BRPI0709678A2 - compostos orgánicos - Google Patents
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Abstract
<B>COMPOSTOS ORGáNICOS.<D> A presente invenção fornece um composto da fórmula (I): o dito composto é inibidor de aldosterona sintase, e desse modo pode ser empregado para o tratamento de um distúrbio ou doença mediada(o) por aldosterona sintase. Conseqúentemente, o composto da fórmula l pode ser usado em tratamento de hipocalemia, hipertensão, parada cardíaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crónica, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronariana, formação aumentada de colágeno, fibrose cardíaca e remodelagem seguindo hipertensão e disf unção endotelial. Por fim, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica.
Description
;idiorio Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS ORGÂNICOS".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de imidazolque são usados como inibidores de aldosterona sintase, como também parao tratamento de um distúrbio ou doença mediada por aldosterona sintase(CYP11B2) e/ou 11 -beta-hidroxilase (CYP11B1)
Em uma modalidade, a presente invenção fornece um compostoda fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
X é oxigênio ou N-R9;
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, (C3-C7) cicloalquila, arila, hete-roarila, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatrosubstituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) al-cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7)alquinila, amino, mono-{C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, he-teroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0~, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R2 é hidrogênio, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila,ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substitu-intes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro,ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila,amino, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila,(C1-C7) alquil-C(0)-0~, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acila-mino, guanidino, ou heterociclila;
R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) al-quinila, (CrC7) alquil-S02--, (CrC7) alcoxiS02~, sulfonamido, arila, heteroa-rila, H(R10C)N=) C--, R10O(CH2)n--, R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C-- ou R15-C(O)-; ou
R3 é (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de halogênio, mono-(CrC7) alquilamino,di-(CrC7) alquilamino; ou
R2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, ou (CrC7) alquilaque é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionadosde hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol,(C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7)alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0--,(CrC7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila; ou
R4 e R5 considerados juntos com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 membros;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (CrC7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0--,(C1-C7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;
R7 e R8 são independentemente (CrC7) alquila ou (C3-C7) ciclo-alquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatro substi-tuintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi,nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alqui-nila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroa-rila, (CrC7) alquil-C(0)-0-, (CrC7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)--,acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, ITiono-(CrC7) alquilamino, di-(Ci-C7) alquilamino, arila, heteroarila, R16-O--, R16-S--, R17-C(O)-, ou R17-SO2-;
η é 1, 2, 3, ou 4;
R9, R10, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7)alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (CrC7) cicloalqui-la, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0-, (CrC7) alquil-C(O)-, (CrC7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R14 é hidrogênio, (C3-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, arila, hete-roarila, ou (C3-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatrosubstituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) al-cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (CrC7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7)alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, he-teroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0-, (CrC7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R15 é hidrogênio, (C2-C7) alquila, amino, mono-(CrC7) alquilami-no, di-(CrC7) alquilamino, arilamino, diarilamino, aril-mono-(CrC7) alquila-mino;
R16 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, arila, ou (C1-C4) haloalquila, e
R17 é amino, hidróxi, Iriono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, ou(C1-C7) alcóxi; ou
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o compostoda fórmula (I), em que
X é oxigênio ou N-R9;
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) ari-Ia, heteroarila de (5-10) membros, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C4)alquila, halogênio, (C1-C4) alcóxi, amino, mono-(CrC4) alquilamino, ou di-(Ci-G4) alquilamino;
R2 é hidrogênio, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, (C6-Ci0) arila,heteroarila de (5-10) membros, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente subs-tituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (Ci-C4) alquila,halogênio, (Ci-C4) alcóxi, amino, mono-(Ci-C4) alquilamino, ou di-(CrC4)alquilamino;
R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, (C6-Ci0) arila, heteroarila de(5-10) membros, R10O(CH2)n--, R12R11(R13O)C-, R14O-(O)C--, R15-C(O)--, ou(C1-C4) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituin-tes selecionados de halogênio, mono-(Ci-C4) alquilamino, di-(CrC4) alqui-lamino; ou
R2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, ou (CrC4) alquilaque é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionadosde hidróxi, (CrC4) alquila, halogênio, (CrC4) alcóxi, amino, mono-(CrC4)alquilamino, ou di-(CrC4) alquilamino; ou
R4 e R5 considerados juntos com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 membros;
R6 é hidrogênio, arila, ou (CrC4) alquila que é opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC4)alquila, halogênio, (CrC4) alcóxi, amino, mono-(CrC4) alquilamino, ou di-(CrC4) alquilamino;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, R16-O-, R16-S-, R17-C(O)-, ou R17-SO2-, (C1-C4) alquila ou (C3-C7)cicloalquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatrosubstituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, ciano, carbóxi, tiol,(C3-C7) cicloalquila, amino, mono-(CrC4) alquilamino, di-(CrC4) alquilami-no,;
η é 1,2, 3, ou 4;
R9, R10, R111- R12 e R13 são independentemente hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) arila, heteroarila de (5-10) membros, ou (C1-C4) al-quila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecio-nados de hidróxi, halogênio, (C1-C4) alcóxi, (C3-C7) cicloalquila, amino, mo-no-(C1-C4) alquilamino, di-(C1-C4) alquilamino, (C6-C10) arila, heteroarila de(5-10) membros;
R14 é (C3-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) arila, heteroari-la de (5-10) membros, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente substituídapor um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (C1-C4)alcóxi, amino, mono-(C1-C4) alquilamino, di-(C1-C4) alquilamino, (C6-C10) ari-la, heteroarila de (5-10) membros;
R15 é hidrogênio, (C2-C4) alquila, amino, mono-(C1-C4) alquilami-no, di-(C1-C4) alquilamino, arilamino, diarilamino, aril-mono-(C1-C4) alquila-mino,
R16 é hidrogênio, (C1-C4) alquila, arila, ou (C1-C4) haloalquila, e
R17 é amino, hidróxi, mono-(CrC4) alquilamino, di-(C1-C4) alquilamino, ou(C1-C4) alcóxi; ou
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
X é N-R9 ou oxigênio;
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é ciano, R10-N(R18)-C(O)-, R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C--, ouR15-C(O)--; ou
R4 e R5 são independentemente (CrC4) alquila; ouR4 e R5 considerados juntos com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados opcionalmente formam um anel de 3-9 membros;R6 é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
R8 é hidrogênio, ciano, ou halogênio;R9 é hidrogênio, benzila, ou CrC4 alquila;R10 é CrC4 alquila, fenila, ou benzila;
R11 e R12 são independentemente hidrogênio;
R13 é hidrogênio ou (Ci-C6) alquila;R14 é C3-C6 alquila;R15 é (C1-C6) alquila; ouR18 é hidrogênio ou CrC4 alquila, ou
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to da fórmula (I):
em que
X é oxigênio;
R1 é hidrogênio;R2 é hidrogênio;
R3 é R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C--, ou R15-C(O)--;R4 e R5 são independentemente (CrC4) alquila;
R6 é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;R8 é hidrogênio, ou halogênio;R11 e R12 são independentemente hidrogênio;R13 é hidrogênio ou (CrC6) alquila;
R14 é C3-C6 alquila;
R15 é (CrC6) alquila; ou
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to da fórmula (I):
em que
X é N-R9 ou oxigênio;
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, ou (Ci-C7) alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, ou (CrC7) alquila;R3 é hidrogênio, halogênio, cicloalquila, (CrC7) alquenila, hete-roarila, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída por um aquatro (Ci-C7) alquila, em que a dita heterociclila tendo pelo menos 3 hete-roátomos, R10-N(R18)-C(O)--, H(R18ON=) C--, R10O(CH2)n-, ou R14O-(O)C--;ou
R3 é hidrogênio, halogênio, cicloalquila, (Ci-C7) alquenila, hete-roarila, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída por um aquatro (CrC7) alquila, em que a dita heterociclila tendo pelo menos 3 hete-roátomos, R10-N(R18)-C(O)--, H(R18ON=) C--, R10O(CH2)n--, ou R14O-(O)C-;
R3 é (C2-C7) alquila substituída por hidróxi ou (CrC7) alcóxi, ou(CrC7) alquila substituída por (CrC7) alcóxi que é também substituído porum a quatro hidróxi; ou
R3 é (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de halogênio, amino, mono-(CrC7) alqui-lamino, e di-(CrC7) alquilamino; ou
R2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (CrC7) al-quila, em que a dita arila ou alquila é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila,(CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino,arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (CrC7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 mem-bros;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (Ci-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0-,(CrC7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;
R7 e R8 são independentemente (CrC7) alquila ou (C3-C7) ciclo-alquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatro substi-tuintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi,nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alqui-nila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroa-rila, (CrC7) alquil-C(0)-0-, (CrC7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-,acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, R16-O--, R16-S--, R17-C(O)--, ou R17-SO2--;
R9 é hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, ciano, aralquila, ou (CrC7)alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro halogênio;
R10 é aralquila substituída por um a quatro substituintes selecio-nados de hidróxi, (CrC7) alquila, ou halogênio, heteroarila opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7)alquila, ou halogênio, ou (C1-C7) alquila substituída por um a quatro hidróxi;
R14 é arila opcionalmente substituída por um a quatro substituin-tes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro,ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila,amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila,(C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acila-mino, guanidino, ou heterociclila;
R16 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, arila, ou (CrC4) haloalquila,R17 é amino, hidróxi, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alqui-lamino, heterociclila de 4-10 membros, ou (CrC7) alcóxi;
R18 é hidrogênio ou (CrC7) alquila; ou
η é 2, 3, ou 4;
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Em outra modalidade, a presente invenção também fornece umcomposto da fórmula (I):
X é oxigênio ou N-R9
R1 é hidrogênio, ou (CrC7) alquila;
R2 é hidrogênio, ou (CrC7) alquila;
R3 é hidrogênio, halogênio, cicloalquila, ou (CrC7) alquenila;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (C1-C7) al-quila;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, ounitro;
R9 é hidrogênio, ou (CrC7) alquila; ou
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos-to da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
X é N-R9;
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, ou (C1-C7) alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, ou (C1-C7) alquila;
R3 é (C1-C7)alquil-0-(0)C--;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (C1-C7) al-quila, em que a dita arila ou alquila é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila,(C1-C7) alquinila, amino, Inono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino,arila, heteroarila, (C1-C7)alquil-C(O)-O--, (C1-C7)alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 mem-bros;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(C1-C7) al-quilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-,(C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (C1-C7) alquila;
R9 é (C3-C7) cicloalquila;
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos,
Para propósitos de interpretar este relatório descritivo, as defini-ções a seguir aplicar-se-ão e sempre que apropriado, os termos usados nosingular também incluirão o plural e vice-versa.
Como aqui usado, o termo "alquila" refere-se a uma metade dehidrocarboneto ramificada ou não-ramificada completamente saturada. Pre-ferivelmente a alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais preferi-velmente 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 áto-mos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos dealquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, /so-propila,π-butila, sec-butila, /so-butila, íerc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, π-heptila, n-octila,/7-nonila, n-decila e outros. Quando um grupo alquila incluir uma ou maisligações insaturadas, pode ser referido como um grupo alquenila (ligaçãodupla) ou um alquinila (ligação tripla).
O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarboneto aromático mo-nocíclico ou bicíclico tendo 6-20 átomos de carbono na porção do anel. Pre-ferivelmente, a arila é uma (C6-Ci0) arila. Exemplos não-limitativos incluemfenila, bifenila, naftila ou tetraidronaftila, cada um destes pode opcionalmen-te ser substituído por 1-4 substituintes, tais como alquila, trifluorometila, ci-cloalquila, halogênio, hidróxi, alcóxi, acila, alquil-C(0)-0-, aril-O--, heteroaril-0-, amino, tiol, alquil-S--, aril-S—, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, car-bamoíla, alquil-S(O)--, sulfonila, sulfonamido, heterociclila e outros, em queR é independentemente hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, aril-alquil--,heteroaril-alquil--e outros.
Além disso, o termo "arila" como aqui usado, refere-se a umsubstituinte aromático que pode ser um anel aromático simples, ou anéisaromáticos múltiplos que são fundidos, ligados covalentemente, ou ligados aum grupo comum tal como uma metade de metileno ou etileno. O grupo deligação comum também pode ser uma carbonila como em benzofenona ouoxigênio como em difeniléter ou nitrogênio como em difenilamina.
Como aqui usado, o termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-, em quealquila é definida aqui acima. Exemplos representativos de alcóxi incluem,mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, hexilóxi, ciclopropilóxi-, cicloexilóxi- e outros. Preferivelmen-te, grupos alcóxi têm cerca de 1-7, mais preferivelmente cerca de 1-4 carbo-nos.
Como aqui usado, o termo "acila" refere-se a um grupo R-C(O)-de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração reta, ramificada, ou cícli-ca ou uma combinação das mesmas, ligado à estrutura de origem atravésda funcionalidade de carbonila. Tal grupo pode ser saturado ou insaturado,e alifático ou aromático. Preferivelmente, R no resíduo de acila é alquila, oualcóxi, ou arila, ou heteroarila. Também preferivelmente, um ou mais carbo-nos no resíduo de acila podem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ouenxofre contanto que o ponto de ligação à origem permaneça na carbonila.Exemplos incluem mas não são limitados a, acetila, benzoíla, propionila,isobutirila, t-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e outros. Acila inferior refere-se à acila contendo um a quatro carbonos.
Como aqui usado, o termo "acilamino" refere-se a acil-NH--, emque "acila" está definida aqui.
Como aqui usado, o termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-,alquil-NHC(O)-, (alquil)2NC(0)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(0)-, heteroaril-NHC(O)-, alquil(heteroaril)-NC(0)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquil(aril-alquil)-NC(O)- e outros.
Como aqui usado, o termo "sulfonila" refere-se a R-SO2--, emque R é hidrogênio, alquila, arila, hereoarila, aril-alquila, heteroaril-alquila,aril-O", heteroaril-O-, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, ou heterociclila.
Como aqui usado, o termo "sulfonamido" refere-se a alquil-S(O)2-NH-, aril-S(0)2-NH-, aril-alquil-S(0)2-NH-, heteroaril-S(0)2-NH-, hete-roaril-alquil-S(0)2-NH-, alquil-S(0)2-N(alquil)-, aril-S(0)2-N(alquil)-, aril-alquil-S(0)2-N(alquil)-, heteroaril-S(0)2-N(alquil)-, heteroarrl-alquil-S(0)2-N(alquil)-e outros.
Como aqui usado, o termo "heterociclila" ou "heterociclo" refere-se a um anel ou sistema de anel não-aromático, saturado ou insaturado,opcionalmente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocí-clico de 4-, 5-, 6-, ou 7 membros, bicíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, ou 12 mem-bros ou tricíclico de 10-, 11-, 12-, 13-, 14- ou 15 membros e contém pelomenos um heteroátomo selecionado de O, S e N onde o N e S podem tam-bém opcionalmente ser oxidados em vários estados de oxidação. O grupoheterocíclico pode ser ligado a um heteroátomo ou um átomo de carbono. Aheterociclila pode incluir anéis fundidos ou ligados como também anéis espi-rocíclicos. Exemplos de heterociclos incluem tetraidrofurano (THF), diidrofu-rano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetraidropirano,diidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomor-folina, e outros.
O termo "heterociclila" também refere-se a grupos heterocíclicoscomo definidos aqui substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes selecionadosdos grupos que consistem nos seguintes:
(a) alquila; (b) hidróxi (ou hidróxi protegido); (C) halo; (d) oxo, isto é, = 0; (e) amino, alquilamino ou dialquilamino; (f) alcóxi; (g) cicloalquila; (h) carbóxi; (i) heterociclóxi, em que heterocicloóxi denota um grupo heterocíclico ligado através de uma ligação em ponte de oxigênio; (j) alquil-O-C(O)--; (k) mercapto; (!) nitro; (m) ciano; (n) sulfamoíla ou sulfonamido; (o) arila; (P) alquil-C(0)-0-; (q) aril-C(0)-0~; (r) aril-S--; (S) arilóxi; (t) alquil-S--; (U) formila, isto é, HC(O)--; (v) carbamoíla; (W) aril-alquil--; e (x) arila substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, amino, alquil-C(0)-NH--, alquilamino, dialquilamino ou halogênio. Como aqui usado, o termo "cicloalquila" refere-se a grupos hi-drocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico, saturado ou insaturado, op-cionalmente substituído de 3-12 átomos de carbono, cada um destes podeser substituído por um ou mais substituintes, tais como alquila, halo, oxo,hidróxi, alcóxi, alquil-C(O)--, acilamino, carbamoíla, alquil-NH-, (alquil)2N-,tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, sulfonila, sulfonamido, sul-famoíla, heterociclila e outros. Grupos hidrocarboneto monocíclico exempla-res incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila e outros. Grupos hidrocarboneto bicí-clicos exemplares incluem bornila, indila, hexaidroindila, tetraidronaftila, de-caidronaftila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, biciclo[2.2.1]heptenila,6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptila, bici-clo[2.2.2]octila e outros. Grupos hidrocarbonetos tricíclicos exemplares in-cluem adamantila e outros.
Como aqui usado, o termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-,alquil-NHS(0)2-, (alquil)2NS(0)2-, aril-NHS(0)2-, alquil(aril)-NS(0)2-, (a-ril)2NS(0)2-, heteroaril-NHS(0)2-, aralquil-NHS(0)2-, heteroaralquil-NHS(0)2-e outros.
Como aqui usado, o termo "arilóxi" refere-se tanto a um grupo ~O-arila e um -O-heteroarila, em que a arila e heteroarila são definidas aqui.
Como aqui usado, o termo "heteroarila" refere-se a um sistemade anel monocíclico ou bicíclico ou policíclico fundido de 5-14 membros,tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S. Preferivelmente, aheteroarila é um sistema de anel de 5-10 membros. Grupos heteroarila típi-cos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5 - pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazolila, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4-triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4-piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.
O termo "heteroarila" também refere-se a um grupo em que umanel heteroaromático é fundido com um ou mais anéis de arila, cicloalifáti-cos, ou de heterociclila onde o radical ou ponto de ligação está no anel hete-roaromático. Exemplos não-limitativos incluem mas não são limitados a 1-,2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-,5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinoliila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinoliila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinazolinila,3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,7-, ou 8-4aH-carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-carbzaolila, 1-, 3-, 4-, 5-6-, 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenantridinila, 1-,2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-,ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou I-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-,ou 10 - benzisoqinolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-9-, 10-, ou 11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H-furo[3,2-b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H-pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 54H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6-imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-,8-, ou 9-furo[3,4-c]cinnolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H-pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-,ou 9 - benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-,8-, 9-, 10-, ou 11-1H-pirrolo[1,2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarila fundi-da típicos incluem, mas não são limitados a, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila.
Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, pre-ferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico.
Como aqui usado, o termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flú-or, cloro, bromo, e iodo.
Como aqui usado, o termo "haloalquila" refere-se a uma alquilacomo definida aqui, que é substituída por um ou mais grupos halo como de-finidos aqui. Preferivelmente a haloalquila pode ser monoaloalquila, dialoal-quila ou polialoalquila incluindo peraloalquila. Uma monoaloalquila pode terum iodo, bromo, cloro ou fluoro dentro do grupo alquila. Grupos dialoalquilae polialoalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou umacombinação de grupos halo diferentes dentro da alquila. Preferivelmente, apolialoalquila contém até 12, 10, ou 8, ou 6, ou 4, ou 3, ou 2 grupos halo.
Exemplos não-limitativos de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila,trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoroetila, hep-tafluoropropila, difluoroclorometila, diclorofluorometila, difluoroetila, difluoro-propila, dicloroetila e dicloropropila. Uma peraloalquila refere-se a uma alqui-la tendo todos os átomos de hidrogênio substituídos com átomos de halo.
Como aqui usado, o termo "isômeros" refere-se a compostosdiferentes tendo a mesma fórmula molecular. Também como aqui usado, otermo "um isômero óptico" refere-se a qualquer uma das várias configura-ções isoméricas estéreas que podem existir para um composto dado da pre-sente invenção e podem incluir isômeros geométricos. É entendido que umsubstituinte pode ser ligado em um centro de quiral de um átomo de carbo-no. Portanto, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematosdo composto. "Enantiômeros" é um par de estereoisômeros que são ima-gens não-invertidas sobrepostas uma sobre a outra. Uma mistura 1:1 de umpar de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para de-signar uma mistura racêmica onde apropriado. "Diastereoisômeros" são es-tereoisômeros tendo pelo menos dois átomos assimétricos, mas que nãosão imagens invertidas um do outro. A estereoquímica absoluta é especifi-cada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Quando um com-posto for um puro enantiômero a estereoquímica em cada carbono de quiralpode ser especificada por R ou S. Compostos resolvidos cuja configuraçãoabsoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo dadireção (dextro- ou levorrotatória) que eles giram luz polarizada plana nocomprimento de onda da linha D de sódio. Certos dos compostos descritosaqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar ori-gem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricasque podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)-ou (S)-. A presente invenção é significada incluir todos tais possíveis isôme-ros, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas deintermediários. (R)- e (S)-isômeros opticamente ativos podem ser prepara-dos usando sintons de quiral ou reagentes de quiral, ou resolvidos usandotécnicas convencionais. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substi-tuinte pode ser configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalqui-Ia dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuraçãoeis- ou trans-. Todas formas tautoméricas são também intencionadas serincluídas.
Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compos-tos desta invenção e que não são biologicamente ou do contrário indesejá-veis. Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes deformar ácido e/ou sais de base em virtude da presença de grupos aminoe/ou carboxila ou grupos similares a estes. Sais de adição de ácido farma-ceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e áci-dos orgânicos. Ácidos inorgânicos dos quais sais podem ser derivados in-cluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico,ácido nítrico, ácido fosfórico, e outros. Ácidos orgânicos dos quais sais po-dem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico,ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malônico,ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico,ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossul-fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, e outros. Sais de adiçãode base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases i-norgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas das quais sais podem ser deri-vados incluem, por exemplo, sódio, potássio, lítio, amônio, cálcio, magnésio,ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e outras; particularmente preferidossão sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicasdas quais sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primá-rias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substi-tuídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de permuta de íonsbásicas, e outras, especificamente tais como isopropilamina, trimetilamina,dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina. Os sais farmaceuti-camente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados de umcomposto de origem, uma metade básica ou acídica, através de métodosquímicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados reagindoformas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométri-ca da base apropriada (tais como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na,Ca, Mg, ou de K, ou outros), ou reagindo formas de base livre destes com-postos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais rea-ções são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ouem uma mistura dos dois. Em geral, meios não-aquosos como éter, acetatode etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos onde praticável.Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo,em Remington's Pharmaceutical Sciences, 20- ed., Mack Publishing Com-pany, Easton, Pa., (1985) que é aqui incorporado por referência.
Como aqui usado, o termo "o veículo farmaceuticamente aceitá-vel" inclui qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, revesti-mentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes an-tibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes retardantesde absorção, sais, conservantes, fármacos, estabilizantes de fármaco, aglu-tinantes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes ado-çantes, agentes aromatizantes, tinturas, tais materiais similares e combina-ções dos mesmos, como seria conhecido a alguém de habilidade usual natécnica (vide, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18§ Ed.Mack Printing Company, 1990, págs. 1289 - 1329, incorporada aqui por refe-rência). Exceto desde quando qualquer veículo convencional seja incompa-tível com o componente ativo, seu uso nas composições terapêuticas oufarmacêuticas é contemplado.O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um compostoda presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presenteinvenção que suscita a resposta biológica ou médica de um sujeito, ou me-lhora os sintomas, diminui ou retardar a progressão da doença, ou impedeuma doença, etc. Em uma modalidade preferida, a "quantidade eficaz" refe-re-se à quantidade que inibe ou reduz a expressão de qualquer aldosteronasintase.
Como aqui usado, o termo "sujeito" refere-se a um animal. Pre-ferivelmente, o animal é um mamífero. Um sujeito também refere-se por e-xemplo, a primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cava-los, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixes, pássaros e ou-tros. Em uma modalidade preferida, o sujeito é um humano.
Como aqui usado, o termo "um distúrbio" ou "uma doença" refe-re-se a qualquer distúrbio ou anormalidade de função; um estado físico oumental mórbido. Vide Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, (W. B. Saun-dersCo. 27âed. 1988).
Como aqui usado, o termo "inibição" ou "inibindo" refere-se àredução ou supressão de uma condição, sintoma, ou distúrbio, ou doençadada, ou uma diminuição significativa na atividade de linha base de umaatividade ou processo biológico. Preferivelmente, a condição ou sintoma oudistúrbio ou doença é mediada por atividade de aldosterona sintase. Maispreferivelmente, a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença é associadaà atividade anormal de aldosterona sintase ou à atividade biológica anormalde aldosterona sintase, ou a condição ou sintoma ou distúrbio ou doença éassociada à expressão anormal de aldosterona sintase.
Como aqui usado, o termo "tratando" ou "tratamento" de qual-quer doença ou distúrbio se refere em uma modalidade, a melhorar a doen-ça ou distúrbio (isto é, deter ou reduzir o desenvolvimento da doença ou pe-lo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade "tra-tando" ou "tratamento" refere-se a melhorar pelo menos um parâmetro físicoque pode não ser discernível pelo paciente. Em ainda outra modalidade,"tratando" ou "tratamento" refere-se a modular a doença ou distúrbio, ou fisi-camente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologi-camente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos.Em ainda outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" refere-se a impedirou tardar o princípio ou desenvolvimento ou progressão da doença ou dis-túrbio.
Como aqui usado, o termo "anormal" refere-se a uma atividadeou característica que diferem de uma atividade normal ou característica.
Como aqui usado, o termo "atividade anormal" refere-se a umaatividade que difere da atividade do gene ou proteína nativo ou do tipo sel-vagem, ou que difere da atividade do gene ou proteína em um sujeito sau-dável. A atividade anormal pode ser mais forte ou mais fraca que a atividadenormal. Em uma modalidade, a "atividade anormal" inclui a (ou infra- ou su-pra·) produção anormal de mRNA transcrito de um gene. Em outra modali-dade, a "atividade anormal" inclui a (ou infra- ou supra-) produção anormalde polipeptídeo de um gene. Em outra modalidade, a atividade anormal refe-re-se a um nível de um mRNA ou polipeptídeo que é diferente de um nívelnormal do dito mRNA ou polipeptídeo em cerca de 15%, cerca de 25%, cer-ca de 35%, cerca de 50%, cerca de 65%, cerca de 85%, cerca de 100% oumaior. Preferivelmente, o nível anormal do mRNA ou polipeptídeo pode sermais alto ou mais baixo que o nível normal do dito mRNA ou polipeptídeo.Ainda em outra modalidade, a atividade anormal refere-se à atividade fun-cional de uma proteína que é diferente de uma atividade normal da proteínado tipo selvagem. Preferivelmente, a atividade anormal pode ser mais forteou mais fraca que a atividade normal. Preferivelmente, a atividade anormal édevido às mutações no gene correspondente, e as mutações podem ser naregião de codificação ou regiões de não-codificação do gene tais como regi-ões de promotores transcricionais. As mutações podem ser substituições,deleções, inserções.
