MX2012010708A - Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de tapentadol. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas de liberacion controlada de tapentadol.

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Abstract

Composiciones farmacéuticas de liberación controlada diaria una vez que comprenden tapentadol, en donde preferentemente el Tmax promedio de tapentadol se alcanzó después de 10 horas de la administración de la composición. La composición comprende tapentadol, de manera que mantiene la concentración de suero de tapentadol de al menos aproximadamente 20 ng/ml durante al menos aproximadamente 17 horas después de la administración oral de la composición. De acuerdo con una modalidad de la composición farmacéutica de liberación controlada comprende tapentadol, que es gastroretentivo.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA DE TAPENTADOL Campo de la invención La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas de liberación controlada diaria que comprenden tapentadol, en el que preferiblemente la Tmax promedio de tapentadol se alcanza después de 10 horas de la administración de la composición.
Antecedentes de la invención Tapentadol es agonista receptor µ-opioide e inhibidor de recaptación (NE) de norefinefriña . Químicamente, tapentadol es 3- (3-dimetilamino-l-etil-2-metil-propil) fenol. E.U. RE39, 593 describe tapentadol como una composición analgésica y se puede administrar por vía oral.
Las composiciones convencionales (es decir, composiciones de liberación inmediata) para la administración oral de tapentadol que conduce a la rápida liberación del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal que resulta en el inicio rápido de la acción, pero al mismo tiempo, una reducción subsiguiente rápida en la acción se observa debido a la vida media corta (4hrs) de tapentadol . Las tabletas de liberación inmediata que comprenden tapentadol comercializado por Ortho McNeil Janssen bajo la marca comercial de Nucynta® en varias fuerzas es decir, 50 mg, 75 mg, 100 mg se requiere por lo tanto para administrarse 4-6 veces al día (es decir, en cada 4-6 horas) , para garantizar una concentración adecuadamente elevada del ingrediente activo in vivo para el alivio del dolor perceptible. Si no se alcanza un alivio del dolor adecuado con la primera dosis, se puede administrar la segunda dosis inmediatamente después de una hora de la primera dosis. La dosis diaria máxima recomendada es de 700 mg el primer día y 600 mg en días posteriores. Las combinaciones de tapentadol con otros ingredientes activos tales como analgésicos también se han preparado .
E.U. 2009/0099138 por Kalus et al., describe una combinación de tapentadol y uno o más fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) .
WO 2009067703 por Ramesh Sesha describe composiciones farmacéuticas que comprenden hidrocloruro de tapentadol de liberación lenta en combinación con un segundo analgésico.
E.U. 2005/0058706 por Johannes Bartholomaeus et al . , describe una composición farmacéutica de liberación lenta, que contiene tapentadol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una matriz en un nivel pico de suero del ingrediente activo se obtiene in vivo dentro de 2 a 10 horas después de la administración de la composición. También describe los estudios de simulación con administración repetida de la composición farmacéutica en intervalos de 12 horas, que demostró que, los niveles de séricos se logran y no caen por debajo de 20 ng/ml, la eficacia analgésica buena está asegurada por dos veces la administración diaria.
La dosificación frecuente conduce fácilmente a errores en la administración como variaciones indeseables en la concentración en el suero, que son perjudiciales para el cumplimiento del paciente y el beneficio terapéutico, particularmente cuando se tratan condiciones crónicamente dolorosas . Por lo tanto, las composiciones de liberación controlada son deseables que mantiene la concentración de suero terapéutico de tapentadol durante un período de tiempo prolongado en la administración.
Una composición farmacéutica de liberación controlada ahora se ha desarrollado que comprende tapentadol, por una administración diaria que asegura un mejor cumplimiento del paciente, en el que preferiblemente la Tmax promedio de tapentadol se alcanza después de 10 horas de la administración de la composición.
Breve Descripción de la Invención Una modalidad se refiere a la composición farmacéutica de liberación controlada diaria que comprende tapentadol, en el que preferiblemente la Tmax promedio de tapentadol se alcanza después de 10 horas de la administración de la composición.
Otra modalidad se refiere a la composición farmacéutica de liberación controlada diaria que comprende tapentadol, donde la composición mantiene la concentración sérica de tapentadol al menos aproximadamente 10 ng/ml durante al menos aproximadamente 14 horas, preferiblemente durante al menos aproximadamente 17 horas, más preferiblemente durante aproximadamente 24 horas después de la administración de la composición, de tal manera que preferiblemente la Tmax promedio de tapentadol se alcanza después de 10 horas de la administración de la composición. Preferiblemente, la concentración sérica de tapentadol se mantiene al menos aproximadamente 20 ng/ml durante al menos aproximadamente 17 horas, preferiblemente de hasta aproximadamente 24 horas después de la administración oral de la composición.
Además, la modalidad se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada de vez al día que comprende tapentadol, en el que la composición farmacéutica es gastroretentiva . La composición puede comprender un componente de liberación inmediata y/o un componente de liberación controlada. El componente de liberación controlada puede ser gastroretentivo o una combinación de componente de liberación controlada retardada y gastroretentiva. La liberación retardada y/o el componente de liberación controlada puede ser osmótica y/o bioadhesiva.
Otra modalidad se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada diaria que comprende tapentadol, en la que la composición es una composición de múltiples capas. La composición de múltiples capas puede comprender componente de liberación inmediata y/o componente de liberación controlada. El componente de liberación controlada puede ser gastroretentivo y/o comprende un componente de liberación controlada retardada. El componente de liberación retardada puede ser controlada osmótica o bioadhesivo.
Otra modalidad se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada diaria que comprende tapentadol, en el que la composición farmacéutica es osmótica. La composición de liberación osmótica controlada puede ser gastroretentiva o bioadhesiva.
Otra modalidad se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada diaria que comprende tapentadol, en el que la composición farmacéutica es bioadhesiva. La composición bioadhesiva puede comprender un componente de liberación inmediata y/o un componente de liberación controlada. El componente de liberación controlada puede ser bioadhesivo y/o comprende un componente de liberación controlada retardada.
Otra modalidad se refiere a un procedimiento para la preparación de tales composiciones farmacéuticas de liberación controlada diaria que comprenden tapentadol y sus usos.
Sin embargo, otra modalidad se refiere a la composición farmacéutica diaria de liberación controlada que comprende tapentadol y uno o más otro ingrediente activo preferiblemente un NSAID. La composición puede comprender componente de liberación inmediata y/o un componente de liberación controlada. El componente de liberación controlada puede ser gastroretentivo, bioadhesivo, osmótico, un componente de liberación controlada retardada o combinaciones de los mismos. El componente de liberación inmediata puede comprender tapentadol y/o uno o más NSAID, como meloxicam o combinaciones de los mismos.
Breve descripción de los dibujos; La figura 1 es la concentración sérica de tapentadol de Prueba (Ejemplo 19) tableta de tapentadol IR administrada QD y de referencia administró QID.
La figura 2 es la curva de la concentración sérica de tapentadol de Prueba 1 (ejemplo 20) administrada diariamente (QD) o QID administrado de referencia (Nucynta ®) .
La figura 3 es la curva de la concentración sérica de tapentadol de Prueba 2 (ejemplo 21) administrada diariamente (QD) o QID administrado de referencia (Nucynta ®) .
Descripción detallada de la invención Una modalidad se refiere a composiciones farmacéuticas de liberación controlada diaria que comprenden tapentadol, en el que preferiblemente la Tmax promedio de tapentadol se alcanza después de 10 horas de la administración de la composición.
En otra modalidad la composición farmacéutica de liberación controlada diaria que comprende tapentadol mantiene la concentración sérica de tapentadol al menos aproximadamente 10 ng/ml durante al menos aproximadamente 14 horas, preferiblemente durante al menos aproximadamente 17 horas, más preferiblemente durante aproximadamente 24 horas después de la administración de la composición, de tal manera que preferiblemente la Tmax promedio de tapentadol se alcanza después de 10 horas de la administración de la composición. Preferiblemente, la concentración en suero se mantiene al menos aproximadamente 20 ng/ml durante al menos aproximadamente 17 horas después de la administración de la composición.
El término tapentadol incluye diversas formas de tapentadol tales como sal farmacéuticamente aceptable (s), hidrato (s) , solvato (s), polimorfo (s) , isómero (s) , estereoisómero (s), enantiómero (s), racemato (s ), éster (s), profármaco (s) , derivado (s) , analogou (s) , metabolito (s) y complejo (s) de los mismos.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal que es aceptable para la administración a un paciente, tal como un mamífero (por ejemplo, sales que tienen seguridad aceptable de mamífero para un régimen de dosificación dada) . Tales sales se pueden derivar de bases inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables y de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables .
El ingrediente activo, agente activo y fármaco en la presente pueden utilizarse de manera intercambiable.
La dosis diaria máxima recomendada para tapentadol es de 700 mg el primer día y 600 mg en días posteriores. La dosis exacta del ingrediente activo y la composición particular para que se administre depende de un número de factores, por ejemplo, la condición a tratar, la duración deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del ingrediente activo.
El ingrediente activo puede estar presente desde 1 a 90% p/p de la composición total.
En una modalidad, la composición farmacéutica de liberación controlada diaria que comprende tapentadol, puede comprender un componente de liberación inmediata y/o un componente de liberación controlada.
