JP2000514057A

JP2000514057A - 増強されたバイオアベイラビリティを有する抗真菌剤の固溶体

Info

Publication number: JP2000514057A
Application number: JP10504146A
Authority: JP
Inventors: エイ．サンジェカー，スレンドラ; アイ．リー，ピン; エイ．バディノ，ウィンストン
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1996-06-28
Filing date: 1997-06-25
Publication date: 2000-10-24
Also published as: WO1998000113A1; ATE273002T1; EP0954288B1; DE69730241T2; DE69730241D1; AU3483497A; ES2224256T3; EP0954288A1

Abstract

(57)【要約】実質的にアモルファスの固溶体の形態の薬学的組成物であって、式(I)（ここで、ＸはＦであり、R₁は式（１）である）の抗真菌化合物あるいは式(I)の化合物のエステルまたはエーテル、および可溶性または不溶性ポリマー（例えば、ポビドンまたはクロスポビドン）を含有し、ここで化合物対ポリマーの比が約１：３〜約１：６である、薬学的組成物が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】増強されたバイオアベイラビリティを有する抗真菌剤の固溶体発明の背景本発明は、テトラヒドロフランアゾール抗真菌剤（ならびにそのエステルおよびエーテル）およびポリマーマトリックスとして使用されるポリマーを含有する、実質的にアモルファスの組成物の形態の薬学的組成物に関する。 WO95/17407（1995年6月29日発行）は、式(I)のテトラヒドロフラン抗真菌化合物ならびにそのエーテルまたはエステルを開示する：ここで：Ｘは独立して、両方ともＦまたは両方ともClであるか、または１つのＸは独立して、Ｆであり、他方は独立して、Clである；およびR₁は、１つまたは２つのヒドロキシ部分により置換された直鎖または分枝鎖（C₃〜C₈）アルキル基である。 WO95/17407は、これらの化合物の適切な組成物の例が、錠剤およびカプセル剤のような固体組成物を含むことを開示する。WO95/17407は、固体キャリアが、希釈剤、調味剤、安定化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダーまたは錠剤崩壊剤(disin tegrating agent)としても作用し得る１つ以上の物質であり得、そしてまたカプセル化物質でもあり得ることを開示する。WO95/17407は、錠剤において、活性化合物が、必要な結合特性を有するキャリアと適切な割合で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮されることを開示する。活性化合物の経口バイオアベイラビリティは、活性化合物の投薬形態と共に変化し得る。例えば、溶液投薬および懸濁液は、一般に、カプセルまたは錠剤よりも高いバイオアベイラビリティを生じることが知られている（Pharmacokinetics Process and Mathematics，ACS Monograph 185，第５章、57頁(1986)、およびJ .G.Nairn，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)を参照のこと）。しかし、錠剤およびカプセルは、より簡便な投薬形態であり、そして良好なバイオアベイラビリティを有する活性化合物の錠剤またはカプセル投薬形態を有することが好ましい。抗真菌化合物の増強されたバイオアベイラビリティを提供する、上記抗真菌化合物の薬学的組成物は、当該分野に寄与する。懸濁液よりも大きなバイオアベイラビリティを有する、錠剤またはカプセル形態に製造され得る上記抗真菌化合物の薬学的組成物もまた、当該分野に寄与する。本発明は、当該分野へのこれらの寄与を提供する。従って、本発明は、テトラヒドロフランアゾール抗真菌剤のような、非常に低い水溶性を有する活性化合物をよりバイオアベイラブルにする問題を克服する。発明の要旨本発明は、実質的にアモルファスの固溶体を含有する薬学的組成物を提供する。