MX2009002425A

MX2009002425A - Composicion farmaceutica que comprende candesartan cilexetilo.

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Publication number: MX2009002425A
Application number: MX2009002425A
Authority: MX
Inventors: Bertil Abrahamsson; Jonas Odman
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-09-05
Filing date: 2007-09-04
Publication date: 2009-03-20
Also published as: NO20090797L; BRPI0716445A2; KR20090049089A; US20080058399A1; CN101528224A; IL197093A0; WO2008030161A1; CA2662040A1; JP2010502698A; AU2007293727A1; EP2063888A1; EP2063888A4

Abstract

Se describe una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo candesartán cilexetilo o candesartán, la composición exhibe una biodisponibilidad relativa, medida como el área debajo de la curva, de mas de 1.5.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE CANDESARTAN CILEXETILO Descripción de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende candesartán cilexetilo, a un método para preparar tal composición, a un método para usar tal composición en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia y a un método para tratar a un paciente administrando tal composición. El candesartán cilexetilo es un profármaco de candesartán- un compuesto que inhibe la unión de candesartán cilexetilo La biodisponibilidad de un ingrediente activo farmacéutico depende de varios factores, un factor principal es la solubilidad del activo en agua. La etapa de limitación de velocidad para la absorción de un ingrediente activo farmacéutico poco soluble en agua (es decir uno que requiere más de 5000 g de agua para disolver 1 g en agua) administrado en forma sólida, es la disolución del ingrediente activo en agua. La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo candesartán cilexetilo o candesartán, la composición exhibe una biodisponibilidad relativa, medida como el área debajo de la curva (AUC), de más de 1.5. De acuerdo a un aspecto de la invención, el ingrediente activo está en una forma sustancialmente no cristalina. De acuerdo a un aspecto de la invención, la composición adicionalmente comprende un solubilizante. De acuerdo a un aspecto de la invención, la biodisponibilidad relativa de la composición es de más de 2. La composición farmacéutica es sólida a 25°C. El estado no cristalino del candesartán cilexitilo se puede obtener por la dispersión del fármaco en una matriz que comprende uno o más solubilizantes y o uno o más polímeros solubles en agua, o por un proceso diseñado específicamente para la precipitación de un fármaco puro en el estado deseado. De acuerdo a un aspecto de la invención la composición farmacéutica comprende el ingrediente activo y un solubilizante. De acuerdo a un aspecto de la invención, la composición comprende el ingrediente activo, un solubilizante, un desintegrante, un aglutinante, y un lubricante. De acuerdo a un aspecto de la invención la composición comprende el candesartán cilexetilo, óxido de propileno, almidón, celulosa macrocrista I i na y fumarato de estearilo de sodio. Un solubilizante es un compuesto que mejora la solubilidad de otro compuesto en agua. Los solubilizantes convenientes incluyen: agentes tensoactivos. Los agentes tensoactivos pueden ser tensoactivos no iónicos, amónicos, catiónicos o zwitteriónicos. Los tensoactivos no iónicos convenientes incluyen ésteres de ácido graso de sorbitan de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitan, éteres de polioxietilenalquilo o ésteres de sucrosa. Los tensoactivos aniónicos