"Liberación inmediata" significa que libera sustancialmente más rápida que la liberación controlada o de liberación retardada. Aproximadamente 5 a aproximadamente 10% p/p de la cantidad total de tapentadol en la composición se libera in vitro en aproximadamente 30 minutos desde el inicio de la disolución, cuando se mide bajo condiciones (USP) de Farmacopea de E. u . (USP) en 0.1N HCl a 37°C en un aparato de disolución tipo II.
Como se usa en el presente, "liberación controlada" significa que la liberación del ingrediente activo es sustancialmente más lento que de liberación inmediata. Ejemplos de liberación controlada, tales como liberación sostenida, liberación lenta, liberación prolongada, liberación retardada, liberación pulsátil, liberación prolongada, etc. temporizado de liberación, términos que son generalmente conocidos en la técnica y en la medida que significa una liberación que no sea una liberación inmediata. La liberación controlada puede lograrse mediante diversas tecnologías, tales como depósito, matriz, osmóticos, gastro-retención, bioadhesión, complejación, etc. conjugación.
La composición incluye, sin limitación, tabletas, cápsulas, comprimidos, polvos, pastillas, gránulos, dispersiones líquidas, perlas, etc. En algunos aspectos, polvos, pastillas, y gránulos se pueden recubrir con un polímero adecuado o un material de revestimiento convencional para conseguir, por ejemplo, una mayor estabilidad en el tracto gastrointestinal, o para lograr la velocidad deseada de liberación. Además, las cápsulas que contienen un polvo, gránulos, o los gránulos pueden revestirse adicionalmente . Los comprimidos pueden ser minitabletas , tabletas de múltiples capas, comprimidos recubiertos o no recubiertos, comprimidos en forma de tableta, etc. aquellos son conocidos en la técnica. También puede incluir kits. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral.
El componente utilizado en el presente significa todo o una parte de una composición que incluye polvo, partículas, gránulos, tabletas, microesferas , tabletas, minitabletas , cápsulas, comprimidos o una mezcla de los mismos, o varias de dichas unidades formuladas en una cápsula o tableta; como una matriz en un tableta; como una capa, que se puede incorporar en un tableta multicapa; como una capa de recubrimiento en un tableta de multicapa o comprimidos. Tal como se utiliza aquí, el término " sustancialmente toda o parte de una" se refiere a la totalidad o casi una parte de la composición que puede variar de 0.1% a 99.9% de la composición.
El componente de liberación inmediata puede estar presente como unidad farmacéutica de liberación inmediata (s) como por ejemplo polvo de liberación inmediata, partículas, gránulos, tabletas, microesferas , tabletas, minitabletas, cápsulas, comprimidos, o una mezcla de los mismos, o varias de dichas unidades formuladas en una cápsula o tableta; como una matriz de liberación inmediata en un tableta; como una capa de liberación inmediata, que puede incorporarse en un tableta multicapa; como una capa de recubrimiento de liberación inmediata en un tableta multicapa o pellets. El componente de liberación inmediata comprende aproximadamente 4 a 12% de tapentadol en peso del peso total de tapentadol en la composición.
El componente de liberación controlada puede estar presente como unidad farmacéutica de liberación controlada (s) , tales como, por ejemplo polvo de liberación prolongada, partículas, gránulos, tabletas, microesferas , tabletas, minitabletas , cápsulas, comprimidos, o una mezcla de los mismos, o varias de dichas unidades formuladas en una cápsula o tableta; como una capa de liberación prolongada, que se puede incorporar en un tableta multicapa; como un núcleo de liberación prolongada o una capa de recubrimiento de liberación prolongada en un tableta multicapa; como gránulos de liberación prolongada en un tableta que se desintegra. El componente de liberación controlada comprende aproximadamente 10 a 90% de tapentadol en peso del peso total de tapentadol en la composición, preferiblemente de aproximadamente 15 a 80% de tapentadol y más preferiblemente de aproximadamente 18 a 65% de tapentadol en peso del peso total de tapentadol en el composición.
El término "núcleo" como se utiliza aquí puede ser una parte de la composición rodeado por al menos una parte del revestimiento o capa. El núcleo puede ser homogéneo o tener una estructura interna que comprende polvo, partículas, gránulos, pastillas, comprimidos, minitabletas , cápsulas, comprimidos, o una mezcla de los mismos, que comprende ingrediente activo (s) o portadores de sustratos/o una mezcla de los mismos. El núcleo se puede preparar por adición de excipientes, aglutinante, lubricante disgregante, y así sucesivamente, como sería entendido por un técnico normal en la materia. El núcleo inerte se utiliza aquí puede ser la parte de la composición rodeado por al menos una parte del revestimiento o capa, que no comprende ingrediente activo.
Los términos "retención gástrica" "retención gastro" o "gastroretentiva" se refiere a la composición farmacéutica, que es capaz de ser retenida en la parte superior del tracto gastrointestinal (GIT) de un sujeto durante un período prolongado de tiempo para por ejemplo durante varias horas a aproximadamente 24 horas, normalmente hasta aproximadamente 12 horas, y a menudo entre aproximadamente 3 a 18 horas, y preferiblemente de aproximadamente 6 horas.
El término "Tn,ax" se refiere a la ingestión siguiente momento en que la concentración máxima en suero de ingrediente activo tras la ingestión de una composición que comprende el ingrediente activo se alcanza.
El término "AUC" como se utiliza aquí significa "área bajo la curva" en una gráfica de concentración de ingrediente activo en el suero frente al tiempo de la ingestión. AUC se da generalmente para el intervalo de tiempo a cero "t" después de la administración de medicamentos en cualquier momento o extrapolados hasta el infinito. AUC cero a infinito se estima sobre la base de enfoques matemáticos utilizando número limitado de mediciones de la concentración.
Como se usa en el presente, "%" se refiere al porcentaje en peso de una sustancia que se refiere a la composición global a menos que se indique lo contrario.
El término "que comprende", que es sinónimo de "incluso", "contiene" o "caracterizado por" aquí se define como inclusiva o abiertas, y no excluye elementos adicionales, o método, pasos no descritos, a menos que el contexto claramente requiera de otra manera.
La composición de liberación controlada diaria farmacéutica comprende tapentadol y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable (s) que incluye agentes que controlan la liberación, y opcionalmente puede contener aglutinantes, diluyentes, lubricantes, deslizantes y plastificantes , etc. La cantidad de excipiente empleada dependerá de la cantidad de ingrediente activo a utilizar. Un excipiente puede realizar más de una función.
Los agentes de control de la liberación se definen como agentes hidrófilos o hidrófobos, que puede ser polimérico o no polimérico y que son capaces de controlar la velocidad o la liberación del agente activo (s) . La liberación de agentes de control pueden ser agentes naturales, semi-sintéticos y sintéticos, o mezclas de los mismos. El agente de control de liberación se puede usar de aproximadamente 1 a aproximadamente 70% de la composición total .
La liberación de agentes de control de hidrófobo comprende pero no se limitan a aceite vegetal hidrogenado, pero otros agentes adecuados incluyen calidades purificadas de cera de abejas, ácidos grasos, alcoholes grasos de cadena larga, tales como alcohol cetílico, alcohol miristílico y alcohol estearílico glicéridos tales como ésteres de glicerilo de ácidos grasos como monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, ésteres de glicerilo de aceite de ricino hidrogenado y similares; aceites tales como aceite mineral y similares, o glicéridos acetilados; etil celulosa, ácido esteárico, parafina, cera de carnauba, talco, y la sal de estearato (s) , tales como calcio, magnesio, zinc y otros materiales conocidos por la persona experta en la técnica.
Los agentes de control de liberación natural incluyen pero no se limitan a, proteínas (por ejemplo, proteínas hidrófilas) , tales como pectina, zeína, zeína modificada, caseína, gelatina, gluten, albúmina de suero, o de colágeno, quitosano, oligosacáridos y polisacáridos tales como celulosa, dextranos , polisacárido de semilla de tamarindo, goma gellan, carragenina, goma xantana, goma arábiga, goma guar, goma de algarrobilla, ácido hialurónico, ácido polihialurónico, ácido algínico, alginato de sodio.
Los agentes sintéticos que controlan la liberación se seleccionan de pero no se limitan a poliamidas, policarbonatos , polialquilenos , polialquilenglicoles tales como poli (etileno glicol), óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno , alcoholes de polivinilo (PVA) , polivinilfenol , éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo , polivinilpirrolidona (PVP) , poliglicólidos , polisiloxanos , poliuretanos , poliestireno, polilactidas , poli (ácido butírico) , poli (ácido valérico) , poli (lactida-co-glicólido) , poli (tereftalato de etileno) , poli (lactida-co-caprolactona) , polianhídridos (por ejemplo, poli (anhídrido adípico) ) , poliortoésteres , poli (ácido fumárico) , poli (ácido maleico) , acetato de polivinilo, poliestireno, polímeros de ésteres acrílicos y metacrílieos ; carbómero, carbopol®; celulosas y derivados de celulosa tales como metil celulosa (MC) , etilcelulosa (EC) , hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , celulosa hidroxibutilmetil , carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa, carboximetil celulosa, triacetato de celulosa, sulfato de celulosa de sodio y sal de mezclas y copolímeros de los mismos o mezclas de los mismos.
