vez con dicloro-metano. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un tapón de algodón. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (elución con dicloro-metano/metanol, 99.1 a 49:1), para proporcionar la 4-[5-(2-fluoro-etil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un aceite. El material se convierte hasta la sal de HCI, y se tritura con metanol, para dar un sólido cristalino; MS (ESI) m/z 289.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.27 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 4.69 - 4.95 (m, 4 H), 5.73 (br. S., 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.63 (br. S., 1 H), 7.71 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.81 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J=7.B, 1.3 Hz, 1 H). Ejemplo 29 (a) 2-¡midazol-1-il-met¡l-benzon¡tr¡lo (CAS# 143426-58-8).

A una solución de imidazol (1.0 gramos, 14.6 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (10 mililitros), se le agrega hidruro de sodio (al 60 por ciento en peso en aceite mineral, 0.887 gramos, 22.17 milimoles), a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 30 minutos, sobre lo cual, se agrega bromuro de 2-ciano-bencilo (2.87 gramos, 14.6 milimoles). Después de 30 minutos adicionales, se agrega agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se vierte en bicarbonato de sodio acuoso, y se extrae con dicloro-metano. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, y se concentra al vacío, para dar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metanol , 19.1), para dar el 2-imidazol-1 -il-metil-benzonitrilo; MS (ESI) m/z 184.3 (M + H). (b) 2-(2-hidroxi-1 -imidazol-1 - i l-2-metil-propil)-benzo ni tr i lo.

El 2-imidazol-1 -il-metil-benzonitrilo (1.0 gramos, 5.49 milimoles) se disuelve en tetrahidrofurano (10 mililitros), y se enfría a -75°C. Se agrega por goteo LHMDS (1M en tetrahidrofurano, 8.24 mililitros, 8.24 milimoles). Diez minutos después del final de la adición, se agrega acetona (0.48 gramos, 8.24 milimoles). Treinta minutos después del final de la adición, se agrega bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mililitros), y la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y luego se vierte en agua. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se utiliza en el siguiente paso sin mayor purificación; MS (ESI) m/z 242.1 (M + H). (c) 4-(imidazol-1-¡l)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

El 2-(2-hidroxi-1-imidazol-1-il-2-metil-propil)-benzonitrilo crudo (1.75 gramos) se disuelve en dioxano (15 mililitros) y agua (15 mililitros). Se agrega ácido sulfúrico (1.5 mililitros, 29.0 milimoles), y la mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse, el pH se ajusta con bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrae con acetato de etilo, y la fase orgánica combinada se lava con agua, se seca sobre Na2S04, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 19:1), para dar la 4-(imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona; MS (ESI) m/z 242.9 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.30 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 5.76 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H). 7.09 (s, 1 H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H) , 8.25 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1 H). (d) (R)- y (S)-4-(im¡dazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak AS-H, con una fase móvil de 9:1 de heptano-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 10.1 minutos) y el enantiómero B (tr = 16.6 minutos). Los siguientes compuestos se pueden preparar de una forma similar a la del Ejemplo 29: (R)- y (S)-6-fluoro-4-imidazol-1-il-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

HRMS (ESI) m/z 261.1044 [(M + H)+ Calculado para C14H13FN202: 261.1039]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.24 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 5.70 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.24 (dd, .7=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.38 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.26 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 85:15 de heptano-reactivo de alcohol, para dar el enantiómero A (tr = 21.4 minutos) y el enantiómero B (tr = 34.6 minutos). (R)- y (S)-7-cloro-4-imidazol-1 -il-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona.

(ESI) m/z 277, 279 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.28 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 5.75 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 2 H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna Chiralcel OD, con una fase móvil de 9:1 de hexanos-etanol , para dar el enantiómero A (tr = 14.6 minutos) y el enantiómero B (tr = 18.9 minutos). (R)- y (S)-7-fluoro-4-imidazol-1-il-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

(ESI) m/z 261.3 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.28 (s, 3 H), 1.53 (s, 3 H), 5.74 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 7.43 -7.61 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna Chiralcel OD, con una fase móvil de 9:1 de hexanos-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 13.6 minutos) y el enantiómero B (tr = 17.4 minutos). (R)- y (S)-6-metoxi-4-imidazol-1 - il-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

(ESI) m/z 273.3 (M + H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.26 (s, 3 H), 1.52 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H), 5.63 (s, 1 H), 6.92 (br. s, 1 H), 7.00 (d, J=2.5 Hz 1H), 7.02 (br. s, 1 H) , 7.19 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.75 (br. s, 1 H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna Chiralcel OD, con una fase móvil de 4:1 de hexanos-isopropanol , para dar el enantiómero A (tr = 9.0 minutos) y el enantiómero B (tf = 10.0 minutos). (R)- y (S)-6,8-dicloro-4-imidazol-1-il-3,3-dimet¡l-isocroman-1-ona.

HRMS (ESI) m/z 311.0353 [(M + H)+ Calculado para C14H12Cl2N202: 311.0354]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.24 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H), 5.72 (s, 1 H), 6.95 (t, =1.4 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak AS-H, con una fase móvil de 85.15 de heptano-reactivo de alcohol, para dar el enantiómero A (tr = 6.5 minutos) y el enantiómero B (tr = 8.2 minutos) . (R)- y (S)-6-trifluoro-metil-4-imidazol-1-il-3,3-dimetil-isocroman-1-ona.

MS (ESI) m/z 311.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.37 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 5.47 (s, 1 H), 6.81 (t, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87 - 7.96 (m, 2 H), 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak AS-H, con una fase móvil de 19:1 de heptano-reactivo de alcohol, para dar el enantiómero A (t, = 9.8 minutos) y el enantiómero B (tr = 13.7 (S)-[4-(imidazol-1 -il)-7-f luoro-isocroman-1 -ona]-3-espiro-ciclobutano.