convenientes incluyen sulfato de dodecilo de sodio, sodio, 1 ,4-bis(2-etilhexil)sulfosuccinato o sales de ácidos grasos. Los tensoactivos catiónicos convenientes incluyen sales de alquiltrimetilamonio o sales de dialquildimetilamonio. Los tensoactivos zwitteriónicos convenientes incluyen sulfonato de 3-((3-colamidopropil)dimetilamonio)-1 -propano o dodecil-N-betaína. Los tensoactivos no iónicos convenientes con un predominio hidrofílico, que tienen un equilibrio hidrofílico-lipofílico de más de 12, incluyen los ésteres polioxietilénicos de sorbitan o ácidos grasos (tales como TWEEN 20 a 80), éter polioxietilénico de un alcohol graso (tal como BRIJ 56, 58, 78, 96, 98, 99 o Cremophor) o un copolímero de bloque del óxido de etileno y óxido de propileno (tal como POLOXAM ER, por ejemplo PLURONIC F68 o F87). Los polímeros solubles en agua también se pueden utilizar para obtener el candesartán cilexetilo en un estado no cristalino Los polímeros solubles en agua incluyen: alquilcelulosa (tal como metilcelulosa), hidroxialquilcelulosa (tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropicelulosa o hidroxibutilcelulosa), hidroxialquilalquilcelulosa (tales como hidroxietilmetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa), carboxialquilcelulosa (tal como ca rboxi meti Ice I u losa) , una sal de metal alcalino de una carboxialquilcelulosa (tal como carboximetilcelulosa de sodio), carboxialquilalquilcelulosa (tal como carboximetiletilcelulosa), éster de carboxialquilcelulosa, almidón, pectina (tal como carboximetilamilopectine de sodio), un derivado de chitina (tal como chitosán), polisacárido (tal como ácido algínico o una sal de metal alcalino o amonio del mismo, carraginina, galactomanano, tragacanto, agar-agar, goma arábica, goma guar, goma de xantano o gelatina), ácido poliacrílico o sal del mismo (tal como un ácido polimetacrílico o una sal del mismo, o un copolímero de metacrilato), polivinilalcohol, polividona (tal como un copolímero de polividona con acetato de vinilo y polivinilpirrolidona reticulada) o un óxido de polialquileno (tal como óxido de polietileno, óxido de polipropileno o un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno). En un aspecto de la invención el polímero soluble en agua es polivinilpirrolidona o un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno (un poloxámero). La relación de candesartán cilexetilo al polímero soluble en agua puede ser de 1:9 a aproximadamente 9: 1, por ejemplo 1:9 a 3:1. Una mezcla de dos o más polímeros solubles en agua también se puede utilizar en una composición de acuerdo a la invención. Las formas de dosificación sólidas incluyen tabletas (incluyendo, por ejemplo, tabletas de liberación inmediata, tabletas de liberación prolongada, tabletas recubiertas, tabletas recubiertas con gel y tabletas con recubrimiento entérico), cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina suaves y cápsulas de gelatina duras), gránulos o partículas. Los excipientes conocidos (por ejemplo agentes de volumen, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, tensoacti vos , se pueden mezclar con estos sistemas especificados anteriormente para proporcionar la forma de dosificación deseada. Las dispersiones sólidas del fármaco y del material portador se pueden preparar por un método solvente en donde el fármaco se disuelve antes de mezclarse con el material portador y otros excipientes. Alternativamente, el material portador se puede disolver en la solución de fármaco antes de mezclarse con otros excipientes.