Un número de composiciones farmacéuticas que se han desarrollado para liberar los ingredientes activos durante un período definido de tiempo a un tipo predeterminado y controlado, que suministra continuamente la cantidad de ingrediente activo necesaria para mantener niveles de suero una vez que el estado estacionario se alcanza. Pero más a menudo, la absorción de ingrediente activo no es satisfactoria y altamente variable entre los individuos, a pesar de ser excelente en los patrones de liberación in vitro. Las razones para esto puede ser el tránsito gastrointestinal de la forma, especialmente su tiempo de permanencia gástrica (GRT) , que parece ser una de las principales causas de la variabilidad del tiempo de tránsito global. Por lo tanto la mayor parte de las composiciones farmacéuticas de liberación controlada no logran su propósito. Los ingredientes activos que están destinados para la composición farmacéutica de liberación controlada generalmente tienen vida media corta (menos de 4 horas) y la necesidad de una dosificación frecuente como composición farmacéutica de liberación inmediata. Por lo tanto, composiciones farmacéuticas de liberación controlada de muchos ingredientes activos se preparan como composición farmacéutica diaria para el mejor cumplimiento del paciente y un mejor efecto terapéutico. Pero la mayoría de las composiciones de liberación farmacéuticos convencionales controlados se ha demostrado que tienen una absorción subóptima debido a la dependencia en el tiempo de tránsito de la composición farmacéutica especialmente para fármacos de vida media corta destinados a la administración diaria. Un menor tiempo de tránsito de la forma de dosificación en la parte superior del GIT que conduce a menos tiempo de exposición del ingrediente activo en una composición farmacéutica (s) para el sitio de absorción en el tracto gastrointestinal. Los sistemas gastroretentivos están diseñados para retención gástrico más larga de composición farmacéutica en GIT superior de modo que haya más tiempo de exposición de la composición farmacéutica en el TGI conduciendo a largo período de absorción del ingrediente activo .
Las composiciones gastroretentivas generalmente se desean para los ingredientes activos que se actúan localmente o se absorben de forma local o son inestables en los medios alcalinos del tracto GI inferior. Los ingredientes activos, como tapentadol que son absorbidos y no tienen problemas de estabilidad a través de la GIT, no se formulan generalmente como composición farmacéutica gastroretentiva . La composición gastroretentiva de liberación controlada de tapentadol no es conocida en la técnica. Se ha encontrado sorprendentemente que la composición farmacéutica de liberación controlada no sólo mantiene la composición en el estómago sino que también controla la liberación de la sustancia activa durante la gastroretención y en la parte posterior del GIT. Por lo tanto, hay una liberación controlada del ingrediente activo durante toda la estancia de composición farmacéutica en el GIT que alcanza a propósito de la administración de una dosis diaria de la composición farmacéutica aumentando asi la conformidad del paciente y por lo tanto un mejor efecto terapéutico .
En una de las modalidades, el perfil de liberación anterior se puede lograr mediante una composición de liberación controlada diaria farmacéutica que comprende el componente de liberación controlada que es gastroretentiva . El componente de liberación controlada en una modalidad puede retrasar el componente de liberación controlada o una combinación de componente de liberación retardada y gastroretentiva controlada. El componente gastroretentiva comprende aproximadamente 18 a 65% de tapentadol en peso del peso total de tapentadol en la composición y el componente de liberación retardada comprende aproximadamente 32 a 84% de tapentadol en peso del peso total de tapentadol en la composición. La composición farmacéutica de liberación controlada, que comprende un componente de liberación gastroretentiva controlada, puede tener además un componente de liberación inmediata que permite un rápido inicio de acción sin embargo la composición de liberación controlada puede ser diseñada alrededor de inicio rápido y de liberación prolongada. El componente de liberación retardada de liberación controlada puede ser osmótica o bxoadhesivo.
Las diferentes técnicas que se pueden utilizar para la retención gastrointestinal de la composición farmacéutica que implica inflamación y expansión de los sistemas que están retenidas en virtud del tamaño de la composición farmacéutica que es más que el tamaño del esfínter pilórico por ejemplo sistemas Tipo-Enchufe. En este tipo de técnica gastroretentivo, los agentes de control de liberación impregna agua y se hinchan suficiente para ser retenida en la parte superior del GIT. El término "hinchable" se refiere a, con respecto a un polímero o una matriz polimérica o el revestimiento, el polímero o matriz de polímero que es capaz de absorber fluido y expandir cuando entra en contacto con el fluido presente en el entorno de uso.
Los ejemplos representativos de agentes de control de la liberación que se hinchan se seleccionan de, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua tales como óxido de polietileno y celulósicos derivados de polímeros incluyendo hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (HPMC) , hidroxietil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, calcio carboximetil celulosa, metil celulosa, así como celulósico tal como maltodextrina, polivinilos, alcohol polivinílico, ácidos poliacrílieos , alginatos, gelatina, gomas naturales, incluyendo guar, versiones ligeramente reticuladas de estos polímeros, almidones, copolímeros de injerto de almidón y similares. Los polímeros tienen pesos moleculares medios numéricos más de 50,000 gramos por mol, tal como entre 50,000 y 10,000,000 gramos por mol. Los polímeros que tienen pesos moleculares entre 300,000 y 8,000 000 gramos por mol son preferidos, y los que tienen pesos moleculares entre aproximadamente 2,000,000 a 8,000,000 gramos por mol son especialmente preferidos. El óxido de polietileno que tiene un número promedio de peso molecular entre aproximadamente 5,000,000 a 8,000,000 gramos por mol es el más especialmente preferido, por ejemplo, Polyox 303 y Polyox 308. También, se prefieren especialmente metilcelulosa tipo/grado A15C, A4M, Al8 M e hidroxipropil metilcelulosa tipo/grado, K4M, K15 , K100M, E4M y F4M (Dow Chemical Company) ; hidroxietil celulosa tales como Natrosole HEC; hidroxipropil celulosa tal como Klucel (Grados H, M, G, J, L, E-Aqualon Company) ; guar tales como Supercol® Guar U (Aqualon Company) ; pectina tales como pectina GENU (Aqualon Company) ,-carragenano tal como GENU Carrageenan (Aqualon Company) ; poli (metil vinil éter/anhídrido maleico) tal como un copolímero Gantrez® AN (AN-119, -139, -149, -169, -179, GAF Corporation) ; alcohol polivinílico tal como Elvanol® 71-30, Elvanol® 85-80, Elvanol® 55-65, Elvanol® 50-42 y Elvanol® HV (DuPont) ; carboximetil celulosa de sodio, tales como goma de celulosa Aqualon grado 7H4; ácidos poliacrílicos tales como grados de resina Carpobol ® 934P, 940, 941, 971P, 974P, 980, 981, 1382, 2984, 5984, ETD 2001, ETD 2050, los ácidos poliacrílicos calcio tales como los grados de resina Noveon® AA-1, AC-1 y AC-2 y ácido poliacrílico de sodio (BF Goodrich, Cleveland, Ohio) . Más preferido es hidroxipropil metxlcelulosa y combinaciones de los mismos .
Otro sistema conocido como sistemas desplegables también se puede utilizar en la invención para la retención gástrica de la composición en la que los polímeros se expanden o se despliegan de manera que la composición es demasiado grande de su forma original para pasar desde el estómago hacia el intestino a menos que la fuerza se aplique suficiente para volver a comprimir el polímero. Están disponibles en diferentes formas geométricas como tetraedro, el anillo o planificador membrana de polímero.
Otro método preferido de gastroretention es mantener el tamaño de la composición farmacéutica más que el tamaño del esfínter pilórico. En una de las modalidades, al menos una dimensión de la composición farmacéutica es 13 mm o más antes de la administración.
Otros tipos de técnicas gastroretentivas utilizadas para retener la composición farmacéutica de liberación controlada en el estómago, son sistemas flotantes, sistemas de balsas, sistemas de baja densidad, sistemas hidrodinámicamente equilibrados (HBS) , sistemas efervescentes, sistemas de gas facultadas, sistemas bioadhesivos o mucoadhesivos , de alta densidad (hundimiento) del sistema o no flotante ingrediente activo sistema de entrega, no efervescentes sistemas, microbolas/microesferas huecas, porosas hidrogel súper sistemas, sistemas magnéticos, etc.
En otra modalidad, una composición de liberación controlada diaria farmacéutica de tapentadol , donde la composición farmacéutica es una composición multi-capa que puede comprender una capa que comprende un componente de liberación inmediata y/o una capa que comprende un componente de liberación controlada/ en el que el componente de liberación controlada es gastroretentiva o una combinación de componente de liberación retardada y gastroretentiva controlada. La capa de liberación controlada puede ser capa bioadhesiva o impulsada osmóticamente o una combinación de sistema de gastroretentiva y bioadhesivo o impulsado osmóticamente.
La composición farmacéutica de liberación controlada diaria de multicapas de la invención puede ser diseñada de diversos métodos. Una de dicha composición multicapas es de tipo núcleo-envoltura en el que el componente gastroretentivo y componente de liberación controlada retardada hacen una tableta bicapa como un núcleo o una tableta-en-tableta como un núcleo en el que el componente de liberación controlada retardada como núcleo interno y componente gastroretentivo como núcleo externo y el componente de liberación inmediata en la forma de recubrimiento en el núcleo como una envoltura. Otra composición de multi-capas es de tipo simple en capas en el que el componente gastroretentivo, liberación controlada retardada y componente de liberación inmediata forman las capas mediante la colocación una después de otra para formar la composición, en la que el componente de liberación inmediata puede estar entre dos liberaciones controladas, es decir sistema desmontable o puede estar presente como una capa superior o inferior.