この固溶体は、以下を含む：（ａ）式Ｉの化合物あるいは式Ｉの化合物のエステルまたはエーテル：ここで：ＸはＦであり；そしてR_lはである；および（ｂ）ポビドン、クロスポビドン(crospovidone)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、カーボマー、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース(croscarmell ose)、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、および水溶性塩（例えば、メタクリル酸およびメタクリレートコポリマーのナトリウムおよびアンモニウム塩、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびプロピレングリコールアルギネート）からなる群から選択されるポリマー；ここで、上記化合物対上記ポリマーの比は約１：３〜約１：６である。本発明はまた、上記固溶体を含有する固体投薬形態を提供する。固体投薬形態は、錠剤、カプセルおよびチューワブル錠剤(chewable tablet)を含む。公知の賦形剤が固溶体とブレンドされ、所望の投薬形態を提供し得る。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤(disintegrant)および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤とブレンドされた固溶体を含み得る。錠剤は、少なくとも１つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、および滑剤(glidant)とブレンドされた固溶体を含み得る。チューワブル錠剤は、バルク剤(bulking agent)、潤滑剤、および所望であれば、さらなる甘味剤（例えば、人工甘味料）、ならびに適切な香味料とブレンドされた固溶体を含み得る。発明の詳細な説明特に指示しない限り、wt％は、合計が100wt％と等しいように組成物の合計重量に基づく。特に指示しない限り、「式Ｉの化合物」との言及は、この化合物のエステル（例えば、グリシンエステル）、およびエーテルの言及もまた含む。本明細書中で使用される用語「実質的にアモルファスの固溶体」は、ポリマーマトリックス中の式Ｉの抗真菌化合物の均一溶液を意味し、ここで、ポリマーマトリックスとして使用されるポリマーは、（ａ）可溶性ポリマー（例えば、ポビドン）、ここで式Ｉの化合物および可溶性ポリマーは均一マトリックスを形成する、または（ｂ）不溶性ポリマー（例えば、クロスポビドン、ここで式Ｉの化合物は、クロスポビドンポリマー、すなわちマトリックス中に分子的に分散している）である。本明細書中で使用される、固溶体に適用される用語「実質的にアモルファス」は、ｘ線回折分析により測定された固溶体が、90％より大きなアモルファス（すなわち、均一）であり、そして単一相からなることを意味する。本発明は、式Ｉの化合物のエステルおよびエーテルを含む。アミノ酸エステル（例えば、式Ｉの化合物のグリシンエステル）について、R¹ は以下を表す：式Ｉの化合物は、テトラヒドロフラン抗真菌化合物であり、その調製は、WO95 /17407(1995年6月29日発行)の実施例24および32に記載されている。式Ｉの化合物のエステルおよびエーテルの調製は、WO95/17407(1995年6月29日発行)およびW O96/38443(1996年12月5日発行)に記載されている。式Ｉの化合物のグリシンエステルは、同時係属中の共有に係る出願番号08/460,752(1995年6月2日出願)の実施例33に記載されている。式Ｉの抗真菌化合物の実質的にアモルファスの固溶体は、この抗真菌化合物および可溶性ポリマーを適切な有機溶媒中に溶解し、次いで、溶媒を除去して固溶体を得ることにより、調製され得る。この固溶体は、抗真菌化合物とポリマーとの均一マトリックスである。好ましい薬学的組成物は、式Ｉの抗真菌化合物とポビドンとの固溶体を含む。あるいは、本発明の実質的にアモルファスの固溶体は、式Ｉの抗真菌化合物を、不溶性ポリマーマトリックスを膨潤させる適切な有機溶媒中に溶解し、次いで、得られる溶液を不溶性ポリマーマトリックス中に吸収させることにより、生成され得る。次いで、溶媒は、得られる混合物からエバポレートされる。これにより、実質的に（すなわち、90％以上）アモルファス状態の固溶体が得られ、ここで、式Ｉの抗真菌化合物は、ポリマーマトリックスに分子的に分散している。