JPH09316005A - 体液と接触することにより容積が高度に増加する薬学的圧縮錠剤 - Google Patents

体液と接触することにより容積が高度に増加する薬学的圧縮錠剤

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JPH09316005A
JPH09316005A JP9034918A JP3491897A JPH09316005A JP H09316005 A JPH09316005 A JP H09316005A JP 9034918 A JP9034918 A JP 9034918A JP 3491897 A JP3491897 A JP 3491897A JP H09316005 A JPH09316005 A JP H09316005A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 体液と接触することにより容積が顕著に増大
し、腹部および／または胃腸管の第１の部分における長
い滞留時間を示す、特定のタイプの圧縮錠剤を提供す
る。 【解決手段】 少なくとも１つの層が体液および／また
は水性流体と接触することにより迅速に膨潤し、活性成
分が腹部および／または胃腸管の第１の部分において選
択的に制御された速度で放出される、多層構造を有する
圧縮錠剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、体液と接触するこ
とにより容積が高度に増加する薬学的圧縮錠剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】最適な薬理効果を提供するように適切に
設計された放出動態および手順に従って遊離させること
ができる、一層完全な活性成分放出系の開発は、最近、
製薬技術において顕著に進歩している。
【０００３】従来の医薬形態と比較して、ほとんどすべ
ての制御された放出系（またはデポット(depot) 形態）
は、はるかに大量の薬物を含む。日常的な投与の数は、
大幅に減少し、薬量学的形態は単純になった。即ち、１
日あたり２、３またはそれ以上の投与の代わりに、はる
かに大きい投与量の活性成分を含む１日あたり１つの投
与の医薬形態（または治療システム）が、日常的な薬物
の必要性を満たす。
【０００４】このタイプの調剤は、長い間用いられ、広
範囲に市販されている：これらのうち、クロノイド(chr
onoid)、マイクロカプセル、一般的に「持続放出」タイ
プと呼ばれる錠剤、腸溶性被覆錠剤および一層複雑な調
剤、例えば腐食性および/ または膨潤性親水性マトリッ
クスを挙げることができる。
【０００５】最近、一層高性能の治療システムが開発さ
れた。例えば、いわゆる「デポット」システム、「プッ
シュ−プル(push-pull) 」システム、浸透ポンプ( 「OR
OS」）が米国特許第4,160,020 号明細書(1979)に記載さ
れており，ジオマトリックス(Geomatrix) システムが米
国特許第4,839,177 号(1989)および同第5,422,123 号(1
995)明細書に記載されている。前記治療システムは、十
分研究され、製薬分野で広く用いられている。
【０００６】ここで、前記新規システムのほとんどは、
胃腸管のｐＨとは無関係に、この中に含まれる活性成分
を、これを完全に放出するまで一定の速度で（即ち、零
の程度の動態に従って）放出することができる。前記シ
ステムは、薬物が胃腸管に均一に吸収される場合にの
み、広範囲に用いられる。しかし、前記システム中に含
まれる活性成分が、前記胃腸管中に小さい吸収窓を示す
際には、重大な問題が発生する。この場合において、著
しく少量の活性成分のみが吸収され、これにより所望の
薬理作用を提供する一方、放出された薬物はほとんど吸
収されない。その理由は、胃腸管の若干の部分におい
て、一般的に吸収される基質が、薬物を生体内バリヤー
を介して通すことができないからである。
【０００７】一般的に、通常のおよび長時間の薬物吸収
のために、制御された放出配合物は、小腸および大腸を
含む、胃腸管の種々の部分において、活性成分を均一に
遊離させなければならない。活性成分の生物薬剤学的特
徴および医薬形態の胃腸管通過の時間の情報は、インビ
ボにおける所定の薬理効果を生じさせる配合物を提供す
るうえで重要である。
【０００８】事実、胃腸管の第１の部分に小さい吸収窓
を示す活性成分、即ち腹部、十二指腸および小腸の第１
の部分のみにおいて比較的有効に吸収される物質の制御
された放出は、重大な困難を引き起こす。その理由は、