La liberación controlada retardada del ingrediente activo puede lograrse mediante la mezcla de uno o más ingredientes activos y uno o más agentes que controlan la liberación seleccionados del grupo de polímeros independientes del pH o dependientes de pH, alcoholes grasos, esteres de ácido graso y etc. ceras naturales o sintéticas que retrasan la liberación de los ingredientes activos y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, el componente de liberación retardada puede ser controlado osmótica o sistema bioadhesivo.
En aún otra modalidad, la composición farmacéuticas diaria de liberación controlada que comprende tapentadol es un sistema de liberación osmótica. Con un sistema de liberación osmótica, al menos una, preferiblemente toda, superficie (s) del sistema de liberación, preferentemente aquellas que están en contacto o que puedan entrar en contacto con el medio de liberación, son semipermeables, preferentemente provisto de un semi permeable al revestimiento, por lo que las superficies son permeables al medio de liberación pero sustancialmente, y preferiblemente completamente, impermeable al ingrediente activo, por lo que la superficie y/u opcionalmente el recubrimiento comprende al menos una abertura para liberar el ingrediente activo. Preferiblemente, esto se considera que significa un sistema en forma de tableta con una abertura de suministro, un núcleo osmótico de composición farmacéutica, una membrana semi-permeable y una parte polimérica que ejerce presión. Un ejemplo útil de este sistema incluye, en particular los sistemas OROS® como el sistema Push-Pull®, sistema Push-Pull® retardada, sistema Multi-Layer Push-Pull®, el sistema Push-Stick y en algunos casos L- OROS®. Los otros tipos de sistemas de suministro de ingrediente activo osmótico como sistemas de bombas osmóticas elementales, sistemas de bomba osmótica de porosidad controlada, que reparten los sistemas osmóticos de bomba osmótica, sistema osmótico monolítico, OROS-CT también se pueden utilizar para conseguir una liberación lenta .
En otra modalidad, la composición farmacéutica diaria de liberación controlada que comprende tapentadol puede ser una composición bioadhesiva o mucoadhesiva, donde la composición puede ser retenida en cualquier parte del GIT para aumentar el tiempo de residencia GIT, para aumentar la exposición de la composición a la GIT facilitando así el período prolongado de absorción del ingrediente activo. El bioadhesivo y mucoadhesivo se pueden utilizar indistintamente.
El término "polímeros dependientes del pH" se refiere a los polímeros que son relativamente insolubles e impermeables al pH del estómago, pero que son más solubles o desintegrables o permeables al pH del intestino delgado y el colon. Los polímeros dependientes del pH se seleccionan de, pero no se limitan a, las poliacrilamidas , derivados de ftalato tales como los ftalatos ácidos de carbohidratos, acetato ftalato de anulosa, acetato ftalato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa , ftalato de metilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidrógeno de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de sodio- ftalato de celulosa, ftalato ácido de almidón, succinatos tal como succinato hidroxipropiletilcelulosa acetilo, acetato trimelitato de celulosa, copolimero de estireno-ácido maleico ftalato de dibutilo, copolimero de estireno-maleico polivinilacetato ftalato de ácido, copolimero estireno y copolímeros de ácido maleico, derivados poliacrilicos añadir tales como ácido acrílico y copolímeros de éster acrílico, ácido metacrílico y sus ásteres, poli acrílico agregar copolímeros metacrílieos , goma laca y acetato de vinilo y copolímeros de agregar crotónico y sus combinaciones .
Los polímeros preferidos dependientes del pH incluyen goma laca, derivados de ftalato, especialmente acetato-ftalato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y, trimelitato de acetato de celulosa; derivados del ácido poliacrílico, particularmente copolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster de ácido acrílico, polimetil metacrilato mezclado con complemento acrílicos y copolímeros de esteres acrílicos, y acetato de vinilo y ácido crotónico.
Un grupo particularmente preferido de polímeros dependientes del pH incluye acetato ftalato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros acrílicos aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, y copolímeros que comprenden ácido acrílico y al menos un éster acrílico complemento. Más preferida de polímero de liberación retardada es copolímeros acrílicos aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los copolímeros de este tipo están disponibles de RóhmPharma Corp., bajo las marcas Eudragit® -L y Eudragit®-S. Eudragit ®-L y Eudragit® -S son copolímeros aniónicos de adición de metacrílico y metacrilato de metilo. Las mezclas de Eudragit® -L y Eudragit® -S también puede ser utilizado.
Los polímeros independientes del pH para la liberación controlada retardada de los ingredientes activos son agentes de control de liberación que retrasan la liberación de los ingredientes activos de la composición, los ejemplos no limitativos de este tipo de polímeros incluyen derivados celulósicos incluyendo etilcelulosa , hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa de metilo, así como no celulósicos tales como maltodextriña, polivinilos, alcohol de polivinilo, y co-pol meros de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (Eudragit® RS o RL) .
Varias ceras naturales o sintéticas pueden utilizarse. Estas ceras pueden provenir de fuentes animales, vegetales o minerales. Preferiblemente, la cera utilizada puede ser sintética. Más preferiblemente, la cera es un polímero de cadena larga de etileno con un peso molecular entre aproximadamente 500 y aproximadamente 2000. Tales compuestos se denominan aquí como las ceras de polietileno. Otras ceras sintéticas tales como carboceras y halowaxes también se puede utilizar.
El retraso de la liberación del ingrediente activo también se puede lograr mediante el recubrimiento del polvo, gránulos, gránulos, tabletas, minitabletas , cápsulas de los ingredientes activos o una mezcla de ingrediente activo y los excipientes con la liberación retrasar agentes. El retraso la liberación de ingrediente activo también se puede lograr mediante recubrimiento de núcleo inerte con una matriz de ingredientes activos y retrasar la liberación agentes. Los ingredientes activos y agentes que retrasan la liberación se disuelven o dispersan en un disolvente adecuado que después se cubre el núcleo inerte por diferentes técnicas conocidas en la técnica.
Los ejemplos no limitativos de aglutinantes incluyen almidones tales como almidón de patata, almidón de trigo, almidón de maíz, celulosas tales como hidroxipropil celulosa (HPC) , hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , etil celulosa, celulosa de sodio de carboximetilcelulosa; gomas naturales, como goma arábiga, algínico ácido, goma de guar, glucosa líquida, dextrina, povidona, jarabe, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, poli-amida de N-vinilo, polietilenglicol , gelatina, poli propilenglicol , goma de tragacanto, combinaciones de allí y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica y mezclas de los mismos.
Las cargas o diluyentes incluyen, pero no se limitan a dextratos, dextrina, dextrosa, fructosa, lactitol, manitol, sacarosa, almidón, lactosa, xilitol, sorbitol, talco, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico o tribásico, sulfato de calcio o mezclas de los de los mismos .
Los lubricantes pueden seleccionarse de, pero no se limitan a, los convencionalmente conocidos en la técnica, tales como magnesio, aluminio o calcio o estearato de zinc, polietilenglicol, behenato de glicerilo, aceite mineral, estearil fumarato sódico, ácido esteárico, aceite vegetal hidrogenado y talco o sus mezclas.
Los deslizantes incluyen, pero no están limitados a, dióxido de silicio, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato tribásico de calcio, silicato de calcio, silicato de magnesio, dióxido de silicio coloidal, hidrogel de silicio o mezclas de los mismos.
La liberación controlada composición farmacéutica (s) puede contener opcionalmente un agente de superficie activa o agentes solubilizantes . Los agentes solubilizantes ayudar a solubilizar el ingrediente activo en la composición o in situ en el sitio de absorción o acción.
Los agentes solubilizantes incluyen pero no se limitan a los tensioactivos , ciclodextrina y sus derivados, sustancias lipófilas o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos incluyen solubles en agua o dispersables en agua no iónico, no iónicos semi-polar, aniónicos, catiónicos, anfoteros, zwitteriónicos o agentes activos de superficie o cualquier combinación de los mismos .
Los agentes tensioactivos preferidos incluyen, pero no están limitados a, copolimeros compuestos de una cadena central hidrófoba de polioxipropileno (poli (óxido de propileno) ) y polioxietileno (poli (óxido de etileno) ) que es bien conocido como poloxámero. Sin embargo, otros agentes también se pueden emplear como dioctilsulfosuccinato sódico (DSS) , trietanolamina, lauril sulfato de sodio (SLS) , sorbítan polioxietileno y derivados poloxalkol, sales de amonio cuaternario u otros agentes de superficie activa farmacéuticamente aceptables conocidos por el experto en la materia. Otros agentes solubilizantes incluyen pero no se limitan necesariamente a la vitamina E y sus derivados, ésteres monohídricos de alcohol tales como citratos de trialquilo, lactonas y ésteres de alcoholes inferiores de ácidos grasos; disolventes que contienen nitrógeno; fosfolípidos ; glicerol acetatos como acetina, diacetina y triacetina; grasos de glicerol ésteres de ácidos tales como mono-, di-y triglicéridos acetilados y mono-y di-glicéridos , ésteres de propilenglicol , ésteres de etilenglicol y sus combinaciones.
La liberación controlada composición farmacéutica (s) puede contener opcionalmente uno o más osmógeno tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes en la composición. El ingrediente activo en sí mismo puede actuar como un osmógeno. Las clases típicas de osmogenos adecuados son solubles en agua, ácidos orgánicos, sales y azúcares que son capaces de embeber agua para afectar con ello un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del revestimiento circundante. Los osmogenos típicos útiles incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa , glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, tartárico bicarbonato de calcio ácido, sulfato de calcio, lactato de calcio, alfa-d-lactosa monohidrato, y los demás materiales similares o equivalentes y combinaciones de los mismos. Particularmente preferidos son osmogenos glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, xilitol y cloruro de sodio.