可溶性ポリマーからの固溶体の調製は、当該分野で周知である；例えば、Koli donの173頁−BASFによる製剤工業のためのポリビニルピロリドンを参照のこと。不溶性ポリマーマトリックスからの固溶体の調製もまた、当該分野で公知であり、このような調製は、架橋ヒドロゲルへの薬物負荷のための調製と同様である；例えば、米国特許第4,624,848号およびLec.P.I.，Kinetics of Drug Release fr om Hydrogel Matrices，Journal of controlled Release，第II巻、277〜288頁( 1985)を参照のこと。固溶体におけるポリマーマトリックスとしての使用に適したポリマーとしては、可溶性および不溶性ポリマーが挙げられ、これらは、ポビドン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、カーボマー、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、アンモニオメタクリレートコポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびプロピレングリコールアルギネートからなる群から選択される。クロスポビドンおよびクロスカルメロースは不溶性ポリマーであり；ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、カーボマー、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、および水溶性塩（例えば、メタクリル酸およびメタクリレートコポリマーのナトリウムおよびアンモニウム塩）、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびプロピレングリコールアルギネートは可溶性ポリマーである。全てのこれらのポリマーは、当該分野で周知である。好ましくは、ポビドンまたはクロスポビドンが使用される；より好ましくは、ポビドンが使用される。ポビドンは、約12,000〜約15,000の範囲の重量平均分子量を有する1-ビニル-2 -ピロリジノンポリマー（ポリビニルピロリドン）を表す。一般に、使用されるポビドンは、約7000〜約54,000の範囲の重量平均を有し、約28,000〜約54,000が好ましく、約29,000〜約44,000がより好ましい。クロスポビドンは、N-ビニル-2-ピロリジノンの水不溶性合成架橋ホモポリマーを表す。一般に、クロスポビドンは、約20μＭ〜約250μＭ、好ましくは約50 μＭ〜約250μＭの粒子サイズを有する（例えば、Kollｉdon、BASFによる製剤工業のためのポリビニルポロリドンを参照のこと）。式Ｉの抗真菌化合物対ポリマーの比は、約1:3〜約1:6、好ましくは約1:3〜約1 :4、より好ましくは1:4である。固溶体を含有する組成物は、必要に応じて、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、滑剤、人工甘味料、バルク剤、着色剤および１つ以上の香味料からなる群から選択される賦形剤をさらに含有し得る。一般に、固溶体を含有する組成物は、必要に応じて、約８〜約40wt％の１つ以上の崩壊剤、約0.5〜約2wt％の１つ以上の潤滑剤、約４〜約10wt％の１つ以上の界面活性剤、約0.5〜約５wt％（約１〜約２wt％が好ましい）の１つ以上の滑剤、約１〜約10wt％の１つ以上の人工甘味料、約40〜約60wt％の１つ以上のバルク剤、約0.1〜約10wt％の１つ以上の着色料（着色剤）、および／または約１〜約５wt％の１つ以上の香味料（香味剤）をさらに含有し得る。用語「崩壊剤」は、本明細書において、薬学的組成物に添加され、この組成物の壊れるのを助け、そこから薬剤を放出する任意の物質を意味する。適切な崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム（カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマー、NF XVII 1922頁(1990)を参照のこと）、クロスポビドン、スターチ、セルロース、アルギネート、およびガムからなる群から選択される。好ましくは、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンから選択される。好ましくは、クロスカルメロースナトリウムは、カプセル用の組成物における崩壊剤として使用される。好ましくは、クロスポビドンは、圧縮性錠剤において崩壊剤として使用される。