HRMS (ESI) m/z 273.1046 [(M + H)+ Calculado para C15H14FN202: 273.1039]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) de la sal de HCI d ppm 1.93 -2.43 (m, 6 H), 6.26 (s, 1 H), 7.51 - 7.66 (m, 3 H), 7.79 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak AS-H, con una fase móvil de 19:1 de heptano-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 15.4 minutos) y el enantiómero B (tr = 21.7 minutos). (R)- y (S)-6-fluoro-4-imidazol-1-il-3,3-diet¡l-isocroman-1-ona.

HPiMS (ESI) m/z 289.1346 [(M + H)+ Calculado para C16H18FN202: 289.1352]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) de la sal de HCI d ppm 0.94 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.96 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.40 - 1.57 (m, 2 H), 1.68 -1.85 (m, 2 H), 5.78 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.49 (td, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.1, 5.0 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.87 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H). La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak AS-H, con una fase móvil de 19:1 de heptano-reactivo de alcohol, para dar el enantiómero A (tr = 22.5 minutos) y el enantiómero B (tr = 27.9 minutos).

Ejemplo 30 (3R,4R)-, (3S,4S)-, (3R,4S)-, y (3S,4R)-4-im¡dazol-1 -?-3-fenil-isocroman-1-ona.

El 2-im¡dazol-1 -il-metil-benzonitrilo (0.84 gramos, 4.36 milimoles) (Ejemplo 29a) se disuelve en tetrahidrof urano (40 mililitros), y se enfría a -78°C. Se agrega LHMDS (1.0M en tetrahidrofurano, 15.2 mililitros, 15.2 milimoles), seguido, después de 10 minutos, con benzaldehído (2.10 gramos, 19.60 milimoles). Después de 1 minuto, la reacción se apaga con sulfato ácido de sodio acuoso 1M. El pH se ajusta a 12 con hidróxido de sodio acuoso 4N, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre MgS04, y se concentra al vacío, para dar un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, gradiente de 1:0 a 23:1), para dar, después de la concentración de las fracciones, un residuo amarillo (1.40 gramos), el cual se vuelve a disolver en dioxano (40 mililitros). Se agrega H2S0 acuoso 10M (2.2 mililitros, 22 milimoles). La mezcla se calienta a 90°C. Después de agitar durante la noche, la mezcla se diluye con acetato de etilo, y se lava con bicarbonato acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04, y se concentra al vacío, para dar un residuo gomoso. La purificación y la resolución de los cuatro isómeros del compuesto del título se logran mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak OD-RH, con una fase móvil de 7:3 de hexano-etanol, para dar el diaestereómero cis como el enantiómero A (tr = 14.0 minutos) y el enantiómero B (tr = 16.7 minutos), y el diaestereómero trans como el enantiómero C (tr = 23.2 minutos) y el enantiómero D (tr = 43.2 minutos). Diaestereómero cis: MS (ESI) m/z 291.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 6.06 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.29 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 2 H), 7.28 -7.34 (m, 3 H), 7.60 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.71 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.81 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.19 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H); Diaestereómero trans: MS (ESI) m/z 291.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 6.19 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 6.36 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 7.19 (t, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 3 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.56 - 7.64 (m, 2 H), 7.72 (td, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1 H). Ejemplo 31 (a) N,N-dietil-3,4-difluoro-2-hidroxi-metil-benzamida matraz se carga con ácido 3,4-dif luoro-benzoico gramos, 14.88 milimoles), y se agrega dicloro-metano (50 mililitros). Cuando se completa la disolución, la mezcla se enfría a 0°C, y se agregan N,N-dimetil-formamida (0.022 gramos, 0.298 milimoles) y cloruro de oxalilo (3.85 gramos, 29.75 milimoles). Se remueve el baño de enfriamiento. Después de 2 horas, la mezcla se concentra, se absorbe en dicloro-metano (50 mililitros), y se agrega dietil-amina (5.50 gramos, 74.38 milimoles). Después de 30 minutos, se agrega dicloro-metano (500 mililitros), y la mezcla se lava con HCI acuoso 1N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra al vacío, para proporcionar la N,N-dietil-3,4-difluoro-benzamida como un aceite color café, el cual se vuelve a disolver en tetrahidrofurano anhidro (60 mililitros). Un matraz de dos cuellos se carga con para-formaldehído (2.40 gramos, 76.22 milimoles), y se conecta mediante un pequeño tramo de tubería a otro matraz de dos cuellos adaptado con una pipeta, utilizando un adaptador apropiado. El segundo matraz se carga con tetrahidrofurano (60 mililitros), y se enfría a -78°C. El para-formaldehído se desintegra catalíticamente con una pistola de calor, y se burbujea en el tetrahidrofurano frío a través de la pipeta. Se forma una solución transparente. A la solución de la N , -dietil-3,4-difluoro-benzamida en tetrahidrofurano, se le agrega TMEDA (2.98 gramos, 25.41 milimoles), y el matraz se enfría a -78°C. Se agrega sec-BuLi (1.4M en ciclohexano, 18.1 mililitros, 25.4 milimoles), y, después de 30 minutos, se agrega la solución fría de formaldehído por medio de una cánula. Después de 2 horas, se remueve el baño de enfriamiento. Al alcanzar la temperatura ambiente, la reacción se apaga con bisulfato de sodio acuoso 1M. Después de la dilución con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo-heptano, 3:7 a 2:3 a 1:1), para proporcionar la N,N-dietil-3,4-difluoro-2-hidroxi-metil-benzamida como un aceite color naranja; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.26 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.58 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.62 (br. s., 2 H), 7.00 (ddd, J = 8.4, 4.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.09 - 7.19 (m, 1 H). (b) N,N-diet¡l-3,4-dif luoro-2-im¡dazol-1 -il-metil-benzamida.