La cantidad de cada tipo de excipiente utilizado, por ejemplo, osmógeno, deslizante, aglutinante, desintegrante, carga o diluyente y lubricante puede variar dentro de intervalos convencionales en la técnica. Así, por ejemplo, la cantidad de osmógeno puede variar dentro de un intervalo de 5 a 40% en peso, en particular de 10 a 30% en peso, por ejemplo, 15 a 30% en peso, la cantidad de deslizante puede variar dentro de un intervalo de 0.1 a 10% en peso, en particular de 0.1 a 5% en peso, por ejemplo, 0.1 a 0.5% en peso, la cantidad de aglutinante puede variar dentro de un intervalo de aproximadamente 10 a 45% en peso, por ejemplo, 20 a 30% en peso, la cantidad de desintegrante puede variar dentro de un intervalo de 0.5 a 5% en peso, por ejemplo 1% en peso, la cantidad de carga o diluyente puede variar dentro de un rango de 10 a 60% en peso, mientras que la cantidad de lubricante puede variar dentro de un intervalo de 0.1 a 5.0% en peso.
La composición de liberación controlada diaria farmacéuticas se pueden fabricar por varios métodos tales como por granulación en seco, granulación en húmedo, granulación en estado fundido, compresión directa, compresión doble, esferonización por extrusión y estratificación. El proceso puede llevarse a cabo bajo condiciones ambientales de temperatura y humedad.
La composición diaria farmacéuticas de liberación controlada pueden tener opcionalmente uno o más recubrimientos no funcionales tales como recubrimiento de película o recubrimiento de azúcar, que tiene un impacto no despreciable o en forma de liberación de ingrediente activo de la composición. La composición farmacéutica de liberación controlada puede tener además uno o más de recubrimiento funcional tal como cubierta bioadhesiva, recubrimientos de difusión, el recubrimiento no permeable y semi-permeable de recubrimiento, que modifican la liberación de los ingredientes activos de la composición.
Las capas de revestimiento pueden comprender uno o más excipientes seleccionados del grupo que comprende agentes de recubrimiento, agentes de opacidad, agentes de enmascaramiento del sabor, cargas, agentes de pulido, agentes colorantes, agentes antiespumante , agentes formadores de poros y similares.
Los agentes de revestimiento incluyen, pero no se limitan a, polisacáridos tales como maltodextrina, alquilo celulosas tales como metil o etil celulosa, hidroxialquilcelulosas (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa) ; polivinilpirrolidona, goma arábiga, com, sacarosa, gelatina, goma laca, acetato ftalato de celulosa, lípidos, resinas sintéticas, polímeros acrílicos, Opadry, alcohol de polivinilo (PVA) , copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona (por ejemplo, comercializado bajo el nombre comercial de Plasdone®) y polímeros a base de ácido metacrílico, tales como los comercializados bajo el nombre comercial de Eudragit®.
El recubrimiento se puede aplicar a partir de sistemas acuosos o no acuosos o combinaciones de sistemas acuosos y no acuosos, según proceda. Los excipientes pueden ser incluidos junto con los formadores de película para obtener películas satisfactorias. Estos excipientes pueden incluir plastificantes tales como ftalato de dibutilo, citrato de trietilo, polietilenglicol (PEG) y similares, agentes antiespumantes tales como talco, ácido esteárico, estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal y similares, tensioactivos tales como polisorbatos y lauril sulfato sódico, cargas tales como talco, carbonato de calcio precipitado, el pulido de agentes tales como cera de abejas, cera de carnauba, cera sintética clorado y agentes opacificantes tales como dióxido de titanio y similares.
Todos estos excipientes pueden ser utilizados a niveles bien conocidos por las personas expertas en la técnica. El recubrimiento se puede hacer por cualquier método conocido en la técnica. Varios métodos de recubrimiento conocidos en la técnica son revestimiento en bandeja, revestimiento por pulverización, revestimiento por compresión, recubrimiento por inmersión, etc.
Las combinaciones de varios analgésicos se han preparado también para evitar los efectos secundarios asociados con estos ingredientes activos, y las combinaciones se observó a tener la ventaja de requerir menos de cada ingrediente y puede proporcionar efectos aditivos. Una de las modalidades se refieren a la composición farmacéutica diaria de liberación controlada que comprende tapentadol y/o uno o más otros ingredientes activos . La composición puede comprender componente de liberación inmediata y/o un componente de liberación controlada. El componente de liberación controlada puede ser gastroretentiva o bioadhesiva u osmótica o un componente retardado de liberación controlada o combinaciones de los mismos. El componente de liberación inmediata puede comprender tapentadol y/o ingrediente uno o más activo, tal como meloxicam o combinaciones de los mismos. El tapentadol se puede combinar o administrar simultáneamente con uno o más ingredientes activos tales como analgésicos, anestésicos, agentes antiartríticos; fármacos respiratorios, agentes anticancerígenos; anticolinérgicos ; anticonvulsivos; antidepresivos; antidiabéticos; antidiarreicos ; antihelmínticos; antihistamínicos ; antihiperlipidémicos ; antihipertensivos , agentes antianginosos; vasodilatadores ; antiinfecciosos tales como antibióticos y antivirales; antiinflamatorios, agentes antimigraña; antináuseas; antineoplásicos , agentes anti-Parkinson, antipruríticos ; antipsicóticos ; antipiréticos; antiespasmódicos , agentes antituberculosos, agentes antiulcerosos y otros agentes gastrointestinalmente activos; ansiolíticos ; supresores del apetito por déficit de atención; Trastorno (ADD) y déficit de atención con hiperactividad (TDAH) fármacos del sistema nervioso central, agentes y agentes vasodilatadores, bloqueadores beta y agentes antiarrítmicos, antialérgicos, descongestionantes, diuréticos, los remedios a base de hierbas; hormonolí icos , hipnóticos, agentes hipoglucémicos , agentes inmunosupresores , inhibidores de leucotrienos ; mitóticas inhibidores; relajantes musculares; antagonistas narcóticos, agentes nutricionales , tales como vitaminas, aminoácidos esenciales y ácidos grasos; parasimpatolíticos ; psicoestimulantes ; sedantes, esteroides, simpaticomiméticos , y tranquilizante y combinaciones de los mismos, preferiblemente con otros analgésicos tales como ácido acetilsalic lico, apazona, Paracetamol, codeina, dihidrocodeína, dexibuprofeno , alminoprofeno, carbasalato, desflurano, diflunisal, Etodolac enflurano, etomidato, floctafenina, Fosfosal, isoflurano, Isonixin, Ketorolaco, Lornoxicam, clonixinato, midazolam, Mofezolac, Naproxeno, Nefopam, Propofol, Rimazolium, rofecoxib, ropivacaína , sevoflurano, parecoxib, zaltoprofeno, acemetacina, sulindac, indometacina, ácido mefenámico, ketoprofeno, diclofenaco, piroxicam, flupirtina, Mofezolac, ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno , Amtolmentin, Fepradinol, celecoxib, valdecoxib, etoricoxib, Fluproquazon, Nefopam, Asthaxantin, o de otro analgésico conocido en la técnica y mezclas de los mismos, preferiblemente meloxicam. La dosis diaria máxima recomendada por vía oral de meloxicam es de 15 mg. La composición farmacéutica de combinación de meloxicam y tapentadol, meloxicam comprende 5 a 15 mg y tapentadol 50 a 700 mg. Las diversas dosis preferibles de combinaciones de tapentadol/meloxicam son 100/7.5 100/7.5 mg, mg, mg 150/7.5, mg 150/15, 200/7.5 mg, mg 200/15, mg 300/7.5, 300/15 mg, 400/7.5 mg y 400/15. La otra composición farmacéutica de combinación preferible incluye diclofenaco o indometacina. El diclofenaco está presente en los intervalos de composición farmacéuticas a partir de 10 mg a 200 mg, preferiblemente 25 mg a 150 mg. La presente indometacina en los intervalos de composición farmacéutica de 10 mg a 100 mg, preferiblemente 25 mg a 75 mg. Estos ingredientes activos pueden existir como sólidos o líquidos a temperatura y presión estándar.
En otra modalidad, la composición farmacéutica diaria de liberación controlada que comprende tapentadol o combinaciones con otros ingredientes activos puede ser utilizada para el tratamiento del dolor. El dolor puede ser agudo o crónico y puede variar de leve a moderado a severo. El tratamiento del dolor incluye pero no se limita al tratamiento de dolor crónico de espalda baja, dolor agudo de espalda baja, dolor agudo después de la histerectomía abdominal, dolor agudo de corrección de bunionectomía, dolor postoperatorio después de la cirugía de bunionectomía, dolor agudo después de la cirugía de reemplazo de cadera, dolor crónico moderado a severo debido a la osteoartritis de la rodilla el dolor crónico relacionado con tumor crónico maligno dolor relacionado con tumor, dolor por cáncer, tumor crónico maligno dolor relacionado con el cáncer, la cirugía de espera de reemplazo de articulaciones, dolor post-quirúrgico en niños y adolescentes, el dolor agudo de una fractura de compresión vertebral asociada a osteoporosis , el tratamiento agudo de dolor postoperatorio después de una cirugía de hombro artroscópica electiva, el tratamiento del dolor moderado a severo en pacientes con artrosis de rodilla, el tratamiento de los pacientes con enfermedad en etapa terminal común y dolorosa neuropatía periférica diabética, dolor moderado a severo debido a la crónica, dolorosa neuropatía diabética periférica (DPN) , el tratamiento del dolor crónico tumor relacionado, neuralgia postherpética . La diaria farmacéutica de liberación controlada que comprende tapentadol o combinaciones con otros ingredientes activos también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades conocidas en la técnica .