Alternativamente, las dispersiones sólidas pueden ser preparadas triturando el candesartán cilexetilo junto con el material portador soluble en agua. Las dispersiones sólidas se pueden preparar por el método de disolución seguido por evaporación, fusión seguida por solidificación o una combinación de estos métodos. El método de fusión requiere que el candesartán cilexetilo y el portador soluble en agua sean miscibles en el estado fusionado. Cuando se utiliza el método solvente, el candesartán cilexetilo y el portador soluble en agua se disuelven en un solvente mutuo que se elimina (por ejemplo por evaporación bajo presión reducida, deshidratación por aspersión, deshidratación por congelación, cristalización supercrítica u otra técnica similar). Las dispersiones sólidas preparadas por el método solvente son llamadas coprecipitados o coevaporados. En el método de fusión-solvente el candesartán cilexetilo disuelto se agrega al portador fusionado. El método solvente comprende disolver el candesartán cilexetilo en un solvente orgánico volátil que contiene por lo menos un portador de polímero hidrofílico, y evaporar el solvente a sequedad para formar una coevaporación de candesartán cilexetilo y de los portadores de polímero hidrofílicos. La velocidad de disolución del coevaporado resultante se puede aumentar adicionalmente agregando agentes tensoactivos al solvente orgánico antes o después de la evaporación. Otros aditivos también se pueden agregar tal como un desintegrante. Los solventes convenientes incluyen solventes oxigenados (tales como un alcohol, éter o cetona {por ejemplo etanol, i-propanol, tetrahidrofurano, éter de i-propilo, tetraidropiran, acetona o metil-etil-cetona) o solventes clorinados (tales como cloruro de metileno, cloroformo o mezclas en varias proporciones de estos mismos solventes). El método de fusión comprende a) fusionar por lo menos uno de los componentes y dispersar el otro en está fusión o b) fusionar todos los compuestos. Por lo menos un componente puede ser un polímero hidrofílico. Otros aditivos también se pueden agregar tal como un tensoactivo o desintegrante. Las pequeñas partículas no cristalinas de candesartán cilexetilo se pueden preparar por un método espontáneo de difusión de solvente de emulsión, que comprende la disolución de candesartán cilexetilo en un solvente orgánico miscible en agua o una mezcla de solventes orgánicos míscibles en agua (tales como metanol, etanol, i-propanol, acetonitrilo, acetona o dimetílsolfóxido) seguidos por la precipitación de candesartán cilexetilo mezclando los solventes orgánicos con una fase acuosa. Para prevenir la aglomeración, la fase acuosa contiene preferiblemente un polímero hidrofílico. La presencia de un aditivo en la fase acuosa y/o en el solvente orgánico puede afectar el índice de precipitación, dando lugar a diversos tamaños de partículas de fármaco y a diferentes estados morfológicos. Los aditivos convenientes incluyen un polímero (por ejemplo polietilenglicol, polivinilpirrolidona, metilcelulosa o hidroximetilcelulosa), una sal (tal como cloruro de sodio, cloruro de calcio o cloruro de aluminio), un agente de aumento de viscosidad (tal como gelatina, acacia) o un co-solvente (tal como glicerol o propilenglicol). Las pequeñas partículas se pueden recolectar mediante varios métodos, tal como: centrifugación o ultracentrifugación , filtración, osmosis inversa seguida por evaporación, evaporación del solvente por calentamiento y/o vacío, desh id ratación por congelamiento, desh id ratación por aspersión, deshidratación de lecho fluidificado o una combinación de cualquiera de los anteriores. El estado sólido de las pequeñas partículas puede ser de carácter amorfo o parcialmente cristalino cuando la precipitación es rápida, es decir la difusión rápida del solvente orgánico en la fase acuosa (por ejemplo debido a las similitudes en las constantes de dielectricidad del solvente orgánico y agua). Si el proceso de difusión es más lento, el candesartán cilexetilo puede precipitarse como cristales. La naturaleza hidrofóbica del candesartán cilexetilo en relación al solvente acuoso también es importante para aquella clase de partículas se crea, es decir tamaño de partícula y estado morfológico. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Ejemplos En esta sección, se describen los materiales, técnicas de preparación y métodos analíticos usados en los siguientes ejemplos. Donde se utilice, candesartán cilexetilo (abreviado con ce), CREMOPHOR RH40™ (un aceite de ricino hidrogenado con polioxilo 40), polietilenglicol 6000, polivinilpirrolidona K90, almidón de maíz, silicato de aluminio, manitol, AVICEL™ (una celulosa microcristalina), polivinilpirrolidona reticulada, estearato de magnesio, fumarato de estearilo de sodio (PRUV) y etanol (95%) fueron suministrados por Astra AB, Poloxamer 188 (PLURONIC F68™) fue suministrado por BASF y polisorbato 20 (TWEEN 20™) fue suministrado por Acros. El medio usado para la disolución fue 500 mi de 0.2% polisorbato 20 en 0.05M de amortiguador de fosfato pH 6.5 con una velocidad de paleta de 75 rpm (11 aparatos de disolución USP). En todas las pruebas de disolución, 8 mg de candesartán cilexetilo fueron agregados al medio (excepto donde no se indicó). Después de la extracción con 60% (v/v) acetonitrilo en agua (filtro de 0.45µ?t? de tamaño de poro), la cantidad de candesartán cilexetilo fue determinada por cromatografía líquida y detección UV a 254 nm. Las partículas fueron estudiadas en un microscopio electrónico de exploración (JEOL JSM-5400). Las dispersiones y las partículas fueron estudiadas por FT-Raman (Perkin Elmer 2000). Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación de una dispersión sólida de candesartán cilexetilo en Poloxamer 188 y se preparó por un método de fusión-solidificación. Parte A Candesartán Cilexetilo 10-20% Poloxamer 188 80-90% Una mezcla de candesartán cilexetilo en forma de polvo cristalino y Poloxamer 188 se calentó a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 5 minutos (es decir por encima de la temperatura de fusión del polímero pero por debajo de la fusión del compuesto activo) y la mezcla se dejó enfriar naturalmente. Después de la solidificación a temperatura ambiente la dispersión fue triturada usando un Stomacher. Las partículas resultantes fueron tamizadas a través de un tamiz de 0.7 mm. Se encontró que el compuesto activo en la dispersión fue cristalino mediante el análisis de Raman.

Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco disuelto disuelto disuelto disuelto después de después de después de después de 5 minutos 10 minutos 15 minutos 20 minutos ce 24 43 54 61 Mezcla física 28 44 55 61 de 20% ce. y Poloxamer 188 10% de ce. 57 74 81 86 en Poloxamer 188 20% de ce 48 68 79 84 en Poloxamer 188 Parte B: Formación de una tableta La fusión triturada de la parte A fue mezclado con un granulado de liberación inmediata (que contiene principalmente celulosa microcristalina y almidón de maíz) en una relación de 1:2 a 1:5 (parte A para granular) y las tabletas fueron hechas por la compresión de la mezcla resultante. La tableta se desintegró en una solución acuosa en un periodo de 10 minutos a 37°C.

* La tableta contuvo 7.7 mg de ce. Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación de una dispersión sólida de candesartán cilexetilo en polietilenglicol 6000 preparado por un método de fusión-solidificación. Parte A Candesartán Cilexetilo 10-20% Polietilenglicol 6000 (PEG 6000) 80-90% Una mezcla física de candesartán cilexetilo y PEG 6000 se calentó a aproximadamente 70°C (es decir, por encima de la temperatura de fusión de polímero, pero bien por debajo de la fusión del compuesto activo) durante aproximadamente 5 minutos y la mezcla se dejo enfriar naturalmente. Después de la solidificación a la temperatura ambiente la dispersión fue triturada usando un Stomacher. Las partículas resultantes fueron tamizadas a través de un tamiz de 0.7 mm. Se encontró que el fármaco en la dispersión fue cristalino mediante el análisis Raman.

Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco disuelto disuelto disuelto disuelto después de después de después de después de 5 minutos 10 minutos 15 minutos 20 minutos ce 24 43 54 61 10% ce. en 63 78 84 88 PEG 6000 20% ce en 41 58 68 78 PEG 6000 Mezcla física 28 45 55 63 de 20% ce y PEG 6000 Parte B: Formación de una tableta En un método similar al de la parte B del ejemplo 1, la dispersión molida fue mezclada con un granulado de liberación inmediata y las tabletas fueron hechas. La tableta se desintegra en una solución acuosa en un periodo de 10 minutos a 37°C.

Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco disuelto disuelto disuelto disuelto después de después de después de después de 5 minutos 10 minutos 15 minutos 20 minutos Candesartán 24 43 54 61 cilexetilo (ce) Tableta con 54 70 78 84 dispersió n sólida de 10% de ce. en PEG 6000* Tableta con 53 71 79 85 dispersió n só lida de 20% de ce. en PEG 6000** * La tableta contuvo 7.5 mg de ce. ** La tableta contuvo 8.1 mg de ce Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación de una tableta que comprende una dispersión sólida de candesartan cilexetilo en polivinilpirrolidona K90 y fue preparada mediante un método de disolución-evaporación. Candesartán Cilexetilo 45% Polivinilpirrolidona K90 (PVP K90) 55% El candesartán cilexetilo fue disuelto (45 mg/ml), junto con 7% (p/p) PVP K90, en etanol. La solución resultante fue utilizada como líquido de granulación con un lecho de polvo de celulosa microcristalina, manitol y silicato de aluminio para formar un granulado de liberación inmediata. Después de secarse a 50°C la mezcla resultante fue comprimida para formar tabletas. Las tabletas se desintegraron en una solución acuosa en un periodo de 10 minutos a 37°C. Se encontró que el fármaco en la dispersión fue amorfo mediante el análisis de Raman.

Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco disuelto disuelto disuelto disuelto después de después de después de después de 5 minutos 10 minutos 15 minutos 20 minutos ce 24 43 54 61 Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco disuelto disuelto disuelto disuelto después de después de después de después de 5 minutos 10 minutos 15 minutos 20 minutos Tableta con 53 69 84 dispersión sólida de 45% de ce. en PVP K90 *La tab eta contuvo 7.8 mg. Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la preparación de una dispersión sólida de candesartán cilexetilo en polivinilpirrolidona K90 y fue preparada por un método de disolución-evaporación con la adición de un tensoactivo. Candesartán cilexetilo 31% ó 21% PVP K90 38% ó 26% CREMOPHOR RH40 31 % ó 53% El compuesto activo fue disuelto (45 mg/ml), junto con 7% (p/p) PVP K90 y CREMOPHOR RH40 (45 ó 112.5 mg/ml) en etanol. Las tabletas fueron formadas usando la metodología del ejemplo 3. Una tableta se desintegró en una solución acuosa en un periodo de 10 minutos a 37°C. Se encontró que el fármaco en la dispersión fue parcialmente cristalino mediante el análisis Raman.

Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco disuelto disuelto disuelto disuelto después de después de después de después de 5 minutos 10 minutos 15 minutos 20 minutos ce 24 43 54 61 Tableta con 56 68 - 83 dispersió n só lida de 45% de ce. en PVP K90 y con Cremophor RH40 (1 mg/mg ce)* Tableta con dispersió n só lida de 45% de ce. en PVP K90 y con Cremophor RH40 (2.5 mg/mg e)** La ta b leta contuvo 8.0 mg * La tableta contuvo 7.9 mg Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra la preparación de las partículas de candesartán cilexetilo no cristalinas que tienen un diámetro de 250-350 nm. El compuesto activo fue disuelto (10 mg/ml) en 30 mi de etanol. Esta solución fue agregada lentamente a la solución acuosa de 1.5% (p/p) PVP K90 (125 mi) y se formaron las partículas. La suspensión de partículas fue lavada con agua durante la centrifugación y el volumen de agua fue reducido a aproximadamente 2-3 mi. La suspensión fue mezclada con un volumen igual de 10% (p/p) PVP en agua y fue usado como un líquido de granulación (5% PVP K90) con una premezcla de polvo de celulosa microcristalina, manitol y Primojel para formar un granulado de liberación inmediata que fue comprimido para formar las tabletas. Una tableta se desintegró en una solución acuosa en un periodo de 10 minutos de contacto con agua a 37°C. Se encontró que las partículas formadas fueron totalmente amorfas mediante el análisis Raman.

Fármaco Fármaco Fármaco Fármaco disuelto disuelto disuelto disuelto después de después de después de después de 5 minutos 10 minutos 15 minutos 20 minutos ce 24 43 54 61 Tableta con 75 90 96 98 partí culas pequeñas amorfas* * La tableta contuvo 5.4 mg de fármaco. Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra la preparación de las partículas amorfas de candesartán cilexetilo que tienen un diámetro de 1-3 µ??. El compuesto activo fue disuelto (60 mg/ml) en 10% PVP K90 (p/p) en etanol. Esta solución fue agregada lentamente a un volumen igual de una solución acuosa de 1.5% (p/p) PVP K90 y de las partículas formadas. La suspensión de partículas fue utilizada como un líquido de granulación (í¡5.3% (p/p) PVP K90) con una premezcla de polvo de celulosa microcristalina, manitol y Primojel para formar un granulado de liberación inmediata que fue comprimido para formar las tabletas. Una tableta desintegrada en una solución acuosa en un periodo de 1 O minutos a 37°C. Se encontró que las partículas fueron principalmente amorfas (cierto contenido cristalino) encontradas mediante el análisis Raman .