Como aqui usado, o termo "um", "uma", "o/a" e termos similaresusados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto dasreivindicações) é para ser interpretado para abranger tanto o singular comoplural a menos que do contrário indicado aqui ou claramente contradito pelocontexto. Recitação de faixas de valores aqui é meramente intencionadapara servir como um método de forma abreviada de referir individualmente acada valor separado que se enquadra na faixa. A menos que do contrárioindicado aqui, cada valor individual é incorporado no relatório descritivo co-mo se fosse recitado individualmente aqui. Todos os métodos descritos aquipodem ser executados em qualquer ordem adequada a menos que do con-trário indicado aqui ou do contrário claramente contradito pelo contexto. Ouso de qualquer um e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por e-xemplo "tais como") fornecidos aqui é intencionado meramente para melhorelucidar a invenção e não propõem uma limitação no escopo da invençãoreivindicada. Nenhuma linguagem no relatório descritivo deveria ser interpre-tada como indicando qualquer elemento não-reivindicado essencial para aprática da invenção.
Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos da pre-sente invenção pode estar presente na configuração (R)1 (S) ou (R,S), prefe-rivelmente na configuração (R) ou (S). Substituintes nos átomos com liga-ções insaturadas podem, se possível, estar presentes na forma eis- (Z)- outrans- (E). Portanto, os compostos da presente invenção podem estar naforma de um dos possíveis isômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo,como (eis ou trans) isômeros geométricos substancialmente puros, diastere-ômeros, isômeros ópticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
Qualquer mistura resultante de isômeros pode ser separada embase das diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros geomé-tricos puros ou ópticos, diastereômeros, racematos, por exemplo, através decromatografia e/ou cristalização fracionária.
Qualquer racemato resultante de produtos finais ou intermediá-rios pode ser solucionado nos antípodas ópticos através de métodos conhe-cidos, por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos,obtidos com um ácido ou base opticamente ativos, e liberando o compostoacídico ou básico opticamente ativo. Em particular, a metade de imidazolilapode desse modo ser empregada para solucionar os compostos da presenteinvenção em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracio-nária de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, áci-do tartárico, ácido tartárico de dibenzoíla, ácido tartárico de diacetila, ácidotartárico de di-O.Cy-p-toluoíla, ácido mandélico, ácido málico ou ácido can-for-10-sulfônico. Produtos racêmicos podem também ser solucionados atra-vés de cromatografia de quiral, por exemplo, cromatografia líquida de pres-são alta (HPLC) usando um adsorvente de quiral.
Por fim, ou compostos da presente invenção são obtidos naforma livre, como um sal dos mesmos, ou como derivados de pró-medicamento dos mesmos.
Quando um grupo básico estiver presente nos compostos dapresente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais de adiçãode ácido dos mesmos, em particular, sais de adição de ácido com a metadede imidazolila da estrutura, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitá-veis dos mesmos. Estes são formados, com ácidos inorgânicos ou ácidosorgânicos. Ácidos inorgânicos adequados incluem mas não são limitados a,ácido clorídrico, ácido sulfúrico, um ácido fosfórico ou ácido hidroálico. Áci-dos orgânicos adequados incluem mas não são limitados a, ácidos carboxí-Iicos1 tais como ácidos (C1-C4) alcanocarboxílico que, por exemplo, é insubs-tituído ou substituído por halogênio, por exemplo, ácido acético, tal comoácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico,succínico, maléico ou fumárico, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, por e-xemplo, ácido glicólico, láctico, málico, tartárico ou ácido cítrico, tal comoaminoácidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico, ácidos sulfônicosorgânicos, tais como ácidos (CrC4) alquilsulfônicos, por exemplo, ácido me-tanossulfônico; ou ácidos arilsulfônicos que são insubstituídos ou substituí-dos, por exemplo, por halogênio. Preferidos são sais formados com ácidoclorídrico, ácido metanossulfônico e ácido maléico.
Quando um grupo acídico estiver presente nos compostos dapresente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais com basesfarmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de metal alcalino, co-mo sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino terroso, como saisde cálcio e magnésio; sais de amônio com bases orgânicas, por exemplo,sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de ír/síhidroximetiOmetilamina,sais de dicicloexilamina e sais de /V-metil-D-glucamina; sais com aminoáci-dos como arginina, Iisina e outros. Os sais podem ser formados usando mé-todos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo oualcoólico, tal como um alcanol inferior. Das soluções do anteriores, os saispodem ser precipitados com éteres, por exemplo, éter dietílico. Os sais re-sultantes podem ser convertidos nos compostos livres através de tratamentocom ácidos. Estes ou outros sais podem também ser usados para purifica-ção dos compostos obtidos.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estiverem presentesna mesma molécula, os compostos da presente invenção podem tambémforma sais internos.
A presente invenção também fornece pró-medicamentos doscompostos da presente invenção que convertem in vivo nos compostos dapresente invenção. Um pró-medicamento é um composto ativo ou inativoque é modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal comohidrólise, metabolismo e outros, em um composto desta invenção seguindoadministração do pró-medicamento a um sujeito. A conveniência e técnicasenvolvidas em fazer e usar os pró-medicamentos são bem conhecidas poraqueles versados na técnica. Pró-medicamentos podem ser divididos con-ceptualmente em duas categorias não-exclusivas, pró-medicamentos bio-precursores e pró-medicamentos veiculares. Vide The Practice of MedicinalChemistry, Cap. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif.,2001). Em geral, pró-medicamentos bioprecursores são compostos são ina-tivos ou têm baixa atividade comparada ao composto de fármaco ativo cor-respondente contendo um ou mais grupos protetores e são convertidos emuma forma ativa por metabolismo ou solvólise. A forma de fármaco ativa equalquer produto metabólico liberado deveriam ter toxicidade aceitavelmentebaixa. Tipicamente, a formação do composto de fármaco ativo envolve umprocesso metabólico ou reação que é uma dos seguintes tipos:
1. Reações oxidativas, tais como oxidação de funções de álcool,carbonila, e de ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação deátomos de carbono alicíclico, oxidação de átomos de carbono aromático,oxidação de ligações duplas de carbono-carbono, oxidação de grupos fun-cionais contendo nitrogênio, oxidação de silício, fósforo, arsênico, e enxofre,N-desalquilação oxidativa, O- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxi-dativa, como também outras reações oxidativas.
2. Reações redutoras, tais como redução de grupos carbonila,redução de grupos alcoólicos e ligações duplas de carbono-carbono, redu-ção de grupos funcionais contendo nitrogênio, e outras reações de redução.
3. Reações sem alteração no estado de oxidação, tais como hi-drólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples de car-bono-nitrogênio, clivagem hidrolítica de heterociclos não-aromáticos, hidra-tação e desidratação em ligações múltiplas, ligações atômicas novas resul-tantes das reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção damolécula de haleto de hidrogênio, e outras tais reações.
Pró-medicamentos veiculares são compostos de fármaco quecontêm uma metade de transporte, por exemplo, que melhora absorção e/ouliberação localizada em um sítio(s) de ação. Desejavelmente para um talpró-medicamento veicular, a ligação entre a metade de fármaco e a metadede transporte é uma ligação covalente, o pró-medicamento é inativo ou me-nos ativo que o composto de fármaco, e qualquer metade de transporte libe-rada é aceitavelmente não-tóxica. Para pró-medicamentos onde é intencio-nado que a metade de transporte intensifique a absorção, tipicamente a libe-ração da metade de transporte deveria ser rápida. Em outros casos, é dese-jável utilizar uma metade que forneça liberação lenta, por exemplo, certospolímeros ou outras metades, tais como ciclodextrinas. Vide, Cheng et al.,US20040077595, pedido No. 10/656.838, incorporado aqui por referência.Tais pró-medicamentos veiculares são freqüentemente vantajosos para fár-macos oralmente administrados. Pró-medicamentos veiculares podem, porexemplo, ser usados para melhorar uma ou mais das propriedades a seguir:lipofilicidade aumentada, duração aumentada dos efeitos farmacológicos,sítio-especificidade aumentada, toxicidade e reações adversas diminuídas,e/ou melhoria na formulação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubi-Iidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou físico-química indesejável). Por exemplo, Iipofilicidade pode ser aumentada medi-ante esterificação de grupos hidroxila com ácidos carboxílicos lipofílicos, oude grupos ácido carboxílico com álcoois, por exemplo, álcoois alifáticos.Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31-32, Ed. Werriuth,Academic Press, San Diego, Calif., 2001.
Pró-medicamentos exemplares são, por exemplo, ésteres deácidos carboxílicos livres e derivados de S-acila e O-acila de tióis, álcoois oufenóis, em que a acila tem um significado como definido aqui. Preferidos sãoderivados de éster farmaceuticamente aceitável conversível por solvólisesob condições fisiológicas para o ácido carboxílico de origem, por exemplo,ésteres de alquila inferior, ésteres de cicloalquila, ésteres de alquenila inferi-or, ésteres de benzila, ésteres de alquila inferior mono ou di-substituída, taiscomo u)-(amino, mono- ou dialquilamino inferior, carbóxi, alcoxicarbonila in-ferior)-ésteres de alquila inferior, a-(alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila inferi-or ou dialquilaminocarbonila inferior)-ésteres de alquila inferior, tais como oéster pivaloiloximetílico e outros convencionalmente usados na técnica. A-lém disso, as aminas foram mascaradas como derivados substituídos dearilcarboniloximetila que são clivados através de esterases liberando o fár-maco livre e formaldeído in vivo (Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)).
Além disso, os fármacos contendo um grupo NH acídico, tal como imidazol,imida, indol e outros, foi mascarado com grupos N-aciloximetila (Bundgaard,Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Os grupos hidróxi foram mascaradoscomo ésteres e éteres. EP 039.051 (Sloan e Pequeno) revela pró-medicamentos de ácido hidroxâmico de base de Mannich, sua preparação euso.
Em vista da relação íntima entre os compostos, os compostosna forma de seus sais e os pró-medicamentos, qualquer referência aoscompostos da presente invenção será entendida como referindo tambémaos pró-medicamentos correspondentes dos compostos da presente inven-ção, como apropriado e conveniente.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seussais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem ou-tros solventes usados para sua cristalização.
Os compostos da presente invenção têm valiosas propriedadesfarmacológicas. Os compostos da presente invenção são úteis como inibido-res de aldosterona sintase. Aldosterona sintase (CYP11B2) é um enzimacitocromo P450 mitocondrial que catalisa a última etapa da produção de al-dosterona no córtex ad-renal, isto é, a conversão de 11-deoxicorticosteronapara aldosterona. Aldosterona sintase foi demonstrada ser expressa em to-dos os tecidos cardiovasculares tais como coração, cordão umbilical, arté-rias mesentéricas e pulmonares, aorta, endotélio e células vasculares. Alémdisso, a expressão de aldosterona sintase é correlatada estritamente com aprodução de aldosterona em células. Foi observado que elevações das ati-vidades de aldosterona ou níveis de aldosterona induzem doenças diferen-tes tais como parada cardíaca congestiva, fibrose cardíaca ou do miocárdio,insuficiência renal, hipertensão, arritmia ventricular e outros efeitos adver-sos, etc., e que a inibição de aldosterona ou aldosterona sintase seria méto-dos terapêuticos úteis. Vide por exemplo, Ulmschenider et al. "Developmentand evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone syn-thase (CYP11B2)", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30(2006); Bureik et al., "Development of test systems for the discovery of se-lective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11 β-hydroxylase(CYP11B1) inhibitors, discovery of a new Iead compound for the therapy ofcongestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension", Moieculareand Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004); Bos et al., "Inhibition ofcatechnolamino-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist", J.Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005); Jabere Madias, "Progressionof chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?" Am. J. Med.118(12): 1323-1330 (2005); Khan e Movahed, "The role of aldosterone andaldosterone-receptor antagonists in heart failure", Rev. Cardiovasc Med.,5(2): 71-81 (2004); Struthers, "Aldosterone in heart failure: pathophysiologyand treatment", Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175( 2004); Harris e Rangan1"Retardation of kidney failure - applying principies to practice", Ann. Acad.Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, "Aldosterone and the kidney:rapid regulation of renal microcirculation", Steroids, publicação em-linha emnovembro de 2005; Brown, "Aldosterone and end-organ damage", Curr. O-pin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, "Antihypertensive ther-apy: role of aldosteron antagonists", Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre e Swynghedauw, "Molecular mechanisms of myocar-dial remodeling: the role of aldosterone", J. Moi Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002). Conseqüentemente, os compostos da presente invenção comoinibidores de aldosterona sintase, são também úteis para o tratamento deum distúrbio ou doença mediada por aldosterona sintase ou responsivo àinibição de aldosterona sintase. Em particular, os compostos da presenteinvenção como inibidores de aldosterona sintase são úteis para tratamentode um distúrbio ou doença caracterizada por atividade de aldosterona sinta-se anormal. Preferivelmente, os compostos da presente invenção são tam-bém úteis para o tratamento de um distúrbio ou doença selecionada de hi-pocalemia, hipertensão, parada cardíaca congestiva, fibrilação atrial, insufi-ciência renal, em particular, insuficiência renal crônica, restenose, ateroscle-rose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-infarto do miocárdio, cardiopa-tia coronariana, inflamação, formação aumentada de colágeno, fibrose talcomo cardíaco ou fibrose micardíaca e remodelagem seguindo hipertensãoe disfunção endotelial.
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis comoinibidores de CYP11B1 (11-β-hidroxilase). CYP11B1 catalisa as últimas eta-pas da síntese de cortisol. Cortisol é o glicocorticóide principal em sereshumanos. Ele regula a mobilização de energia e desse modo a resposta detensão. Além disso, está envolvido na resposta imune do corpo humano.Nível de cortisol anormalmente aumentado é a causa de uma variedade dedoenças incluindo síndrome de Cushing. Conseqüentemente, os compostosda presente invenção como inibidores de CYP11B1 são também úteis parao tratamento de um distúrbio ou uma doença ou uma condição caracterizadapor atividade anormal ou nível anormal de CYP11B1. Os compostos da pre-sente invenção podem ser usados para o tratamento de um distúrbio, umadoença ou uma condição tal como síndrome de Cushing, nível de CYP11B1excessivo, síndrome de ACTH ectópica, a alteração na massa adrenocorti-cal, complexo de Carney de doença adrenocortical nodular pigmentada pri-mária (PPNAD) (CNC), anorexia nervosa, envenenamento alcoólico crônico,síndrome de abstinência de nicotina ou cocaína, síndrome de estresse pós-traumático, prejuízo cognitivo após um acidente vascular cerebral e o exces-so de mineralocorticóide induzido por cortisol, etc.
Conseqüentemente, em um aspecto, a presente invenção forne-ce o uso de um composto da fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que
X é oxigênio ou N-R9;
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, (C3-C7) cicloalquila, arila, hete-roarila, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente subs-tituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila,halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7)alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)--,(CrC7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R2 é hidrogênio, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila,ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substitu-intes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro,ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila,amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila,(C1-C7) alquil-C(0)-0-, (CrC7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)--, acila-mino, guanidino, ou heterociclila;
R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, cicloalquila, (CrC7) alquenila,(C1-C7) alquinila, (C1-C7) alquil-S02--, (C1-C7) alcoxiS02-, sulfonamido, arila,heteroarila, H(R18C)N=) C--, R10O(CH2)n--, R12R11(R13O)C-, R14O-(O)C-, R15-C(O)-, ou R10-N(R18)-C(O)-; ou
R3 é (CrC7) alquila, heteroarila de 3-10 membros, ou heterocicli-Ia de 3-10 membros que é opcionalmente substituída por um a quatro subs-tituintes selecionados de halogênio, hidróxi, amino, mono-(Ci-C7) alquilami-no, di-(C1-C7) alquilamino; ou
R2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, (C1-C7) alque-nila, (Ci-C7) alquinila, ou (CrC7) alquila, em que a dita arila ou alquila é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (CrC7) alquila, haíogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0~,(CrC7) alquil-C(O)-, (CrC7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila; ou
R4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 mem-bros;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (CrC7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0-,(CrC7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;
R7 e R8 são independentemente (CrC7) alquila ou (C3-C7) ciclo-alquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatro substi-tuintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi,nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alqui-nila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroa-rila, (C1-C7) alquil-C(0)-0~, (C1-C7) alquil-C(O)-, (CrC7) alquil-O-C(O)-,acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(Ci-C7) alquilamino, (Ci-C7) alcóxi, (C1-C7) haloalcóxi, arila, heteroarila, R16-O--, R16-S-, R17-C(O)-, ou R17-SO2-;
η é 1,2, 3, ou 4;
R9, R10, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é opcio-nalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi,(CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (CrC7)cicloalquila, (CrC7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alqui-lamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heteroci-clila;
R14 é hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintesselecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, cia-no, carbóxi, tiol, (CrC7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, ami-no, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0~, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino,guanidino, ou heterociclila;
R15 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, amino, mono-(CrC7) alquilami-no, di-(CrC7) alquilamino, arilamino, diarilamino, aril-mono-(CrC7) alquila-mino, heterociclila de 4-10 membros;
R16 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, arila, ou (C1-C4) haloalquila,
R17 é amino, hidróxi, Inono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alqui-lamino, heterociclila de 4-10 membros, ou (C1-C7) alcóxi; e
R18 é hidrogênio ou (C1-C7) alquila, ou
R10 e R18 considerados juntos com o carbono ou heteroátomo aoqual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 membros; ou
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de umcomposto da fórmula (Ia):
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que:
X é oxigênio ou N-R9;
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, (C3-C7) cicloalquila, arila, hete-roarila, ou (Ci-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatrosubstituintes selecionados de hidróxi, ^C1-C7) alquila, halogênio, (CrC7) al-cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (Ci-C7)alquinila, amino, mono-(Ci-C7) alquilamino, di-(Ci-C7) alquilamino, arila, he-teroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0--, (C1-C7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R2 é hidrogênio, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila,ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substitu-intes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro,ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila,amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila,(C1-C7) alquil-C(0)-0--, (C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acila-mino, guanidino, ou heterociclila;
R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) al-quinila, (C1-C7) alquil-SC>2--, (C1-C7) alcoxiS02~, sulfonamido, arila, heteroa-rila, H(R10ON=) C--, R10O(CH2)n--, R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C--, ou R15-C(O)-; ou
R3 é (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de halogênio, mono-(CrC7) alquilamino,di-(CrC7) alquilamino; ou
R2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, (CrC7) alquenila,(CrC7) alquinila, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por uma quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio,(C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alqueni-Ia, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino,arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0-, (CrC7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R4 e R5 considerados juntos com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 membros;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0~,(C1-C7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;
R7 e R8 são independentemente (CrC7) alquila ou (C3-C7) ciclo-alquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatro substi-tuintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi,nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alqui-nila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroa-rila, (C1-C7) alquil-C(0)-0--, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-,acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, Hnono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, (C1-C7) alcóxi, (C1-C7) haloalcóxi, arila, heteroarila, R16-O-, R16-S-, R17-C(O)-, ou R17-SO2-;
η é 1, 2, 3, ou 4;
R9, R10, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio, {C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7)alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalqui-la, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0--, (C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R14 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, arila, hete-roarila, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatrosubstituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) al-cóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7)alquinila, amino, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, he-teroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0--, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila;
R15 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, amino, mono-(C1-C7) alquilami-no, di-(C1-C7) alquilamino, arilamino, diarilamino, aril-mono-(C1-C7) alquila-mino;
R16 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, arila, ou (C1-C4) haloalquila, eR17 é amino, hidróxi, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, ou(C1-C7) alcóxi; ou
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Preferivelmente, a presente invenção fornece o uso de um com-posto da fórmula (Ia), em queX é oxigênio ou N-R9;
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) ari-la, heteroarila de (5-10) membros, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C4)alquila, halogênio, (C1-C4) alcóxi, amino, mono-(C1-C4) alquilamino, ou di-(C1-C4) alquilamino;
R2 é hidrogênio, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) arila,heteroarila de (5-10) membros, ou (C1-C4) alquila que é opcionalmente subs-tituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C4) alquila,halogênio, (C1-C4) alcóxi, amino, mono-(C1-C4) alquilamino, ou di-(C1-C4)alquilamino;
R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, (C6-C10) arila, heteroarila de(5-10) membros, R10O(CH2)n--, R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C-, R15-C(O)--, ou(Ci-C4) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituin-tes selecionados de halogênio, Imono-(CrC4) alquilamino, di-(CrC4) alqui-lamino; ou
R2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, ou (CrC4) alquilaque é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionadosde hidróxi, (CrC4) alquila, halogênio, (CrC4) alcóxi, amino, mono-(CrC4)alquilamino, ou di-(CrC4) alquilamino; ou
R4 e R5 considerados juntos com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 membros;
R6 é hidrogênio, arila ou (CrC4) alquila que é opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC4)alquila, halogênio, (CrC4) alcóxi, amino, mono-(CrC4) alquilamino, ou di-(CrC4) alquilamino;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, R16-O-, R16-S-, R17-C(O)--, ou R17-SO2-, (CrC4) alquila ou (C3-C7)cicloalquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatrosubstituintes selecionados de hidróxi, halogênio, nitro, ciano, carbóxi, tiol,(C3-C7) cicloalquila, amino, mono-(CrC4) alquilamino, di-(CrC4) alquilami-no,;
η é 1, 2, 3, ou 4;
R9, R10, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, (C6-Ci0) arila, heteroarila de (5-10) membros, ou (CrC4) al-quila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes selecio-nados de hidróxi, halogênio, (CrC4) alcóxi, (C3-C7) cicloalquila, amino, mo·no-(CrC4) alquilamino, di-(CrC4) alquilamino, (C6-C10) arila, heteroarila de(5-10) membros;
R14 é (CrC7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C6-C10) arila, heteroari-Ia de (5-10) membros, ou (CrC4) alquila que é opcionalmente substituídapor um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, halogênio, (CrC4)alcóxi, amino, mono-(CrC4) alquilamino, di-(CrC4) alquilamino, (C6-C10) ari-Ia, heteroarila de (5-10) membros;
R15 é hidrogênio, (Ci-C4) alquila, amino, mono-(CrC4) alquilami-no, di-(CrC4) alquilamino, arilamino, diarilamino, aril-mono-(CrC4) alquila-mino;
R16 é hidrogênio, (CrC4) alquila, arila, ou (CrC4) haloalquila, e
R17 é amino, hidróxi, mono-(CrC4) alquilamino, di-(CrC4) alquilamino, ou(CrC4) alcóxi; ou
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Preferivelmente, a presente invenção fornece o uso de um com-posto da fórmula (Ia), em que
X é N-R9 ou oxigênio;R1 é hidrogênio;R2 é hidrogênio;
R3 é ciano, R10-N(R18)-C(O)--, R12R11(R13O)C-, R14O-(O)C--, ou
R15-C(O)--; ou
R4 e R5 são independentemente (CrC4) alquila; ouR4 e R5 considerados juntos com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados opcionalmente formam um anel de 3-9 membros;
R6 é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
R8 é hidrogênio, ciano, ou halogênio;R9 é hidrogênio, benzila, ou CrC4 alquila;R10 é C1-C4 alquila, fenila, ou benzila;
R11 e R12 são independentemente hidrogênio;
R13 é hidrogênio ou (CrC6) alquila;R14 é CrC6 alquila;R15 é (CrC6) alquila; ouR18 é hidrogênio ou CrC4 alquila, ou
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Preferivelmente, a presente invenção fornece o uso de um com-posto da fórmula (Ia), em que
X é oxigênio;
R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio;
R3 é R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C--, ou R15-C(O)--; ou
R4 e R5 são independentemente (C1-C4) alquila; ou
R6 é hidrogênio;
R7 é hidrogênio;
R8 é hidrogênio, ou halogênio;
R11 e R12 são independentemente hidrogênio;
R13 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila;
R14 é C3-C6 alquila;
R15 é (C1-C6) alquila; ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Preferivelmente, a presente invenção fornece o uso de um com-posto da fórmula (Ia), em que
X é N-R9 ou oxigênio;
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, ou (C1-C7) alquila;
R2 é hidrogênio, halogênio, ou (C1-C7) alquila;
R3 é hidrogênio, halogênio, cicloalquila, (CrC7) alquenila, hete-roarila, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída por um aquatro (Ci-C7) alquila, em que a dita heterociclila tendo pelo menos 3 hete-roátomos, R10-N(R18)-C(O)-, H(R18ON=) C-, R10O(CH2)n-, ou R14O-(O)C--;
R3 é (C2-C7) alquila substituída por hidróxi ou (Ci-C7) alcóxi, ou(CrC7) alquila substituída por (CrC7) alcóxi que é também substituído porum a quatro hidróxi;
R3 é (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de halogênio, amino, mono-(CrC7) alqui-lamino, e di-(CrC7) alquilamino; ou
R2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (C1-C7) al-quila, em que a dita arila ou alquila é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila,(C1-C7) alquinila, amino, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino,arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 membros;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(C1-C7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0--,(C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;
R7 e R8 são independentemente (C1-C7) alquila ou (C3-C7) ciclo-alquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatro substi-tuintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi,nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alqui-nila, amino, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroa-rila, (C1-C7) alquil-C(0)-0--, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-,acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila, R16-O--, R16-S--, R17-C(O)--, ou R17-SO2--;
R9 é hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, ciano, aralquila, ou (C1-C7)alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro halogênio;
R10 é, aralquila substituída por um a quatro substituintes sele-cionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, ou halogênio, heteroarila opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7)alquila, halogênio, ou (C1-C7) alquila substituída por um a quatro hidróxi;
R14 é arila opcionalmente substituída por um a quatro substituin-tes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro,ciano, carbóxi, tiol, (CrC7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila,amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila,(C1-C7) alquil-C(0)-0--, (CrC7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acila-mino, guanidino, ou heterociclila;
R16 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, arila, ou (C1-C4) haloalquila,
R17 é amino, hidróxi, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alqui-lamino, heterociclila de 4-10 membros, ou (C1-C7) alcóxi;
R18 é hidrogênio ou (C1-C7) alquila; ou
η é 2, 3, ou 4;
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Preferivelmente, a presente invenção fornece o uso de um com-posto da fórmula (Ia), em que
X é oxigênio ou N-R9;
R1 é hidrogênio, ou (C1-C7) alquila;
R2 é hidrogênio, ou (C1-C7) alquila;
R3 é hidrogênio, halogênio, cicloalquila, ou (C1-C7) alquenila;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (C1-C7) al-quila;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, ounitro;
R9 é hidrogênio, ou (C1-C7) alquila; ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Preferivelmente, a presente invenção fornece o uso de umcomposto da fórmula (Ia), em que
X é N-R9;
R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, ou (C1-C7) alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, ou (C1-C7) alquila;
R3 é (C1-C7)alquil-O-(O)C--;
R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (Ci-C7) al-quila, em que â dita arila ou alquila é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila,(C1-C7) alquinila, amino, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino,arila, heteroarila, (C1-C7)BlquiI-C(O)-O-, (CrC7)alquil-C(0)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ou
R4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 mem-bros;
R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi- dróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, ITiono-(C1-C7) al-quilamino, di-(C-i-C7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0~,(C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (C1-C7) alquila;R9 é (C3-C7) cicloalquila;
sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção como descrito aqui acimapara o uso como um medicamento;
- o uso de um composto da presente invenção como descritoaqui acima para a preparação de uma composição farmacêutica para o re-tardo da progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediadapor aldosterona sintase, ou caracterizada por atividade anormal de aldoste-rona sintase, ou por expressão anormal de aldosterona sintase.