前記活性成分は、これらを吸収することができる部分に
おいてのみ遊離するからである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の医薬形態は、胃
腸管の第１の部分において小さい吸収窓を示す活性成
分、即ち腹部、十二指腸および小腸の第１の部分におい
て一層効果的に吸収される物質または主に胃のレベルに
おいて作用を示す活性成分の制御された放出のためにつ
くられている。
【００１０】本発明の錠剤は、基本的に、２つまたは３
つまたはそれ以上の層から成る。即ち、 ａ）随意に活性成分を含むことができ、一般的に腐食性
および／またはゲル化性(gelable) および／または膨潤
性親水性ポリマーを含む、圧縮により製造された層。前
記層は、薬物放出制御のためのバリヤーとして作用し、
迅速に膨潤することができる。即ち、容積が顕著に、迅
速に増大する。さらに、前記層は、医薬形態を胃腸管の
粘膜に付着させる特定の生物付着(bioadhesive) 特性を
有するかまたは膨潤により医薬形態を胃液上に浮遊させ
ることができる。 ｂ）投与される活性成分を含む層。圧縮により層ａ）に
設けられた前記層は、生分解性および生物適合性ポリマ
ー物質および他のアジュバントから構成され、これによ
り配合物を圧縮により形成することができ、活性成分
を、適切なインビトロ試験により予め定められた時間間
隔内で遊離させることができる。 ｃ）所要に応じて、前記層の１つに圧縮により設けられ
た第３の層。随意に活性成分を含むことができる前記第
３の層は、一般的に、腐食性および／またはゲル化性お
よび／または膨潤性親水性ポリマーから成り、バリヤー
として作用する。即ち、層ｂ）中に含まれる活性成分を
部分的に透過しない。以下に記載する実施例に詳細に例
示するように、層ａ）およびｃ）は、同一の組成および
同一の機能的特徴を有することができる。即ち、ａ）に
関して記載したものと同一の膨潤特性および同時にｃ）
に関して記載した薬物放出調節を有することができる。
【００１１】本発明の特徴は、層ａ）並びに随意に層
ｃ）およびｂ）の迅速かつ顕著な膨潤のために、胃液と
の接触により医薬形態の容積が増大し、この結果、これ
が胃腸レベルに滞留する時間が延長されることである。
ここに含まれる活性成分のほとんどは、胃腸管のこの部
分で制御された速度で放出され、ここで吸収効率は最高
である。
【００１２】活性成分の放出を制御するようにつくられ
た本発明の医薬形態は、好ましくは、円筒形状またはレ
ンズ状形状であり、２つまたは３つまたはそれ以上の層
から成り、これらのうち少なくとも１つの層が活性成分
を含む一方、他の層は一般的には活性成分を含まず、こ
れら自体でまたは他のアジュバントと共に腐食性および
／またはゲル化性および／または膨潤性親水性ポリマー
から成り、これにより前記医薬形態は迅速に膨潤する。
【００１３】前記層の配合物は、医薬形態の腹部または
上部消化管への生物付着あるいは腹部中での錠剤滞留時
間を増大させる胃液上への浮遊を可能にするポリマー物
質を含むことができる。
【００１４】２層ａ）およびｃ）のうち少なくとも１つ
は、バリヤーとして作用する。即ち、所定の時間にわた
り、層ｂ）に含まれる活性成分を部分的に透過しない。
また２層ａ）およびｃ）のうち１つは、迅速に膨潤する
ことができる。即ち、容積が迅速に増大する。また医薬
形態の胃腸管の第１の部分の粘膜への付着および配置を
可能にする特定の生物付着特性を有する。
【００１５】本発明の他の例において、３層構造の錠剤
は、１回分の投与量の活性成分を含む層ｂ）、前記した
ような層ａ）および胃液と接触することにより直ちに放
出されるように配合された活性成分を１回分の投与量含
む層ｃ）から成る。
【００１６】本発明の利点は、前記２層または３層構造
圧縮錠剤を、当業者によく知られている確立された圧縮
方法により得ることができることである。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の目的は、体液と接触する
ことにより容積が顕著に増大し、腹部および／または胃
腸管の第１の部分における長い滞留時間を示す、特定の
タイプの圧縮錠剤を、提供することにある。本発明の圧
縮錠剤は、ヒトおよび動物への経口投与用のものであ
り、２つまたは３つまたはそれ以上の層から成り、これ
らのうち少なくとも１つの層は、胃腸管において小さい
吸収窓を示すかまたは主に胃腸レベルにおいて作用を奏
する活性成分を含む。
【００１８】このシステムの基本的特徴は、層の少なく
とも１つが，医薬形態が胃液と接触する際に、錠剤の容
積が顕著に増大する組成物を有することである。