Los detalles experimentales que siguen se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, y no se pretende, y no se deben interpretar, limitar en modo alguno la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen posteriormente .
Ejemplos 1-8: TABLA Procedimiento de fabricación del Ejemplo 1: A) Un componente de liberación controlada (Capa) Tapentadol HC1, hidroxil propil metil celulosa, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y se tamizaron a través de un tamiz adecuado y se mezcla bien. El dióxido de silicio tamizada y estearato de magnesio se mezclaron bien con la mezcla de tapentadol .
B) Componente de Liberación Controlada Retardada (Capa) : Tapentadol HC1, Eudragit, hidroxil propil metil celulosa, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y se tamizaron a través de un tamiz adecuado, se mezcla bien y luego se lubricó con estearato de magnesio tamizado.
C) Componente de Liberación Inmediata (Recubrimiento) : Polivinil pirrolidona K30 se añadió en suficiente cantidad de agua, seguido de hidroxi propil metil celulosa, polietilenglicol , con agitación continua para preparar una suspensión y, a continuación Tapentadol HC1 y dióxido de silicio se añadió en la suspensión para preparar una dispersión.
D) El Componente de Liberación Controlada Retardada fue un comprimido con una dureza adecuada seguida de la mezcla de componente de liberación controlada en un tableta bicapa usando 13.3 mm punzón forma redonda con los parámetros adecuados .
E) La tableta comprimida se recubre con la dispersión de componente de liberación inmediata.
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 2: A) El componente de liberación controlada (núcleo externo) , componente de liberación controlada retardada (núcleo interno) y el componente de liberación inmediata (carcasa externa) se prepararon como ejemplo 1.
B) La mezcla de componente de liberación controlada retardada se comprimió con punzón adecuado con dureza adecuada. La mezcla de componente de liberación controlada se comprimió mediante la tableta del componente de liberación controlada retardada como núcleo interno para preparar una tableta de composición de tipo tableta. El final de tableta comprimida de los componentes fue además cubierta con una dispersión de componente de liberación inmediata .
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 3: A) El componente de liberación controlada (capa) y el componente de liberación controlada retardada (capa) se prepararon como ejemplo 1.
B) El componente de liberación inmediata (capa) : Tapentadol HC1 , lactosa monohidrato, parte de la celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio se tamizaron a través de un tamiz adecuado, se mezclan bien y se granulan con una solución de polivinilpirrolidona disuelta en suficiente cantidad de agua. Los gránulos se secaron hasta que su contenido de humedad de los gránulos no permanecieron más de 1.5% p/p, en tamaño mediante el uso de un tamiz adecuado y se mezcla con tamizada restante de la croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
C) La mezcla de componente de liberación controlada retardada se comprimió seguido por mezcla controlada componente de liberación y finalmente gránulos de componente de liberación inmediata usando 13,3 mm punzón forma redonda con los parámetros adecuados para preparar un tableta de tres capas en donde el componente de liberación controlada está presente en entre el componente de liberación inmediata y retrasado componente de liberación controlada .
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 4: El proceso era igual que el Ejemplo 3 excepto que el componente de liberación inmediata estaba presente entre el componente de liberación controlada y retardada del componente de liberación controlada es decir, la compresión se inició con el componente retardado controlado seguido por componente de liberación inmediata y componente de liberación controlada durante el último componente de liberación inmediata.
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 5: La composición del ejemplo 5 se preparó como ejemplo 1 excepto meloxicam se añadió a la dispersión de componente de liberación inmediata junto con tapentadol y dióxido de silicio.
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 6: La composición del ejemplo 6 se preparó como ejemplo 2 excepto meloxicam se añadió a la dispersión de componente de liberación inmediata junto con tapentadol y dióxido de silicio.
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 7: La composición del ejemplo 7 se preparó como ejemplo 3 excepto meloxicam fue añadido al componente de liberación inmediata junto con tapentadol.
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 8: La composición del ejemplo 8 se preparó como el ejemplo 4 excepto meloxicam fue añadido al componente de liberación inmediata junto con tapentadol.
El componente retardado de liberación controlada también se pueden preparar por varios métodos tales como - (a) Mediante la técnica de extrusión por fusión en caliente utilizando polímeros entéricos.
Ingredientes ¾ p/p* Tapentadol HC1 equivalente para Tapentadol 18 .0 Eudragit 6. 5 Acetato succinato de hidroxipropi1 metil- ce lulos . (HPMCAS) 20 .0 Trietil citrato 4. 0 Hidroxipropil metil- celulosa 5, 0 Estearato de magnesio 0. 3 * -% p/p de la composición total Procedimiento de fabricación: Tapentadol HCl, Eudragit, hidroxilo celulosas metil propilo se mezclaron en proporción adecuada seguido de citrato de trietilo y pasa a través de extrusora de fusión en caliente con extrusiones medidas a través de tamiz de malla adecuado. Las extrusiones se mezclaron bien con HPMCAS, se secaron y finalmente se lubricaron con estearato de magnesio. (b) Mediante revestimiento de los gránulos de HCl Tapentadol con polímeros de revestimiento entérico.
* -% P/p de la composición total Procedimiento de fabricación: Tapentadol HCl, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, celulosa y Eudragit hidroxil propil metil, se mezclaron bien y se granulan con la cantidad adecuada de agua. La masa granulada húmeda se pasó a través de un extrusor a través de tamiz adecuado y luego se esferonizó con un esferonizador con velocidad óptima y tiempo. Los pellets esferonizadas se secaron y recubrieron con una solución de HPMCAS en alcohol isopropílico, diclorometano-metanol junto con citrato de trietilo, utilizando procesador de lecho fluido con los parámetros adecuados. Finalmente, los gránulos revestidos se lubricaron utilizando estearato de magnesio. (c) Mediante el recubrimiento de Tapentadol HCl en el portador con polímeros de recubrimiento entérico. % Ingredientes p/p* Tapentadol HCl equivalente para Tapentadol 18.0 Perlas Nonpa eil 12.0 Eudragit S .0 Acetato 3Uccinato de hidroxi ropil metil-celulosa (nPMCAS) 8.0 Etil-celuloaa 5.5 Citratotrietil 1.3 Alcohol Iaopropil q.3.
Mezcla de di cloro metano-metanol (40:60) q.s.
Eatearato de magnesio 0.5 * -% P/p de la composición total Procedimiento de fabricación: Eudragit, HP CAS, etilcelulosa se disolvieron en alcohol isopropílico, la mezcla de dicloro metano-metanol (40:60) junto con citrato de trietilo. Tapentadol HCl se añadió a la solución anterior y después la solución de fármaco se cargó sobre perlas non-pareil por el método de secado de atomizador en procesador de lecho fluidizado utilizando los parámetros adecuados para preparar gránulos de fármaco cargado. Los gránulos de fármaco cargado se lubricar más con estearato de magnesio.
Ejemplo 9 : Fabricación de procedimiento: A) Gránulos de polímero hidrófobos: Todos los ingredientes se tamizaron a través de tamiz adecuado. Sterotex y polietilenglicol se funde en un recipiente con camisa de vapor precalentado a 60-70°C y a esta masa fundida Tapentadol HCl y ácido esteárico se añadieron con agitación. Entonces se detuvo el calentamiento, pero se continuó agitando durante 30-45 min hasta obtener una masa uniforme. La masa fundida uniforme se enfrió a temperatura ambiente, se molió la masa solidificada en co-molino con tamiz adecuado y finalmente tamizados gránulos secos a través de tamiz adecuado. Los gránulos se mezclaron con lactosa monohidrato y el dióxido de silicio y luego lubricó con estearato de magnesio.
B) Los gránulos de polímero hidrófilo: Tapentadol HCl, lactosa, hidroxi propil metil celulosa y goma de xantano se tamizaron, se mezclaron bien y se granula con povidona. Los gránulos se secaron y tamaño a través de tamiz adecuado. Los gránulos se mezclaron con lactosa monohidrato y el dióxido de silicio y luego lubricó con estearato de magnesio.
C) Los gránulos de polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos se comprimieron en forma de comprimidos bicapa utilizando adecuados punzones y matrices (punzón redondo de 13.3 mm/punzón en forma de óvalo de 21.1 x 9.7) .
Ejemplo 10: Ingredientes % p/p Capa de liberación controlada Tapentadol HCl equivalente para 30.0 tapentadol Polivinil pirrolidona 2.5 Hidroxipropil metil- celulosa 40.0 Lactosa Monohidrato 5.5 Eudragit 5.0 Micro cristalina celulosa 5.0 Estearato de magnesio 0.5 Agua purificada y mezcla de alcohol isopropil C[* 3 * Capa inerte Esteroten 8.5 Eudragit 2.0 Dióxido de silicón 0.5 Estearato de magnesio 0.5 Procedimiento de fabricación: Tapentadol HC1, una parte de Sterotex, hidroxi propil metil celulosa, una parte de Eudragit, lactosa y celulosa microcristalina se mezcló bien y se granuló utilizando polivinilpirrolidona en solución mezcla de agua y alcohol isopropílico . Los gránulos se secan, se tamizan y se lubrican con estearato de magnesio. La parte restante del Sterotex y Eudragit se mezcló, lubricó y comprimió con gránulos de tapentadol en tabletas bicapas utilizando punzones en forma adecuadas y matrices (punzón redondo de 13.3 mm/punzón en forma de óvalo de 21.1 x 9.7) .