当業者は、圧縮性錠剤は30分以内に崩壊するのが望ましく、それゆえ、使用される崩壊剤は、好ましくは、30分以内に錠剤を崩壊させることを認識する。30wt％未満の量で使用される崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウムおよびナトリウムスターチグリコレート）は、30分以内に崩壊した錠剤を生じなかったことが見出された。このような崩壊剤の顕著に高い量は、30分以内に崩壊する錠剤を生じると考えられる。本明細書中で使用される用語「潤滑剤」は、投薬形態に添加され、圧縮されて鋳型またはダイから開放された後、投薬形態（例えば、錠剤）を可能にする物質をいう。適切な潤滑剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化植物油などが挙げられる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが使用される。本明細書中で使用される用語「界面活性剤」は、表面活性剤、特に非イオン性界面活性剤（すなわち、正味のイオン電荷を有しない界面活性剤）をいう。エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのBASF Corporatlon'sブロックコポリ本明細書中で使用される用語「滑剤」は、粉末混合物の流動特性を改善する物質（例えば、抗固化剤）をいう。適切な滑剤としては、二酸化珪素およびタルクが挙げられる。好ましくは、二酸化珪素が使用される。本明細書中で使用される用語「バルク剤」は、通常組成物または投薬形態の大部分を形成する物質（希釈剤とも呼ばれる）をいう。適切なバルク剤としては、キシリトール、マンニトール、圧縮性糖類、ラクトース、および微結晶セルロースが挙げられる。好ましくは、キシリトールは、チューワブル錠剤に使用される。適切な人工甘味料としては、サッカリン、シクラメートおよびアスパルテームが挙げられる。所望であれば、公知の香味料および公知のFD&C着色剤が組成物に添加され得る。固溶体を含有する組成物は、経口投与のために水で再構築され得る。この投薬形態では、組成物は必要に応じて、公知の甘味料、香味料、着色料およびバルク剤を含み得る。固溶体を含有する組成物は、固体投薬形態で製造され得る。固体投薬形態としては、カプセル（例えば、ソフトゼラチンカプセルおよびハードゼラチンカプセル）、錠剤（例えば、コーティングされた錠剤、ゲルコーティング錠剤および腸溶性コーティング錠剤を含む）、およびチューワブル錠剤が挙げられる。これらの投薬形態は、当該分野で周知の方法により製造され得る。例えば、Lachmanら、The Theory and Practice of Industrial Pharmacy、第２版、Lea&Febiger，P hiladelphia，321〜344頁および389〜404頁(1976)を参照のこと。カプセル投薬形態について、固溶体を含有する組成物は、一般に、崩壊剤、潤滑剤、および、必要に応じて界面活性剤をさらに含有する。従って、カプセルに使用する組成物は、約80〜約90wt％の固溶体、約８〜約20wt％の１つ以上の崩壊剤、約0.5〜約２wt％の１つ以上の潤滑剤、および、必要に応じて、約４〜約10w t％の１つ以上の界面活性剤を含有し得る。例えば、カプセル投薬形態に使用する組成物は、約80〜約90wt％の固溶体、約８〜約20wt％の１つ以上の崩壊剤および約0.5〜約２wt％の１つ以上の潤滑剤を含有する。カプセル投薬形態に使用する組成物の他の例は、約80〜約90wt％の固溶体、約８〜約15wt％の１つ以上の崩壊剤、約0.5〜約２wt％の１つ以上の潤滑剤、および約４〜約10wt％の１つ以上の界面活性剤を含有する組成物である。一般に、カプセル投薬形態用の組成物は、固溶体、１つの崩壊剤、１つの潤滑剤、および必要に応じて、１つの界面活性剤を含む。好ましくは、カプセル組成物中の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。圧縮性錠剤投薬形態について、固溶体を含有する組成物は、一般に、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、および滑剤をさらに含有する。従って、圧縮性錠剤に使用する組成物は、約50〜約70wt％の固溶体、約25〜約40wt％の１つ以上の崩壊剤（約30〜約40wt％の１つ以上の崩壊剤が好ましい）、約0.5〜約２wt％の１つ以上の潤滑剤、約２〜約10wt％の１つ以上の界面活性剤、および、約１〜約２wt％の１つ以上の滑剤を含有し得る。