Un matraz se carga con trifenil-fosfina soportada por polímero (1.48 milimoles/gramo, 10.17 milimoles) y dicloro-metano (70 mililitros). Se agrega bromo (1.58 gramos, 9.77 milimoles) a temperatura ambiente, seguido por N,N-dietil-3,4-difluoro-2-hidroxi-metil-benzamida (1.100 gramos, 4.070 milimoles) en dicloro-metano (15 mililitros). Después de 5 minutos, la mezcla se filtra, y la resina se lava varias veces con dicloro-metano. El filtrado resultante se concentra al vacío, para proporcionar un aceite. Se agrega imidazol (2.80 gramos, 40.70 milimoles) , seguido por acetonitrilo (30 mililitros), y la mezcla se calienta a 70°C. Después de 5 minutos a 70°C, la mezcla se deja enfriar, se diluye con acetato de etilo, y se extrae tres veces con HCI acuoso 1M. La fase acuosa combinada se lava una vez con dicloro-metano. La fase acuosa se enfría entonces a 0°C, y el pH se ajusta a 12 con NaOH acuoso 4M frío. Entonces se extrae la fase acuosa con dicloro-metano. Las fracciones de extracción combinadas se secan sobre MgS04, y se filtran. La muestra se concentra al vacío, se absorbe en acetato de etilo, y se lava con agua (tres veces), y salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra al vacío, para dar la N,N-dietil-3,4-difluoro-2-imidazol-1 -il-metil-benzamida como un aceite amarillo; ? RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.95 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.82 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.52 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.25 (br. s., 2 H), 6.96 (s, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.16 - 7.25 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H). (c) 5,6-dif luoro-4-im idazol-1 - il-3,3-dimet¡l-isocroman-1 -ona.

La N, N -dieti l-3,4-difluoro-2- i m idazol-1 -il-metil-benzamida (0.832 gramos, 2.695 milimoles) se disuelve en tetrahidrof urano (15 mililitros), y se enfría a -78°C. Se agrega LHMDS (1.0M en tetrahidrofurano, 4.0 mililitros, 4.0 milimoles) durante 5 minutos, dando como resultado una solución color café oscuro. Después de otros 10 minutos, se agrega acetona (0.79 gramos, 13.47 milimoles). Después de 30 minutos, la mezcla se apaga con un regulador acuoso a un pH de 7, y se extrae dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío, para dar un residuo color café, el cual se vuelve a disolver en dioxano (25 mililitros). Se agrega KOH acuoso 1 M (13.5 mililitros, 13.5 milimoles). La solución se calienta a 65°C. Después de 3 horas, la mezcla se enfría con un baño de agua, y se acidifica a un pH = 1 con HCI concentrado. La mezcla se calienta a 65°C. Después de 1 hora, la mezcla se diluye con acetato de etilo, y se lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua, y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, y se filtra a través de un tapón de algodón. La concentración al vacío da un residuo, el cual se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (cloruro de metileno-metanol, 49:1 a 97:3), para dar la 5,6-dif luoro-4-imidazol-1 -il-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como un aceite, el cual se convierte hasta su sal de HCI, para dar un sólido; MS (ESI) m/z 279.1 (M + H); ? RMN (400 MHz, MeOD) de la sal de HCI, d ppm 1.34 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 6.29 (s, 1 H), 7.46 (br. s., 1 H), 7.53 (br. s., 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 1 H), 8.20 (ddd, J = 8.8, 4.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.79 (br. s., 1 H). (d) (R)- y (S)-5,6-difluoro-4-imidazol-1 -¡l-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con una fase móvil de 4:1 de heptano-etanol, para dar el enantiómero A (tr = 13.1 minutos) y el enantiómero B (tr = 25.1 minutos). Ejemplo 32 (a) Ácido 2-ciclopropil-3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinoün-4-carboxílico.

A la alúmina neutra tipo I (16 gramos) se le agrega ciclopropil-amina (4.2 mililitros, 60 milimoles), seguida por dicloro-metano (10 mililitros). La pasta acuosa resultante se enfría a 0°C, y se le agrega lentamente acetona (6 mililitros, 82 milimoles). La pasta acuosa se lleva hasta la temperatura ambiente, y se le permite agitarse durante 9 horas, en cuyo tiempo, la mezcla de reacción se filtra a través de un embudo fritado. La torta de alúmina se lava con cloroformo (150 mililitros), y se agrega anhídrido homoftálico (10.0 gramos, 62 milimoles) al filtrado combinado. La solución amarilla resultante se deja agitándose durante 15 horas, en cuyo tiempo, se concentra al vacío, y el residuo resultante se disuelve en ácido acético glacial (130 mililitros), y se pone a reflujo durante 4 horas. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se concentra a sequedad al vacío. Entonces la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice [(acetato de etilo al 6 por ciento/ácido acético al 0.08 por ciento/dicloro-metano al 93.92 por ciento) hasta (acetato de etilo al 18 por ciento/ácido acético al 0.24 por ciento/dicloro-metano al 81.76 por ciento)], para proporcionar el ácido 2-ciclopropil-3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-carboxílico como un polvo grisáceo; MS (ESI) m/z 260.1 (M + H). (b) 2-c¡clopropil-4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihjidro-2H-isoquinolin-1 -ona.