- o uso de um composto da presente invenção como descritoaqui acima para a preparação de uma composição farmacêutica para o re-tardo da progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionadode hipocalemia, hipertensão, parada cardíaca congestiva, insuficiência renal,em particular, insuficiência renal crônica, restenose, aterosclerose, síndromeX, obesidade, nefropatia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronariana,formação aumentada de colágeno, fibrose e remodelagem seguindo hiper-tensão e disfunção endotelial.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- um composto da presente invenção para o uso como um medi-camento;
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara-ção de uma composição farmacêutica para o retardo da progressão e/outratamento de um distúrbio ou doença ou condição mediada por CYP11B1,ou caracterizada por atividade anormal de CYP11B1, ou por expressão/nívelanormal de CYP11B1.
- o uso de um composto da presente invenção para a prepara-ção de uma composição farmacêutica para o retardo da progressão e/outratamento de um distúrbio ou doença ou condição selecionada de síndromede Cushing, nível de CYP11B1 excessivo, síndrome de ACTH ectópica, aalteração na massa adrenocortical, complexo de Carney de doença adreno-cortical nodular pigmentada primária (PPNDA) (CNC), anorexia nervosa, en-venenamento alcoólico crônico, síndrome de abstinência de álcool ou cocaí-na, síndrome de estresse pós-traumático, prejuízo cognitivo após um aci-dente vascular cerebral e o excesso de mineralocorticóide induzido por cor-tisol, etc.
Os compostos da fórmula (I)-(Ia) podem ser preparados pelosprocedimentos descritos nas seções a seguir.
Em geral, os compostos da fórmula (I)-(Ia) podem ser prepara-dos de acordo com o Esquema 1 contendo as cinco etapas.ESQUEMA 1.<formula>formula see original document page 42</formula>
Na etapa 1, cloreto de alumínio(lll) promove a reação de umaamina secundária, preferivelmente dietilamina, com ftalida (II) para dar álco-ol (III). Na etapa 2, o álcool é ativado, preferivelmente mediante conversãopara o triflato em DCM a -78°C, seguido por reação no mesmo frasco com1-Boc-4-iodoimidazol, seguido por solvólise do grupo Boc, preferivelmentecom metanol, para dar (IV). Composto (IV) pode ser alquilado na etapa 3através de desprotonação com uma base adequada, preferivelmente LDA1seguido com captura do ânion com o reagente eletrofílico apropriado. Com-posto (V) é depois convertido na etapa 4 para Iactona (VI) por hidrólise bási-ca da amida, preferivelmente com hidróxido de potássio aquoso em dioxano,seguido por fechamento de anel catalisado por ácidos, no mesmo frasco,preferivelmente acidificando a mistura de reação com HCI concentrado.
Composto (VI) é depois tratado com o nucleófilo apropriado, por exemplotributilvinilestanho, na presença de quantidades catalíticas de sais de palá-dio, por exemplo Pd2(dba)3.CHCl3, e Iigandos de fosfina, por exemplo tri-(2)-furilfosfina, em solvente aprótico polar, por exemplo NMP para dar o produto(VII). Transformação apropriada de R3 leva a outros análogos. Por exemplo,se R3 contiver um alqueno, o alqueno pode ser convertido em um álcool a-través de ozonólise, seguido por um processamento redutor, ou o alquenopode ser convertido em uma alquila através de hidrogenação.
Alternativamente, os compostos da fórmula (I) e (Ia) podem serpreparados de acordo com o Esquema 2.
ESQUEMA 2.
<formula>formula see original document page 43</formula>
Na etapa 1, uma amina secundária, preferivelmente dietilamina,é reagida com o cloreto de ácido derivado de derivado de ácido benzóico(VIII), para dar a amida (IX). Na etapa 2, a amida é desprotonada em umprocesso de metalação orto-direcionado, preferivelmente usando sec-BuLi etetrametiletilenodiamina, e o ânion resultante é extinguido com formaldeído,para dar álcool (X). O álcool é convertido no brometo correspondente, prefe-rivelmente usando um reagente preparado de trifenilfosfina suportada depolímero e bromo em diclorometano. O brometo intermediário é reagido comimidazol, preferivelmente em acetonitrila a 70°C, para dar amida (XI). Com-posto (XI) pode ser alquilado na etapa 4 através de desprotonação com umabase adequada, preferivelmente LDA, seguido com captura do ânion com oreagente eletrofílico apropriado. Composto (XII) é depois convertido na eta-pa 5 para Iactona (XIII) por hidrólise básica da amida, preferivelmente comhidróxido de potássio aquoso em dioxano, seguido por fechamento de anelcatalisado por ácidos, no mesmo frasco, preferivelmente acidificando a mis-tura de reação com HCI concentrado.
Alternativamente, os compostos da fórmula (I) e (Ia) podem serpreparados de acordo com o Esquema 3.ESQUEMA 3.
<formula>formula see original document page 44</formula>
Na etapa 1, um grupo de proteção adequado, preferivelmentetrifenilmetila, é introduzido no N-1 de (3H-imidazol-4-il)-metanol (XIV), usan-do um reagente adequado tal como cloreto de trifenilmetila, na presença detrietilamina em DMF. Etapa 2 envolve a proteção do álcool resultante da e-tapa 1 como um éter de silila, preferivelmente como éter f-butildimetilsilílico,com um reagente adequado tal como cloreto de f-butildimetilsilila na presen-ça de uma base adequada, preferivelmente imidazol, e um solvente apróti-co, preferivelmente DMF ou CH2CI2 para fornecer (XVI). Etapa 3 envolve a reação de um (XVI) com o reagente de alquilação apropriado (XVII), tal co-mo X = Br, em um solvente aprótico, preferivelmente CH3CN para fornecer(XVIII), após solvólise, preferivelmente usando metanol. Agentes de alquila-ção (XVII) podem ser preparados por tratamento do derivado de 2-metilbenzonitrila correspondente com um agente de brominação adequado,por exemplo NBS, na presença de um iniciador de radical adequado, tal co-mo AIBN ou peróxido de benzoíla. Alternativamente, os agentes de alquila-ção (XVII) podem ser gerados por conversão de um álcool benzílico substi-tuído no haleto correspondente através de tratamento com, por exemplo,CBr4 e PPh3. Composto (XVIII) pode ser alquilado na etapa 4 através dedesprotonação com uma base adequada, preferivelmente LHMDS, seguidocom captura do ânion com o reagente eletrofílico apropriado. Composto(XIX) é depois convertido na etapa 5 na Iactona (XX) usando um ácido, pre-ferivelmente ácido sulfúrico, em misturas de água e um solvente orgânico,preferivelmente THF ou dioxano. Transformação apropriada de R3 em (XX)leva a outros análogos (XXI). Por exemplo o álcool pode ser transformadoem um éter através de conversão para o cloreto e substituição nucleofílicacom o álcool apropriado. Em um outro exemplo, o álcool pode ser oxidadono aldeído e o aldeído ser submetido a condições de aminação redutora.
Também alternativamente, os compostos da fórmula (I) e (Ia)podem ser preparados de acordo com o Esquema 4 em três etapas.
ESQUEMA 4.
<formula>formula see original document page 45</formula>
Etapa 1 envolve a reação de um (XXII) com o reagente de alqui-lação apropriado (XVII), tal como X = Br, na presença de uma base, preferi-velmente hidreto de sódio. Agentes de alquilação (XVII) podem ser prepara-dos por tratamento do derivado de 2-metilbenzonitrila correspondente comum agente de brominação adequado, por exemplo NBS, na presença de uminiciador de radical adequado, tal como AIBN ou peróxido de benzoíla. Alter-nativamente, os agentes de alquilação (XVII) podem ser gerados por con-versão de um álcool benzílico substituído no haleto correspondente atravésde tratamento com, por exemplo, CBr4 e PPh3. Composto (XXIII) pode seralquilado na etapa 2 através de desprotonação com uma base adequada,preferivelmente LHMDS, seguido com captura do ânion com o reagente ele-trofílico apropriado. Composto (XXIV) é depois convertido na etapa 3 na Iac-tona (XXV) usando um ácido, preferivelmente ácido sulfúrico, em misturasde água e um solvente orgânico, tal como THF ou dioxano.
Também alternativamente, os compostos da fórmula (I) e (Ia)podem ser preparados de acordo com o Esquema 5 em quatro etapas;ESQUEMA 5.
<formula>formula see original document page 46</formula>
Na etapa 1, a amina primária apropriada é condensada com a-cetona, preferivelmente sob a ação de alumina neutra tipo I. Na etapa 2, aimina resultante (XVII) é condensado com derivados de anidrido homoftáli-cos (Y) na presença do ácido apropriado, preferivelmente ácido acético, pa-ra fornecer Iactamas (XXVIII). Etapa 3 envolve a clivagem oxidativa do grupofuncional de ácido carboxílico, preferivelmente através de acetato de chum-bo (IV) empregando um sistema de solvente misturado preferivelmente con-tendo ácido acético e benzeno. Saponificação da mistura de reação empre-gando a base apropriada, preferivelmente LiOH em misturas de água e umsolvente orgânico, preferivelmente THF, depois fornece álcool (XXIX). Naetapa 4, o álcool é substituído com derivados de imidazol, preferivelmenteusando azodicarboxilato de di-terc-butila e trifenilfosfina em THF, para dar(XXX).Compostos (Y) podem ser preparados de derivados de 2-(hidroximetil)fenol (Podraza, K., F. J. Heterociclic Chem. 1987, 24, 801).
Também alternativamente, os compostos da fórmula (I) e (Ia)podem ser preparados de acordo com o Esquema 6 em quatro etapas;
ESQUEMA 6.
<formula>formula see original document page 47</formula>
Este método começa com o composto (XXXI) (Esquema 5), on-de R9 é preferivelmente 3,4-dimetoxibenzila. Tratamento de (XXXI) com umácido, preferivelmente ácido trifluoroacético, na presença de um desconta-minante de carbocação, preferivelmente tioanisol, fornece Iactama XXXII(Etapa 1, Esquema 5). Etapa 2 envolve a clivagem oxidativa do grupo fun-cional de ácido carboxílico, preferivelmente através de acetato de chumbo(IV) empregando um sistema de solvente misturado preferivelmente conten-do ácido acético e benzeno. Saponificação da mistura de reação empregan-do a base apropriada, preferivelmente LiOH em misturas de água e um sol-vente orgânico, preferivelmente THF, depois fornece álcool (XXXIII). Na eta-pa 3, o álcool é substituído com derivados de imidazol, preferivelmente u-sando trifenilfosfina e azodicarboxilato de di-terc-butila em THF, para dar(XXXIV). Desprotonação (Etapa 4) empregando a base apropriada, preferi-velmente hidreto de sódio, e captura do ânion com um agente de alquilaçãoapropriado, tal como X = I ou X = OTf permite acesso às Iactamas (XXXVI).
Também alternativamente, os compostos da fórmula (I) e (Ia)podem ser preparados de acordo com o Esquema 7 em cinco etapas;
ESQUEMA 7
<formula>formula see original document page 48</formula>
Na etapa 1, di-cetonas do tipo XXXVII sofrem alquilação sobação de uma base não-nucleofílica, preferivelmente fluoreto de potássio ab-sorvido em Celite®, e um haleto de alquila, preferivelmente iodometano parafornecer compostos do tipo XXXVIII. Etapa 2 envolve mono-redução empre-gando a fonte apropriada e equivalentes de hidreto, preferivelmente, 0,3 e-quivalentes de boroidreto de sódio, para fornecer álcoois do tipo XXXIX. Re-ação de álcoois do tipo XXXIX com anidrido trifluorometanossulfônico napresença de uma amina terciária, preferivelmente diispropiletil amina, segui-do por tratamento com imidazóis do tipo XL fornece cetonas do tipo XLI.
Condensação (Etapa 4) das cetonas do tipo XLI com hidroxilamina e sulfoni-lação da oxima resultante (XLII) por meio de emprego de cloreto de p-toluenossulfonila, na presença de DMAP e piridina fornece os compostos dotipo XLIII. Etapa 6 envolve um rearranjo do tipo Beckmann termicamentepromovido, preferivelmente realizado por meio de irradiação de microonda a1909C, para fornecer amidas do tipo XLIV. O átomo de nitrogênio da funcio-nalidade de amida resultante pode depois ser opcionalmente manipulado,por exemplo por alquilação por meio do emprego de uma base forte, preferi-velmente NaH, e um haleto de alquila, por exemplo iodometano.
Em geral, os enantiômeros dos compostos da presente invençãopodem ser preparados por métodos conhecidos àqueles versados na técni-ca para solucionar misturas racêmicas, tais como por formação e recristali-zação de sais diastereoméricos ou por cromatografia de quiral ou separaçãode HPLC utilizando fases estacionárias de quiral.
Compostos de partida e intermediários que são convertidos noscompostos da invenção de uma maneira descrita aqui, grupos funcionaispresentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são opcional-mente protegidos por grupos de proteção convencionais que são comuns naquímica orgânica preparativa. Grupos protegidos amino, tiol, carboxila e hi-droxila são aqueles que podem ser convertidos sob condições moderadasem tiol de grupos livres amino, carboxila e hidroxila sem a estrutura molecu-lar ser destruída ou outras reações de lado indesejadas acontecerem.
O propósito de introduzir grupos de proteção é proteger os gru-pos funcionais das reações indesejadas com componentes de reação sobas condições usadas para realizar uma transformação química desejada. Anecessidade e escolha dos grupos de proteção para uma reação particularsão conhecidas àqueles versados na técnica e dependem da natureza dogrupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino, etc.), a estru-tura e estabilidade da molécula da qual o substituinte é uma parte e as con-dições de reação.
Grupos de proteção bem conhecidos que satisfazem estas con-dições e sua introdução e remoção são descritas, por exemplo, em McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, NY(1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", JohnWiley and Sons, Inc., NY (1999).
As reações supracitadas são realizadas de acordo com os mé-todos padrões, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, talcomo são inertes aos reagentes e são solventes dos mesmos, de catalisa-dores, agentes de condensação ou ditos outros, respectivamente e/ou at-mosferas inertes, em baixas temperaturas, temperatura ambiente ou tempe-raturas elevadas, preferivelmente no, ou próximo do, ponto de ebulição dossolventes usados, e a pressão atmosférica ou super-atmosférica. Os solven-tes, catalisadores e condições de reação preferidos são expostos nos E-xemplos ilustrativos em anexo.A invenção também inclui qualquer variante dos processos pre-sentes em que um produto de intermediário obtenível em qualquer estágiodos mesmos é usado como material de partida e as etapas restantes é rea-lizada, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condi-ções de reação, ou em que os componentes de reação são usados na formade seus sais ou antípodas opticamente puros.
Compostos da invenção e intermediários podem também serconvertidos um no outro de acordo com os métodos em geral conhecidosper se.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composi-ção farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e umveículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode serformulada para rotas particulares de administração tais como administraçãooral, administração parenteral, e administração retal, etc. Além disso, ascomposições farmacêuticas da presente invenção podem ser compostas emuma forma sólida incluindo cápsulas, tabletes, pílulas, grânulos, pós ou su-positórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou e-mulsões. As composições farmacêuticas podem ser submetidas a opera-ções farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou pode conterdiluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes tampo-nantes, como também adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes,agentes umectantes, emulsificantes e tampões etc.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas são tabletes ecápsulas de gelatina que compreendem o componente ativo junto com
a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sucrose, manitol,sorbitol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seusal de magnésio ou de cálcio e/ou polietilenoglicol; para tabletes também
c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio,pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose desódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado
d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ouseu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou
e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.Tabletes podem ser revestidos com filme ou revestidos entéricosde acordo com os métodos conhecidos na técnica.
Composições adequadas para administração oral incluem umaquantidade eficaz de um composto da invenção na forma de tabletes, pasti-lhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos, emul-são, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. Composições inten-cionadas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método co-nhecido na técnica pela fabricação de composições farmacêuticas e taiscomposições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo queconsiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de colora-ção e agentes preservantes para fornecer preparações farmaceuticamenteelegantes e saborosas. Tabletes contêm o componente ativo em admistãocom excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos que são adequa-dos para a fabricação dos tabletes. Estes excipientes são, por exemplo, di-Iuentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose,fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes granulantes e desintegrantes,por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de ligação, por e-xemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo es-tearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes são não-revestidos ou revestidos através de técnicas conhecidas para tardar a desin-tegração e absorção no trato gastrintestinal e assim fornecer uma ação con-tínua em um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo detempo, tal como monoestearato de gliceril ou diestearato de glicerila, podeser empregado. As formulações para uso oral podem ser apresentadas co-mo cápsulas de gelatina duras em que o componente ativo é misturado comum diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o componente ati-vo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amen-doim, óleo de parafina ou azeite de oliva.
Composições injetáveis são preferivelmente soluções ou sus-pensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparadosde emulsões ou suspensões graxas. As ditas composições podem ser este-rilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes preservantes, estabili-zantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para re-guiar a pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, elas podem tambémconter outra substâncias terapeuticamente valiosas. As ditas composiçõessão preparadas de acordo com os métodos convencionais de mistura, gra-nulação ou revestimento, respectivamente, e contém cerca de 0,1-75%, pre-ferivelmente cerca de 1-50%, do componente ativo.
Composições adequadas para aplicação transdérmica incluemuma quantidade eficaz de um composto da invenção com um veículo. Veícu-los vantajosos incluem solventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveispara ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispo-sitivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo ummembro de suporte, um reservatório contendo o composto opcionalmentecom veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar ocomposto da pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminadaem um período prolongado de tempo, e meios para prender o dispositivo àpele.
Composições adequadas para aplicação tópica, por exemplo,para a pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, ungüentos,cremes, géis ou formulações pulverizáveis, por exemplo, para liberação a-través de aerossol ou outros. Tais sistemas de liberação tópica serão emparticular apropriados para aplicação dérmica, por exemplo, para o trata-mento de câncer de pele, por exemplo, para uso profiláctico em cremes, lo-ções, pulverizações solares e outros. Eles são desse modo particularmenteadaptados para o uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bemconhecidas na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes, a-gentes intensificadores de tonicidade, tampões e conservantes.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti-cas anidras e formas de dosagem compreendendo os compostos da presen-te invenção como componentes ativos, uma vez que água pode facilitar adegradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por e-xemplo, 5%) é aceita amplamente nas técnicas farmacêuticas como ummeio de simular armazenamento a longo prazo para determinar as caracte-rísticas tais como vida de prateleira ou a estabilidade das formulações com opassar do tempo. Vide, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability:Principies & Practice, 2ê Ed., Mareei Dekker, NY, N.Y., 1995, págs. 379-80.
De fato, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Des-se modo, o efeito da água em uma formulação pode ser de grande significa-ção uma vez que intumescimento e/ou umidade é/são comumente encon-trados durante a fabricação, manipulação, embalagem, armazenamento,remessa, e uso das formulações.
Composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras dainvenção podem ser preparadas usando ingredientes anidros ou contendobaixa umidade ou e condições de baixo intumescimento ou baixa umidade.Composições farmacêuticas e formas de dosagem compreendendo lactosee pelo menos um componente ativo compreendendo uma amina primária ousecundária são preferivelmente anidras se contato substancial com intu-mescimento e/ou umidade durante a fabricação, embalagem, e/ou armaze-namento for esperado.
Uma composição farmacêutica anidra deveria ser preparada earmazenada de modo que sua natureza anidra fosse mantida. Conseqüen-temente, as composições anidras são preferivelmente empacotadas usandomateriais conhecidos impedir exposição à água de modo que eles podemser incluídos nos kits formulários adequados. Exemplos de embalagem ade-quada incluem, mas não são limitadas a, folhas metalizadas hermeticamen-te vedadas, plásticos, recipientes de dose de unidade (por exemplo, fras-cos), pacotes de bolha, e pacotes de tira.
A invenção também fornece composições farmacêuticas e for-mas de dosagem compreendendo um ou mais agentes que reduzem a taxapela qual o composto da presente invenção como um componente ativo de-compor-se-á. Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes",incluem, mas não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico,tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima, ou so-zinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, por exemplo,cada um em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica. Taisagentes terapêuticos incluem agentes anti-obesidade, tais como orlistat, a-gentes anti-hipertensivos, agentes inotrópicos e agentes hipolipidêmicos, porexemplo, diuréticos de alça, tais como ácido etacrínico, furosemida e torse-mida; inibidores da enzima de conversão de angiotensina (ACE), tais comobenazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril,quinapril, ramipril e trandolapril; inibidores da bomba de membrana de Na-K-ATPase, tais como digoxina; inibidores de neutralendopeptidase (NEP); ini-bidores de ACE/NEP, tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antago-nistas de angiotensina II, tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, Ιο-sartan, telmisartan e valsartan, em particular, valsartan; bloqueadores dereceptor β-adrenérgicos, tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol,metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos, taiscomo digoxina, dobutamina e milrinona; bloqueadores de canal de cálcio,tais como amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina,nifedipina, nisoldipina e verapamil; e inibidores de 3-hidróxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA), tais como lovastatina, pitavastatina, sinvastatina,pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastati-na, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina. Um composto da presente in-venção pode ser administrado ou simultaneamente, antes ou após o outrocomponente ativo, ou separadamente pela mesma rota de administração oudiferente ou junto na mesma formulação farmacêutica.
Além disso, as combinações como descritas acima podem seradministradas a um sujeito por meio de administração simultânea, separadaou seqüencial (uso). Administração simultânea (uso) pode ocorrer na formade uma combinação fixa com dois ou mais componentes ativos, ou adminis-trando dois ou mais compostos que são formulados simultaneamente demodo independente. Administração seqüencial (uso) preferivelmente signifi-ca administração de um (ou mais) composto ou componente ativo de umacombinação de uma vez, outros compostos ou componentes ativos em umponto de tempo diferente que é de uma maneira cronicamente escalonada,preferivelmente de modo que a combinação mostre mais eficiência que oscompostos simples administrados independentemente (especialmente mos-trando sinergismo). Administração separada (uso) preferivelmente significaadministração dos compostos ou componentes ativos da combinação inde-pendentemente um do outro em pontos de tempo diferentes, preferivelmen-te significando que dois compostos são administrados de modo que nenhu-ma sobreposição de níveis de sangue mensuráveis de ambos os compostosestá presente de uma maneira de sobreposição (ao mesmo tempo).
Também combinações de duas ou mais administrações seqüen-ciais, separadas e simultâneas são possíveis, preferivelmente de modo quea combinação composto-fármacos mostre um efeito terapêutico em conjuntoque exceda o efeito encontrado quando a combinação composto-fármacosfor usada independentemente em intervalos de tempo tão grande que ne-nhum efeito mútuo em sua eficiência terapêutica possa ser encontrado, umefeito sinergístico sendo especialmente preferido.
Adicionalmente, a presente invenção fornece:
- uma composição ou combinação farmacêutica da presenteinvenção para o uso como um medicamento;
- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica dapresente invenção para o retardo da progressão e/ou tratamento de um dis-túrbio ou doença mediada por aldosterona sintase, ou caracterizada por ati-vidade anormal de aldosterona sintase.
- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica dapresente invenção para o retardo da progressão e/ou tratamento de um dis-túrbio ou doença mediada ou associada a CYP11B1, ou responsiva à inibi-ção de CYP11B1, ou caracterizada por atividade ou expressão anormal deCYP11B1.
- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica dapresente invenção para o retardo da progressão e/ou tratamento de um dis-túrbio ou doença selecionado de hipocalemia, hipertensão, parada cardíacacongestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crônica, res-tenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefropatia, pós-infarto do mi-ocárdio, cardiopatia coronariana, formação aumentada de colágeno, fibrosee remodelagem seguindo hipertensão e disfunção endotelial.
- o uso de uma composição ou combinação farmacêutica dapresente invenção para a preparação de uma composição farmacêutica pa-ra o retardo da progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença oucondição selecionada de síndrome de Cushing, nível de CYP11B1 excessi-vo, síndrome de ACTH ectópica, a alteração na massa adrenocortical, com-plexo de Carney de doença adrenocortical nodular pigmentada primária(PPNDA) (CNC), anorexia nervosa, envenenamento alcoólico crônico, sín-drome de abstinência de álcool ou cocaína, a síndrome de estresse pós-traumático, o prejuízo cognitivo após um acidente vascular cerebral e o ex-cesso de mineralocorticóide induzido por cortisol, etc.
A composição ou combinação farmacêutica da presente inven-ção pode ser em dosagem de unidade de cerca de 1-1000 mg de compo-nentes ativos para um sujeito de cerca de 50-70 kg, preferivelmente cercade 5-500 mg de componentes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz deum composto, da composição farmacêutica, ou das combinações dos mes-mos, é dependente das espécies do sujeito, do peso do corpo, idade e con-dição individual, do distúrbio ou doença ou da severidade do mesmo sendotratado. Médico, clínico ou veterinário de habilidade usual podem facilmentedeterminar a quantidade eficaz de cada um dos componentes ativos neces-sários para impedir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
As propriedades de dosagem acima citadas são demonstráveisem testes in vitroe in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exemplo,camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos, tecidos e preparações iso-lados dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplica-dos in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soluçõesaquosas, e in vivo ou enteral, parenteral, vantajosamente intravenosa, intra-arterialmente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. Adosagem in vitro pode variar entre cerca de concentrações de 10"3 molares e"IO"9 molares. Uma quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar,dependendo da rota de administração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, prefe-rivelmente entre cerca de 1 -100 mg/kg.
As atividades de um composto de acordo com a presente inven-ção podem ser avaliadas pelos seguintes métodos in vitro & in vivo bemdescritos na técnica. Vide Fieber, A et al. (2005), "Aldosterone Synthase In-hibitor Ameliorates Angiotensin Il-Induced Organ Damage", Circulation,111:3087-3094. A referência citada aqui é incorporada por referência emsua totalidade.
Em particular, os inibidores de atividades de aldosterona sintasein vitro podem ser determinados pelo ensaio a seguir.
Linhagem celular de NCI-H295R de carcinoma adrenocorticalhumana é obtida da American Type Culture Collection (Manassas, VA). Su-plemento de insulina/transferrina/selênnio (ITS)-A (100x), DMEM/F-12, anti-biótico/antimicótico (100x), e soro de bezerro fetal (FCS) são comprados deGibco (Grand lsland, NY). Contas de ensaio de proximidade de cintilação dePVt de anti-camundongo (SPA) e placas de 96 poços de NBS são obtidasde Amersham (Piscataway, NJ) e Corning (Acton, MA), respectivamente.Placas de fundo chato de 96 poços pretas sólidas são compradas de Costar(Corning, NY). Aldosterona e angiotensina (Ang II) são compradas de Sigma(St. Louis, MO). D-[1,2,6,7-3H(N)] aldosterona é adquirida de PerkinEImer(Boston, MA). Nu-soro é um produto de BD Biosciences (Franklin Lakes,NJ).