Ejemplo 11: Procedimiento de fabricación: Tapentadol HCl, manitol, lactosa monohidrato y se tamizaron a través de tamiz adecuado (40 SS #) , se mezclaron bien y se granularon con una solución acuosa de polivinilpirrolidona como aglutinante. Los gránulos se secaron, se dimensionaron, lubricaron con estearato de magnesio y se comprimieron usando punzones redondos de tamaño adecuado. Los comprimidos se recubrieron con una solución de acetato de celulosa, triacetina y polietilenglicol en acetona. Tecnología de perforación láser se puede utilizar para perforar orificios/poro en uno/ambos lados.
Ejemplo 12: Ingredientes % p/p Núcleo Capa activa Tapentadol HCl equivalente para Tapentadol 25.0 Polivinilpi rolidona 33.0 Manitol 15.0 Óxido de polietileno 10.0 Estearato de magnesio 0.5 A1cono1 i3opropi 1 q.s.
Capa de Push-Pull Óxido de polietileno 10.0 Cloruro de potasio 15.0 Hipromeloaa 5.0 Hidroxipropil celulosa 2.0 Estearato de magnesio 0.5 Recubrimiento (5- 15 % peso ganancia) Acetato de celulosa 9.0 Polietilenglicol 4.0 Triacetina 1.0 Acetona q.s.
Fabricación de procedimiento: A) Capa activa: Tapentadol HCl, manitol y óxido de polietileno se tamizaron, se mezclaron bien y se granulan con una solución de aglutinante (povidona en alcohol isopropílico) . Los gránulos se secaron, de tamaño y se lubrica con estearato de magnesio.
B) Capa Push-Pull: óxido de polietileno, cloruro de potasio, hipromelosa y celulosa hidroxi propilo se tamizaron, se mezclaron bien y se lubrica con estearato de magnesio .
C) La capa activa y la capa de push-pull se comprimen en un tableta bicapa usando tamaño adecuado y el punzón forma, y recubierto con una solución de acetato de celulosa, triacetina y polietilenglicol en acetona. Láser de perforación tecnología se utilizó para perforar orificios / poro en una / dos.
Ejemplo 13: * - Como porcentaje del peso de tableta del núcleo Procedimiento de fabricación: Tapentadol HCl, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato fueron cribados a través de tamiz adecuado (40 SS #) , se mezcló bien y se granulan con una solución acuosa de polivinilpirrolidona como aglutinante. Los gránulos se secaron, se dimensionaron y mezclaron con hidroxi propil metil celulosa y Sterotex ya sea solos o en combinación. La mezcla anterior se lubricó con estearato de magnesio y se comprime usando tamaño adecuado y forma de punzón. Las tabletas comprimidas se revistieron adicionalmente usando dispersión de revestimiento Opadry.
Ejemplo 14: Procedimiento de fabricación: Tapentadol HCl, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato fueron cribados a través de tamiz (40 SS #) , se mezcló bien y se granulan utilizando una solución acuosa de polivinilpirrolidona como aglutinante. Los gránulos se secaron, se dimensionaron, lubricada con estearato de magnesio y se comprime usando tamaño adecuado y punzón forma. Las tabletas comprimidas se revistieron usando una solución de etil celulosa con o sin polietilenglicol en alcohol isoprop lico mezcla, diclorometano y acetona.
Ejemplo 15: * - Como porcentaje del peso del núcleo del tableta Procedimiento de fabricación: Todos los ingredientes se tamizaron a través de tamiz adecuado. Sterotex y glicol de polietileno se funden en un recipiente con camisa de vapor precalentado a 60-70°C y Tapentadol HC1 y ácido esteárico se añadieron a la masa fundida con agitación. Se detuvo el calentamiento después de la mezcla adecuada, pero se continuó agitando durante 30-45 min hasta obtener una masa uniforme se formó. La masa fundida uniforme se enfrió a temperatura ambiente y la masa solidificada se molió en molino de co-uso de tamiz adecuado para preparar gránulos. Los gránulos anteriores se mezclaron con celulosa microcristalina, seguido por dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio y después se comprime en comprimidos usando herramientas adecuadas punzón. Las tabletas comprimidas se revistieron adicionalmente con una solución Opadry .
Ejemplo 16: Ingredientes 1 p/p Iapentadol HC1 equivalente para 40.0 tapentadol Hidroxipropil metil-celul03a 20.0 Etil-celulosa 5.0 Mezcla de agua y alcohol q.3.
Esferas de celulosa microcris alina 35.0 Procedimiento de fabricación: Todos los ingredientes se tamizaron a través de tamiz adecuado. Tapentadol HC1, hidroxi propil metil celulosa y etil celulosa en la mezcla de agua y alcohol con agitación y se cargó sobre esferas de celulosa microcristalina utilizando pulverización método en seco en gránulos de lecho fluidizado forma de procesador. Los gránulos cargados con el fármaco se llenaron en las cápsulas .
Ejemplo 17: * - Como porcentaje del peso del núcleo del tableta Procedimiento de fabricación: Todos los ingredientes se tamizaron a través de tamiz adecuado. Sterotex y glicol de polietileno se funden en un recipiente con camisa de vapor precalentado a 60-70°C y Tapentadol HCl se añadió a la masa fundida con agitación. Se detuvo el calentamiento después de un tapentadol se mezcló bien pero se continuó agitando durante 30-45 min hasta obtener una masa uniforme se formó. La masa fundida uniforme se enfrió a temperatura ambiente y la masa solidificada se molió en molino de uso conjunto de tamiz adecuado para preparar gránulos. Los gránulos anteriores se mezclaron con celulosa microcristalina, seguido por dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, y se comprimieron en tabletas usando herramientas de punzón adecuado. Las tabletas comprimidas se revistieron adicionalmente con una solución Opadry.
Ejemplo 18-21: % p/p of ingredientes en siguientes ejemplos em lo E emplo Ejemplo Ingredientes E emplo Ej 18 19 20 21 Componente de Liberación Inmediata Tapentadol HCl 3.3 3.1 1 .9 1.9 Lactosa monohidrato 3.4 3.2 3 .2 3.1 Celulosa microcristalina 3.5 3.4 3 .4 3.2 Croscanaelosa de sodio 0.3 0.3 0 .3 0.3 Polivinilpirrolidona ( (PVP) 0.4 U .4 u 0.4 Estearato de magnesio 0.1 0.1 0 .1 0.1 Componente de Liberación Controlada Tapentadol HCl 11.1 10.5 7 .6 16.4 Polivinilpirrolidona 0 0.9 0 .9 0 Aceite Vegeta 1 Hidrogenado 0 0 0 27 Lactosa monohidrato 2.5 2.1 3 .2 5.5 Celulosa m crocristalina 2.3 1.8 1 .8 1.8 PEG 6000 0 0 0 1.3 HPMC K10QM Premium CR 23 21.8 16 3.5 HPMC K100 LVCR 0 0 2 .3 0 Aerosil 200 0.2 0.2 0 .2 0.2 Estearato de magnesio 0.1 0.1 0 .1 0.1 Componente de Liberación Controlada Retrasada T pentadol HCl 18.8 18 22 12 olivinilpi rrolidona (PVP) 0 1.3 1 .4 1.3 Celulosa microcristalina 4.8 4 4 2.9 Lactosa monohidrato 5.1 4.5 7 .8 4 Eudragit L 100 5.7 S .4 7 .3 4.8 H MC 100H Premium CR 7.1 11.1 11 .4 7.4 HPMC K100 LVCR 8.1 7.6 4 .5 2.6 Estearato de magnesio 0.2 0.2 0 .2 0.2 Procedimiento de fabricación del Ejemplo 18: A) Componente de liberación inmediata: Tapentadol HCl, lactosa monohidrato, una parte de la celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio se tamizaron a través de tamiz (40 SS #) , se mezcla bien y se granulan con una solución de PVP en suficiente cantidad de agua. Los gránulos se secaron, dimensionaron y mezclaron parte restante de celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio, seguido de estearato de magnesio.
B) Componente de liberación controlada: Tapentadol HCl, HPMC K100M premium CR, lactosa monohidrato y celulosa microcristalina se tamizaron a través de tamiz adecuado (40 SS #) , se mezclaron bien, seguido de la mezcla con Aerosil y estearato de magnesio.
C) Componente de liberación controlada retardada: Tapentadol HCl, Eudragit L100, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, HPMC K100M premium CR, HPMC K100 LVCR se tamizaron y se mezclaron bien, seguido de la mezcla con Aerosil y estearato de magnesio.
D) El retraso mezcla controlada componente de liberación se comprimió seguido de mezcla inmediata componente de liberación controlada y, finalmente, mezcla de liberación del componente utilizando 13.3 mm punzón redondo forma para preparar un tableta de tres capas con una dureza de 250 a 300 N, y el espesor de 7.8 a 8.4 mm.
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 19: A) Componente de liberación inmediata: Igual que el Ejemplo 18.