A una solución del ácido 2-c¡clopropil-3,3-dimetil-1 -oxo- ,2,3,4-tetrahidro-4-carboxíl¡co (4.1 gramos, 15.8 milimoles) en ácido acético (300 mililitros) se la agregan benceno (150 mililitros), acetato de potasio (10.9 gramos, 111 milimoles), acetato cúprico (0.145 gramos, 0.8 milimoles), y acetato de plomo (IV) (12.7 gramos, 28.6 milimoles). La mezcla de reacción verde se calienta a reflujo durante 2.5 horas. Luego la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se apaga mediante la adición de etilenglicol (aproximadamente 5 mililitros). La solución resultante se concentra al vacío hasta casi la sequedad. El aceite verde oscuro resultante se disuelve en acetato de etilo (aproximadamente 500 mililitros), y se agita vigorosamente, mientras que se trata con precaución con bicarbonato de sodio acuoso saturado (aproximadamente 200 mililitros), seguido por NaHC03 sólido, hasta que la capa acuosa alcanza un pH mayor de 8. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El aceite color café resultante se disuelve entonces en tetrahidrof urano (150 mililitros). Se agregan agua (30 mililitros) y LiOH»H20 (3.5 gramos, 83.4 milimoles). La mezcla de reacción se pone a 45°C durante 18 horas, sobre lo cual, se enfría a temperatura ambiente. La reacción se concentra al vacío hasta aproximadamente 3/4 partes de su volumen original, se diluye con cloruro de metileno y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar un aceite color café. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/dicloro-metano, 1:19 a 1:4) da la 2- ciclopropil-4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona como un sólido grisáceo; MS (ESI) m/z 232.1 (M + H). (c) Metil-éster del ácido 3-(2-ciclopropil-3,3-dimetil-1 -oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.

A una solución de la 2-ciclopropil-4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4- dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona (2.25 gramos, 9.72 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros), se le agregan trifenil-fosf ina (4.3 gramos, 16.5 milimoles) y carboxilato de metil-4-imidazol (2.08 gramos, 16.5 milimoles). La mezcla de reacción heterogénea se enfría a 0°C, y se agrega azodicarboxilato de diterbutilo (3.81 gramos, 16.5 milimoles). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 45 minutos, y luego se calienta a 44°C durante 75 minutos adicionales, en cuyo tiempo, la reacción se enfría a 0°C, y se agrega HCI 4M en dioxano (20 mililitros, 80 milimoles). La reacción se lleva hasta la temperatura ambiente, y se deja agitándose durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se basifica a un pH de aproximadamente 9 mediante la adición con precaución de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla resultante se diluye adicionalmente con acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado, y se separan las capas. La capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo resultante se adsorbe sobre gel de sílice, y se somete a cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/dicloro-metano, 1:24 a 1:4), para proporcionar el metil-éster del ácido 3-(2-ciclopropil-3,3-dimetil- 1-o xo- 1,2,3, 4-tet ra hidro -isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico como un sólido grisáceo; HRMS (ESI) m/z 340.1668 [(M + H) + ; calculado para C^H^NaOs: 340.1661]; H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.34 - 0.45 (m, 1 H), 0.78 - 0.88 (m, 1 H), 0.90 - 0.99 (m, 1 H), 1.05 - 1.16 (m, 1 H), 1.31 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 6.55 (s, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.17 - 8.29 (m, 1 H) Ejemplo 33 (a) Ácido 3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-carboxilico.

Al ácido 2-(3,4-dimetoxi-bencil)-3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-carboxílico (9.6 gramos, 26 milimoles), preparado de una manera análoga al ácido 2-ciclopropil-3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-4-carboxílico, se la agregan tioanisol (36 mililitros, 304 milimoles) y ácido trifluoro-acético (360 mililitros). La solución resultante se calienta a 70°C durante 13 horas. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente, y se concentra al vacío hasta casi la sequedad. El aceite color púrpura resultante se purifica por medio de cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 1:1 a 9:1, con ácido acético al 0.5 por ciento), para proporcionar el ácido 3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-carboxílico como una espuma grisácea; MS (ESI) m/z 220.0 (M + H). (b) 4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona.

A una solución del ácido 3,3-di metü- 1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-carboxílico (5.0 gramos, 22.8 milimoles) en ácido acético (450 mililitros) y benceno (160 mililitros), se le agregan sucesivamente acetato de potasio (15.7 gramos, 160 milimoles), acetato cúprico (210 miligramos, 1.14 milimoles), y acetato de plomo (IV) (18.2 gramos, 41.1 milimoles). La solución verde se calienta a reflujo durante 4 horas, en cuyo tiempo se agrega acetato de plomo (IV) adicional (2.0 gramos, 4.5 milimoles). Después de un total de 5 horas a reflujo, la reacción se enfría a temperatura ambiente, y se apaga mediante la adición de etilenglicol (aproximadamente 5 mililitros). La reacción se concentra al vacío hasta casi la sequedad. El aceite verde oscuro resultante se disuelve en acetato de etilo, y se agita vigorosamente mientras que se trata con precaución con bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por NaHC03 sólido, hasta que la capa acuosa alcanza un pH mayor de 8. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El aceite color café resultante se disuelve entonces en tetrahidrofurano (200 mililitros). Se agregan agua (40 mililitros) y LiOH»H20 (5.0 gramos, 118.6 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 45°C y se agita durante 18 horas, en cuyo tiempo, se enfría a temperatura ambiente. La reacción se concentra al vacío hasta aproximadamente 3/4 partes de su volumen original, se diluye con cloruro de metileno y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío para proporcionar un aceite color café, el cual se pre-adsorbe sobre gel de sílice para una purificación adicional. La purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 99:1 a 23:2), proporciona la 4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona como una espuma grisácea; MS (ESI) m/z 192.1 (M + H). c) Metil-éster del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.