Para medição in vitro da atividade de aldosterona, células deNCI-H295R humanas de carcinoma adrenocortical são semeadas em placasde 96 poços de NBS a uma densidade de 25.000 células/poço em 100 μΙ deum meio de crescimento contendo DMEM/F12 suplementado com 10% deFCS, 2,5% de Nu-soro, 1 pg de ITS/ml, e 1x antibiótico/antimicótico. O meioé alterado após cultivar durante 3 dias a 379C sob uma atmosfera de 5% deC02/95% de ar. No dia seguinte, as células são enxaguadas com 100 μΙ deDMEM/F12 e incubadas com 100 μΙ de meio de tratamento contendo 1 μΜde Ang Il e um composto em concentrações diferentes em poços de qua-druplicação a 37QC por 24 h. Ao término da incubação, 50 μΙ de meio sãoretirados de cada poço para medição da produção de aldosterona por umRIA usando anticorpos monoclonais de anti-aldosterona de camundongo.
Medição da atividade de aldosterona pode também ser executa-da usando um formato de placa de 96 poços. Cada amostra de teste é incu-bada com 0,02 pCi de D-[1,2,6,7-3H(N)] aldosterona e 0,3 pg de anticorpode anti-aldosterona em solução salina tamponada de fosfato (PBS) conten-do 0,1% de Triton X-100, 0,1% de albumina de soro bovino, e 12% de glice-rol em um volume total de 200 μΙ em temperatura ambiente por 1 h. Contasde SPA de anti-camundongo (50 μΙ) são depois adicionadas a cada poço eincubadas durante a noite em temperatura ambiente antes de contar em umcontador de placa Microbeta. A quantidade de aldosterona em cada amostraé calculada comparando com uma curva padrão gerada usando quantidadesconhecidas do hormônio.
As atividades inibidoras in vivo para aldosterona sintase podemser determinadas pelo ensaio a seguir.
Compostos de teste (isto é, inibidores de aldosterona sintasepotenciais) são perfilados in vivo em um modelo de rato consciente de hipe-raldosteronismo secundário agudo. Ratos do tipo selvagem são instrumen-tados com cânulas arteriais e venosas cronicamente residentes, que sãoexteriorizadas através de um sistema de téter/girador. Os ratos ambulatóriossão alojados em gaiolas especializadas para permitir amostragem de san-gue e administração de fármaco parenteral sem perturbar os animais. Angio-tensina Il é continuamente de modo intravenoso infusa a um nível suficientepara elevar a concentração de aldosterona do plasma (PAC) em -200 vezesa 1-5 nM. Este aumento de PAC é contínuo a um nível estável por pelo me-nos 8-9 horas. Os compostos de teste são administrados p.o. (por meio degavagem oral) ou parenteralmente (por meio do cateter arterial) após umahora de infusão de angiotensina Il de uma vez quando PAC aumentou paraum nível de estado constante. Amostras de sangue arterial são colhidas an-tes e em vários tempos (até 24 horas) após administração do agente de tes-te para determinação posterior de PAC e concentração do agente de teste.Destas medições, vários parâmetros podem ser derivados, por exemplo, 1)princípio e duração da redução de PAC pelo agente de teste, 2) parâmetrosfarmacocinéticos do agente de teste tais como meia-vida, liberação, volumede distribuição, e biodisponibilidade oral, 3) relações de dose/resposta dePAC, dose/concentração de agente de teste, e concentração de agente deteste/resposta de PAC, e 4) potências de dose e concentração e eficácia doagente de teste. Um composto de teste com sucesso diminui PAC de umamaneira dose- e tempo-dependente na faixa de dose de cerca de 0,01 acerca de 10 mg/kg i.a. ou p.o.
As atividades inibidoras in vitro para CYP11B1 podem ser de-terminadas pelo ensaio a seguir.
A linhagem celular NCI-H295R foi originalmente isolada de umcarcinoma adrenocortical e caracterizada na literatura através da secreçãoestimulável de hormônios de esteróide e a presença do enzimas essenciaispara esteroidogênese. Desse modo, as células de NCI-H295R têm Cyp11B1 (esteróide 11 p-hidroxilase). As células mostram a propriedade fisiológicade células adrenocorticais fetais de modo em zonas não-diferenciadas que,porém, têm a capacidade de produzir os hormônios de esteróide que sãoformados nas três zonas fenotipicamente distinguíveis no córtex adulto. Ascélulas ad-renais de NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC,Rockville, MD, USA) são crescidas no Meio F-12 Modificado de Eagle'Hamde Dulbeoco (DME/F12), que foi suplementado com Soro de SF de Ulroser(Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, França), insulina, transferrina, selenita(l-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin Lakes, NJ, USA) e antibióticosem vasos de cultura de células de 75 cm2 a 37°C e em uma atmosfera de95% de ar - 5% de dióxido de carbono. As células são subseqüentementetransferidas para formação de colônia em um vaso de incubação de 24 po-ços. Elas são cultivadas lá em meio de DME/F12, que é agora suplementa-do com 0,1% de soro bovino em vez de Ultroser SF durante 24 horas. O ex-perimento é iniciado cultivando as células em meio de DME/F12, que é su-plementado com 0,1% de albumina de soro bovino e composto de teste, napresença ou ausência de estimulantes de célula, durante 72 horas. A subs-tância de teste é adicionada em uma faixa de concentração de 0,2 nanomo-Iar a 20 milimolares. Estimulantes celulares que podem ser usados são an-giotensina Il (1D ou 100 nanomolares), íons de potássio (16 milimolares),forscolina (10 micromolares) ou uma combinação de dois estimulantes.
A excreção de aldosterona, cortisol, corticosterona e estra-diol/estrona no meio de cultura pode ser detectada e quantificada através deanticorpos monoclonais comercialmente disponíveis, específicos em radioi-munoensaio de acordo com as instruções do fabricante.
Inibição da liberação de certos esteróides pode ser usada comouma medida da respectiva inibição da enzima pelos compostos de teste adi-cionados. A inibição dose-dependente da atividade enzimática por um com-posto é calculada por meio de um diagrama de inibição que é caracterizadopor um IC5O-
Os valores de IC5o para os compostos de teste ativos são apu-rados por uma análise de regressão linear simples a fim de construir gráficosde inibição sem ponderação dos dados. O diagrama de inibição é calculadoajustando uma função logística de 4 parâmetros para os pontos de dadosbrutos usando o método de quadrados mínimos. A equação da função logís-tica de 4 parâmetros é calculada como segue: Y = (d-a) / ((1 + (x/c)b)) + a Ionde: a = nível de dados mínimo b = gradiente I c = ICED, d = nível de da-dos máximo χ = concentração de inibidor.
TABELA. ATIVIDADE INIBIDORA DOS COMPOSTOS
<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
Ent-1: o primeiro enantiômero de elução; Ent-2: o segundo enantiômero deelução; 1 %: porcentagem de inibição.
ABREVIAÇÕES
DAST: (trifluoreto de dietilamino)enxofre
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: N,N-dimetilformamida
ESI: ionização de eletropulverização
h: horas
HPLC: cromatografia líquida de pressão alta
HRMS: espectrometria de massa de resolução alta
LC-MS: de cromatografia líquida / espectrometria de massa
LDA: diisopropilamida de Iftio
LHMDS: hexametildisilazida de lítio
min: minutos
MS: espectrometria de massa
NBS: N-bromossuccinimida
RMN: ressonância magnética nuclear
TBSCI: cloreto de íerc-butildimetilsilila
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetraidrof urano
tr: tempo de retenção
Tr: tritilaEXEMPLOS
Os exemplos a seguir são intencionados a ilustrar a invenção enão são para ser interpretados como sendo limitações. Temperaturas sãodadas em graus Celsius. Se do contrário não mencionado, todas as evapo-rações são executadas sob pressão reduzida, preferivelmente entre cercade 15 mm Hg e 100 mm Hg (= 20-133 mbar). A estrutura dos produtos fi-nais, intermediários e materiais de partida é confirmada através de métodosanalíticos padrões, por exemplo, microanálise e características espectroscó-picas, por exemplo, MS, IR, RMN. Abreviações usadas são aquelas conven-cionais na técnica. Os compostos nos exemplos a seguir foram observadoster valores de IC5o na faixa de cerca de 1 nM a cerca de 1000 nM para inibi-ção de secreção de aldosterona celular, e tem porcentagem de valores deinibição na faixa de cerca de 50% a 100% para CYP11B1 em concentraçõesde 100 nM.
EXEMPLO 1.
(a) N,N-DIETIL-2-HIDROXIMETIL-BENZAMIDA (CAS #103258-38-4)
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma suspensão de tricloreto de alumínio (12,67 g, 94,98mmol) em dicloroetano (40 ml) é adicionada dietilamina (13,5 g, 182,7 mmol)em dicloroetano (20 ml) enquanto a temperatura é mantida abaixo de 25°Ccom um banho gelado. Após outros 25 min em r.t., ftalida (10,00 g, 74,5mmol) é adicionada em três porções e formação de um precipitado é obser-vada. Após 45 min, água e gelo são adicionados e a mistura é agitada por30 min e filtrada através de celite. A fase aquosa é extraída com diclorome-tano. Após secar a fase orgânica combinada em MgSO4 e filtrar através deum tampão de algodão os voláteis foram removidos a vácuo para dar umresíduo laranja que é purificado através de cromatografia instantânea desílica-gel (diclorometano-metanol, 49:1 a 97:3 a 19:1) para dar N,N-dietil-2-hidroximetil-benzamida como um óleo laranja; 1H RMN (400 MHz) δ 1,09 (3Ht t, J = 7,0 Hz), 1,28 (3 H, t,J = 7,0 Hz), 3,24 (2 H, q,J = 7,0 Hz), 3,55 (1 H,t, J = 6,8 Ηζ), 3,58 <2 Η, q, J = 7,0 Hz), 4,52 (2 Η, d, J= 6,8 Hz), 7,24 (1 Η,dd, J = 7,4, 1,5 Ηζ), 7,32 (1 Η, td, J = 7,4, 1,5 Ηζ), 7,39 (1 Η, td, J = 7,4, 1,5Ηζ), 7,44 (1 Η, td, J = 7,4, 1,5 Ηζ).
(b) A/,/V-DIETIL-2-(5-IODO-IMIDAZOL-1 -ILMETIL)-BENZAMIDA
<formula>formula see original document page 64</formula>
Um frasco é carregado com diclorometano (200 ml) e anidridode trifluorometanossulfônico (19,34 g, 67,20 mmol) e esfriado para -78°C.Uma solução de diisopropiletilamina (9,57 g, 73,30 mmol) e /V,/V-dietil-2-hidroximetil-benzamida (12,92 g, 61,09 mmol) em diclorometano (40 ml) éadicionada por 10 min. Após 30 min, uma solução de éster de terc-butila deácido 4-iodo-imidazol-1-carboxílico (12,83 g, 42,76 mmol) em diclorometano(40 ml) é adicionada. A mistura é deixada gradualmente aquecer-se durantea noite e após 18 h, bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) é adi-cionado e a mistura é agitada vigorosamente por 30 min. A camada aquosaé extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada é secada emMgSO4, filtrada através de um tampão de algodão e concentrada a vácuo. Oresíduo é purificado através de cromatografia instantânea de sílica-gel (di-clorometano-metanol, 49:1) para fornecer A/,A/-dietil-2-(5-iodo-imidazol-1 -ilmetil)-benzamida; MS (ESI) m/z 384,1 (M+H).
(c) A/,/V-DIETIL-2-[(1-HIDRÓXI-CICLOBUTIL)-(5-IODO-IMIDAZOL-1-IL)-METIL]-BENZAMIDA
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de diisopropilamina (0,38 g, 3,76 mmol) em THF(25 ml) a -78°C sob nitrogênio é adicionado n-BuLi (2,5M em hexanos, 1,50ml, 3,75 mmol) e a mistura é aquecida para 0°C. Após 15 min, a solução deLDA é esfriada para -78°C e uma solução de A/,/V-dietil-2-(5-iodo-imidazol-1-ilmetil)-benzamida (1,00 g, 2,51 mmol) em THF (5 ml) é adicionada por 10min. Quinze min após o término da adição, ciclobutanona (0,90 g, 12,53 mmol) em THF (2 ml) é adicionada à solução marrom. Após 1,5 h, 10% deácido acético em água são adicionados. A fase orgânica é lavada com bi-carbonato de sódio aquoso saturado e a fase orgânica combinada é secadaem MgSO4, filtrada através de um tampão de algodão e concentrada a vá-cuo. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea de sílica-gel (elução com diclorometano-metanol, 49:1 a 97:3) para /V,A/-dietil-2-[(1-hidróxi-ciclobutil)-(5-iodo-imidazol-1-il)-metil]-benzamida; MS (ESI) m/z 454,2(M+H).
(d) [4-(5-IODO-IMIDAZOL-1 -IL)-ISOCROMAN-1 -ONA]-3-ESPIROCICLO-
BUTANO
<formula>formula see original document page 65</formula>
Dioxano (12 ml) e KOH aquoso (9 mmol) são adicionados a N,N-dietil-2-[(1 -hidróxi-ciclobutil)-(5-iodo-imidazol-1 -il)-metil]-benzamida bruta(0,61 g) e a mistura é aquecida para 60°C. Após 30 h, a mistura é esfriadapara 0°C e acidificada para pH 1 com HCI conc. e a mistura é aquecida para65°C. Após 16 h, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada com bi-carbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura. A fase aquosa com-binada é re-extraída duas vezes com acetato de etila e a fase orgânicacombinada é secada em sulfato de magnésio e filtrada através de um tam-pão de algodão. Concentração a vácuo deu um resíduo que é purificado a-través de cromatografia instantânea de sílica-gel (cloreto de metileno-metanol, 49:1) para dar, após trituração com clorofórmio, {4-(5-iodo-imidazol-1-il)-isocroman-1-ona]-3-espirociclobutano como uma espuma amarela páli-da; MS (ESI) m/z 381,0 (M+H).
(e) [4-(5-VINIL-IMIDAZOL-1 -IL)-ISOCROMAN-1 -ONA]-3-ESPIROCICLOBUTANO
<formula>formula see original document page 66</formula>
DMF (5 ml) é adicionado [4-(5-iodo-imidazol-1-il)-isocroman-1-ona]-3-espirociclobutano (0,31 g, 0,77 mmol), tributilvinilestanho (0,46 g,1,39 mmol), Pd2dba3.CHCI3 (0,016 g, 0,015 mmol) e trifenilfosfina (0,016 g,0,062 mmol) sob nitrogênio. A mistura é aquecida para 90°C. Após 6 h, amistura é esfriada, diluída com acetato de isopropila e lavada duas vezescom água e salmoura. A fase orgânica combinada é secada em sulfato demagnésio e filtrada através de um tampão de algodão. O resíduo é purifica-do através de cromatografia instantânea de sílica-gel (10% ρ KF em sílica-gel, elução com diclorometano-metanol, 49:1) para dar [4-(5-vinil-imidazol-1-il)-isocroman-1-ona]-3-espirociclobutano como um sólido amarelo pálido; MS(ESI) m/z 281,2 (M+H).
(f) [4-(5-ETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-ISOCFIOMAN-1 -ONA]-3-ESPIROCICLOBUTANO
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de [4-{5-vinil-imidazol-1-il)-isocroman-1-ona]-3-espirociclobutano (0,193 g, 0,654 mmol) em metanol (4 ml) é adicionadoPd/C (10% p, 0,035 g, 0,033 mmol) e o frasco é fluxado com hidrogênio. Amistura é agitada sob pressão de balão. Após 3,5 h, a mistura é filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia ins-tantânea de sílica-gel (elução com diclorometano-metanol, 49:1) para dar [4-(5-etil-imidazol-1-il)-isocroman-1-ona]-3-espirociclobutano como um sólidoamarelo muito pálido (mp 178-179°C); MS (ESI) m/z 283,1 (M+H); 1H RMN(400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,43 (t, J = 7,5 Hz1 3 H), 1,68 - 1,80 (m, 1Η), 2,03 - 2,15 (m, 3 Η), 2,36 - 2,47 (m, 2 Η), 2,71 - 2,86 (m, 2 Η), 5,29 (s, 1Η), 6,85 (d, J = 1,3 Hz, 1 Η), 7,29 -7,35 (m, 1 Η), 7,31 (s, 1 Η), 7,56 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 Η), 7,64 (td, J= 7,6, 1,5 Hz, 1 Η), 8,22 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1Η).
(g) (R)- e (S)-[4-(5-ETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-ISOCROMAN-1 -ONA]-3-
ESPIROCICLOBUTANO
<formula>formula see original document page 67</formula>
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 4:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 15,0 min) eenantiômero B (tr = 36,0 min).
EXEMPLO 2
(a) N,N-DIETIL-2-[2-HIDRÓXI-1 -(5-IODO-IMIDAZOL-1 -IL)-2-METIL-PROPIL]-BENZAMIDA
A uma solução de diisopropilamina (0,97 g, 6,39 mmol) em THF(50 ml) a -78°C sob nitrogênio é adicionado n-BuLi (2,5M em hexanos, 3,8ml, 9,6 mmol) e a mistura é aquecida para O0C. Após 15 min, a solução deLDA é esfriada para -78°C e uma solução de N, /V-dietil-2-(5-iodo-imidazol-1-ilmetil)-benzamida (2,45 g, 6,39 mmol) (exemplo 1b) em THF (5 ml) é adi-cionada por 15 min. 30 min após o término da adição, acetona (1,86 g,31,97 mmol) em THF (5 ml) é adicionada à solução marrom e a mistura éagitada por 1 h, à qual 10% de ácido acético em água são adicionados. Amistura é vertida em acetato de etila e as duas fases são separadas. A faseorgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase aquo-sa combinada é extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânicacombinada é secada em MgSC>4, filtrada através de um tampão de algodãoe concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia ins-tantânea de sílica-gel (elução com diclorometano-metanol, 49:1 a 97:3 a24:1) para fornecer U-4478-116 (1,65 g) como um sólido amarelo; MS (ESI)m/z 442,0 (M+H).
(b) 4-(5-IODO-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 68</formula>
Dioxano (22 ml) e 1M de KOH aquoso (22 ml, 22 mmol) são adi-cionados a N,N-dietil-2-[2-hidróxi-1-(5-iodo-imidazol-1-il)-2-metil-propil]-benzamida (1,65 g) e a mistura é aquecida para 60°C. Após 13,5 h, a mistu-ra é esfriada para 0°C e acidificada para pH = 1 com HCI conc. A mistura éaquecida para 60°C. Após 24 h, a mistura é diluída com acetato de etila elavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura, seca-da em sulfato de magnésio e filtrada através de um tampão de algodão.
Concentração a vácuo deu um sólido laranja que é purificado através decromatografia instantânea de sílica-gel (cloreto de metileno-metanol, 49:1)para dar um sólido amarelo cristalino; MS (ESI) m/z 369,0 (M+H); 1H RMN(400 MHz, Clorofórmio-cO δ ppm 1,30 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 5,39 (s, 1 H),7,19 (s, 1 H), 7,28 (br. d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,59 (td, J = 7,6, 1,3Hz, 1 H), 7,66 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1 H).
(c) 4-(5-VINIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 68</formula>
DMF (30 ml) é adicionado a 4-(5-iodo-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (1,62 g, 4,18 mmol) (Exemplo 2b), tributilvinilestanho (2,40g, 8,36 mmol), Pd2dba3.CHCl3 (0,087 g, 0,084 mmol) e trifenilfosfina (0,089g, 0,334 mmol) sob nitrogênio. A mistura é aquecida para 90°C, para daruma solução cor de bronze clara. Após 3 h, a mistura é esfriada, diluída comacetato de isopropila e lavada duas vezes com água e salmoura. A fase or-gânica combinada é secada em sulfato de magnésio e filtrada através de umtampão de algodão. O resíduo é purificado através de cromatografia instan-tânea de sílica-gel (10% ρ sílica-gel/KF, elução com diclorometano-metanol,49:1 a 24:1) para dar 4-(5-vinil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-onacomo um sólido amarelo; MS (ESI) m/z 269,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz1MeOD) δ ppm 1,20 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 5,42 (br. s, 1 H), 5,69 (s, 1 H),5,81 (br. s, 1 H), 6,95 (br. s, 1 H), 7,14 (br. s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,42 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,58 -7,69 (m, 1 H), 7,70 -7,80 (m, 1 H), 8,21 (dd, J = 7,8, 1,3Hz, 1 H).
(d) 4-(5-ETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de 4-(5-vinil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,049 g, 0,173 mmol) (Exemplo 3) em metanol (1 ml) é adicionadoPd/C (10%p, 0,009 g, 0,009 mmol) e o frasco é fluxado com hidrogênio. Amistura é agitada sob pressão de balão. Após 3 h, outra porção de catalisa-dor (0,009 g) é adicionada. Após 7 h, a mistura é filtrada e concentrada avácuo para dar 4-(5-etil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como umsólido branco; MS (ESI) m/z 271,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm1,25 (s, 3 H), 1,43 (br. s., 3 h), 1,56 (s, 3 H), 2,87 (br. s, 2 H), 5,55 (br. s, 1H), 6,83 (s, 1 H), 7,17 (br. s, 1 H), 7,45 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (td, J= 7,6,1,0 Hz, 1 H), 7,78 (td, J= 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J= 7,6, 1,0 Hz1 1 H).
(e) (R)- e (S)-4-(5-IODO-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 69</formula>
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 3:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 14,4 min) eenantiômero B (tr = 21,4 min).
(f) (fl)- e (S)-4-(5-VINIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 7:3 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 14,1 min) e enan-tiômero B (tr = 15,5 min).
(g) (R)- e (S) - 4-(5-ETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 9:1 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 23,8 min) e enan-tiômero B (tr = 34,3 min).
O COMPOSTO A SEGUIR PODE SER PREPARADO DE UMA MANEIRASIMILAR COMO NO EXEMPLO 3:
(R)- e (S) - 4-(5-ETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 70</formula>
MS (ESI) m/z 299,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-c/) δppm 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,46 (mascarado, 1 H), 1,51 (dq, J = 14,6, 7,3 Hz, 1 H), 1,73 (dq, J =14,6, 7,3 Hz, 1 H), 1,95 (dq, J= 14,8, 7,3 Hz, 1 H), 2,73 (q, J= 7,3 Hz, 2 H),5,16 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,18 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,50 -7,56(m, 1 H), 7,61 (dt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1 H), 8,23 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H)
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 9:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 14,8 min) eenantiômero B (tr = 21,5 min).
(R)- e (S)-[4-(5-ETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-ISOCROMAN-1 -ONA]-3-ESPIROCICLOPENTANO
<formula>formula see original document page 70</formula>MS (ESI) m/z 297,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δppm 1,39 (t, J= 7,5 Hz, 3 H), 1,61 - 2,05 (m, 8 H), 2,63 - 2,78 (m, 2 H), 5,12(s, 1 H), 6,83 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz1 1 H), 7,34 <s, 1 H),7,54 (dt, J= 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,61 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H)
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 85:15 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 17,7 min)e enantiômero B (tr = 31,5 min).
[4-(5-ETI L-IMIDAZOL-1 -IL)-ISOCROMAN-1 -ONA]-3-ESPIRO(4-TETRAIDROPIRANO)
<formula>formula see original document page 71</formula>
MS (ESI) m/z 313,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δppm 1,36 - 1,45 (m, 4 H), 1,64 - 1,72 (m, 1 H), 1,81 - 1,89 (m, 2 H), 2,65 -2,80 (m, 2 H), 3,79 - 3,95 (m, 4 H), 5,03 (s, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 7,22 (br. s., 1h), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,66 {dd, J = 7,3,1,3 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1 H)
EXEMPLO 3
(a) TRIBUTILCICLOPROPILESTANHO (CAS #17857-70-4)
A uma solução de cloreto de tri-n-butilestanho (4 g, 11,8 mmol)em THF (20 ml) a 0°C, 0,5 M de brometo de ciclopropilmagnésio é adiciona-do em THF (28,3 ml, 14,2 mmol). A mistura de reação é agitada sob N2 emtemperatura ambiente por 4 h e vertida em tampão aquoso de pH 7. A mis-tura resultante é extraída com éter dietílico, lavada com salmoura, secadaem sulfato de magnésio e filtrada através de funil sinterizado. O filtrado é concentrado e o resíduo é destilado sob vácuo para dar tributilciclopropiles-tanho como um óleo incolor que é usado na próxima etapa sem outra purifi-cação.
(b) 4-(5-CICLOPROPIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA<formula>formula see original document page 72</formula>
A um frasco carregado com 4-(5-iodo-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (350 mg, 0,95 mmol) (Exemplo 2b),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (98 mg, 0,095 mmol) e trifurano-2-il-fosfano <33 mg, 0,142 mmol) e fluxado com N2 é adicionado tributilciclopropi-Iestanho (1,89 g, 5,7 mmol) em /V-metilpirrolidinona desgasificada (3 ml). Amistura é desgasificada por 15 min e aquecida a 95°C por 25 h. A misturade reação é extinguida com água e extraída três vezes com acetato de etila.
A fase orgânica é combinada, secada em sulfato de sódio, concentrada e oresíduo é purificado através de HPLC semi-preparativa de fase reversa paradar 4-(5-ciclopropil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como sólidobranco; (ESI) m/z 283,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,69 (s, 1H), 0,81 (br. s, 1 H), 1,09 (br. s, 2 H), 1,29 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,94 (br. s,1 H), 5,78 (s, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,14 (br. s, 1 H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1 H),7,63 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,75 (td, J= 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J =7,8, 1,3 Hz, 1 H).
(C) (R)- e (S)-4-(5-CICLOPROPIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 72</formula>
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak OD-H com umafase móvel de 4:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 10,3min) e enantiômero B (tr = 12,4 min).
EXEMPLO 4
(R)- e (S)-4-(5-ISOPROPENIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONAA uma solução de 4-(5-iodo-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona (0,700 g, 1,90 mmol) (Exemplo 2b) em NMP (5 ml) são adicionadostris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0,196 g, 0,19 mmol) e trifuril-2-il-fosfano(0,066 g, 0,285 mmol). Tributilisopropenilestanho (1,25 g, 3,80 mmol) é adi-cionado à mistura de reação e aquecida para 90°C por 24 h. A mistura édepois deixada esfriar para temperatura ambiente, lavada com água e extra-ída com acetato de etila. A fase orgânica é secada em Na2SO4 e concentra-da a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de sílica-gel(diclorometano-metanol, 19:1) para dar 4-(5-isopropenil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólido branco; (ESI) m/z 283,0 (M+H); 1HRMN (400 MHz1 MeOD) δ ppm 1,21 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 2,24 (br. s, 3 H),5,31 (br. s, 1 H), 5,56 (br. s, 1 H), 5,73 (s, 1 H), 7,02 (br. s, 1 H), 7,28 (br. s,1 H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz1 1 H), 7,69 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,81 (td, J =7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 7:3 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 8,5 min) eenantiômero B (tr = 11,8 min).