【００１９】新規な医薬形態の構造は、図１ａ，１ｂ，
２ａ，２ｂ，３ａ，３ｂおよび４ａ，４ｂに示す通りで
あり、以下のように記載することができる： ａ）一般的に腐食性および／またはゲル化性であり、少
なくとも部分的に膨潤性である親水性ポリマーおよび随
意に他のアジュバントから成る第１の層。この層は、粉
末または顆粒形態の成分を圧縮することにより形成し、
迅速に膨潤することができ、即ち、容積が迅速に増大
し、胃腸管の第１の部分の粘膜への長時間の付着を生じ
させる生物付着特性を有する。他には、膨潤により、こ
の層は、随意に、胃液上への医薬形態の浮遊または医薬
形態の十二指腸への幽門を介する通過を増大した容積の
層が少なくとも部分的に錠剤の部分的溶解および／また
は腐食により補われるまでの遅延を発生させる。 ｂ）第１の層に隣接し、活性成分を含む第２の層を、生
分解性および生物適合性ポリマー物質および他のアジュ
バントで構成し、これにより配合物を圧縮により形成
し、活性成分を、インビトロでの予備試験により予め決
定することができる間隔内で遊離させることができる。 ｃ）所要に応じて、圧縮により形成し、第２の層ｂ）に
隣接する第３の層。この層は、一般的に、腐食性および
／またはゲル化性および／または膨潤性親水性ポリマー
から成り、最初には活性成分を透過せず、隣接する層
ｂ）中に含まれる活性成分の放出を調節するバリヤーと
して作用する。
【００２０】層ｃ）は、層ａ）と、組成および機能的特
性の点で同一であることができる。即ち、胃液と接触す
ることにより顕著に膨潤することができ、従って、医薬
形態の容積を増大させる。
【００２１】また、層ｃ）は、放出が主層ｂ）とは異な
り、従って層ｃ）が相補的である活性成分を含むことが
できる。本発明の可能な例すべての特徴は、医薬形態
が、胃液と接触する事により前記層ａ）およびｃ）の少
なくとも１つの迅速かつ顕著な膨潤および層ｂ）の随意
の膨潤のために顕著に容積が増大することである。
【００２２】この結果、腹部における錠剤の滞留時間が
大幅に増大し、活性成分の吸収が最適になる。
【００２３】活性成分の放出が制御されるようにつくら
れた本発明の医薬形態は、好ましくは形状が円筒形また
はレンズ型であり、２つまたは３つまたはそれ以上の層
から成り、これらのうち少なくとも１つは活性成分を含
む一方、他の層は一般的に活性成分を含まず、単独でま
たはアジュバントと共に腐食性および／またはゲル化性
および／または膨潤性親水性ポリマーから成り、これに
より、前記医薬形態は迅速に少なくとも初期容積の５０
％、好ましくは１００％膨潤する。前記層の配合物は、
腹部への錠剤生物付着または胃液上への浮遊を可能に
し、この結果腹部における滞留時間が増大し、従って活
性成分の胃腸レベルにおける放出が改善される、ポリマ
ー物質を含むことができる。
【００２４】２層ａ）およびｃ）のうち少なくとも１つ
は、バリヤーとして作用する。即ち、層ｂ）に含まれる
活性成分を最初は透過しない。また２層ａ）およびｃ）
のうち少なくとも１つは、迅速に膨潤する。即ち、容積
が迅速かつ顕著に増大する。また胃腸管の第１の部分の
粘膜への長時間の付着を生じさせる生物付着特性を有す
る。
【００２５】一層迅速な薬理効果が、本発明の他の医薬
形態により達成される。ここでは、インビトロ試験によ
り予め決定された間隔内で放出される１回分の投与量の
活性成分を含む層ｂ）、医薬形態の容積を迅速に増大さ
せる作用を有する前記した層ａ）および１回分の投与量
の活性成分とこれを胃液と接触することにより直ちに放
出するための賦形剤とを含む第３の層から成る。
【００２６】本発明の２層または３層構造圧縮錠剤は、
業界において知られている十分確立された圧縮方法によ
り得られる。
【００２７】いずれの場合においても、前記した医薬形
態は、胃液および／または胃腸管の流体と接触すると容
積が迅速に増大し、図１ｃ，１ｄ，２ｃ，２ｄ，３ｃ，
３ｄおよび４ｃ，４ｄに示す構造となる。
【００２８】前記容積の増大は、圧縮錠剤の１つ以上の
層において発生する。寸法の拡大およびその速度を、直
接測定によるかまたはパソコンにインターフェースで接
続したビデオマイクロスコープにより測定し、精密に評
価する。画像を適切なビデオ画像分析作成プログラムに
より処理する。
【００２９】実際に、前記方法により、配合物のインビ
トロでの挙動を研究し、従って組織的要求を満たすこと
ができる医薬形態を設計し、各層の配合を、前記目的を
満たす形態学的挙動を得るために最適にすることができ
る。前記方法により、有機流体と接触する医薬形態の生
体内挙動を予め正確に決定することができる。さらに、