好ましくは、崩壊剤はクロスポビドンである。より好ましくは、崩壊剤は、約30〜約40wt％の量のクロスポビドンである。最も好ましくは、崩壊剤は、約25〜約30wt％の量のクロスポビドンであり、そして別の崩壊剤（好ましくは、クロスカルメロースナトリウム）は、約５〜約10wt％の量で使用される。クロスポビドンは、崩壊剤として使用される場合、一般に、約20μM〜約250μ Ｍ（約50μＭ〜約250μＭが好ましい）の粒子サイズを有する。崩壊剤に加えて、圧縮性錠剤はまた、好ましくは１つの潤滑剤、１つの界面活性剤および１つの滑剤を含有する。チューワブル錠剤について、組成物は、一般に、約40〜約60wt％の固溶体、約 40〜約60wt％のバルク剤（例えば、キシリトールのような糖類）、および約0.5 〜約２wt％の潤滑剤、必要に応じて約１〜約10wt％の人工甘味料（例えば、ナトリウムサッカリンまたはアスパルテーム）、および必要に応じて約0.1〜約10wt ％の着色料を含有する。錠剤用の好ましい組成物は、（１）(a)式Ｉの化合物および(b)ポビドンを含有する、約62.5wt％の固溶体、ここで、この化合物対ポリマーの比は約1:4である；（２）約6.25wt％のクロスカルメロースナトリウム（崩壊剤）；（３）約25.5 wt％のクロスポビドン（崩壊剤）；（４）約0.625wt％のステアリン酸マグネシ約２wt％の二酸化珪素（滑剤）を含有する。より好ましくは、ポビドンは、約29 ,000〜約44,000の分子量を有する。好ましい組成物は、以下の実施例13に例示される。以下の例は、クレームされている発明を例示することを意図し、このような例は、開示またはクレームされた発明を限定すると解釈されないべきである。以下の例において、式Ｉの化合物（以下、「化合物Ｉ」または「Ｉ」という）が使用される：Ｉのエステルおよびエーテルもまた、使用され得る。イヌ用の投薬プロトコル試験される処方物は、雄ビーグル犬に単回用量(PO、単回）で経口投与された。各試験のイヌの数は、文字「Ｎ」、続くイコールの記号および数字で示される。従って、「(N=6)」は、処方物が６匹のイヌに投与されたことを意味する。投与された式Ｉの化合物の合計量は、それぞれ100mg含む２つのカプセルまたは錠剤、あるいは１つの200mg錠剤として与えられた200mgであった。投与用量（錠剤、カプセルまたはコントロール懸濁液）は、25mLの水でゆっくりと洗浄した。血液サンプルは、０分、30分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、24時間、48時間および72時間で採取した。分析用の血清は、凝血後に得、そして４℃で遠心分離した。血清サンプル（時間点あたり１つ）は分割し、そして下記のようにバイオアッセイするまで-20℃で保存した。試験されるイヌの給餌スケジュールは、以下であった：（１）薬物投与前日の午後０時と午後２時との間に、イヌは食物の半分(15g/kg)を給餌された(fed)；（２）（１）と同日の約午後４時に、食べ残しの食物を取り除いた；（３）次の日の約AM7:30に、薬物投与約１時間前に、イヌは食物の半分(15g/kg)を給餌された；（４）給餌を始めて約１時間後（約AM8:30）に、食べ残しの食物を取り除き、そしてイヌに投与した；そして（３）薬物投与後４時間の時点で、イヌに普通に給餌した。絶食した(fasted)イヌには、薬物投与18時間前から始めて食物を与えず、薬物投与後４時間の時点で普通に給餌した。イヌには、特に指示しない限り、給餌した。バイオアベイラビリティアッセイイヌの血清サンプルは、選択された時間間隔で採集された。血清サンプルからのタンパク質は、メタノールで沈殿させた。上澄みは、紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフ（C₁₈カラム）を用いHPLC/UV検出手順により分析した。C_m _ax およびAUC（曲線下面積、０〜72時間）値は、標準手順を用いて計算し、試験した処方物における化合物のバイオアベイラビリティを決定した。AUC値が大きくなると、バイオアベイラビリティが大きくなる。式Ｉの化合物の懸濁液は、コントロールとして使用した。コントロールは、20 0mgの式Ｉの化合物を4mLの0.4％(wt/v)メチルセルロース溶液に懸濁させることにより作製した。0.4％メチルセルロース溶液は、４グラムのメチルセルロースを１リットルの蒸留水に加え、そして攪拌しながら約80℃で約11/2時間加熱することにより作製した。