EXEMPLO 5
(R)- e (S)-4-(5-ISOPROPIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução de 4-(5-isopropenil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,225 g, 0,797mmol) (Exemplo 4) em metanol (5 ml) éadicionado Pd/C (0,250 g). O vaso de reação é fluxado com gás de hidrogê-nio e agitado sob pressão de balão por 72 h. A mistura é filtrada e o filtradoconcentrado a vácuo para dar uma 4-(5-isopropil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,210 g) como sólido amarelo (ESI) m/z 285,0 (M+H); 1HRMN (400 MHz1 MeOD) δ ppm 1,24 (s, 3 Η), 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 3 Η), 1,45(d, J = 6,8 Hz, 3 Η), 1,56 (s, 3 Η), 3,23 (br. s, 1 Η), 5,60 (br. s, 1 Η), 6,88 (br.s, 1 Η), 7,15 (br. s, 1 H), 7,44 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 7,68 (td, J = 7,6, 1,1 Hz1 1H), 7,79 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 9:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 11,3 min) eenantiômero B (tr = 13,7 min).
EXEMPLO 6
(a) 4-(ferc-BUTIL-DIMETIL-SILANILOXIMETIL)-1-TRITIL-1 H-IMIDAZOL
<formula>formula see original document page 74</formula>
Cloreto de tritila (45,57 g, 0,163 mol), (1 H-imidazol-4-il)-metanol(20,00 g, 0,148 mol) e trietilamina (37,46 g, 0,370 mol) em DMF (150 ml) sãoagitados em r.t. por 16 h, quando a mistura é vertida em água esfriada emgelo. O precipitado é separado por filtração e secado sob vácuo alto paradar (1-tritil-1H-imidazol-4-il)-metanol como um sólido. (1 -tritil-1 /-/-imidazol-4-il)-metanol bruto (26,4 g, 0,077 mol), imidazol (15,88 g, 0,233 mol), DMAP(0,950 g, 7,7 mmol) e TBSCI (12,89 g, 0,085 mol) em DMF (0,1 L) são agita-dos em r.t. por 2 h, quando água é adicionada. A mistura é extraída três ve-zes com diclorometano. A camada orgânica é secada em Na2SO4 e concen-trada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia instantâneade sílica-gel (elução com hexano-acetato de etila, 7:3) para render 4-(|erc-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-tritil-1 H-imidazol como um sólido branco; MS(ESI) m/z 243, 455 (M+H).
(b) 2-[5-(íerc-BUTILDIMETILSILANILOXIMETIL)-IMIDAZOL-1-ILMETIL]-BENZONITRILA<formula>formula see original document page 75</formula>
4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1-tritil-1H-imidazol (11,1 g,24,4 mmol) e brometo de 2-cianobenzila (5,02 g, 25,62 mmol) em acetonitri-Ia (100 ml) são aquecidos a 60°C durante a noite, quando dietilamina (30 ml)é adicionada. Após 30 min, metanol (2 ml) é adicionado. Após 30 min, osvoláteis foram removidos a vácuo. O resíduo é levado em diclorometano elavado com água. A camada orgânica é secada em NaaSCU e concentrada avácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea de sílica-gel (elução com diclorometano-metanol, 49:1) para render 2-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1 -ilmetil]-benzonitrila parcialmente purificadaque é usada na próxima etapa sem outra purificação; MS (ESI) m/z 328,2(M+H).
(c) 2-{1-[5-(íerc-BUTIL-DIMETIL-SILANILOXIMETIL)-IMIDAZOL-1-IL]-2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPILJ-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 75</formula>
2-[5-(l-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1-ilmetil]-benzonitrilabruto (56 g) é secado azeotropicamente com tolueno depois dissolvido emTHF (700 ml) e esfriado para -75°C. LHMDS (1M em THF, 256 ml, 256mmol) é adicionado a gotas. Vinte min após o término da adição, acetona(14,88 g, 256,2 mmol) é adicionada. Quarenta min após o término da adi-ção, bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) é adicionado e a misturaé deixada aquecer-se em r.t., depois vertida em água. Após extração comacetato de etila, a fase orgânica é secada em NaaSO4 e concentrada a vá-cuo. O resíduo é usado na próxima etapa sem outra purificação; MS (ESI)m/z 386,1 (M+H).
(d) 4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 76</formula>
2-{1-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-imidazol-1-il]-2-hidróxi-2-metil-propil}-benzonitrila bruta obtida na reação anterior é dissolvida em THF(1 L). Ácido sulfúrico aquoso (10 M, 65 ml, 650 mmol) é adicionado e a mis-tura é agitada a refluxo por 38 h. Após esfriar, a mistura é vertida em água(700 ml). As duas fases são separadas e o pH da fase aquosa é ajustadopara ca. 9 com bicarbonato de sódio aquoso. Extração com acetato de etila,secagem em NaaSO4 e concentração a vácuo deram 4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólido branco; MS (ESI)m/z 272,9 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,29 (s, 3 H), 1,54 (s, 3H), 4,71 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 6,89(s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,41 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,53 -7,58 (m, 1 H), 7,59 -7,65 (m, 1 H), 8,25 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1 H).
(e) (fl)- e (S)-4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMÁN-1-ONA
<formula>formula see original document page 76</formula>
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel 70:20:10 heptano-diclorometano-etanol para dar enantiômero A (tr =7,1 min) e enantiômero B (tr = 8,3 min).
OS COMPOSTOS A SEGUIR PODEM SER PREPARADOS DE UMA MA-NEIRA SIMILAR COMO NO EXEMPLO 6:
7-CLORO-4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA<formula>formula see original document page 77</formula>
HRMS (ESI) m/z 307,0843 [(M+H)+: Cale. para Ci5H16N2O3CI:307,0849];1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,26 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 4,67- 4,81 (m, 2 H), 5,70 (s, 1 H), 6,96 <s, 1 H), 7,28 (br. s„ 1 h), 7,57 (d, J = 8,1Hz, 1 H), 7,73 (dd, J= 8,1, 2,3 Hz, 1 H), 8,17 (d, J= 2,3 Hz, 1 H).
(R)- e (S)-6-CLORO-4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 77</formula>
HRMS (ESI) m/z 307,0840 [(M+H)+: Cale. para C15H16N2O3CI:307,0849]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,30 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H),4,76 - 4,85 (m, 2 H), 5,72 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,33 (br. s, 1 H), 7,67 (s, 1H), 7,68 (dd, J =8,0,2,2 Hz, 1 H), 8,22 (d, J =8,0 Hz, 1 H).
<formula>formula see original document page 77</formula>
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 4:1 hexano-etanol para dar enantiômero A (tr = 7,5 min) e enanti-ômero B (tr = 12,7 min).
(R)- e (S)-5-CLORO-4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 77</formula>
HRMS (ESI) m/z 305,0692 [(M-H)": Cale. para C15H14N2O3CI:305,0693]; 1H RMN (400 MHz1 Clorofórmio-c/) δ ppm 1,33 (s, 3 Η), 1,53 (s, 3Η), 1,87 (br. s, 1 H), 4,77 - 5,12 (m, 2 H), 5,61 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,15(br. s, 1 H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz1 1 H), 8,24 (dd,J= 7,8, 1,0 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 85:15 hexano-etanol para dar enantiômero A (tr = 10,4 min) e e-nantiômero B (tr = 13,0 min).
(R)- e (S)-[4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZÕL-1 -IL)-ISOCROMAN-1 -ONA]-3-ESPIROCICLOBUTANO
<formula>formula see original document page 78</formula>
HRMS (ESI) m/z 285,1235 [(M+H)+: Cale. para Ci6H15N2O3:285,1239]; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,78 - 1,92 (m, 1 H), 1,99 -2,17 (m, 3 H), 2,31 - 2,46 (m, 2 H), 4,78 (d, J= 13,9 Hz, 1 H), 4,88 (d, J =13,9 Hz, 1 H), 5,75 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,49 -7,65 (m, 3 H),8,20 (d, J= 8,1 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak AS-H com umafase móvel de 3:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 10,3min) e enantiômero B (tr = 16,7 min).EXEMPLO 7
(R)- e (S)-8-CLORO-4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 78</formula>
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançada2-{1-[5-(ferc-Butildimetilsilaniloximetil)-imidazol-1-il]-2-hidróxi-2-metil-propil}-6-cloro-benzonitrila (0,188 g, 0,616 mmol), preparada de umamaneira similar como descrito no Exemplo 6c é dissolvida em 1,4-dioxano (5ml). Ácido sulfúrico concentrado (0,130 ml, 2,46 mmol) e água (0,130 ml)são adicionados e a mistura é agitada a refluxo por 16 h. Após esfriar a mis-tura foi basifiçada para pH 10 usando bicarbonato de sódio sólido e depoisdiluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgâni-ca combinada é secada em Na2SÜ4 e concentração a vácuo. O resíduo ob-tido é purificado através de cromatografia de sílica-gel (diclorometano-metanol, 9:1) para dar 8-cloro-4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona; HRMS (ESI) m/z 307,0845 [(M+H)+: Cale. paraC15H16N2O3CI: 307,0849]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,30 (s, 3 H),1,56 (s, 3 H), 4,77 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 4,83 (d, J= 13,6 Hz, 1 H), 5,77 (s, 1H), 7,02 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,55 (br. d, J= 7,3 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 8,0,7,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J= 8,0, 1,5 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de Chiralcel OD com uma fasemóvel de 85:15 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 29,2 min) e e-nantiômero B (tr = 31,5 min).
EXEMPLO 8
4-(5-METOXIMETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de 4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,125 g, 0,495 mmol) (Exemplo 6d) em DMF (2 ml) é adi-cionado hidreto de sódio (0,018 g, 0,495 mmol). A mistura de reação é agi-tada em temperatura ambiente por 5 min e depois iodeto de metila (0,028ml, 0,495 mmol) é adicionado. A reação é agitada por 2,5 h em temperaturaambiente. É depois lavada com água e extraída duas vezes com acetato deetila. A camada orgânica é secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. Oresíduo é purificado através de cromatografia de sílica-gel (diclorometano-metanol, 19:1) para dar 4-(5-metoximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona; MS (ESI) m/z 287,2 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,70 (s,3 H), 1,77 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 4,39 (s, 2 H), 4,88 (br. s, 1 H), 6,99 (s, 1 H),7,44 -7,53 (m, 1 H), 7,56 -7,64 (m, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,86 (d, J= 7,6 Hz, 1H).
EXEMPLO 9
(a) 3-(3,3-DIMETIL-1 -OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBALDEÍDO
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de 4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,500 g, 1,84 mmol) (Exemplo 6d) em dioxano (10 ml) éadicionado dióxido de manganês (2,4 g, 27,6 mmol) e a mistura de reação éaquecida para 60°C durante a noite. Filtração através de celite e concentra-ção a vácuo forneceram 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldeído que é usado na próxima etapa sem outra purificação; MS (ESI)m/z 271,1 (M+H).
(b) 4-(5-MAS-1 -ENIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de brometo de propiltrifenilfosfônio (0,157 g, 0,41mmol) em THF (1 ml) a -78°C é adicionado hexametildisililamida de sódio(1M em THF, 0,44 ml, 0,44 mmol) e a mistura é deixada aquecer-se paratemperatura ambiente por 10 min. Esta solução é esfriada para -20°C e 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldeído (0,10 g, 0,37mmol) em THF (0,2 ml) é adicionado. O banho refrescante é removido e amistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite, depois filtrada.O filtrado é concentrado a vácuo para dar a 4-(5-mas-1-enil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona bruta que é usada na próxima etapa sem outrapurificação; MS (ESI) m/z 297,1 (M+H).
(c) 4-(5-BUTIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução de 4-(5-mas-1-enil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,110 g, 0,37 mmol) em metanol (2 ml) é adicionado Pd/C(0,020 g). O vaso de reação é fluxado com gás de hidrogênio e agitado sobpressão de balão durante a noite. A mistura é filtrada e o filtrado concentra-do a vácuo para dar um resíduo que é purificado através de HPLC semi-preparativa de fase reversa para dar 4-(5-butil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona como um sólido branco; MS (ESI) m/z 299,1 (M+H); 1HRMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,02 (br. s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,53 (br. s, 5H), 1,77 (br. s, 2 H), 2,81 (br. s, 2 H), 5,54 (br. s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 7,19 (br.s, 1 H), 7,39 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,60 -7,67 (m, 1 H), 7,71 -7,78 (m, 1 H),8,21 (d, J =7,8 Hz, 1 H).
OS COMPOSTOS A SEGUIR PODEM SER PREPARADOS DE UMA MA-NEIRA SIMILAR COMO NO EXEMPLO 9:
(R)- e (S) - 4-(5-PROPIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 81</formula>
MS (ESI) m/z 285,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm1,11 (br. s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,82 (br. s, 2 H), 2,80 (br. s, 2H), 5,55 (br. s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,23 (br. s, 1 H), 7,40 (d, J= 7,8 Hz, 1 H),7,59 -7,68 (m, 1 Η), 7,71 -7,80 (m, 1 Η), 8,21 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz1 1 Η)
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 9:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 20,0 min) eenantiômero B (tr = 22,1 min).
(R)- e (S)-[4-(5-PROPIL-IMIDAZOL-1 -IL)-ISOCROMAN-1 -ONA]-3-
ESPIROCICLOBUTANO
<formula>formula see original document page 82</formula>
HRMS (ESI) m/z 297,1592 [(M+H)+: Cale. para Ci8H20N2O2:297,1603]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,74 -1,86 (m, 2 H), 1,87- 1,96 (m, 1 H), 2,00 - 2,10 (m, 2 H), 2,19 - 2,26 (m, 1 H),2,27 - 2,36 (m, 2 H), 2,75 - 2,92 (m, 2 H), 5,78 (s, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 7,25 (s,1 H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,59 -7,67 (m, 1 H), 7,73 -7,78 (m, 1 H), 8,17(d, J =7,8 Hz, 1 H)
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 4:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 10,0 min) eenantiômero B (tr = 18,8 min).
EXEMPLO 10
(a) 4-[5-(2-METOXIVINIL)-IMIDAZOL -1 -IL]-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio (0,974 g,2,84 mmol) em THF (10 ml) a -78°C é adicionado hexametildisilazida de só-dio (1Μ em THF1 3,0 ml, 3,09 mmol) e a mistura é agitada a -78°C por 1 h.3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldeído (0,10 g, 0,37mmol) (Exemplo 9a) em THF (0,2 ml) é depois adicionado a -78°C e a mistu-ra é agitada em temperatura ambiente durante a noite. É depois extinta comágua e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é concentrada a vá-cuo. O resíduo é purificado através de HPLC semi-preparativa de fase re-versa para fornecer 4-[5-(2-metóxi-vinil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,31 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H),3,75 (br. s, 3 H), 5,22 (s, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 5,55 (br. s, 1 H), 6,82 (br. s, 1H), 6,96 (br. s, 1 H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H),7,63 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H).
(b) 4-[5-(2-METÓXI-ETIL)-IMIDAZOL-1 -IL]-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 83</formula>
A uma solução de 4-[5-(2-metóxi-vinil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,110 g, 0,37 mmol) em metanol (5 ml) é adicionado Pd/C(0,020 g). O vaso de reação é fluxado com gás de hidrogênio e agitado sobpressão de balão por 72 h. A mistura é filtrada, e o filtrado concentrado avácuo para dar um resíduo que é purificado através de cromatografia de síli-ca-gel (diclorometano-metanol, 19:1) para dar 4-[5-(2-metóxi-etil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólido branco; HRMS (ESI) m/z301,1555 [(M+H)+: Cale. para C17H20N2O3: 301,1552]; 1H RMN (400 MHz,MeOD) δ ppm 1,25 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 3,13 (br. s, 2 H), 3,45 (br. s, 3 H),3,70-3,79 (m, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,15 (br. s, 1 H), 7,52 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 7,60 -7,72 (m, 1 H), 7,74 -7,86 (m, 1 H), 8,24 (dd, J= 7,8, 1,5Hz, 1 H)
(C) (R)- e (S)-4-[5-(2-METÓXI-ETIL)-IMIDAZOL-1-IL]-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONAResolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 65:35 hexano-álcool reagente para dar enantiômero A (tr = 9,2min) e enantiômero B (tr = 11,8 min).EXEMPLO 11
(a) 4-[5-(2-ETÓXI-ETIL)-IMIDAZOL-1 -IL]-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de cloreto de etoximetiltrifenilfosfônio (0,426 g,1,2 mmol) em THF (5 ml) em temperatura ambiente é adicionado hexametil-disilazida de lítio (1M em THF, 1,3 ml, 1,3 mmol) e a mistura é agitada por15 min. 3-(3,3-Dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldeído (0,27g, 1,0 mmol) (Exemplo 9a) em THF (5 ml) e a mistura é agitada em tempera-tura ambiente durante a noite, depois filtrada. O filtrado é concentrado a vá-cuo para dar 4-[5-(2-etóxi-vinil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-onabruta que é redissolvida em metanol (5 ml). Pd/C (0,500 g) é adicionado e ovaso de reação é fluxado com gás de hidrogênio e agitado sob pressão debalão a 50°C durante a noite. A mistura é filtrada, e o filtrado é concentradoa vácuo para dar um resíduo que é purificado através de HPLC semi-preparativa de fase reversa para dar 4-[5-(2-etóxi-etil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólido branco; MS (ESI) m/z 315,0 (M+H);1H RMN (400 MHz, MeOD) do sal de HCI δ ppm 1,25 (t, J = 6,9 Hz, 3 H),1,32 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 3,29 - 3,37 (m, 2 H), 3,60 - 3,69 (m, 2 H), 3,79 -3,97 (m, 2 H), 6,09 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz1 1 H), 7,73 -7,79 (m, 1 H), 7,81 -7,88 (m, 1 H), 8,32 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz1 1 H), 8,63 (br. S,1 H)
(b) (R)- e (S)-4-[5-(2-ETÓXI-ETIL)-IMIDAZOL-1-IL]-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 7:3 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 7,9 min) e enanti-ômero B (tr = 9,3 min).
EXEMPLO 12
(R1R)-, (S1S)-, (R1S)-, (S,fi)-4-[5-(1-HIDRÓXI-ETIL)-IMIDAZOL-1-IL]-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldeído (0,500 g, 1,852 mmol) (Exemplo 9a) em THF (20 ml)a -78°C 1M brometo de magnésio de metila é adicionado em éter de dibutila(2,41 ml, 2,41 mmol). A mistura de feação é agitada a -78°C por 3 h, quandoacetona (2 ml) é adicionada. A mistura é deixada aquecer-se para tempera-tura ambiente e depois vertida em água (50 ml). A mistura é extraída comacetato de etila. A fase orgânica combinada é lavada com água, secada emNa2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromato-grafia de sílica-gel (gradiente metanol em diclorometano, 1% a 5%) para dar4-[5-(1-hidróxi-etil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólidobranco. Resolução de todos os quatro estereoisômeros do composto do títu-lo é alcançada através de HPLC de quiral. Estereoisômero A é separadocom uma Coluna de ChiraIPak IA usando uma fase móvel de 85:15 heptano-isopropanol. Os três estereoisômeros restantes são resolvidos com umaChiraIPak AD usando uma fase móvel de 85:15 heptano-etanol para dar es-tereoisômero B (tr = 61,4 min), estereoisômero C (tr = 76,7 min) e estereoi-sômero D (tr = 94,9 min)
(R,S) E (S,R) ISÔMEROS (ESTEREOISÔMERO A E D): MS (ESI) m/z287,0(M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,26 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,79 (d,J = 6,6 Hz, 3 H), 1,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,91-5,01 (m, 1 H), 5,67 (s, 1 H),7,01 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,52-7,58 (m, 1 H),7,59-7,64 (m, 1 Η), 8,25 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 Η)
(.R,R) E (S1S) ISÔMEROS (ESTEREOISÔMERO B E C): MS (ESI) m/z287,1(M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,40 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,77 (d,J = 6,6 Hz, 3 H), 1,85 (br. s, 1 H), 5,06-5,12 (m, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 6,99 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,54 (td, J= 7,8, 1,3 Hz, 1 H),7,61 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H)
EXEMPLO 13
4-(5-ACETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de 4-[5-(1-hidróxi-etil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona (0,100 g, 0,35 mmol) (Exemplo 12) em dioxano (2 ml) éadicionado dióxido de manganês (0,46 g, 5,2 mmol) e a mistura de reação éaquecida para 60°C durante a noite. Filtração através de celite e concentra-ção a vácuo deram um resíduo que é purificado através de HPLC semi-preparativa de fase reversa para dar 4-(5-acetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólido branco; MS (ESI) m/z 285,0 (M+H); 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,22 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 6,90(s, 1 H), 7,38 (d, J= 7,1 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,57-7,62 (m, 1 H), 7,63-7,69(m, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,28 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1 H).
EXEMPLO 14
OXIMA DE 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBALDEÍDO
<formula>formula see original document page 86</formula>
3-(3,3-Dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldeído(0,100 g, 0,363 mmol) (Exemplo 9a) em etanol (3 ml) é adicionado a NaH-CO3 (0,246 g, 2,901 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,208 g, 2,901mmol) em água (1 ml). Após 1 h, água é adicionada e a mistura é extraídatrês vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada é secada em sul-fato de magnésio e filtrada através de um tampão de algodão. Concentraçãoa vácuo dá um resíduo que é purificado através de cromatografia instantâ-nea de sílica-gel (elução com diclorometano-metanol, 49:1), resultando naseparação dos dois isômeros. Cada isômero é obtido como um sólido bran-co.
eis isômero: MS (ESI) m/z 286,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Me-OD) δ ppm 1,25 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 5,99 (s, 1 H), 7,27 (br. s, 1 H), 7,52(d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 (t, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,76-7,86 (m, 1 H), 7,95 (br. s,1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
Trans isômero: MS (ESI) m/z 285,9 (M+H); 1H RMN (400 MHz,MeOD) δ ppm 1,29 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 6,81 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,32 (s,1 H), 7,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,64-7,73 (m, 1 H), 7,75-7,83 (m, 1 H), 8,26(dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H).
EXEMPLO 15
4-(5-ETILAMINOMETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbaldeído (0,133 g, 0,49 mmol) (Exemplo 9a) em dicloroetano(2 ml) são adicionados etilamina (0,37 ml, 0,738 mmol) e triacetoxiboroidretode sódio (0,313 g, 1,477 mmol). A mistura de reação é agitada a 50°C por 5h. A mistura é esfriada para temperatura ambiente, lavada com bicarbonatode sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. A fase orgânica ésecada em Na2S04 e concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em me-tanol (5 ml) e purificado através de HPLC de fase reversa para dar 4-(5-etilaminometil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona; HRMS (ESI) m/z300,1705 [(M+H)+: Cale. para C17H22N3O2: 300,1712]; 1H RMN (400 MHz,MeOD) do Sal de TFA δ ppm 1,27 (s, 3 H), 1,46 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,59 (s,3 H), 3,35 - 3,40 (m, 2 H), 4,65 (br. s, 2 H), 5,82 (s, 1 H), 7,51 (br. s, 1 H),7,64 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,75 (td, J = 7,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,84 (td, J= 7,6, 1,3Hz, 1 H), 7,92 (br. s, 1 H), 8,30 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1 H).
O COMPOSTO A SEGUIR PODE SER PREPARADO DE UMA MANEIRASIMILAR COMO NO EXEMPLO 15:
4-(5-DIMETILAMINOMETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 88</formula>
MS (ESI) m/z 300,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) do sal deTFA δ ppm 1,25 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 2,93 (br. s, 6 H), 4,62 (br. s, 2 H),5,94 (s, 1 H), 7,60 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,75 (td, J= 7,8, 1,3 Hz,1 H), 7,83 (td, J= 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,04 (br. s, 1 H), 8,30 (dd, J= 7,8, 1,3Hz, 1 H).
EXEMPLO 16
(a) 4-(5-DIFLUOROMETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução de 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3/-/-imidazol-4-carbaldeído (0,098 g, 0,355 mmol) (Exemplo 9a) em diclorometa-no (3 ml) a O0C sob nitrogênio é adicionado DAST (0,301 g, 1,777 mmol) agotas e o banho refrescante é removido. Após 2 h, o solvente é removido avácuo e o resíduo é levado em dicloroetano (3 ml) e refluxado. Após outras2 h, uma porção adicional de DAST (0,060 g, 0,372 mmol) é adicionada. Amistura é depois diluída com diclorometano, a fase orgânica é agitada combicarbonato de sódio aquoso saturado e filtrada através de celite. A fase or-gânica é secada em sulfato de magnésio e filtrada através de um tampão dealgodão. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea desílica-gel (elução com heptano-acetato de etila, 3:2 a 1:1 a 2:3) para dar 4-(5-difluorometil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólidocristalino amarelo pálido; MS (ESI) m/z 293,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz,Clorofórmio-d) δ ppm 1,32 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 5,50 (s, 1 H), 6,86 (t, J =52,7 Hz1 1 H), 7,32 (t, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,54-7,63(m, 1 H), 7,63-7,71 (m, 1 H), 8,27 (dd, J =7,7, 1,3 Hz1 1 H).(b) (R)- e (S)-4-(5-DIFLUOROMETIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 3:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 13,3 min) eenantiômero B (tr = 21,4 min).EXEMPLO 17
(a) 4-(5-FLUOROMETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução de 4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,158 g, 0,574 mmol) (Exemplo 6d) em diclorometano (7ml) a 0°C sob nitrogênio é adicionado DAST (0,487 g, 2,872 mmol) a gotas.
A mistura é agitada a 0°C durante a noite. Após diluição com diclorometano,a fase orgânica é lavada duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso satu-rado, água e salmoura. A fase aquosa combinada é re-extraída uma vezcom diclorometano. A fase orgânica combinada é secada em sulfato demagnésio e filtrada através de um tampão de algodão. O resíduo é purifica-do através de cromatografia instantânea de sílica-gel (elução com dicloro-metano-metanol, 99:1 a 49:1) para fornecer 4-(5-fluorometil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólido branco; MS (ESI) m/z 275,0(M+H); 1H RMN (400 MHz1 Clorofórmio-d) δ ppm 1,31 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H),5,27 (s, 1 H), 5,45 (dd, J = 22,7, 12,4 Hz, 1 H), 5,58 (dd, J = 21,2, 12,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 7,65 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J= 7,7, 1,4Hz, 1 H).
(b) (R)- e (S)-4-(5-FLUOROMETIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 3:1 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 13,3 min) eenantiômero B (tr = 21,4 min).
EXEMPLO 18
(R)- e (S)-4-(5-METIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 90</formula>
Uma solução de 4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona <0,300 g, 1,1 mmol) (Exemplo 6d) em cloreto de tionila (3ml) é refluxada durante a noite. Os voláteis são removidos a vácuo para dar4-(5-clorometil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona que é redissolvidaem metanol (10 ml). A solução é injetada em um Η-Cube™ usando um Pdem cartucho de carbono a 0,5 mL/min, 100 bar de H2 e 50°C. A solução elu-indo do cartucho é colhida e concentrada a vácuo. O resíduo é purificadoatravés de HPLC semi-preparativa de fase reversa para dar 3,3-dimetil-4-(5-metil-imidazol-1-il)-isocroman-1-ona como um sólido branco; MS (ESI) m/z257,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,34 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H),2,38 (br. s, 3 Η), 5,18 (br. s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 7,17 (br. s, 1 H), 7,35 (br. s,1 H), 7,58 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,62 -7,68 (m, 1 H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 7:3 heptano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 10,8 min) eenantiômero B (tr = 17,8 min).