A una solución de la 4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona (1.15 gramos, 6.0 milimoles) en tetrahidrof urano (85 mililitros), se le agregan trifenil-fosfina (2.7gramos, 10.2 milimoles), y carboxilato de metil-4-imidazol (1.3 gramos, 10.2 milimoles). La mezcla de reacción heterogénea se enfría a 0°C, y se agrega azodicarboxilato de diterbutilo (10.4 gramos, 10.2 milimoles). La reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante 45 minutos, y entonces se calienta a 40°C durante 75 minutos adicionales, en cuyo tiempo, la reacción se enfría a 0°C y se agrega HCI 4M en dioxano (20 mililitros, 80 milimoles). La reacción se lleva hasta la temperatura ambiente, y se deja agitándose durante 45 minutos. Entonces la mezcla de reacción se basifica a un pH de aproximadamente 8 mediante la adición con precaución de NaHC03 acuoso saturado. La mezcla resultante se diluye adicionalmente con acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado, y se separan las capas. La capa acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentra al vacío. El residuo resultante se adsorbe sobre gel de sílice, y se somete a cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice [del 35 al 60 por ciento de una solución de suministro en hexanos (la solución de suministro se hace del 17 por ciento por volumen/volumen de reactivo de alcohol en acetato de etilo)], para proporcionar el metil-éster del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico como un sólido grisáceo. HRMS (ESI) m/z 300.1354 [(M + H) + ; calculado para C16H18N303: 340.1348]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFOR O-d) d ppm 1.07 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 5.72 (br. s., 1 H), 6.59 (s, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.50 - 7.61 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.19 - 8.28 (m, 1 H). (d) Metil-éster del ácido 3-(2, 3, 3-tr¡metil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.

A una solución del metil-éster del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (55 miligramos, 0.184 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (3.7 mililitros) a -10°C, se le agrega hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite, 10 miligramos, 0.25 milimoles). La reacción se agita durante 5 minutos a -10°C, y luego se pone a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución color rojo resultante se vuelve a enfriar a -10°C, y se agrega por goteo yoduro de metilo (0.025 mililitros, 0.40 milimoles). La reacción se pone a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción amarilla se apaga mediante la adición de NH CI acuoso saturado (aproximadamente 1 mililitro). La mezcla resultante se diluye con acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo (aproximadamente 10 mililitros). Las capas orgánicas se combinan, se secan con Na2S04, se filtran, y se concentran al vacío, para proporcionar el metil-éster del ácido 3-(2,3,3-trimeti!-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico como una espuma amarilla que no requiere de mayor purificación antes de la siguiente transformación; HR S (ES) m/z 300.1354 [(M + H) + ; calculado para C16Hl8N303: 340.1348]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) d ppm 1.30 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 4.04 (br. s., 3 H), 6.85 (br. s., 1 H), 7.50 (br. s., 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 2 H), 8.09 - 8.27 (m, 3 H). (e) 4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1-¡l)-2,3,3-trimetil-3,4-d¡hidro-2H-isoquinolin-1 -ona.

A una solución del metil-éster del ácido 3-(2,3,3-trimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-¡soquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (190 miligramos, 0.367 milimoles) en tetrahidrofurano (5.5 mililitros) a -25°C, se le agrega hidruro de litio y aluminio (18 miligramos, 0.48 milimoles). La reacción se deja calentar a 0°C durante 2 horas, y la reacción se agita durante 30 minutos adicionales a 0°C. Después de un total de 2.5 horas, la reacción se apaga a 0°C mediante la adición consecutiva de 9:1 de THF/H20 (0.225 mililitros), NaOH acuoso 2 (0.90 mililitros), y H20 (0.170 mililitros). La reacción se calienta a temperatura ambiente, y se diluye con tetrahidrofurano (2.0 mililitros). Después de la adición de MgS04 (250 miligramos), la mezcla heterogénea se agita durante 15 minutos, y luego se filtra a través de un cojín de Celite. El cojín de Celite se lava con acetato de etilo, y el filtrado combinado se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (dicloro-metano/metanol, 49:1 a 9:1), para proporcionar la 4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 -il)-2,3,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona como una espuma incolora. Espectro de masas de alta resolución (ES+) m/z 286.1547 [(M + H) + ; calculado para C16H20 3O2: 286.1556]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-cO d ppm 1.22 (s, 3 H) , 1.36 (s, 3 H), 2.12 (br. s, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 4.65 - 4.95 (m, 2 H), 5.33 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.43 - 7.54 (m, 2 H), 8.18 - 8.25 (m, 1 H). (f) ( )- y (S)-hidroxi-metil-imidazol-1-il)-2,3,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak AD-H, con una fase móvil de 1:4 etanol-heptano, para dar el enantiómero A (tr = 12.3 minutos) y el enantiómero B (tr = 19.1 minutos). Ejemplo 34 (a) 4-(5-hidroxi-metil-im¡dazol-1 -il)-3,3-dimetil-3,4-d¡hidro-2H-isoquinolin-1 -ona.