約45分（11/2時間のうちの）後に、加熱および攪拌しながら、5.6mlのTween 80および９グラムのNaClをメチルセルロース溶液に加えた。得られた溶液は、約121℃で約65分、約15lbs.の圧力でオートクレーブした。オートクレーブした溶液は、約30分で室温に冷却し、次いで、４℃で保存した。高温でゲル化が起こるが、冷却すると透明になる。溶液は、使用前に攪拌または回旋した。バイオアベイラビリティアッセイの結果は、C_maxμｇ/mLおよびAUC μｇ.hr/m Lに関して与える。実施例１固溶体の調製組成：方法：式Ｉの化合物およびポビドンを、塩化メチレンに溶解し、溶液を形成した。溶媒をフード下でエバポレートし、次いで、残渣を真空下で乾燥した。次いで、残渣を、粉砕により細粒まで縮小した。次いで、残渣を30メッシュのふるいに通した。粉末は、ｘ線分析によりアモルファスであることが分かった。実施例２固溶体の調製ポータブルスプレードライヤーを用いて溶液をスプレー乾燥したこと以外は、実施例１の手順に従って固溶体を調製した。実施例３固溶体の調製溶媒として塩化メチレンの代わりにメタノールを使用したこと以外は、実施例２の手順に従って固溶体を調製した。実施例４固溶体の調製真空二重ドラム乾燥機（vacuum double drum dryer）を用いて溶液を乾燥したこと以外は、実施例１の手順に従い、固溶体を調製した。実施例５固溶体の調製メタノールを溶媒として用いたこと以外は、実施例４の手順に従い、固溶体を調製した。実施例６固溶体の調製組成：方法化合物（Ｉ）およびポビドンを塩化メチレン中に溶解して、溶液を形成した。溶媒をフード下でエバポレートして、次いで、残留物を真空下で乾燥した。粉砕により、残渣を微細粒子に小さくした（reduced）。残渣を、３０メッシュふるいに通した。Ｘ線分析により、粉末は、アモルファスであることが分かった。実施例７固溶体の調製スプレー乾燥機（spray dryer）を用いて溶液をスプレー乾燥したこと以外は、実施例６の手順に従い、固溶体を調製した。実施例８固溶体の調製メタノールを塩化メチレンの代わりの溶媒として用いて溶液を乾燥したこと以外は、実施例７の手順に従い、固溶体を調製した。実施例９固溶体の調製真空二重ドラム乾燥機を用いて溶液を乾燥したこと以外は、実施例６の手順に従い、固溶体を調製した。実施例１０固溶体の調製メタノールを溶媒として用いたこと以外は、実施例９の手順に従い、固溶体を調製した。実施例１１カプセル処方物組成方法：化合物Ｉ対ポビドンの１：４の比を有する固溶体を、実施例１の手順と類似の手順により調製した。固溶体およびクロスカルメロースナトリウムをミキサー中で約１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよびおよそ等しい部分の混合物で、プレミックスを形成した。プレミックスを混合物に添加し、そして得られた混合物をさらに約５分間混合した。混合物をＮＯ．０の硬質殻ゼラチンカプセルに封入した。イヌにおけるバイオアベイラビリティ：実施例１２カプセル処方物組成：方法：化合物Ｉ対ポビドンの１：４の比を有する固溶体を、実施例１の手順と類似の F-68をミキサ一中で約１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよびおよそ等しい部分の混合物のプレミックスを形成した。プレミックスを混合物に添加し、そして得られた混合物をさらに約５分間混合した。混合物をＮＯ．０の硬質殻ゼラチンカプセルに封入した。イヌにおけるバイオアベイラビリティ：実施例１３、１４、および１５錠剤処方物組成方法：固溶体を、実施例２の手順と類似の手順により調製した。圧密機（compactor ）を用いて固溶体を圧密化し、そして１８メッシュふるいを通して粉砕した。賦形剤の残り、ステアリン酸マグネシウム以外を添加し、そして適切なミキサー中で１５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよび等しい部分の混合物のプレミックスを作製した。プレミックスを混合物に添加し、そして約５分間混合した。次いで、単一ステーション錠剤機（single station tablet machine）を用いて、得られた混合物を圧縮して錠剤にした。イヌにおけるバイオアベイラビリティ：実施例１６チューワブル錠剤組成：方法：実施例２の手順と類似の手順により作製した固溶体を、キシリトールと、適切な混合機中で約１０分間混合して混合物を作製した。