EXEMPLO 19
(R)- e (S)-4-(5-ETOXIMETIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 91</formula>
A uma solução de 4-(5-clorometil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,150 g, 0,516 mmol), preparada como descrita no Exem-plo 18, em etanol anidro (5 ml) é adicionada diisopropiletil amina (0,100 g,0,77 mmol) e a mistura é agitada a refluxo durante a noite. A mistura é puri-ficada através de HPLC semi-preparativa de fase reversa para dar 4-(5-etoximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólido branco;MS (ESI) m/z 301,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,26 (s, 3 H),1,29 (t, J= 6,1 Hz, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 3,62 (br. s, 2 H), 4,70 (br. s, 2 H), 5,59(s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,29 (br. s, 1 H), 7,52 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,63 (td, J =7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,74 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 7:2:1 heptano-diclorometano-etanol para dar enantiômero A (tr =8,9 min) e enantiômero B (tr = 6,3 min).
O COMPOSTO A SEGUIR PODE SER PREPARADO DE UMA MANEIRASIMILAR COMO NO EXEMPLO 19:4-[5-(2-HIDRÓXI-ETOXIMETIL)-IMIDAZOL-1-IL]-3,3-DIMETIL-
ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 92</formula>
MS (ESI) m/z 317,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm1,31 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,76 (br. s, 1 H), 3,55-3,69 (m, 2 H), 3,78-3,86(m, 2 H), 4,65-4,75 (m, 2 H), 5,46 (s, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz12 H), 7,55 <td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,62 (td, J= 7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,25 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1 H)
EXEMPLO 20
<a) 3-(3,3-DIMETIL-1 -OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBONITRILA
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de 4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (1,0 g, 3,76 mmol) (Exemplo 6d) em THF (30 ml) são adi-cionados sulfato de magnésio (4,79 g, 0,055 mol) e amônia (2M isopropanol,9 ml, 0,018 mol). Dióxido de manganês (9 ml, 0,055 mol) é depois adiciona-do e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 48 h. Fil-tração através de celite e concentração a vácuo fornecem um resíduo que épurificado através de HPLC de fase reversa para dar 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carbonitrila; MS (ESI) m/z 268,0 (M+H); 1HRMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,33 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 5,87 (s, 1 H), 7,57(d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,67 -7,78 (m, 1 H), 7,78 -7,98 (m, 3 H), 8,28 (dd, J =7,7, 1,4 Hz, 1 H).
(b) (R)- e (S)-3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBONITRILA
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 7:3 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 13,5 min) e enan-tiômero B (tr = 42,7 min).
EXEMPLO 21
4-(5-AMINO-METIL-IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 93</formula>
A solução de 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3/-/-imidazol-4-carbonitrila (0,130 g, 0,5 mmol) (Exemplo 20) em THF (2 ml) é adicionadocomplexo de borano-sulfeto de dimetila (0,055 ml, 0,55 mmol) a gotas, e amistura resultante é agitada a refluxo por 30 min. A mistura de reação éconcentrada a vácuo e o resíduo é redissolvido em THF (2 ml) e 0,5 M decloreto de hidrogênio em metanol (1,1 ml, 0,55 mmol) é adicionado a gotas.A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. A misturaé concentrada a vácuo e o resíduo é purificado através de HPLC semi-preparativa de fase reversa para dar 4-(5-aminometil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um sólido amarelado; MS (ESI) m/z 271,9(M+H); 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ ppm 1,28 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 4,55 -4,74 (m, 2 H), 5,99 (s, 1 H), 7,67 -7,76 (m, 3 H), 7,82 (td, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 8,52 (br. S, 1 H)EXEMPLO 22
(a) ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 93</formula>A uma solução de 4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,56 g, 2,0 mmol) (Exemplo 6d) em THF (10 ml) são adi-cionados etanol (0,6 ml), cianeto de sódio (0,111 g, 2,26 mmol) e dióxido demanganês (2,69 g, 30,9 mmol). A mistura é agitada a refluxo durante 2 dias,filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através de cromato-grafia de sílica-gel (gradiente acetato de etila em heptano, 20% a 90%) paradar éster de etila de ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico como óleo; HRMS (ESI) m/z 315,1355 [(M+H)+: Cale. paraC17H18N2O4: 315,1345]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) do HCI sal δ ppm 1,24(s, 3 H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 6,83(s, 1 H), 7,53 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,66 -7,71 (m, 2 H), 7,78 (td, 1 H), 7,91 (s,1H), 8,26 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H)
(b) ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO (R)- e (S) - 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak AS-H com umafase móvel de 4:1 hexano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 10,5min) e enantiômero B (tr = 12,4 min).
O COMPOSTO A SEGUIR PODE SER PREPARADO DE UMA MANEIRASIMILAR COMO NO EXEMPLO 22:
ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO (R)- e (S) - 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 94</formula>
MS (ESI) m/z 301,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm1,26 (s, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 4,00 (s, 3 H), 6,81 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,54 (d,J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 (td, J= 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz1 1H), 7,82 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,28 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak AS-H com umafase móvel de 9:1 hexano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 22,0min) e enantiômero B (tr = 30,9 min).
EXEMPLO 23
(a) ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
3-(3,3-Dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3W-imidazol-4-carbonitrila(0,100 g, 0,374 mmol) (Exemplo 20) é dissolvida em uma mistura de tetrai-drofurano (2 ml) e água (0,2 ml). Ácido sulfúrico (0,2 ml, 1,872 mmol) é adi-cionado e a mistura é agitada a refluxo por 16 h. Concentração a vácuo deuum resíduo que é purificado através de HPLC de fase reversa para dar ácido3-(3,3-dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS (ESI) m/z287,0 (M+H)
(b) ÉSTER DE ISOPROPILA DE ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
Ácido 3-(3,3-Dimetil-1 -oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0,075 g, 0,262 mmol) (Exemplo 23) é dissolvido em diclorome-tano (2 ml). Quantidade catalítica de dimetilformamida (0,002 mL,0,0262mmol) é adicionada à mistura de reação e esfriada para 0°C. Cloreto deoxalila <0,016 ml, 0,655 mmol) é adicionado e o banho refrescante é removi-do. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 h e concentrada avácuo. O resíduo obtido é redissolvido em diclorometano, e isopropanol (10ml) é adicionado. A mistura de reação é agitada em temperatura ambientepor 1 h, quando os voláteis são removidos a vácuo. Bicarbonato de sódioaquoso saturado é adicionado e extraído com diclorometano. A fase orgâni-ca combinada é secada em I^SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo épurificado através de cromatografia de sílica-gel (hexano-acetato de etila,1:1) para dar éster de isopropila de ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS (ESI) m/z 329,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz,MeOD) do sal de HCI δ ppm 1,34 (s, 3 H), 1,48 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 1,49 (d,J = 5,9 Hz, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 5,42 (sept, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,67(d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,75 -7,81 (m, 1 H), 7,82 -7,90 (m, 1 H), 8,33 (dd, J =7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 1,0 Hz, 1 H)
EXEMPLO 24
FENILAMIDA DE ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 96</formula>
A uma solução de ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0,150 g, 0,524 mmol) (Exemplo 23) dissolvido emtetracloreto de carbono (5 ml) é adicionado cloreto de tionila (0,386 ml, 5,24mmol). A mistura é refluxada por 2 h. Após concentração a vácuo, o resíduoobtido foi redissolvido em tetracloreto de carbono, e anilina (0,240 ml, 2,62mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada em temperatura ambien-te por 1 h. A mistura é lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado eextraída duas vezes com diclorometano. A fase orgânica combinada é seca-da em NaaSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através deHPLC de fase reversa para dar amida de benzila de ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS (ESI) m/z362,0 (M+H); 1HRMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,31 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 6,96 (s, 1 H), 7,18-7,25 (m, 1 Η), 7,36 -7,48 (m, 3 Η), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η), 7,68 -7,78 (m, 3Η), 7,78 -7,85 (m, 1 Η), 7,88 (s, 1 Η), 8,28 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 Η).
EXEMPLO 25
BENZILAMIDA DE ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
carboxílico (0,100 g, 0,349 mmol) (Exemplo 23) é dissolvido em diclorome-tano (2 ml). Quantidade catalítica de dimetilformamida (0,002 mL, 0,0262mmol) é adicionada à mistura de reação e esfriada para 0°C. Cloreto deoxalila (0,076 ml, 0,874 mmol) é adicionado e o banho refrescante é removi-do. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 2 h e depois concen-trada a vácuo. O resíduo obtido é redissolvido em diclorometano e benzila-mina (0,114 ml, 1,04 mmol) é adicionada. Mistura de reação é agitada emtemperatura ambiente por 1 h. A mistura é lavada com bicarbonato de sódioaquoso saturado e extraída com diclorometano. A fase orgânica combinadaé secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado atravésde cromatografia de sílica-gel (diclorometano-metanol, 19:1) para dar benzi-Iamida de ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; MS (ESI) m/z 376,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm1,24 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,62 (s, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,26 -7,35 (m, 1 H),7,35 -7,46 (m, 5 H), 7,57 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,64 -7,73 (m, 2 H), 7,74 -7,84(m, 1 H), 8,26 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1 H).
OS COMPOSTOS A SEGUIR PODEM SER PREPARADOS DE UMA MA-NEIRA SIMILAR COMO NO EXEMPLO 25:
(4-FLUORO)-BENZILAMIDA DE ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
Ácido
3-(3,3-Dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3/-/-imidazol-4-<formula>formula see original document page 98</formula>
MS (ESI) m/z 394,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm1,23 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 4,59 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,07 -7,19 (m, 2 H),7,36 (s, 1 H), 7,40 -7,48 (m, 2 H), 7,55 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,65 -7,73 (m, 1H), 7,75 -7,82 (m, 2 H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H)
(2-FLUORO-BENZIL)-METIL-AMIDA DE ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 98</formula>
MS (ESI) m/z 408,1 (RMN de M+H);1H (400 MHz, MeOD) δ ppm1,25 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 3,24 (br. s, 3 H), 4,93 (br. s, 2 H), 6,26 (s, 1 H),7,17 -7,40 (m, 2 H), 7,37 -7,53 (m, 4 H), 7,64 -7,73 (m, 2 H), 7,80 (td, J= 7,3,1,3 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H).
(4-FLUORO-BENZIL)-METIL-AMIDA DE ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 98</formula>
MS (ESI) m/z 408,1 (RMN de M+H);1H (400 MHz, MeOD) δ ppm1,24 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 3,23 (br. s, 3 H), 4,82 (br. s, 2 H), 6,30 (s, 1 H),7,18 (t, J= 8,7 Hz, 2 H), 7,38-7,45 (m, 4 H), 7,66 (br. d, J= 7,6 Hz, 1 H) 7,70(td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,81 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 7,6, 1,3Hz, 1 Η).
(2-HIDRÓXI-ETIL)-AMIDA DE ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 99</formula>
HRMS (ESI) m/z 328,1299 [(M+H)+ Cale. para C17Hi8N3O4:328,1297]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,26 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H),3,47 - 3,62 (m, 2 H), 3,71 - 3,83 (m, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,58 (d,J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65 -7,73 (m, 2 H), 7,79 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,26 (dd,J= 7,8, 1,3 Hz, 1 H)
ÉSTER DE FENILA DE ÁCIDO (R)- e (S) - 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-ISOCROMAN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 99</formula>
MS (ESI) m/z 362,9 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm1,32 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 6,75 (s, 1 H), 7,23 -7,42 (m, 3 H), 7,47 -7,55 (m,2 H), 7,56 -7,62 (m, 2 H), 7,72 (td, J= 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,82 (td, J= 7,6, 1,3Hz, 1 H), 8,09 (d, J= 1,0 Hz, 1 H), 8,29 (dd, J= 7,7, 1,4 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 7:3 acetonitrila-etanol para dar enantiômero A (tr = 4,2 min) e e-nantiômero B (tr = 6,3 min).
EXEMPLO 26
3,3-DIMETIL-4-[5-(3-METIL-[1,2,4] OXADIAZOL-5-IL)-IMIDAZOL-1 -IL]-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 100</formula>
Ácido - 3-(3,3-Dimetil-1-oxo-isocroman-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (0,538 g, 1,88 mmol) (Exemplo 23) é dissolvido em diclorometa-no (4 ml) e esfriado para 0°C. Cloreto de oxalila (0,41 ml, 4,702 mmol) é adi-cionado e o banho refrescante é removido. A mistura é agitada em tempera-tura ambiente por 3 h. A mistura de reação é concentrada a vácuo. O resí-duo obtido é redissolvido em clorofórmio e /V-hidroxiacetamidina (0,181 g,2,44 mmol) é adicionado. A mistura de reação é agitada a refluxo por 72 h.
A mistura é esfriada para temperatura ambiente, lavada com solução satu-rada de bicarbonato de sódio e extraída com diclorometano. A fase orgânicaé secada em Na2SÜ4 e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado atravésde cromatografia de sílica-gel (hexano-acetato de etila, 3:7) para dar dimetil-4-[5-(3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-imidazol-1-il]-isocroman-1-ona como umsólido branco; MS (ESI) m/z 325,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm1,26 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 6,94 (s, 1 H), 7,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1 H), 7,72 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,80 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 8,01 (s, 1 H), 8,30 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1 H).
EXEMPLO 27
(a) ÁCIDO (1 -TRITIL-1 H-IMIDAZOL-4-IL)ACÉTICO (CAS #168632-03-9)
<formula>formula see original document page 100</formula>
Cloreto de tritila (51 g, 0,18 mol) é adicionado a uma suspensãode cloridrato de ácido (1H-imidazol-4-il)acético (25 g, 0,15 mol) em piridina(500 ml, 0,3 M). Esta é agitada em temperatura ambiente por 16 h ao térmi-no do qual MeOH (150 ml) é adicionado. Esta solução é agitada em tempe-ratura ambiente por 1 h. Os solventes são evaporados e o resíduo é absor-vido em CH2Cb e lavado duas vezes com 1 M de solução aquosa de ácidocítrico e salmoura. A fase orgânica é secada em Na2SO4 anidro e evaporadapara dar um resíduo pegajoso, que quando absorvido em éter dietílico e e-vaporado dá o produto como um sólido branco que é usado sem outra puri-ficação; MS (ESI) m/z 368,9 (M+H) (Procedimento adaptado de J. Org.Chem. 1993, 58, 4606, também preparado em W02003013526).
(b) 2-(1-TRITIL-I H-IMIDAZOL-4-IL)-ETANOL (CAS #127607-62-9)
<formula>formula see original document page 101</formula>
Uma solução de ácido (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-acético (6,27 g,17,03 mmol) em THF (100 ml) é esfriada para O9C. Aluminoidreto de lítio(1M de solução em THF, 42,6 ml, 42,6 mmol) é adicionado a gotas a ela. Amistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 1 h. É extinguidacom bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída duas vezes com ace-tato de etila. A fase orgânica combinada é secada em Na2SO4 e concentra-da a vácuo para dar ácido (1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-acético que é usado napróxima etapa sem outra purificação; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-c/) δppm 2,76 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,89 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 6,61 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 16 H).
(c) 4-[2-(íerc-BUTILDIMETILSILANILÓXI)-ETIL]-1-TRITIL-1H-IMIDAZOL
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução de 2-(1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-etanol (5,21 g, 14,7mmol) em DMF (20 ml) são adicionados íerc-butilclorodimetilsilano (2,44 g,16,1 mmol), dimetilaminopiridina (0,179g, 1,47 mmol) e imidazol (3,00 g,44,1 mmol). A mistura de reação é agitada por 2 h em temperatura ambien-te. É depois diluída com acetato de etila e lavada muito com água. A faseorgânica é secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo é purifica-do através de cromatografia de sílica-gel (hexano-etanol, 7:3) para dar pro-duto 4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-1-tritil-1H-imidazol que é usado napróxima etapa sem outra purificação; MS (ESI) m/z 469,3 (M+H)(d) 2-{5-[2-(íerc-BUTILDIMETILSILANILÓXI)-ETIL]-IMIDAZOL-1-ILMETIL}-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 102</formula>
A uma solução de 4-[2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-1-tritil-1H-imidazol (2,10 g, 4,48 mmol) em acetonitrila (20mL) é adicionada 2-bromometilbenzonitrila (0,967 g, 4,93 mmol). A mistura de reação é agitadaa 60SC por 16 h. É depois esfriada para temperatura ambiente e dietilamina(5 ml, 44,8 mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada a 609C por 30min. É depois esfriada para temperatura ambiente e os solventes são remo-vidos a vácuo. Metanol (25 ml) é adicionado e agitação é continuada por 1 hem temperatura ambiente. Metanol é removido a vácuo através de concen-tração. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado duas vezes comágua. A fase orgânica combinada é secada em Na2SO4 e concentrada avácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia de sílica-gel (diclo-rometano-metanol, 19:1) para dar 2-{5-[2-(íerc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-imidazol-1-ilmetil}-benzonitrila; MS (ESI) m/z 342 (M+H)(e) 2-(1-{5-[2-(ferc-BUTILDIMETILSILANILÓXI)-ETIL]-IMIDAZOL-1-IL}-2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 102</formula>
2-{5-[2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-etil]-imidazol-1-ilmetil}-benzonitrila (1,14 g, 3,34 mmol) é dissolvida em THF (20 ml) e esfriada para-78°C. LHMDS (1M em THF, 5 ml, 5 mmol) é adicionado a gotas. Dez minapós o término da adição, acetona (0,295 g, 5,01 mmol) é adicionada. Amistura de reação é agitada a -78°C por 40 min. É depois extinta com bicar-bonato de sódio aquoso saturado (10 ml). A mistura é deixada aquecer-separa temperatura ambiente, depois vertida em água. Após extração comacetato de etila a fase orgânica é secada em Na2SO4 e concentrada a vácuopara dar 2-(1 -{5-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-etil]-imidazol-1 -il}-2-hidróxi-2-metil-propil)-benzonitrila; MS (ESI) m/z 400,3 (M+H)
(f) 4-[5-(2-HIDROXIETIL)-IMIDAZOL-1 -IL]-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 103</formula>
2-(1-{5-[2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-etil]-imidazol-1-il}-2-hidróxi-2-metil-propil)-benzonitrila (1,5 g, 3,75 mmol) é dissolvida em THF (15 ml).
Ácido sulfúrico concentrado (0,80 ml, 15,03 mmol) e água (0,80 ml) são adi-cionado e a mistura é agitada a refluxo por 24 h. Após esfriar, a mistura foibasificada para pH 10 usando 10% de hidróxido de sódio aquoso e depoisextraída duas vezes com acetato de etila, A fase orgânica combinada é se-cada em NaaSO4 e concentração a vácuo. O resíduo obtido é purificado a-través de cromatografia de sílica-gel (diclorometano-metanol, 9:1) para dar4-[5-(2-hidróxi-etil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona; HRMS (ESI)m/z 287,1403; [(M+H)+ Cale. para Ci6Hi9N2O3: 287,1396]; 1H RMN (400MHz1 MeOD) δ ppm 1,26 (s, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 3,06 (br. s, 2 H), 3,75 - 4,18(m, 2 H), 5,74 (br. s, 1 H), 6,92 (br. s, 1 H), 7,15 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,57 (d,J = 7,3 Hz, 1 H), 7,67 (t, J= 7,3 Hz, 1 H), 7,78 (t, J= 7,3 Hz, 1 H), 8,24 (d, J= 7,3 Hz, 1 H)
(g) (R)- e (S)-4-[5-(2-HIDROXIETIL)-IMIDAZOL-1-IL]-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONAResolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 9:1 heptano-etanol fase móvel para dar enantiômero A (tr = 35,5min) e enantiômero B (tr = 42,7 min).
EXEMPLO 28
4-[5-(2-FLUORO-ETIL)-IMIDAZOL-1-IL]-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma suspensão parcial de 4-[5-(2-hidróxi-etil)-imidazol-1-il]-3,3-dimetil-isocroman-1-ona (0,180 g, 0,616 mmol) (exemplo 27f) em diclo-rometano (10 ml) a 0°C sob nitrogênio é adicionado DAST (0,314 g, 1,848mmol) a gotas. Após 30 min, a mistura é diluída com diclorometano e lavadaduas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado, água e salmoura. Afase aquosa combinada é re-extraída uma vez com diclorometano. A faseorgânica combinada é secada em sulfato de magnésio e filtrada através deum tampão de algodão. O resíduo é purificado através de cromatografia ins- tantânea de sílica-gel (elução com diclorometano-metanol, 99:1 a 49:1) parafornecer 4-{5-(2-fluoro-etil)-imidazol-1 -il]-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona comoum óleo. O material é convertido ao sal de HCI e triturado com metanol, paradar um sólido cristalino; MS (ESI) m/z 289,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, Me-OD) δ ppm 1,27 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 4,69-4,95 (m, 4 H), 5,73 (br. S., 1 h),7,16 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,63 (br. S., 1 h), 7,71 (td, J = 7,6, 1,1Hz, 1 H), 7,81 (td, J= 7,6, 1,3 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1 H).
EXEMPLO 29
(a) 2-IMIDAZOL-1 -ILMETIL-BENZONITRILA (CAS #143426-58-8)
<formula>formula see original document page 104</formula>A uma solução de imidazol (1,0 g, 14,6 mmol) em DMF (10 ml) éadicionado hidreto de sódio (60% p. em óleo mineral, 0,887 g, 22,17 mmol)em temperatura ambiente. A mistura é agitada por 30 min, quando brometode 2-cianobenzila (2,87 g, 14,6 mmol) é adicionado. Após um adicional de30 min, água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila. Afase aquosa é vertida em bicarbonato de sódio aquoso e extraída com diclo-rometano. A fase orgânica combinada é secada em sulfato de sódio, filtradae concentrada a vácuo para dar um resíduo que é purificado através decromatografia de sílica-gel (diclorometano-metanol, 19:1) para dar 2-imidazol-1 -ilmetil-benzonitrila; MS (ESI) m/z 184,3 (M+H).
(b) 2-(2-HIDRÓXI-1 -IMIDAZOL-1 -IL-2-METIL-PROPIL)-BENZONITRILA
<formula>formula see original document page 105</formula>
2-lmidazol-1 -ilmetil-benzonitrila (1,0 g, 5,49 mmol) é dissolvidaem THF (10 ml) e esfriada para -75°C. LHMDS (1M em THF, 8,24 ml, 8,24mmol) é adicionado a gotas. Dez min após o término da adição, acetona(0,48 g, 8,24 mmol) é adicionada. Trinta min após o término da adição, bi-carbonato de sódio aquoso saturado (10 ml) é adicionado e a mistura é dei-xada aquecer para r.t., depois vertida em água. Após extração com acetatode etila, a fase orgânica é secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo. O re-síduo é usado na próxima etapa sem outra purificação; MS (ESI) m/z 242,1(M+H).
(c) 4-(IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 105</formula>
2-(2-hidróxi-1 -imidazol-1 -il-2-metil-propil)-benzonitrila bruta (1,75g) é dissolvida em dioxano (15 ml) e água (15 ml). Ácido sulfúrico (1,5 ml,29,0 mmol) é adicionado e a mistura é agitada a refluxo por 2 h. Após esfri-ar, o pH é ajustado com bicarbonato de sódio sólido. A mistura é extraídacom acetato de etila e a fase orgânica combinada é lavada com água, seca-da em NaaSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo é purificado através decromatografia de sílica-gel (diclorometano-metanol, 19:1) para dar 4-(imidazol-1 -il)-3,3-dimetil-isocroman-1 -ona; MS (ESI) m/z 242,9 (RMN deM+H);1H (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,30 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 5,76 (s, 1 H),6,98 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz1 1 H), 7,64 -7,73 (m, 1 H),7,76 -7,85 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,25 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H).(d) (R)- e (S)-4-(IMIDAZOL-1 -IL)-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak AS-H com umafase móvel de 9:1 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 10,1 min) eenantiômero B (tr = 16,6 min).
OS COMPOSTOS A SEGUIR PODEM SER PREPARADOS DE UMA MA-NEIRA SIMILAR COMO NO EXEMPLO 29:
(R)- e (S)-6-FLUORO-4-IMIDAZOL-1 -IL-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
HRMS (ESI) m/z 261,1044 [(M+H)+ Cale. para C14H13FN2O2:
261,1039]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,24 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H),5,70 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,24 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,38(td, J= 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 8,26 (dd, J= 8,6, 5,6 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançada
através de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 85:15 heptano-álcool reagente para dar enantiômero A (tr = 21,4min) e enantiômero B (tr = 34,6 min).
(R)- e (S)-7-CLORO-4-IMIDAZOL-1 -IL-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA<formula>formula see original document page 107</formula>
(ESI) m/z 277, 279 (M+H); 1H RMN (400 MHz1 MeOD) δ ppm1,28 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 5,75 (s, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,51 (d,J = 8,3 Hz, 1 H), 7,74 -7,82 (m, 2 H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de Chiralcel OD com uma fasemóvel de 9:1 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 14,6 min) e enan-tiômero B (tr = 18,9 min).
(R)- e (S)-7-FLUORO-4-IMIDAZOL-1 -IL-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 107</formula>
(ESI) m/z 261,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,28(s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 5,74 (s, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,43 -7,61(m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,93 (dd, J= 8,3, 2,3 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de Chiralcel OD com uma fasemóvel de 9:1 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 13,6 min) e enan-tiômero B (tr = 17,4 min).
(R)- e (S)-6-METÓXI-4-IMIDAZOL-1 -IL-3.3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 107</formula>
(ESI) m/z 273,3 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,26(s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 5,63 (s, 1 H), 6,92 (br. s, 1 H), 7,00 (d, J= 2,5 Hz 1 Η), 7,02 (br. s, 1 Η), 7,19 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 Η), 7,75 (br. s, 1Η), 8,17 (d, J= 8,8 Hz, 1 Η)
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de Chiralcel OD com uma fasemóvel de 4:1 hexano-isopropanol para dar enantiômero A (tr = 9,0 min) eenantiômero B (tr = 10,0 min).
(R)- e (S)-6,8-DICLORO-4-IMIDAZOL-1 -IL-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 108</formula>
HRMS (ESI) m/z 311,0353 [(M+H)+ Cale. para C14H12CI2N2O2:311,0354]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,24 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H),5,72 (s, 1 H), 6,95 (t, J= 1,4 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,48 (d, J= 2,0 Hz, 1 H),7,77 (s, 1 H), 7,79 (d, J= 2,0 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak AS-H com umafase móvel de 85:15 heptano- reagente álcool para dar enantiômero A (tr =6,5 min) e enantiômero B (tr = 8,2 min).