* La tableta contuvo 6.6 mg de fármaco. Aunque las modalidades particulares de la presente invención se han descrito, será obvio para los expertos en la materia que varios cambios y modificaciones de la presente invención se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se piensa cubrir, en las reivindicaciones anexas, todas las modificaciones que estén en el alcance de esta invención . Ejemplo 7 La biodisponibilidad para las dispersiones sólidas (Poloxamer 188) y para las pequeñas partículas amorfas fue estudiada en ratas. Las dispersiones se administraron oralmente mientras los polvos y partículas fueron administrados en suspensiones. La biodisponibilidad relativa en la rata para el candesartán cilexetilo administrado como una suspensión es del 19% y administrado en una solución es de 50%. La suspensión con pequeñas partículas amorfas de fármaco tuvo una biodisponibilidad relativa del 40%. La biodisponibilidad relativa para la dispersión sólida de candesartán cilexetilo en el Poloxamer 188 fue del 25%. Ejemplo 8 La biodisponibilidad fue determinada en los voluntarios humanos para una tableta (a) que contuvo candesartán cilexetilo principalmente en forma no cristalina, una tableta (b) que contuvo principalmente el fármaco cristalino disperso en una matriz de tableta que consiste de un polímero hidrofílico de disolución rápida en relación a una tableta estándar (c) que incluye principalmente el fármaco cristalino. Todas las tabletas contuvieron 32 mg de candesartán cilexetilo. El estudio fue realizado de acuerdo a un diseño cruzado y cada tableta fue administrada como una dosis simple a 15 voluntarios sanos. La biodisponibilidad relativa de la tableta A y B en relación a la tableta C fue determinada a partir del área debajo de la curva (AUC) de las curvas de concentración-tiempo de candesartán en plasma. La relación promedio de AUC para la tableta A en relación a la tableta C fue de 2.55, es decir la biodisponibilidad fue mayor al doble para la tableta A en comparación a la tableta estándar. La relación correspondiente de AUC para la tableta B fue de 1.24 y nada estadísticamente importante (p>0.05) se detectó para esta tableta en comparación a la referencia. Composición de la tableta A Ingredientes para 2000 tabletas Candesartán Cilexetilo 16 g Almidón de maíz 107 g Celulosa microcristalina 288 g Fumarato de estearilo de sodio 5 g Poloxamer 18 64 g Agua, purificada* es. *Usada en el proceso de fabricación, pero eliminada durante la deshidratación. Composición de la tableta B Ingredientes para 2000 tabletas Candesartán Cilexetilo 16 g Silicato de aluminio 20 g Etanol 95% (v/v)* c.s. Estearato de magnesio 4.6 g Manitol 40 g Celulosa microcristalina 256 g Aceite de ricino hidrogenado de Polioxilo 40 40 g Polividona, reticulada 64 g Polivinilpirrolidona, K90 20 g *Usado en el proceso de fabricación, pero eliminado durante la deshidratación. Composición de la tableta C La tableta C es una tableta de 8 mg de candesartán cilexetilo disponible comercialmente vendido bajo el nombre de ATACAND™ por AstraZeneca AB.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo candesartán cilexetilo o candesartán, la composición exhibe una biodisponibilidad relativa, medida como el área debajo de la curva (AUC), de más de 1.5.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo está en una forma sustancialmente no cristalina.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2, en donde la composición adicionalmente comprende un solubilizante.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la biodisponibilidad relativa es de más de 2.