ステアリン酸マグネシウムおよびおよそ等しい部分の混合物で、プレミックスを作製した。プレミックスを混合物の残りに添加し、そしてさらに約５分間混合した。単一ステーション錠剤機を用いて、混合物を圧縮して錠剤にした。実施例１７固溶体組成：方法：化合物（Ｉ）を塩化メチレンに溶解した。混合しながら、化合物（Ｉ）の溶液をゆっくり、すべての溶液が吸収されるまで、クロスポビドンに添加した。得られた固溶体を真空乾燥した。粉砕により残留物を小さくして、微粒子とした。次いで、残留物を、３０メッシュスクリーンに通した。Ｘ線分析により、粉末は、実質的にアモルファスであることが分かった。実施例１８カプセル処方物組成：方法：実施例１７の手順と類似の手順により作製した固溶体を、ステアリン酸マグネシウムを除く上記の成分と、適切な混合機中で約１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよび等しい部分の混合物で、プレミックスを作製した。プレミックスを混合物の残りに添加し、そして得られた混合物をさらに約５分間混合した。混合物をＮＯ．０硬質殻ゼラチンカプセルに封入した。イヌにおけるバイオアベイラビリティ：実施例１９比較例固溶体のないカプセル処方物組成：方法：微粉化した化合物（Ｉ）、微結晶性セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびスターチグリコール酸ナトリウムを、適切なミキサー中で一緒に１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムおよび等しい部分の混合物で、プレミックスを作製した。プレミックスを混合物の残りに添加し、そして得られた混合物を約５分間混合した。混合物をＮＯ．０硬質ゼラチンカプセルに封入した。イヌにおけるバイオアベイラビリティ：微粉化薬物が比較的高いバイオアベイラビリティを有することが一般的に認められる。しかし、上記のデータは、その微粉化化合物を有する実施例１９の従来のカプセル処方物、ならびに本明細書中以下の、その微粉化化合物を有する実施例２０のコントロール懸濁液が、実施例１１および１２で代表される本発明の固溶体処方物および実施例１３および１５で代表される錠剤処方物と比べて、比較的低いバイオアベイラビリティを有することを実証する。実施例２０比較例絶食イヌにおけるコントロール懸濁液以下のデータは、絶食イヌについてである。上記のデータは、実施例２０のコントロール懸濁液が絶食イヌにおいて、餌を与えられたイヌ（実施例１１、１２、１３、および１８参照）におけるコントロール懸濁液よりも低いバイオアベイラビリティを有することを実証する。この実施例のコントロール懸濁液における、バイオアベイラビリティのこの相違（給餌対絶食）は、本発明の固溶体組成物における相違（例えば、実施例１２参照）よりも非常に大きい。上記の特定の実施態様に関連づけて本発明を説明したが、それらの多くの代替、改変および変更（例えば、１のエステルおよびエーテルの使用）は、当業者には明らかである。このようなすべての代替、改変および変更は、本発明の精神および範囲の中に入ることが意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 31/10 Ａ６１Ｐ 31/10 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者バディノ，ウィンストンエイ. アメリカ合衆国ニュージャージー 08889，ホワイトハウスステーション, グレンモントロード９

Claims

【特許請求の範囲】１．実質的にアモルファスの固溶体を含有する薬学的組成物であって、該固溶体が以下を含む、組成物：（ａ）以下の式Ｉの化合物あるいは式Ｉの化合物のエステルまたはエーテル：ここで：Ｘは独立してＦであり；そしてR₁はである；および（ｂ）ポビドン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、ゼラチン、カーボマー、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロース、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、メタクリレートコポリマー、ならびにメタクリル酸およびメタクリレートコポリマーの水溶性塩、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびプロピレングリコールアルギネートからなる群から選択されるポリマー；ここで、該化合物対該ポリマーの比は約１：３〜約１：６である。