B) Componente de liberación controlada: Tapentadol HC1, lactosa monohidrato, una parte de la celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio se tamizaron, se mezclaron bien y se granulan con una solución de PVP en suficiente cantidad de agua. Los gránulos se secaron, tamaño y mezclado con tamizada HPMC K100M premium CR y Aerosil 200 y finalmente lubricó con estearato de magnesio .
C) Componente de liberación controlada retardada: Tapentadol HC1, lactosa monohidrato y celulosa microcristalina y, una parte de la croscarmelosa de sodio se tamizó, se mezcló bien y se granuló con una solución de PVP en suficiente cantidad de agua. Los gránulos se secaron, tamaño y mezclado con tamizada Eudragit L100, HPMC K100M premium CR y HPMC K100 LVCR y finalmente se lubricó con estearato de magnesio.
D) Las tabletas se prepararon como el ejemplo 18.
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 20: A) Componente de liberación inmediata: Igual que el Ejemplo 18.
B) Componente de liberación controlada: Igual que el Ejemplo 19, excepto HPMC K100 LVCR se mezcló junto con HPMC K100M premium CR y Aerosil 200 con los gránulos de fármaco .
C) Componente de liberación controlada retardada: Igual que el Ejemplo 19, excepto Eudragit L100 se mezcló adicionalmente con Tapentadol HCl, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y, una parte de croscarmelosa de sodio para preparar gránulos utilizando solución de PVP K30.
D) Las tabletas se prepararon como ejemplo 18.
Procedimiento de fabricación del Ejemplo 21: A) Componente de liberación inmediata: Igual que el Ejemplo 18.
B) Componente de liberación controlada: aceite vegetal hidrogenado fue tamizado a través de tamiz adecuado (20 SS #) , derretida y PEG 6000 primero seguido de tapentadol, lactosa monohidrato y celulosa microcristalina se añade a la masa fundida con agitación. La masa fundida se enfrió, y se mezcla con tamaño tamizada HPMC K100M premium CR y Aerosil 200. Finalmente la mezcla anterior se lubricó con estearato de magnesio.
C) Componente de liberación controlada retardada: Igual que el Ejemplo 20.
D) Los comprimidos se prepararon como el ejemplo 18.
Ejemplo 22: Liberación inmediata de Tapentadol (IR) Tableta de 75 mg.
Procedimiento de fabricación: Tapentadol HC1, lactosa monohidrato, una parte de la celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio se tamizaron a través de tamiz adecuado (40 SS #), se mezcló bien y se granulan con una solución de polivinilpirrolidona en agua purificada. Los gránulos se secaron, se dimensionaron y mezclaron con la parte restante de la celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio tamizado. La mezcla anterior se lubricó con estearato de magnesio y se comprimió utilizando forma redonda 8,5 mm ronda simple punzón forma en ambos lados con los parámetros físicos adecuados. Las tabletas comprimidas se recubren adicionalmente con Opadry rosa en agua purificada a 3% p/p de la ganancia de peso del peso total de la tableta.
La hinchazón de las tabletas como se preparó en el ejemplo 4 se midió colocando los comprimidos en 900 mi de 0.1 N HCl USP Tipo II (tipo de paletas) a 37°C y 100 rpm. A intervalos de tiempo diferentes, tabletas de cada recipiente de disolución se tomaron y se colocaron en papel de celofán. El exceso de los medios se colocó fuera y las dimensiones de los comprimidos se midieron usando calibradores Vernier calibrados. Los datos de hinchamiento para el ejemplo 4 son como se indica a continuación: Prueba de descarga de dosis se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones: Medio: 0.1 N de HCl, 900 mi de HCl 0.1 N y que contiene 20% v/v de etanol, 900 mi; Método: USP-I, 100 RPM; punto de tiempo: 15, 30, 45, 60, 90, 120 min .
Datos de disolución: Ejeinplo 20 Ejemplo 21 % de tapentadol % de % de tapentadol % de liberado en Tiempo tapentadol liberado en tapentadol 0.1N HC1 (min) liberado 0.1N HC1 que liberado en que en 0.1N contiene 201 0.1 HC1 cont iene HC1 v/v de alcohol 20% v/v de alcohol 0 0 0.0 0.0 0 15 8 5.4 7.9 6.7 30 12.8 S.7 11.9 10.2 45 15.9 11.2 15.6 13.1 60 20.7 13.5 20.4 15.7 90 26.5 17.6 24.4 20.3 120 33.7 22.0 30.0 24.6 La disolución de la composición de los ejemplos 20 y 21 en HC1 0.1 N y 0.1 N HC1 que contiene 20% v/v de alcohol muestra que tapentadol se disuelven lentamente en alcohol que contiene medios en comparación con 0.1 N HC1 y por lo tanto no hay descarga de dosis de tapentadol de la composición farmacéutica de liberación controlada.
En un estudio cruzado de dos vías monocéntrico, de etiqueta abierta, ensayo clínico aleatorizado, las composiciones de ejemplo 19 como una dosis única pastilla de 300 mg de tapentadol se administró diaria (QD) como prueba y una formulación de liberación inmediata de tapentadol dosis de 75 mg (ejemplo 22) , que se administró cuatro veces al día (QID) como referencia, se administraron a cuatro voluntarios sanos en ayunas, para determinar los datos farmacocinéticos . Las tabletas de ensayo se administraron a las 0 horas y las tabletas de referencia se administraron a las 0, 6, 12 y 18 horas. Los datos se determinaron experimentalmente por análisis de HPLC.
En una etiqueta monocéntrico , abierto, aleatorizado, de tres tratamientos, tres períodos, de tres secuencias, ensayo clínico cruzado oral, las composiciones de los ejemplos 20 y 21 como una dosis única pastilla de 300 mg de tapentadol se administraron diaria (QD) como prueba 1 y Prueba 2, respectivamente, y una formulación disponible comercialmente tapentadol de liberación inmediata de la dosis de 75 mg (Nucynta®) que se administró cuatro veces al día (QID) como referencia, se les administró a quince voluntarios sanos en ayunas, para determinar los datos farmacocinéticos . Los comprimidos de ensayo se administraron a las 0 horas y las tabletas de referencia se administraron a las 0, 6, 12 y 18 horas. Los datos se determinó experimentalmente por análisis de HPLC.
Los datos farmacocinéticos esenciales se muestran en la siguiente tabla.
Referencia Prueba 1 (Ejemplo 20) Prueba 2 (Ejemplo 21) (Ref) AUCliac AÜClaat AUCaaBr [ng.hr/ [ng/m [ng.hr/ [ng/m [ng/m [ ng.hr/ [ng/m [ng/m mi] H mi] 1] 1] mi] 1] 11 2462.73 170.9 2193.40 162.4 32.24 2082.68 175.7 23.37 9 81 9 67 6 2 40 4 C24hr: La concentración sérica de tapentadol en 24 horas después de la administración de la composición de liberación controlada.

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende tapentadol, en donde la composición mantiene la concentración de suero de tapentadol de al menos aproximadamente 20 ng/ml para al menos aproximadamente 17 horas después de la administración oral de la composición.
2. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 se administra diaria.
3. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es gastroretentiva.
4. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 que comprende un componente de liberación inmediata, un componente de liberación controlada, y un componente de liberación retrasada.
5. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición es de multicapas.
6. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la composición es de tres capas que comprende la primera, segunda y tercera capa en donde la primera capa comprende el componente de liberación controlada, la segunda capa comprende componente de liberación inmediata y la tercera capa comprende un componente de liberación retrasado.
7. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el componente de liberación inmediata, un componente de liberación controlad y un componente de liberación retrasada comprende tapentadol.
8. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el componente de liberación inmediata comprende aproximadamente 4% a aproximadamente 12% de tapentadol por peso del peso total del tapentadol en la comosición .
9. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el componente de liberación retrasado comprende aproximadamente 32% a aproximadamente 84% de tapentadol por peso del peso total del tapentadol en la composición .
10. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el componente de liberación controlada comprende aproximadamente 18% a aproximadamente 65% de tapentadol por peso del peso total del tapentadol en la composición.
11. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la composición es gastroretentiva.
12. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el Tmax promedio de tapentadol se alcanza después de 10 horas de administración de la composición .
13. Una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende tapentadol, caracterizado porque la composición farmacéutica es gastroretentiva.
14. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 13 se administra diaria.
15. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 13 comprende un componente de liberación inmediato y/o componente de liberación retrasada.
16. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la composición es de multicapas.
17. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la composición es de tres capas que comprende la primera, segunda y tercera capa en donde la primera capa comprende un componente de liberación controlada, segunda capa que comprende componente de liberación inmediata y tercera capa que comprende el componente de liberación retrasada.
18. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el componente de liberación inmediata, un componente de liberación controlada y un componente de liberación retrasada comprende tapentadol.
19. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el componente de liberación inmediata comprende aproximadamente 4% a aproximadamente 12% de tapentadol por peso del peso total del tapentadol en la composición.
20. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el componente de liberación retrasada comprende aproximadamente 32% a aproximadamente 84% de tapentadol por peso del peso total del tapentadol en la composición.
21. La composición farmacéutica de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque la composición farmacéutica mantiene concentración de suero de tapentadol por al menos aproximadamente 10ng/ml por al menos aproximadamente 14 horas después de la administración.
22. Composiciones farmacéuticas de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 o 13 comprende además uno o más ingredientes activos .
23. Composiciones farmacéuticas de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1 o 13, caracterizado porque la composición se utiliza para el tratamiento de dolor.
24. La composición farmacéutica de liberación controlada considerablemente como se describe y ejemplifica en el presente.
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