A una solución del metil-éster del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (200 miligramos, 0.67 milimoles) (Ejemplo 33c) en tetrahidrofurano (20 mililitros) a -10°C, se le agrega hidruro de litio y aluminio (56 miligramos, 1.47 milimoles). Después de agitar durante 5 minutos, la reacción se pone a temperatura ambiente durante 1 hora, en cuyo tiempo, la reacción se enfría a 0°C, y se apaga mediante la adición consecutiva de 9:1 de THF/H20 (0.8 mililitros), NaOH acuoso 2M (0.92 mililitros), y H20 (6.0 mililitros). Entonces la reacción se calienta a temperatura ambiente, y se diluye con tetrahidrofurano (6 mililitros). Después de la adición de MgS04 (900 miligramos), la mezcla heterogénea se agita durante 15 minutos, y luego se filtra a través de un cojín de Celite®. El cojín de Celite® se lava con acetato de etilo, y el filtrado combinado se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo-hexanos-etanol, 6.5:2.5:1 a 9:0.5:1.2), para proporcionar la 4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; S (ESI) m/z 272.0 (M + H); 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.11 (s, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 2.25 (br. s., 1 H), 4.61 - 4.93 (m, 2 H), 5.40 (s, 1 H), 5.73 (br. s., 1 H), 6.96 (s, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 8.15 - 8.26 (m, 1 H). (b) (R)- y (S)-4-(5-hidroxi-metil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak IA, con 4:1 de heptanos-reactivo de alcohol, para dar el enantiómero A (tr = 8.3 minutos) y el enantiómero B (tr - 8.8 minutos). Ejemplo 35 (a) Metil-éster del ácido 3-(2-etil-3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico.

A una solución del metil-éster del ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (114 miligramos, 0.381 milimoles) (Ejemplo 33c) en N,N-dimetil-formam¡da (6 mililitros) a -10°C, se le agrega NaH (dispersión al 60 por ciento en aceite (20 miligramos, 0.5 milimoles). La reacción se agita a -10°C durante 10 minutos, se pone a temperatura ambiente durante 5 minutos, y luego se vuelve a enfriar a -10°C, en cuyo tiempo, se agrega yoduro de etilo (0.070 mililitros, 0.875 milimoles). Después de 45 minutos, la reacción se apaga con NH4CI acuoso saturado, se diluye con acetato de etilo y NaHC03 acuoso saturado. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/dicloro-metano, 1:7 a 1:0), para proporcionar el metil-éster del ácido 3-(2-etil-3,3-dimetil-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; HRMS: (ESI) m/z 328.1673 [(M + H) + : Calculado para C^H^ sOa: 328.1661]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.24 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 6.56 (s, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.46 - 7.55 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.20 - 8.26 (m, 1 H). (b) etil-éster del ácido (R)- y (S)-3-(2-etil-3,3-d¡metil-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando la columna ChiralPak OD, con 9:1 de heptanos-reactivo de alcohol, para dar el enantiómero A (tr -15.3 minutos) y el enantiómero B (tr = 19.0 minutos).

Ejemplo 36 (a) 2,2-dimetil-indan-1 ,3-diona (CAS# 17190-77-1).

El fluoruro de potasio sobre Celite® [carga del 50 por ciento en peso, adquirido en Sigma-Aldrich Co.] (5.8 gramos, aproximadamente 50 milimoles) se calienta a 135°C durante 2 horas al vacío (<20 torr). Entonces se deja que el sólido se enfríe a temperatura ambiente, y se pone bajo una atmósfera de nitrógeno, en cuyo tiempo se agrega una solución de indan-1 ,3-diona (CAS# 606-23-5, 1.46 gramos, 10.0 milimoles) en acetonitrilo (15 mililitros), seguida por yodo-metano (1.8 mililitros, 30 milimoles). La reacción se calienta en un recipiente sellado a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se filtra a través de un cojín de Celite®. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo-heptano, 0:1 a 1:9), para proporcionar la 2,2-dimetil-indan-1 ,3-diona; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.30 (s, 6 H), 7.84 - 7.89 (m, 2 H), 7.96 - 8.02 (m, 2 H). (b) 3-hidroxi-2,2-dimetil-indan-1-ona (CAS# 59269-93-1).

A una solución de la 2, 2-dimetil-indan-1 ,3-diona (430 miligramos, 2.47 milimoles) en etanol (80 mililitros) a 30°C, se le agrega una solución de NaBH4 (29 miligramos, 0.74 milimoles) en etanol (3 mililitros). Después de 1 hora, la reacción se apaga con NH4CI acuoso saturado, y la mezcla se lleva hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra hasta aproximadamente la mitad de su volumen original, y luego se diluye con acetato de etilo, y se lava con agua. La capa acuosa entonces se retro-extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan con Na2S0 , se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo-hexano, 0:1 a 1:6), para proporcionar la 3-hidroxi-2,2-dimetil-indan-1 -ona; MS (ESI) m/z 177.0 (M + H) + . (c) 3-imidazol-1 -il-2,2-dimetil-indan-1 -ona.

A una solución de anhídrido trifluoro-metan-sulfónico (1.13 mililitros, 6.75 milimoles) en dicloro-metano (100 mililitros) a -78°C, se le agrega, mediante una cánula, una solución de di-isopropil-etil-amina (1.8 mililitros, 10.1 milimoles) y 3-hidroxi-dimetil-indan-1 -ona, preparada como se describe en el Ejemplo 8c (400 miligramos, 2.25 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros). La reacción se agita a -78°C durante 10 minutos, y luego se coloca a -10°C durante 10 minutos. Luego la reacción se vuelve a enfriar a -78°C, y se agrega una solución de imidazol (920 miligramos, 13.5 milimoles) en dicloro-metano (12 mililitros) por medio de una cánula. Entonces la reacción se pone a temperatura ambiente durante 1 hora, en cuyo tiempo, se diluye con NaHC03 acuoso saturado y acetato de etilo. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/dicloro-metano, 1:3 a 1:0), para proporcionar la 3-¡midazol-1 -il-2,2-dimetil-indan-1-ona; MS (ESI) m/z 227 (M + H) + ; 1H RMN: (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 0.80 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H), 5.52 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.62 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 1 H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1 H). 4-¡midazol-1 -il-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona.