(R)- e (S)-6-TRIFLUOROMETIL-4-IMIDAZOL-1-IL-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 108</formula>
MS (ESI) m/z 311,0 (M+H); 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm1,37 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 5,47 (s, 1 H), 6,81 (t, J= 1,3 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,87 -7,96 (m, 2 H), 8,54 (d, J= 1,3 Hz, 1 H).
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak AS-H com umafase móvel 19:1 heptano-álcool reagente para dar enantiômero A (tr = 9,8min) e enantiômero B (tr = 13,7 min).
(R)- e (S)-[4-(IMIDAZOL-1-IL)-7-FLUORO-ISOCROMAN-1-ONA]-3-
ESPIROCICLOBUTANO
<formula>formula see original document page 109</formula>
HRMS (ESI) m/z 273,1046 [(M+H)+ Cale. para Ci5H14FN2O2:273,1039]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) do HCI sal δ ppm 1,93 - 2,43 (m, 6H), 6,26 (s, 1 H), 7,51 -7,66 (m, 3 H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz1 1 H), 7,93(dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H), 9,11 (s, 1 H)
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak AS-H com umafase móvel de 19:1 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 15,4 min) eenantiômero B (tr = 21,7 min).
(R)- e (S)-6-FLUORO-4-IMIDAZOL-1 -IL-3,3-DIETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
HRMS (ESI) m/z 289,1346 [(M+H)+ Cale. para Ci6H18FN2O2:289,1352]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) do HCI sal δ ppm 0,94 (t, J = 7,3 Hz,3 H), 0,96 <t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,40 - 1,57 (m, 2 H), 1,68 - 1,85 (m, 2 H), 5,78(s, 1 H), 6,88 (s, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,49 (td, J = 8,7, 2,6 Hz1 1 H), 7,55 (dd, J= 8,1, 5,0 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H)
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak AS-H com umafase móvel de 19:1 heptano-álcool reagente para dar enantiômero A (tr =22,5 min) e enantiômero B (tr = 27,9 min).
EXEMPLO 30(:3R,4R)-, (3S,4S)-, (3R,4S)- e (3S,4R)-,4-IMIDAZOL-1-IL-3-FENIL-ISOCROMAN-1-ONA
<formula>formula see original document page 110</formula>
2-Imidazol-1-ilmetil-benzonitrila (0,84 g, 4,36 mmol) (Exemplo29a) é dissolvida em THF (40 ml) e esfriada para -78°C. LHMDS (1 ,OM emTHF, 15,2 ml, 15,2 mmol) é adicionado, seguido após 10 min com benzalde-ído (2,10 g, 19,60 mmol). Após 1 min, a reação é extinguida com 1M sulfatode hidrogênio de sódio aquoso. O pH é ajustado a 12 com 4M hidróxido desódio aquoso e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é secada emMgSO4 e concentrada a vácuo para dar um resíduo que é purificado atravésde cromatografia instantânea de sílica-gel (diclorometano-metanol, 1:0 a23:1 gradiente) para dar após concentração das frações um resíduo amarelo(1,40 g) que é redissolvido em dioxano (40 ml). 10M H2SO4 aquoso (2,2 ml,22 mmol) são adicionados. A mistura é aquecida para 90°C. Após durante anoite agitação, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada com bicar-bonato aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica é secada em MgSO4 econcentrada a vácuo para dar um resíduo pastoso. Purificação e resoluçãodos quatro isômeros do composto do título são alcançadas através de HPLCde quiral usando a coluna de ChiraIPak OD-RH com uma fase móvel de 7:3heptano-etanol para dar o diasterèômero de eis como enantiômero A (tr =14,0 min) e enantiômero B (tr = 16,7 min) e o diastereômero de trans comoenantiômero C (tr = 23,2 min) e enantiômero D (tr = 43,2 min).
diastereômero eis: MS (ESI) m/z 291,0 (M+H); 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,06 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 2,9 Hz, 1 H),6,59 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 7,16 -7,22 (m, 2 H), 7,28 -7,34 (m,3 H), 7,60 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,71 (td, J = 7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,81 (td, J =7,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H);
diastereômero trans: MS (ESI) m/z 291,0 (M+H); 1H RMN (400MHz, DMSO-Ò6) δ ppm 6,19 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 6,36 (d, J= 10,5 Hz, 1 H),6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 6,91 (s, 1 Η), 7,19 (t, J = 1,3 Hz1 1 Η), 7,30 -7,36(m, 3 Η), 7,37 -7,44 (m, 2 Η), 7,56 -7,64 (m, 2 Η), 7,72 (td, J= 7,6, 1,4 Hz, 1Η), 8,10 (dd, J= 7,7, 1,1 Hz, 1 Η).
EXEMPLO 31
(a) N,N-DIETIL-3,4-DIFLUORO-2-HIDROXIMETIL-BENZAMIDA
Um frasco é carregado com ácido 3,4-difluorobenzóico (2,40 g,14,88 mmol) e diclorometano (50 ml) é adicionado. Sob dissolução comple-ta, a mistura é esfriada para 0°C e DMF (0,022 g, 0,298 mmol) e cloreto deoxalila (3,85 g, 29,75 mmol) é adicionado. O banho refrescante é removido.
Após 2 h, a mistura é concentrada, absorvida em diclorometano (50 ml) edietilamina (5,50 g, 74,38 mmol) é adicionado. Após 30 min, diclorometano(500 ml) é adicionado e a mistura é lavada com 1M HCI aquoso, bicarbonatode sódio aquoso saturado e salmoura. A fase orgânica é secada em sulfatode magnésio e concentrada a vácuo para render Λ/, /V-dietil-3,4-difluorobenzamida como um óleo marrom que é redissolvido em THF anidro(60 ml). Um frasco de 2 gargalos é carregado com paraformaldeído (2,40 g,76,22 mmol) e conectado por meio de um comprimento pequeno de entuba-ção a outro frasco de dois gargalos encaixado com uma pipeta usando umadaptador apropriado. O segundo frasco é carregado com THF (60 ml) eesfriado para -78°C. O paraformaldeído é quebrado com uma pistola de fogoe borbulhado no THF frio através da pipeta. Uma solução clara é formada. Àsolução de N,N-dietil-3,4-difluorobenzamida em THF, é adicionado TMEDA(2,98 g, 25,41 mmol) e o frasco é esfriado para -78°C. sec-BuLi (1,4M emcicloexano, 18,1 ml, 25,4 mmol) é adicionado e após 30 min, a solução friade formaldeído é adicionada por meio de cânula. Após 2 h, o banho refres-cante é removido. Ao alcançar temperatura ambiente, a reação é extinguidacom 1M de bissulfato de sódio aquoso. Após diluição com acetato de etila, afase orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e sal-moura. A fase orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada avácuo. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea de sílica-gel (acetato de etila-heptano, 3:7 a 2:3 a 1:1) para render /V,/V-dietil-3,4-difluoro-2-hidroximetil-benzamida como um óleo laranja; 1H RMN (400 MHz1Clorofórmio-af) δ ppm 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 3,26(q, J= 7,1 Hz, 2 H), 3,58 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 4,62 (br. s., 2 h), 7,00 (ddd, J =8,4, 4,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,09-7,19 (m, 1 H).
(b) N,N-DIETIL-3,4-DIFLUORO-2-IMIDAZOL-1-ILMETIL-BENZAMIDA(1,48 mmol/g, 6,87 g, 10,17 mmol) e diclorometano (70 ml). Bromo (1,58 g,9,77 mmol) é adicionado em r.t., seguido com /V,/V-dietil-3,4-difluoro-2-hidroximetil-benzamida (1,100 g, 4,070 mmol) em diclorometano (15 ml).Após 5 min, a mistura é filtrada e a resina é lavada várias vezes com diclo-rometano. O filtrado resultante é concentrado a vácuo para render um óleo.Imidazol (2,80 g, 40,70 mmol) é adicionado, seguido com acetonitrila (30 ml)e a mistura é aquecida para 70°C. Após 5 min a 70°C, a mistura é deixadaesfriar, diluída com acetato de etila e extraída três vezes com 1M HCI aquo-so. A fase aquosa combinada é lavada uma vez com diclorometano. A faseaquosa é depois esfriado para O0C e o pH é ajustado em 12 com 4M NaOHaquoso esfriado. A fase aquosa é depois extraída com diclorometano. Asfrações de extração combinadas são secadas em MgSC>4 e filtradas. A a-mostra é concentrada a vácuo, absorvida em acetato de etila e lavada comágua (três vezes), e salmoura. A fase orgânica é secada em MgSO4, filtradae concentrada a vácuo para dar A/,/V-dietil-3,4-difluoro-2-imidazol-1-ilmetil-benzamida como um óleo amarelo; 1H RMN (400 MHz1 Clorofórmio-d) δ
ppm 0,95 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 1,26 <t, J= 7,1 Hz, 3 H), 2,82 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,52 (q, J= 7,1 Hz, 2 H), 5,25 (br. s., 2 h), 6,96 (s, 1 H), 6,98 -7,03 (m, 1H), 7,01 (s, 1 H), 7,16 -7,25 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H).
Um frasco é carregado com polímero suportado de trifenilfosfina(c) 5.6-DIFLUORO-4-IMIDAZOL-1 -IL-3.3-DIMETIL-ISOCROMAN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 113</formula>
N,N-dietil-3,4-difluoro-2-imidazol-1 -ilmetil-benzamida (0,832 g,2,695 mmol) é dissolvido em THF (15 ml) e esfriado para -78°C. LHMDS(1,0M em THF1 4,0 ml, 4,0 mmol) é adicionado por 5 min, resultando emuma solução marrom escura. Após outros 10 min, acetona (0,79 g, 13,47mmol) é adicionada. Após 30 min, a mistura é extinguida com um tampãoaquoso de pH 7 e extraída duas vezes com acetato de etila. A fase orgânicacombinada é secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo paradar um resíduo marrom que é redissolvido em dioxano (25 ml). 1M KOH a-quoso (13,5 ml, 13,5 mmol) é adicionado. A solução é aquecida para 65°C.Após 3 h, a mistura é esfriada com um banho de água, e acidificada parapH=1 com HCI conc. A mistura é aquecida para 65°C. Após 1 h, a mistura édiluída com acetato de etila e lavada com bicarbonato de sódio aquoso satu-rado, água e salmoura, secada em sulfato de magnésio e filtrada através deum tampão de algodão. Concentração a vácuo dá um resíduo que é purifi-cado através de cromatografia instantânea de sílica-gel (cloreto de metileno-metanol, 49:1 a 97:3) para dar 5,6-difluoro-4-imidazol-1-il-3,3-dimetil-isocroman-1-ona como um óleo que é convertido em seu sal de HCI paradar um sólido; MS (ESI) m/z 279,1 (M+H); 1H RMN (400 MHz, MeOD) do salde HCI, δ ppm 1,34 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 6,29 (s, 1 H), 7,46 (br. s., 1 h),7,53 (br. s., 1 h), 7,66 -7,75 (m, 1 H), 8,20 (ddd, J= 8,8, 4,6, 1,6 Hz, 1 H),8,79 (br. s., 1 h).
(d) (R)- e (S)-5,6-DIFLUORO-4-IMIDAZOL-1-IL-3,3-DIMETIL-ISOCROMAN-1-ONA
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak IA com uma fasemóvel de 4:1 heptano-etanol para dar enantiômero A (tr = 13,1 min) e enan-tiômero B (tr = 25,1 min).EXEMPLO 32
(a) ÁCIDO 2-CICLOPROPIL-3.3-DIMETIL-1 -OXO-1,2,3,4-TETRAlDRO-ISOQUINOLINO-4-CARBOXÍLICO.
À alumina neutra do tipo I (16 g) é adicionada ciclopropilamina(4,2 ml, 60 mmol) seguido por diclorometano (10 ml). A pasta resultante éesfriada para O9C e acetona (6 ml, 82 mmol) é adicionada lentamente. Apasta é trazida para temperatura ambiente e deixada agitar por 9 h em cujomomento a mistura de reação é filtrada através de um funil de frita. O bolode alumina é lavado com clorofórmio (150 ml) e anidrido homoftálico (10,0 g,62 mmol) é adicionado ao filtrado combinado. A solução amarela resultanteé deixada agitar por 15 h em cujo momento é concentrada a vácuo e o resí-duo resultante é dissolvido em ácido acético glacial (130 ml) e colocado arefluxo por 4 h. A mistura de reação é depois esfriada para temperatura am-biente e concentrada a vácuo até secar. A mistura de reação é depois purifi-cada através de cromatografia instantânea de sílica-gel [(6% acetato de eti-la/0,08% ácido acético/93,92 % diclorometano) para (18% acetato de eti-la/0,24% ácido acético/81,76 % diclorometano)] para fornecer ácido 2-ciclopropil-3,3-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolino-4-carboxílico comoum pó branco-sujo; MS (ESI) m/z 260,1 (M+H).
(b) 2-CICLOPROPIL-4-HIDRÓXI-3,3-DIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1 -ONA.
A uma solução de ácido 2-ciclopropil-3,3-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolino-4-carboxílico (4,1 g 15,8 mmol) em ácido acético (300ml) são adicionados benzeno (150 ml), acetato de potássio (10,9 g, 111mmol), acetato cúprico (0,145 g, 0,8 mmol) e acetato de chumbo (IV) (12,7g, 28,6 mmol). A mistura de reação verde é aquecida a refluxo por 2,5 h. Amistura de reação é depois esfriada para temperatura ambiente e extintapela adição de etileno glicol (ca. 5 ml). A solução resultante é concentrada avácuo até secar. O óleo verde escuro resultante é dissolvido em acetato deetila (ca. 500 ml) e agitado vigorosamente enquanto cautelosamente é trata-do com bicarbonato de sódio aquoso saturado (ca. 200 ml), seguido porNaHCO3 sólido até que a camada aquosa alcançasse um pH maior que 8.
As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída três vezes comacetato de etila. A camada orgânica é secada com Na2SO4, filtrada e con-centrada. O óleo marrom resultante é depois dissolvido em THF (150 ml).
Água (30 ml) e LiOH-H2O (3,5 g, 83,4 mmol) é adicionado. A mistura de rea-ção é colocada a 45SC por 18h, quando é esfriada para temperatura ambi-ente. A reação é concentrada a vácuo para ca. 3A de seu volume original,diluída com cloreto de metileno e NaHCO3 aquoso saturado. As camadassão separadas e a camada aquosa é extraída três vezes com acetato deetila. As camadas orgânicas são combinadas, secadas com Na2SO4, filtra-das e concentradas a vácuo para fornecer um óleo marrom. Purificação a-través de cromatografia instantânea de sílica-gel (acetato de etila-diclorometano, 1:19 a 1:4) deu 2-ciclopropil-4-hidróxi-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona como um sólido branco-sujo; MS (ESI) m/z 232,1(M+H).
(c) ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(2-CICLOPROPIL-3,3-DIMETIL-1-OXO-1,2,3,4-TETRAIDRO-ISOQUINOLIN-4-IL)-3H- IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 115</formula>
A uma solução de 2-ciclopropil-4-hidróxi-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona (2,25 g, 9,72 mmol) em THF (100 ml) são adicionadostrifenilfosfina (4,3 g, 16,5 mmol), e metil-4-imidazolcarboxilato (2,08 g, 16,5mmol). A mistura de reação heterogênea é esfriada para O9C e azodicarboxi-lato de di-ferc-butila (3,81 g, 16,5 mmol) é adicionado. A reação é deixadaaquecer para temperatura ambiente e agitada durante 45 min, e depois a-quecida para 44QC por um adicional de 75 min em cujo momento a reação éesfriada para OqC e 4M HCI em dioxano (20 ml, 80 mmol) são adicionados.A reação é trazida para temperatura ambiente e deixada agitar por 1 h. Amistura de reação é depois basificada para um pH de ca. 9 por meio da adi-ção cautelosa de NaHCO3 aquoso saturado. A mistura resultante é tambémdiluída com acetato de etila e NaHCO3 aquoso saturado, e as camadas sãoseparadas. A camada aquosa é extraída três vezes com acetato de etila eas camadas orgânicas são combinados, secadas em NaaSO4, filtradas econcentradas a vácuo. O resíduo resultante é adsorvido sobre sílica-gel esubmetido à cromatografia instantânea de sílica-gel (acetato de etila-diclorometano, 1:24 a 1:4) para fornecer éster de metila de ácido 3-(2-ciclopropil-3,3-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico como um sólido branco-sujo; HRMS (ESI) m/z 340,1668 [(M+H)+;calculado para Ci9H22N3O3: 340,1661]; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-αΟ δppm 0,34 - 0,45 (m, 1 H), 0,78 - 0,88 (m, 1 H), 0,90 - 0,99 (m, 1 H), 1,05 -1,16 (m, 1 H), 1,31 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 2,29 - 2,43 (m, 1 H), 3,94 (s, 3 H),6,55 (s, 1 H), 7,28 -7,33 (m, 2 H), 7,44 -7,55 (m, 2 H), 7,78 (s, 1 H), 8,17 -8,29 (m, 1 H)EXEMPLO 33
(a) ÁCIDO 3,3-DIMETIL-1-OXO-1,2,3,4-TETRAIDRO-ISOQUINOLINO-4-CARBOXÍLICO
Ao ácido 2-(3,4-dimetóxi-benzil)-3,3-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolino-4-carboxílico (9,6 g, 26 mmol), preparado de maneiraanáloga ao ácido 2-ciclopropil-3,3-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolino-4-carboxílico, é adicionado tioanisol (36 ml, 304 mmol) e ácidotrifluoroacético (360 ml). A solução resultante é aquecida para 70eC por 13h. A reação é depois esfriada para temperatura ambiente e concentrada avácuo até secar. O óleo roxo resultante é purificado por meio de cromatogra-fia instantânea de sílica-gel (diclorometano-metanol, 1:0 a 9:1, com 0,5%ácido acético) para fornecer ácido 3,3-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolino-4-carboxílico como uma espuma branco-suja; MS (ESI) m/z220,0 (M+H).
(b) 4-HIDRÓXI-3,3-DIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 117</formula>
A uma solução de 3,3-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolino-4-carboxílico ácido (5,0 g, 22,8 mmol) em ácido acético (450 ml)e benzeno (160 ml) são adicionados sucessivamente, acetato de potássio(15,7 g, 160 mmol), acetato cúprico (210 mg, 1,14 mmol), e acetato dechumbo (IV) (18,2 g, 41,1 mmol). A solução verde é aquecida a refluxo para4 h em cujo momento acetato de chumbo (IV) adicional (2,0 g 4,5 mmol) éadicionado. Após um total de 5 h a refluxo, a reação é esfriada para tempe-ratura ambiente e extinta pela adição de etileno glícol (ca. 5 ml). A reação éconcentrada a vácuo até secar. O óleo verde escuro resultante é dissolvidoem acetato de etila e agitado vigorosamente enquanto cautelosamente tra-tando com bicarbonato de sódio aquoso saturado seguido por NaHCO3 sóli-do até que a camada aquosa alcançasse um pH maior que 8. As camadassão separadas e a camada aquosa é extraída 3 vezes com acetato de etila.A camada orgânica é secada com Na2SO4 filtrada e concentrada. O óleomarrom resultante é depois dissolvido em THF (200 ml). Água (40 ml) e Li-OH H2O (5,0 g, 118,6 mmol) são adicionados. A mistura de reação é aque-cida para 45eC e agitada por 18 h em cujo momento é esfriada para tempe-ratura ambiente. A reação é concentrada a vácuo a ca. 3A de seu volumeoriginal, diluída com cloreto de metileno e NaHCO3 aquoso saturado. Ascamadas são separadas e a camada aquosa é extraída 3 vezes com acetatode etila. As camadas orgânicas são combinadas, secadas com Na2SO4, fil-tradas e concentradas a vácuo para fornecer um óleo marrom que é pré-adsorvido em sílica-gel para outra purificação. Purificação através de croma-tografia instantânea de sílica-gel (diclorometano-metanol, 99:1 a 23:2) for-neceu 4-hidróxi-3,3-dimetil-3,4-diidro-2/-/-isoquinolin-1-ona como uma espu-ma branco-suja; MS (ESI) m/z 192,1 (M+H).
(c) ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(3,3-DIMETIL-1-OXO-1,2,3,4-TETRAIDRO-ISOQUINOLIN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
1-ona (1,15 g, 6,0 mmol) em THF (85 ml) são adicionados trifenilfosfina (2,7g, 10,2 mmol), e metil-4-imidazolcarboxilato (1,3 g, 10,2 mmol). A mistura dereação heterogênea é esfriada para O9C e azodicarboxilato de di-íerc-butila(2,4 g, 10,2 mmol) é adicionado. A reação é deixada aquecer-se para tem-peratura ambiente e agitada durante 45 min, e depois aquecida para 40eCpara um adicional de 75 min em cujo momento a reação é esfriada para O9Ce 4M HCI em dioxano (20 ml, 80 mmol) são adicionados. A reação é trazidapara temperatura ambiente e deixada agitar por 45 min. A mistura de reaçãoé depois basificada para um pH de ca. 8 por meio da adição cautelosa deNaHCO3 aquoso saturado. A mistura resultante é também diluída com ace-tato de etila e NaHCO3 aquoso saturado e as camadas são separadas. Acamada aquosa é extraída 3 vezes com acetato de etila e as camadas orgâ-nicas são combinadas, secadas em Na2S04, filtradas e concentradas a vá-cuo. O resíduo resultante é adsorvido sobre sílica-gel e submetida à croma-tografia instantânea de sílica-gel [35 a 60% de uma solução de matéria-prima em hexanos (solução de matéria-prima é feita de 17% v/v de álcoolreagente em acetato de etila)] para fornecer éster de metila de ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3/-/-imidazol-4-carboxílico co-mo um sólido branco-sujo. HRMS (ESI) m/z300,1354 [(M+H)+; calculou paraC16H18N3O3: 340,1348]; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,07 (s, 3
A uma solução de 4-hidróxi-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-Η), 1,45 (s, 3 Η), 3,94 (s, 3 Η), 5,72 (br. s., 1 h), 6,59 (s, 1 Η), 7,32 -7,38 (m,1 Η), 7,41 (s, 1 Η), 7,50 -7,61 (m, 2 Η), 7,78 (s, 1 Η), 8,19 - 8,28 (m, 1 Η).
(d) ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(2,3,3-TRIMETIL-1-OXO-1,2,3,4-TETRAIDRO-ISOQUINOLIN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
<formula>formula see original document page 119</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3/-/-imidazol-4-carboxílico (55 mg, 0,184mmol) em DMF (3,7 ml) a -10aC é adicionada dispersão de hidreto de sódio(60% em óleo 10 mg, 0,25 mmol). A reação é agitada por 5 min a -10ÕC edepois colocada em temperatura ambiente por 10 min. A solução vermelharesultante é re-esfriada para -10QC e iodeto de metila (0,025 ml, 0,40 mmol)é adicionado a gotas. A reação é colocada em temperatura ambiente. Após10 min a mistura de reação amarela é extinguida pela adição de NH4CI a-quoso saturado (ca. 1 ml). A mistura resultante é diluída com acetato de etilae NaHCOs aquoso saturado. As camadas são separadas e a camada aquo-sa é extraída duas vezes com acetato de etila (ca. 10 ml). As camadas or-gânicas são combinadas, secadas com IS^SO4, filtradas e concentradas avácuo para fornecer éster de metila de ácido 3-(2,3,3-trimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3/-/-imidazol-4-carboxílico como uma espuma ama-rela que não requer nenhuma outra purificação antes da próxima transfor-mação; HRMS (ES) m/z 300,1354 [(M+H)+; calculou para Ci6Hi8N3O3:340,1348]; 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,30 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H),3,10 (s, 3 H), 4,04 (br. s., 3 h), 6,85 (br. s., 1 h), 7,50 (br. s., 1 h), 7,61 -7,73(m, 2 H), 8,09 - 8,27 (m, 3 H).
(e) 4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZOL-1-IL)-2,3,3-TRIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA<formula>formula see original document page 120</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 3-(2,3,3-trimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3/-/-imidazol-4-carboxílico (190 mg,0,367 mmol) em THF (5,5 ml) a -25SC é adicionado hidreto de alumínio delítio (18 mg, 0,48 mmol). A reação é deixada aquecer-se para OsC por 2 h ea reação é agitada por um adicional de 30 min a O9C. Após um total de 2,5 ha reação é extinguida a OsC pela adição sucessiva de 9:1 THF/H20(0,225mL), 2M NaOH aquoso (0,090 ml), e H2O (0,170 ml). A reação é a-quecida para temperatura ambiente e diluída com THF (2,0 ml). Após adiçãode MgSO4 (250 mg), a mistura heterogênea é agitada por 15 min e depoisfiltrada através de um bloco de Celite. O bloco de Celite é lavado com aceta-to de etila e o filtrado combinado é concentrado a vácuo. O resíduo resultan-te é purificado através de cromatografia instantânea de sílica-gel (diclorome-tano-metanol, 49:1 a 9:1) para fornecer 4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-2,3,3-trimetil-3,4-diidro-2/-/-isoquinolin-1-ona como uma espuma incolor. Espectrode massa de resolução alto (ES+) m/z 286,1547 [(M+H)+; calculado paraCi6H20N3O2: 286,1556]; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,22 (s, 3H), 1,36 (s, 3 H), 2,12 (br. s, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 4,65 - 4,95 (m, 2 H), 5,33 (s,1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,31 -7,36 (m, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,43 -7,54 (m, 2 H),8,18-8,25 (m, 1 H).(f) (R)- e (S) - 4-(5-HIDR0XIMETIL-IMIDAZ0L-1-IL)-2,3,3-TRIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA
Resolução dos enantiômeros do composto do título é alcançadaatravés de HPLC de quiral usando a coluna de ChiraIPak AD-H com umafase móvel de 1:4 etanol-heptano para dar enantiômero A (tr = 12,3 min) eenantiômero B (tr = 19,1 min).
EXEMPLO 34
(a) 4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA
<formula>formula see original document page 121</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 3-(3,3-dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico (200 mg, 0,67mmol) (Exemplo 33c) em THF (20 ml) a -10-C é adicionado hidreto de alu-mínio de lítio (56 mg, 1,47 mmol). Após agitar por 5 min a reação é colocadaem temperatura ambiente por 1 h em cujo momento a reação é esfriada pa-ra 0-C e extinta pela adição sucessiva de 9:1 THF/H20 (0,8 ml), 2M NaOHaquoso (0,92 ml), e H2O (0,6 ml). A reação é depois aquecida para tempera-tura ambiente e diluída com THF (6 ml). Após a adição de MgSO4 (900 mg),a mistura heterogênea é agitada por 15 min e depois filtrada através de umbloco de Celite®. O bloco de Celite® é lavado com acetato de etila e o filtra-do combinado está concentrado. O resíduo resultante é purificado atravésde cromatografia instantânea de sílica-gel (acetato de etila-hexano-etanol,6,5:2,5:1 a 9:0,5:1,2) para fornecer 4-(5-hidroximetil-imidazol-1-il)-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona; MS (ESI) m/z 272,0 (M+H); 1H RMN(400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,11 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 2,25 (br. s., 1 h),4,61 - 4,93 (m, 2 H), 5,40 (s, 1 H), 5,73 (br. s., 1 h), 6,96 (s, 1 H), 7,32 -7,37(m, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,46 -7,56 (m, 2 H), 8,15 - 8,26 (m, 1 H).