２．前記化合物対前記ポリマーの比が約１：３〜約１：４である、請求項１に記載の組成物。３．前記化合物対前記ポリマーの比が約１：４である、請求項１に記載の組成物。４．前記ポリマーがポビドンまたはクロスポビドンから選択される、請求項１に記載の組成物。５．前記ポリマーがポビドンである、請求項４に記載の組成物。６．Ｒ₁がである、請求項１に記載の組成物。７．必要に応じて約８〜約40wt％の崩壊剤、必要に応じて約0.5〜約２wt％の潤滑剤、必要に応じて約４〜約10wt％の界面活性剤、必要に応じて約0.5〜約５wt ％の滑剤、必要に応じて約１〜約10wt％の人工甘味料、および必要に応じて約40 〜約60wt％のバルク剤を有し、該wt％が、合計が100wt％に等しくなるように、前記組成物の合計重量に基づく、請求項１に記載の組成物。８．Ｒ₁がであり；前記ポリマーが、ポビドンまたはクロスポビドンから選択され；そして前記化合物対該ポリマーの比が約１：４である、請求項１に記載の組成物。９．前記化合物対前記ポリマーの比が約１：３〜約１：４であり、該組成物が、必要に応じて約８〜約40wt％の崩壊剤、必要に応じて約0.5〜約２wt％の潤滑剤、必要に応じて約４〜約10wt％の界面活性剤、必要に応じて約0.5〜約５wt％の滑剤、必要に応じて約１〜約10wt％の人工甘味料、および必要に応じて約40〜約60 wt％のバルク剤を有し、該wt％が、合計が100wt％に等しくなるように、該組成物の合計重量に基づく、請求項１に記載の組成物。１０．Ｒ₁がであり；前記ポリマーが、可溶性ポリマーまたは不溶性ポリマーから選択され；そして前記化合物対該ポリマーの比が約１：４である、請求項９に記載の組成物。１１．前記可溶性ポリマーがポビドンである、請求項１０に記載の組成物。１２．前記不溶性ポリマーがクロスポビドンである、請求項１０に記載の組成物。１３．約50〜約70wt％の前記固溶体を含有し、ここで、前記ポリマーが、可溶性または不溶性から選択され、そして前記化合物対該ポリマーの比が約１：３〜約１：４であり；ここで、Ｒ₁がであり；そしてここで、該組成物の重量に基づいて合計wt％が100％であるように、該組成物がさらに以下：（Ａ）約25〜約30wt％のクロスポビドン；（Ｂ）約５〜約10wt％のクロスカルメロースナトリウム；（Ｃ）約0.5〜約２wt％のステアリン酸マグネシウム；（Ｅ）約１〜約２wt％の二酸化珪素；を含有する、請求項１に記載の組成物。１４．前記化合物対前記ポリマーの比が約１：４であり、前記可溶性ポリマーが、ポビドンである、請求項１３に記載の組成物。１５．約80〜約90wt％の前記固溶体を含有し、ここで、前記ポリマーが、ポビドンまたはクロスポビドンから選択され、そして前記化合物対該ポリマーの比が約１：３〜約１：４であり；ここで、Ｒ₁がであり；そしてここで、該組成物の重量に基づいて合計wt％が100％であるように、該組成物がさらに以下：（Ａ）約８〜約20wt％の崩壊剤；（Ｂ）約0.5〜約２wt％の潤滑剤；および（Ｃ）必要に応じて、約４〜約10wt％の界面活性剤；を含有する、請求項１に記載の組成物。１６．前記化合物対前記ポリマーの比が約１：４であり、該ポリマーがポビドンであり、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１５に記載の組成物。１７．組成物の重量に基づいて合計wt％が100％であるように、以下を含有する組成物：（Ａ）約62.5wt％の実質的にアモルファスの固溶体であって、以下を含有する固溶体：（ａ）以下の式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩：ここで各ＸはＦであり、Ｒ₁はである；および（ｂ）ポビドン；ここで該化合物対該ポビドンの比は約１：４である；（Ｂ）約25.5wt％の崩壊剤であるクロスポビドン；（Ｃ）約6.25wt％の崩壊剤であるクロスカルメロースナトリウム；（Ｄ）約0.625wt％の潤滑剤であるステアリン酸マグネシウム；（Ｅ）約3.125wt％の界面活性剤であるPluronic F-68；および（Ｆ）約２wt％の滑剤である二酸化珪素。１８．前記ポリマーポビドンの分子量が約29,000〜約32,000である、請求項１４に記載の組成物。１９．圧縮性錠剤、チューワブル錠剤またはカプセルの固体投薬形態である、請求項１に記載の組成物。２０．請求項１に記載の薬学的組成物を調製するための、式Ｉの化合物あるいはそのエステルまたはエーテルの使用。