A una solución de la 3-imidazol-1 -il-2,2-dimetil-indan-1 -ona (350 miligramos, 1.55 milimoles) en metanol (19 mililitros), se le agrega piridina (1.6 mililitros, 19.6 milimoles), y luego clorhidrato de hidroxilamina (270 miligramos, 3.9 milimoles). La reacción se agita a 55°C durante aproximadamente 14 horas, y luego se enfría a temperatura ambiente. La reacción se concentra al vacío hasta aproximadamente la mitad del volumen original. Entonces la mezcla se diluye con acetato de etilo y NaCI acuoso saturado al 50 por ciento. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces adicionales con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na2S0 , se filtran, y se concentran. El residuo resultante se disuelve en piridina (10 mililitros), y se pone a 0°C. La solución se carga con DMAP (aproximadamente 6 miligramos, 0.05 milimoles) y cloruro de p-toluen-sulfonilo (615 miligramos 3.22 milimoles), y se pone a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces la reacción se calienta a 50°C, y se agita durante aproximadamente 14 horas. Luego la reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con NaHC03 acuoso saturado y acetato de etilo. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo resultante se disuelve en piridina (11 mililitros), y se calienta mediante irradiación con microondas a 190°C durante 35 minutos en un recipiente sellado. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se apaga con NaHC03 acuoso saturado (aproximadamente 0.5 mililitros), y se diluye con acetato de etilo. Entonces la mezcla se seca con Na2S04, se filtra, y se concentra. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (metanol/dicloro-metano, 0:1 a 1:10), para proporcionar la 4-imidazol-1 - il-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona; HRMS (ESI) m/z 242.1293 [(M + H) + : Calculado para C14H16N30: 242.1293]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.15 (s, 3 H), 1.40 (s, 3 H), 5.09 (s, 1 H), 5.73 (br. s., 1 H), 6.82 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.21 -7.26 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 3 H), 8.17 - 8.26 (m, 1 H). (e) (R)- y (S)-4-im¡dazol-1-il-3,3-dimetil-3,4-d¡hidro-2H-isoquinolin-1 -ona. La resolución de los enantiómeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando una columna ChiralPak AS-H, con 83:17 de heptanos-alcohol isopropílico, para dar el enantiómero A (tr = 23.0 minutos) y el enantiómero B (tr = 26.0 minutos). Ejemplo 37 (a) 4-imidazol-1-il-2,3,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinol¡n-1 -ona.

A una solución de la 4-imidazol-1 -il-3,3-dimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona, la cual se puede preparar como se describe en el Ejemplo 36d (140 miligramos, 0.58 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (8 mililitros) a -10°C, se le agrega NaH [dispersión al 60 por ciento en aceite (30 miligramos, 0.75 milimoles)]. Después de 10 minutos, la reacción se calienta a temperatura ambiente durante 5 minutos, y luego se vuelve a enfriar a -10°C. Luego la reacción se carga con yoduro de metilo (0.075 mililitros, 1.2 milimoles), y se pone a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la reacción se enfría a -10°C, se apaga con NH4CI acuoso saturado, y se diluye con NaHC03 acuoso saturado y acetato de etilo. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se filtran, y se concentran. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice (metanol/dicloro-metano, 0:1 a 1:12), para proporcionar la 4-imidazol-1 -il-2,3,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; HRMS (ESI) m/z 256.1448 [(M + H) + : Calculado para C15HiaN30: 256.1450]; 1H RMN (400 MHz, CLOROFOR O-cí) d ppm 1.22 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 5.01 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.20 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 3 H), 8.20 - 8.28 (m, 1 H). (b) (R)- y (S)-4-imidazol-1-il-2,3,3-trimetil-3,4-dihidro-2H-¡soquinolin-1 -ona. La resolución de los enantiomeros del compuesto del título se logra mediante HPLC quiral, utilizando una columna ChiralPak AS-H, con 85:15 de heptanos:reactivo de alcohol, para dar el enantiómero A (tr = 10.9 minutos) y el enantiómero B (tr = 22.9 minutos).