(b) (R) E (S)-4-(5-HIDROXIMETIL-IMIDAZOL-1-IL)-3,3-DIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA
A resolução dos enantiômeros o composto do título é alcançadoatravés de HPLC de quiral usando uma coluna de ChiralPak IA com 4:1 hep-tanos-álcool reagente para dar enantiômero A (tr = 8,3 min) e enantiômero B(tr = 8,8 min).
EXEMPLO 35
(a) ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 3-(2-ETIL-3,3-DIMETIL-1-OXO-1,2,3,4-TETRAIDRO-ISOQUINOLIN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO<formula>formula see original document page 122</formula>
A uma solução de éster de metila de ácido 3-(3,3-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3/-/-imidazol-4-carboxílico (114 mg, 0,381mmol) (Exemplo 33c) em DMF (6 ml) a -10SC é adicionado NaH [60% dis-persão em óleo (20 mg, 0,5 mmol)]. A reação é agitada a -IO9C por 10 min,colocada em temperatura ambiente por 5 min, e depois re-esfriada para -10eC em cujo momento iodeto de etila (0,070 ml, 0,875 mmol) é adicionado.Após 45 min a reação é extinguida com NH4CI aquoso saturado, diluída comacetato de etila e NaHCO3 aquoso saturado. As camadas são separadas e acamada aquosa é extraída mais duas vezes com acetato de etila. As cama-das orgânicas combinadas são secadas em NaaSO4, filtradas, e concentra-das. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia instantâneade sílica-gel (acetato de etila-diclorometano, 1:7 a 1:0) para render éster demetila de ácido 3-(2-etil-3,3-dimetil-1-oxo-1)2,3,4-tetraidro-isoquinolin-4-il)-3H-imidazol-4-carboxílico; HRMS: (ESI) m/z 328,1673 [(M+H)+: Cale. paraCi8H22N3O3: 328,1661]; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,21 (t, J =7,1 Hz, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 3,47 - 3,57 (m, 1 H), 3,67 - 3,78 (m,1 H), 3,94 (s, 3 H), 6,56 (s, 1 H), 7,28 -7,33 (m, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,46 -7,55(m, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 8,20 - 8,26 (m, 1 H).(b) ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO (R)- e (S)-3-(2-ETIL-3,3-DIMETIL-1-OXO-1,2,3,4-TETRAIDRO-ISOQUINOLIN-4-IL)-3H-IMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO
A resolução dos enantiômeros o composto do título é alcançadoatravés de HPLC de quiral usando uma coluna de ChiraIPak OD com 9:1heptanos-álcool reagente para dar enantiômero A (tr = 15,3 min) e enantiô-mero B (tr = 19,0 min).EXEMPLO 36
(a) 2,2-DIMETIL-INDAN-1,3-DIONA (CAS #17190-77-1)<formula>formula see original document page 123</formula>
Fluoreto de potássio em Celite® [p de carga: 50% comprado deSigma-Aldrich Co.] (5,8 g, -50 mmol) é aquecido para 1359C por 2 h sobvácuo (< 20 torr). Ó sólido é depois deixado esfriar para temperatura ambi-ente e colocado sob uma atmosfera de nitrogênio em cujo momento umasolução de indan-1,3-diona (CAS #606-23-5, 1,46 g, 10,0 mmol) em acetoni-trila (15 ml) é adicionada seguido por iodometano (1,8 ml, 30 mmol). A rea-ção é aquecida em um vaso vedado a 70SC durante a noite. A mistura dereação é esfriada para temperatura ambiente e filtrada através de um blocode Celite®. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia ins-tantânea de sílica-gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:9) para fornecer 2,2-dimetil-indan-1,3-diona; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-af) δ ppm 1,30 (s, 6H), 7,84 -7,89 (m, 2 H), 7,96 - 8,02 (m, 2 H).
(b) 3-HIDRÓXI-2.2-DIMETIL-INDAN-1-ONA (CAS #59269-93-1)
A uma solução de 2,2-dimetil-indan-1,3-diona (430 mg, 2,471 mmol), em etanol (80 ml) a -30eC é adicionada uma solução de NaBH4 (29mg, 0,74 mmol) em etanol (3 ml). Após uma hora, a reação é extinguida comNH4CI aquoso saturado e a mistura é trazida para temperatura ambiente. Amistura de reação é concentrada para cerca de metade de seu volume ori-ginal e depois diluída com acetato de etila e lavada com água. A camadaaquosa é depois re-extraída duas vezes com acetato de etila. As camadasorgânicas são combinadas, secadas com Na2S04, filtradas, e concentradas.
O resíduo resultante é purificado através de cromatografia instantânea desílica-gel (acetato de etila-heptano, 0:1 a 1:6) para fornecer 3-hidróxi-2,2-dimetil-indan-1-ona; MS (ESI) m/z 177,0 (M+H)+.
(C) 3-IMIDAZOL-1 -IL-2,2-DIMETIL-INDAN-1 -ONA<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de anidrido de trifluorometanossulfônico (1,13 ml,6,75 mmol) em diclorometano (10 ml) a -78SC é adicionada, por meio de câ-nula, uma solução de diisopropiletilamina (1,8 ml, 10,1 mmol) e 3-hidróxi-2,2-dimetil-indan-í-ona, preparada como descrito no Exemplo 8c, (400 mg,2,25 mmol) em diclorometano (5 ml). A reação é agitada a -789C por 10 mine depois é colocada a -10gC por 10 min. A reação é depois re-esfriada para -78eC e uma solução de imidazol (920 mg, 13,5 mmol) em diclorometano (12ml) é adicionada por meio de cânula. A reação é depois colocada em tempe-ratura ambiente por 1 h em cujo momento sendo diluída com NaHCOa a-quoso saturado e acetato de etila. As camadas são separadas e a camadaaquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicascombinadas são secadas com MgS04, filtradas, e concentradas. O resíduoresultante é purificado através de cromatografia instantânea de sílica-gel(acetato de etila-diclorometano, 1:3 a 1: 0) para fornecer 3-imidazol-1-il-2,2-dimetil-indan-1-ona; MS (ESI) m/z 227 (M+H)+; 1H RMN: (400 MHz, Cloro-fórmio-d) δ ppm 0,80 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 5,52 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 7,12(s, 1 H), 7,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,70-7,80 (m, 1 H), 7,91 (d, J= 7,6 Hz, 1 H).
(d) 4-IMIDAZOL-1 -IL-3,3-DIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1 -ONA
<formula>formula see original document page 124</formula>
A uma solução de 3-imidazol-1-il-2,2-dimetil-indan-1-ona (350mg, 1,55 mmol) em metanol (19 ml) é adicionada piridina (1,6 ml, 19,6mmol) e depois cloridrato de hidroxilamina (270 mg, 3,9 mmol). A reação éagitada a 559C para ca. 14 h e depois esfriada para temperatura ambiente.A reação é concentrada a vácuo para ca. metade do volume original. A mis-tura é depois diluída com acetato de etila e 50% de NaCI aquoso saturado.
As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída duas vezes adi-cionais com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas, seca-das em Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante é dissolvidoem piridina (10 ml) e colocado a 0°C. A solução é carregada com DMAP (ca.6 mg, 0,05 mmol) e cloreto de p-toluenossulfonila (615 mg, 3,22 mmol), ecolocada em temperatura ambiente por 1 h. A reação é depois aquecida pa-ra 50-C e agitada durante ca. 14 h. A reação é depois esfriada para tempe-ratura ambiente, diluída com NaHCO3 aquoso saturado e acetato de etila.
As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com salmoura,secada em Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo resultante é dissolvi-do em piridina (11 ml) e aquecido através de irradiação de microonda a190-C por 35 min em um vaso vedado. A reação é esfriada para temperatu-ra ambiente extinta com NaHCO3 aquoso saturado (ca. 0,5 ml) e diluída comacetato de etila. A mistura é depois secada com Na2SO4, filtrada, e concen-trada. O resíduo resultante é purificado através de cromatografia instantâ-nea de sílica-gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:10) para fornecer 4-imidazol-1-il-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona; HRMS (ESI) m/z242,1293 [(M+H)+: Cale. para Ci4H16N3O: 242,1293]; 1H RMN (400 MHz,Clorofórmio-c/) δ ppm 1,15 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 5,09 (s, 1 H), 5,73 (br. s., 1h), 6,82 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,21 -7,26 (m, 1 H), 7,50 -7,60 (m, 3 H), 8,17 -8,26 (m, 1 H).
(e) (R)- e (S)-4-IMIDAZOL-1-IL-3,3-DIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA
A resolução dos enantiômeros o composto do título é alcançadoatravés de HPLC de quiral usando uma coluna de ChiraIPak AS-H com83:17 álcool de heptanos-isopropila para dar enantiômero A (tr = 23,0 min) eenantiômero B (tr = 26,0 min).
EXEMPLO 37
(a) 4-IMIDAZOL-1 -IL-2,3,3-TRIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA<formula>formula see original document page 126</formula>
A uma solução de 4-imidazoM-il-3,3-dimetil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona que pode ser preparada como descrita no Exemplo 36d(140 mg, 0,58 mmol) em DMF (8 ml) a -IO9C é adicionado NaH [60% de dis-persão em óleo (30 mg, 0,75 mmol)]. Após 10 min, a reação é aquecida pa-ra temperatura ambiente por 5 min e depois re-esfriada para -109C. A rea-ção é depois carregada com iodeto de metila (0,075 ml, 1,2 mmol) e coloca-da em temperatura ambiente. Após 20 min, a reação é esfriada para -109C,extinta com NH4CI aquoso saturado, e diluída com NaHCO3 aquoso satura-do e acetato de etila. As camadas são separadas e a camada aquosa é ex-traída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadassão secadas em Na2SO4, filtradas, e concentradas. O resíduo resultante épurificado através de cromatografia instantânea de sílica-gel (metanol-diclorometano, 0:1 a 1:12) para fornecer 4-imidazol-1-il-2,3,3-trimetil-3,4-diidro-2H-isoquinolin-1-ona; HRMS (ESI) m/z 256,1448 [(M+H)+: Cale. paraCi5H18N3O: 256,1450]; 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,22 (s, 3H), 1,33 (s, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 5,01 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,20(d, J= 3,8 Hz, 1 H), 7,47 -7,57 (m, 3 H), 8,20 - 8,28 (m, 1 H).
(b) (R)- e (S)-4-IMIDAZOL-1-IL-2,3,3-TRIMETIL-3,4-DIIDRO-2H-ISOQUINOLIN-1-ONA
A resolução dos enantiômeros do composto do título é alcança-da através de HPLC de quiral usando uma coluna de ChiraIPak AS-H com85:15 heptanos: álcool reagente para dar enantiômero A (tr = 10,9 min) eenantiômero B (tr = 22,9 min).
Claims (24)
1. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 127</formula>em queX é N-R9 ou oxigênio;R1 é hidrogênio;R2 é hidrogênio;Ra é ciano, R10-N(Rie)-C(O)--, R^Rm(R1i5O)C--, RlilO-(O)C-, ou,18I20H/0I3,,14,R15-C(O)--; ouR4 e R5 são independentemente (CrC4) alquila; ouR4 e R5 considerados juntos com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados opcionalmente formam um anel de 3-9 membros;R6 é hidrogênio;R7 é hidrogênio;R8 é hidrogênio, ciano, ou halogênio;R9 é hidrogênio, benzila, ou C1-C4 alquila;R10 é CrC4 alquila, fenila, ou benzila;R11 e R12 são independentemente hidrogênio;R13 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila;R14 é C3-C6 alquila;R15 é (CrC6) alquila; ouR18 é hidrogênio ou C1-C4 alquila, ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
2. Composto da reivindicação 1, em queX é oxigênio;R1 é hidrogênio;R2 é hidrogênio;R3 é R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C--, ou R15-C(O)--;R4 e R5 são independentemente (C1-C4) alquila;R6 é hidrogênio;R7 é hidrogênio;R8 é hidrogênio, ou halogênio;R11 e R12 são independentemente hidrogênio;R13 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila;R14 é C3-C6 alquila;R15 é (C1-C6) alquila; ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
3. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 128</formula>em queX é N-R9 ou oxigênio;R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, ou (C1-C7) alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, ou (C1-C7) alquila;R3 é hidrogênio, halogênio, cicloalquila, (C1-C7) alquenila, hete-roarila, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída por um aquatro (C1-C7) alquila, em que a dita heterociclila tendo pelo menos 3 hete-roátomos, R10-N(R18)-C(O)-, H(R18ON=) C--, R10O(CH2)n--, ou R14O-(O)C--;R3 é {C2-C7) alquila substituída por hidróxi ou (CrC7) alcóxi, ou(C1-C7) alquila substituída por (C1-C7) alcóxi que é também substituído porum a quatro hidróxi; ouR3 é (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de halogênio, amino, mono-(C1-C7) alqui-lamino, e di-(C1-C7) alquilamino; ouR2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (C1-C7) al-quila, em que a dita arila ou alquila é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, <CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila,(C1-C7) alquinila, amino, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino,arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0~, (C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ouR4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 mem-bros;R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(C1-C7) al-quilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0--,(C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;R7 e R8 são independentemente (C1-C7) alquila ou (C3-C7) ciclo-alquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatro substi-tuintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi,nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alqui-nila, amino, Imono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroa- rila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--,acilamino, guanidino, ou heterociclila; ouR7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, mono-(Ci-C7) alquilamino, Cli-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, R16-O--, R16-S--, R17-C(O)--, ou R17-SO2-;R9 é hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, ciano, aralquila, ou (Ci-C7)alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro halogênio;R10 é aralquila substituída por um a quatro substituintes selecio-nados de hidróxi, (Ci-C7) alquila, ou halogênio, heteroarila opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7)alquila, ou halogênio, ou (C1-C7) alquila substituída por um a quatro hidróxi;R14 é arila opcionalmente substituída por um a quatro substituin-tes selecionados de hidróxi, (Ci-C7) alquila, halogênio, (Ci-C7) alcóxi, nitro,ciano, carbóxi, tiol, (Ci-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila,amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila,(C1-C7) alquil-C(0)-0~, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acila-mino, guanidino, ou heterociclila;R16 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, arila, ou (C1-C4) haloalquila,R17 é amino, hidróxi, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alqui-lamino, heterociclila de 4-10 membros, ou (C1-C7) alcóxi;R18 é hidrogênio ou (C1-C7) alquila;, ouη é 2, 3, ou 4;sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
4. Composto da reivindicação 3, em queX é oxigênio ou N-R9;R1 é hidrogênio, ou (C1-C7) alquila;R2 é hidrogênio, ou (C1-C7) alquila;R3 é hidrogênio, halogênio, cicloalquila, ou (C1-C7) alquenila;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (C1-C7) al-R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila;R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, ouR9 é hidrogênio, ou (C1-C7) alquila; ouquila;nitro;sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômerooptico dos mesmos ou uma mistura de isomeros opticos.
5. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 131</formula>em queX é N-R9;R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, ou (CrC7) alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, ou (CrC7) alquila;R3 é (C1 -C7)alquil-0-(0)C--;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (CrC7) al-quila, em que a dita arila ou alquila é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila,(CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino,arila, heteroarila, (CrC7)alquil-C(0)-0--, (CrC7)alquil-C(0)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ouR4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 mem-bros;R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0--,(CrC7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-óptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.rociclila;R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC7) alquila;R9 é (C3-C7) cicloalquila;sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
6. Método de inibir atividade de aldosterona sintase em um su-jeito, em que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto da fórmula (I) de acordo com qualqueruma das reivindicações 1-5.
7. Método de tratar um distúrbio ou uma doença em um sujeitomediada(o) por aldosterona sintase, em que o método compreende adminis-trar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fór-mula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5.
8. Método da reivindicação 7, o distúrbio ou doença em um su-jeito é caracterizada(o) por uma atividade anormal de aldosterona sintase.
9. Método da reivindicação 7, em que o distúrbio ou a doença éselecionada(o) de hipocalemia, hipertensão, parada cardíaca congestiva,insuficiência renal, restenose, aterosclerose, síndrome X, obesidade, nefro-patia, pós-infarto do miocárdio, cardiopatia coronariana, formação aumenta-da de colágeno, fibrose cardíaca e remodelagem seguindo hipertensão edisfunção endotelial.
10. Método de inibir atividade de aldosterona sintase em um su-jeito, em que o método compreende administrar ao sujeito uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto da fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 132</formula>em queX é oxigênio ou N-R9;R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, (C3-C7) cicloalquila, arila, hete-roarila, (CrC7) alquil-O-C(O)-, ou (CrC7) alquila que é opcionalmente subs-tituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila,halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7)alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0--, (CrC7) alquil-C(O)--,(CrC7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila;R2 é hidrogênio, halogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila,ou (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substitu-intes selecionados de hidróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro,ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (C1-C7) alquinila,amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila,(CrC7) alquil-C(0)-0-, (CrC7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)», acila-mino, guanidino, ou heterociclila;R3 é hidrogênio, halogênio, ciano, cicloalquila, (C1-C7) alquenila,(C1-C7) alquinila, (C1-C7) alquil-S02--, (C1-C7) alcoxiS02--, sulfonamido, arila,heteroarila, H(R18C)N=) C--, R10O(CH2)n--, R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C--, R15-C(O)--, ou R10-N(R18)-C(O)--; ouR3 é (C1-C7) alquila, heteroarila de 3-10 membros, ou heterocicli-la de 3-10 membros que são opcionalmente substituídos por um a quatrosubstituintes selecionados de halogênio, hidróxi, amino, mono-(CrC7) alqui-lamino, di-(CrC7) alquilamino; ouR2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, (C1-C7) alque-nila, (C1-C7) alquinila, ou (C1-C7) alquila, em que a dita arila ou alquila é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0--,(C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila; ouR4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 mem-bros;R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(C1-C7) al-quilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0~,(C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;R7 e R8 são independentemente (C1-C7) alquila ou (C3-C7) ciclo-alquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatro substi-tuintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi,nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alqui-nila, amino, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroa-rila, (C1-C7) alquil-C(0)-0--, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-,acilamino, guanidino, ou heterociclila; ouR7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, (C1-C7) alcóxi, (C1-C7) haloalcóxi, arila, heteroarila, R16-O-, R16-S--, R17-C(O)-, ou R17-SO2-;η é 1,2, 3, ou 4;R9, R10, R11, R12 e R13 são independentemente hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é opcio-nalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi,(C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7)cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alqui-lamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino, guanidino, ou heterociclila;R14 é hidrogênio, <C3-C7) cicloalquila, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro substituintesselecionados de hidróxi, (C1-C7) aJquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, cia-no, carbóxi, tiol, (CrC7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (C1-C7) alquinila, ami-no, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0--, (C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)-, acilamino,guanidino, ou heterociclila;R15 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, amino, Imono-(C1-C7) alquilami-no, di-(CrC7) alquilamino, arilamino, diarilamino, aril-mono-(CrC7) alquila-mino, heterociclila de 4-10 membros;R16 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, arila, ou (C1-C4) haloalquila,R17 é amino, hidróxi, mono-(CrC7) alquilamino, di-(C1-C7) alqui-lamino, heterociclila de 4-10 membros, ou (C1-C7) alcóxi; eR18 é hidrogênio ou (C1-C7) alquila, ouR10 e R18 considerados juntos com o carbono ou heteroátomo aoqual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 membros; ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
11. Método da reivindicação 10, em queX é N-R9 ou oxigênio;R1 é hidrogênio;R2 é hidrogênio;R3 é ciano, R10-N(R18)-C(O)--, R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C--, ouR15-C(O)--; ouR4 e R5 são independentemente (C1-C4) alquila; ouR4 e R5 considerados juntos com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados opcionalmente formam um anel de 3-9 membros;R6 é hidrogênio;R7 é hidrogênio;R8 é hidrogênio, ciano, ou halogênio;R9 é hidrogênio, benzila, ou C1-C4 alquila;R10 é C1-C4 alquila, fenila, ou benzila;R11 e R12 são independentemente hidrogênio;R13 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila;R14 é Ci-C6 alquila;R15 é (CrC6) alquila; ouR18 é hidrogênio ou CrC4 alquila, ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
12. Método da reivindicação 10, em que,X é oxigênio;R1 é hidrogênio;R2 é hidrogênio;R3 é R12R11(R13O)C--, R14O-(O)C--, ou R15-C(O)--; ouR4 e R5 são independentemente (Ci-C4) alquila; ouR6 é hidrogênio;R7 é hidrogênio;R8 é hidrogênio, ou halogênio;R11 e R12 são independentemente hidrogênio;R13 é hidrogênio ou (CrC6) alquila;R14 é C3-C6alquila;R15 é (CrC6) alquila; ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
13. Método da reivindicação 10, em queX é N-R9 ou oxigênio;R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, ou (CrC7) alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, ou (CrC7) alquila;R3 é hidrogênio, halogênio, cicloalquila, (CrC7) alquenila, hete-roarila, heterociclila de 4-10 membros opcionalmente substituída por um aquatro (CrC7) alquila, em que a dita heterociclila tendo pelo menos 3 hete-roátomos, R10-N(R18)-C(O)--, H(R18ON=) C«, R10O(CH2)n-, ou R14O-(O)C-;R3 é (C2-C7) alquila substituída por hidróxi ou (CrC7) alcóxi, ou(CrC7) alquila substituída por (CrC7) alcóxi que é também substituído porum a quatro hidróxi; ouR3 é (CrC7) alquila que é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de halogênio, amino, mono-(Ci-C7) alqui-lamino, e di-(C1-C7) alquilamino; ouR2 e R3 considerados juntos com os átomos de carbono aosquais eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 5-9 membros;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (C1-C7) al-quila, em que a dita arila ou alquila é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (Ci-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (CrC7) alquenila,(C1-C7) alquinila, amino, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino,arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ouR4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 mem-bros;R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alquinila, amino, mono-(C1-C7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (C1-C7) alquil-C(0)-0-,(C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;R7 e R8 são independentemente (C1-C7) alquila ou (C3-C7) ciclo-alquila, cada um destes é opcionalmente substituído por um a quatro substi-tuintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi,nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila, (C1-C7) alqui-nila, amino, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroa-rila, (C1-C7) alquil-C(0)-0~, (C1-C7) alquil-C(O)-, (C1-C7) alquil-O-C(O)-,acilamino, guanidino, ou heterociclila; ouR7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, ITiono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila, R16-O", R16-S--, R17-C(O)-, ou R17-SO2-;R9 é hidrogênio, (C3-C7) cicloalquila, ciano, aralquila, ou (C1-C7)alquila que é opcionalmente substituída por um a quatro halogênio;R10 é aralquila substituída por um a quatro substituintes selecio-nados de hidróxi, (C1-C7) alquila, ou halogênio, heteroarila opcionalmentesubstituída por um a quatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7)alquila, halogênio, ou (C1-C7) alquila substituída por um a quatro hidróxi;R14 é arila opcionalmente substituída por um a quatro substituin-tes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro,dano, carbóxi, tiol, (C1-C7) cicloalquila, (C1C7) alquenila, (C1-C7) alquinila,amino, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alquilamino, arila, heteroarila,(C1-C7) alquil-C(0)-0~, (C1-C7) alquil-C(O)--, (C1-C7) alquil-O-C(O)--, acila-mino, guanidino, ou heterociclila;R16 é hidrogênio, (C1-C7) alquila, arila, ou (C1-C4) haloalquila,R17 é amino, hidróxi, mono-(C1-C7) alquilamino, di-(C1-C7) alqui-lamino, heterociclila de 4-10 membros, ou (C1-C7) alcóxi;R18 é hidrogênio ou (C1-C7) alquila; ouη é 2, 3, ou 4;sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
14. Método da reivindicação 10, em que,X é oxigênio ou N-R9;R1 é hidrogênio, ou (C1-C7) alquila;R2 é hidrogênio, ou (C1-C7) alquila;R3 é hidrogênio, halogênio, cicloalquila, ou (C1-C7) alquenila;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (C1-C7) al-quila;R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (C1-C7) alquila;R7 e R8 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, ounitro;R9 é hidrogênio, ou (CrC7) alquila; ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
15. Método da reivindicação 10, em queX e N-R9;R1 é hidrogênio, halogênio, tiol, ou (C1-C7) alquila;R2 é hidrogênio, halogênio, ou (C1-C7) alquila;R3 é (CrC7)alquil-0-(0)C-;R4 e R5 são independentemente hidrogênio, arila, ou (C1-C7) al-quila, em que a dita arila ou alquila é opcionalmente substituída por um aquatro substituintes selecionados de hidróxi, (C1-C7) alquila, halogênio, (C1-C7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alquenila,(CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) alquilamino, di-(CrC7) alquilamino,arila, heteroarila, (CrC7)alquil-C(0)-0--, (CrC7)alquil-C(0)--, (CrC7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou heterociclila; ouR4 e R5, ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de carbo-no ao qual eles estão ligados opcionalmente formam um anel de 4-9 mem-bros;R6 é hidrogênio, arila, heteroarila, ou (CrC7) alquila que é op-cionalmente substituída por um a quatro substituintes selecionados de hi-dróxi, (CrC7) alquila, halogênio, (CrC7) alcóxi, nitro, ciano, carbóxi, tiol, (CrC7) cicloalquila, (CrC7) alquenila, (CrC7) alquinila, amino, mono-(CrC7) al-quilamino, di-(CrC7) alquilamino, arila, heteroarila, (CrC7) alquil-C(0)-0--,(CrC7) alquil-C(O)--, (CrC7) alquil-O-C(O)--, acilamino, guanidino, ou hete-rociclila;R7 e R8 são independentemente hidrogênio ou (CrC7) alquila;R9 é (C3-C7) cicloalquila;sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; ou um isômeroóptico dos mesmos; ou uma mistura de isômeros ópticos.
16. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) de acordo comqualquer uma das reivindicações 1-5 e um ou mais veículos farmaceutica-mente aceitáveis.
17. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (Ia) de acordo com areivindicação 10 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1-5 e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionadosde agente anti-obesidade, agente anti-hipertensivo, agente inotrópico ouagente hipolipidêmico.
19. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz do composto da fórmula (Ia) de acordo com a rei-vindicação 10 e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionadosde agente anti-obesidade, agente anti-hipertensivo, agente inotrópico ou agente hipolipidêmico.
20. Composto da fórmula (Ia) de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-5 ou fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação 11 para ouso como um medicamento.
21. Uso de um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 ou fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação-11, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamentode um distúrbio ou doença em um sujeito mediada(o) por aldosterona sinta-se.
22. Uso de um composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 -5 ou fórmula (Ia) de acordo com a reivindicação-11, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamentode um distúrbio ou doença em um sujeito caracterizada(o) por uma atividadeanormal de aldosterona sintase.
23. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 16 ou 17 ou 18 ou 19 para a preparação de um medicamentopara o tratamento de um distúrbio ou doença em um sujeito mediada(o) poraldosterona sintase.
24. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a rei-vindicação 16 ou 17 ou 18 ou 19 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um sujeito caracterizada(o)por uma atividade anormal de aldosterona sintase.
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