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I): en donde: X es N-R9 u oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es ciano, R10-N(R18)-C(O)--, R12R11 (R,30)C-, R140-(O)C-, ó R15-C(0)-; R4 y R5 son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3 a 9 miembros; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno, ciano, o halógeno; R9 es hidrógeno, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 0 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R y R12 son independientemente hidrógeno; R13 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R 4 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); o R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde: X es oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es R12R11(R130)C--, R 40-(0)C-, ó R15-C(0)--; R4 y R5 son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o halógeno; R y R12 son independientemente hidrógeno; R13 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R 4 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 3. Un compuesto de la Fórmula (I): en donde: X es N-R9 u oxígeno; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), heteroarilo, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este heterociclilo tiene cuando menos 3 heteroátomos, R10-N(R18)-C(O)--, H(R18ON = )C--, R10O(CH2)n--, ó R140-(0)C-; o R3 es alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que además está sustituido por uno a cuatro hidroxilo; o R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arito, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino; o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amlno, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol , cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, notro, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, dialquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, R16-0--, R16-S--, R17-C(0)--, ó R17-S02--; R9 es hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), ciano, aralquilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro halógenos; R10 es aralquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o halógeno, heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) sustituido por uno a cuatro grupos hidroxilo; R14 es arilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, t i o I , cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, nono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R18 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o n es 2, 3, ó 4; las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde: X es oxígeno o N-R9; R1 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, o alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, o nitro; R9 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 5. Un compuesto de la Fórmula (I): en donde: X es N-R9; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-0-(0)C--; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R4, tomados junto el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R9 es cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 6. Un método para inhibir la actividad de la sintasa de aldosterona en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 7. Un método para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la sintasa de aldosterona, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 8. El método de la reivindicación 7, en donde el trastorno o la enfermedad en un sujeto se caracteriza por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona. 9. El método de la reivindicación 7, en donde el trastorno o la enfermedad se selecciona a partir de hipocalemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, restenosis, ateroesclerosis, síndrome X, obesidad, nefropatía, enfermedad posterior a infarto de miocardio, enfermedades cardíacas coronarias, inflamación, mayor formación de colágeno, fibrosis cardíaca, y remodelación en seguida de hipertensión, y disfunción endotelial. 10. Un método para inhibir la actividad de la sintasa de aldosterona en un sujeto, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (la): en donde: X es oxígeno o N-R9; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R2 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)-, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)-, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, cicloalquilo, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-S02--, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-S02--, sulfonamido, arilo, heteroarilo, H(R18ON = )C-, R10O(CH2)n-, R12R11 ( R130)C-, R,40-(0)C-, R15-C(O)--, o R10-N(R18)-C(O)-; o R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), heteroarilo de 3 a 10 miembros, o heterociclilo de 3 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, hidroxilo, amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), -amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, dialquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, eteroarilo, R16-0-, R16-S-, R17-C(0)--, o R17-S02--; n es 1 , 2, 3, ó 4; R9, R10, R11 , R12, y R13 son independientemente hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, aralquilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R 4 es hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-0-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R15 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, aril-amino, diaril-amino, aril-mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, heterociclilo de 4 a 10 miembros; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono); y R18 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o R10 y R18, tomados junto con el átomo de carbono o con el heteroátomo con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 11. El método de la reivindicación 10, en donde: X es N-R9 u oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es ciano, R10-N(R18)-C(O)--, R12R11 (R130)C-, R1 0- (O)C-, ó R15-C(0)-; R4 y R5 son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); o R4 y R5, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 3 a 9 miembros; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno, ciano, o halógeno; R9 es hidrógeno, bencilo, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R10 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo, o bencilo; R11 y R'2 son independientemente hidrógeno; R13 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R14 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); o R18 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 12. El método de la reivindicación 10, en donde: X es oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es R12R11(R130)C--, R140-(0)C--, ó R15-C(0)--; R4 y R5 son independientemente alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; R8 es hidrógeno o halógeno; R11 y R12 son independientemente hidrógeno; R13 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); R14 es alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R15 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 13. El método de la reivindicación 10, en donde: X es N-R9 u oxígeno; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), heteroarilo, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este heterociclilo tiene cuando menos 3 heteroátomos, R10-N(R18)-C(O)-, H(R18ON = )C-, R10O(CH2)n--, ó R 0-(0)C-; o R3 es alquilo (de 2 a 7 átomos de carbono) sustituido por hidroxilo o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) sustituido por alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que además está sustituido por uno a cuatro hidroxilo; o R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino; o R2 y R3, tomados junto con los átomos de carbono con los que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 5 a 9 miembros; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino; o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R4, tomados junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 21 I a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, notro, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, dialquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, R16-0-, R16-S-, R17-C(0)-, ó R17-S02~; R9 es hidrógeno, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), ciano, aralquilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro halógenos; R10 es aralquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o halógeno, heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), o halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) sustituido por uno a cuatro grupos hidroxilo; R14 es arilo opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, nono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R16 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), arilo, o halo-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); R17 es amino, hidroxilo, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, heterociclilo de 4 a 10 miembros, o alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono) ; R'8 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o n es 2, 3, ó 4; las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 14. El método de la reivindicación 10, en donde: X es oxígeno o N-R9; R1 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es hidrógeno, halógeno, cicloalquilo, o alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R7 y R8 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, o nitro; R9 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 15. El método de la reivindicación 10, en donde: X es N-R9; R1 es hidrógeno, halógeno, tiol, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R2 es hidrógeno, halógeno, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R3 es alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-0-(0)C--; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, arilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), en donde este arilo o alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; o R4 y R5, o R3 y R4, tomados junto el átomo de carbono con el que están unidos, forman opcionalmente un anillo de 4 a 9 miembros; R6 es hidrógeno, arilo, heteroarilo, o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono) que está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), halógeno, alcoxilo (de 1 a 7 átomos de carbono), nitro, ciano, carboxilo, tiol, cicloalquilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquenilo (de 1 a 7 átomos de carbono), alquinilo (de 1 a 7 átomos de carbono), amino, mono-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, di-alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-amino, arilo, heteroarilo, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(0)-0--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-C(O)--, alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono)-O-C(O)--, acil-amino, guanidino, o heterociclilo; R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo (de 1 a 7 átomos de carbono); R9 es cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono); las sales farmacéuticamente aceptables del mismo; o un isómero óptico del mismo; o una mezcla de isómeros ópticos. 16. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. 17. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (la), de acuerdo con la reivindicación 10, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. 18. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados a partir de agente contra la obesidad, agente contra la hipertensión, agente inotrópico, o agente hipolipidémico. 19. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (la), de acuerdo con la reivindicación 10, y uno o más agentes terapéuticamente activos seleccionados a partir de agente contra la obesidad, agente contra la hipertensión, agente inotrópico, o agente hipolipidémico. 20. Un compuesto de la Fórmula (la), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de la Fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 11, para utilizarse como un medicamento. 21. El uso de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de la Fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la sintasa de aldosterona. 22. El uso de un compuesto de la Fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o de la Fórmula (la) de acuerdo con la reivindicación 11, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona. 23. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 ó 17 ó 18 ó 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, mediada por la sintasa de aldosterona. 24. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16 ó 17 ó 18 ó 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o de una enfermedad en un sujeto, caracterizada por una actividad anormal de la sintasa de aldosterona.