適切なインビトロ試験に基づいて、所定の間隔内で前記
医薬形態中に含まれる活性成分の放出を設定することが
できる。
【００３０】実際に、形態の変化および活性成分放出プ
ロフィルの決定（例えば薬種において認識される試験に
より得られる）により、医薬形態の生体内での挙動を極
めて精密に予測することができる。
【００３１】層ａ）およびｃ）−しかし層ｂ）もまた含
むことができる−を製造するのに用いられるポリマー物
質は、親水性であり、低速で可溶であり、および／また
は低速でゲル化性であり、および／または腐食性であ
り、および／または水性流体に迅速にまたは種々の速度
で少なくとも部分的に膨潤性であり、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子量が
１，０００〜４，０００，０００であるヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、分子量が２，０００〜２，００
０，０００であるヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、グルカ
ン、スクレログルカン(scleroglucan)、キトサン、マン
ナン、ガラクトマンナン、キサンタンゴム、カラゲーニ
ンおよびカラゲーナン、アミロース、アルギン酸および
塩およびこれらの誘導体、アクリレート、メタクリレー
ト、アクリル／メタクリルコポリマー、ポリ酸無水物、
ポリアミノ酸、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸
コポリマー、カルボキシメチルセルロースおよびその誘
導体、エチルセルロース、メチルセルロースおよび一般
的セルロース誘導体から成る群から選択される。
【００３２】層の合計重量に対する前記ポリマー物質の
量は、５〜９０重量％、好ましくは２０〜８５重量％で
ある。
【００３３】層ａ）および時々であるが常にではなく層
ｃ）は、層の成分と前記層が接触する体液との相互作用
を促進し、これにより迅速であり顕著な医薬形態の容積
増大を発生させる親水性ポリマー物質を含む。
【００３４】前記親水性ポリマー物質は、いわゆる「ス
ーパー崩壊剤(superdisintegrator)」、即ち架橋ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよび
分子量が１５０，０００までのヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、カルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキ
シメチルデンプン、カリウムメタクリレート−ジビニル
ベンゼンコポリマー、ポリビニルアルコール、アミロー
ス、架橋アミロース、デンプン誘導体、微結晶性セルロ
ースおよびセルロース誘導体、α、βおよびγ−シクロ
デキストリンおよび一般的デキストリン誘導体から成る
群から選択される。
【００３５】層の合計重量に対する前記物質の量は、１
〜９０重量％、好ましくは５〜７０重量％である。
【００３６】また、界面活性剤（陰イオン系、陽イオン
系および非イオン系）から成る群から選択された物質を
用いることができる。湿潤性を改良することにより、前
記物質は、溶解媒体（または胃液）と圧縮錠剤との間の
一層即座の相互作用を可能にする。即ち、これらは、医
薬形態および特にこれらを含む層の一層迅速な湿潤性お
よび膨潤を発生させる。前記特性を有する物質の中で、
ラウリル硫酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、テ
トラデシル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネ
ート、セトマクロゴル、ポロキサマー、グリセリルモノ
ステアレート、ポリソルベート、ソルビタンモノラウレ
ート、レシチンおよび一般的に医薬として許容できる界
面活性剤を挙げることができる。
【００３７】同一の目的のために、前記層の配合物は、
吸収親水性物質、例えばコロイド状シリカ、デンプン等
を含むことができ、これらは、水または流体に対する親
和性のために、これを含む構造の湿潤および迅速な膨潤
を促進する。
【００３８】また、圧縮錠剤または特定の場合において
層と水性流体、好ましくはこれらが接触する胃液との迅
速な相互作用を発生させることができる、いわゆる沸騰
性混合物を用いることができる。
【００３９】前記物質はいくつかの群中に含まれ、これ
には、ナトリウムおよび他のアルカリまたはアルカリ土
類金属の炭酸塩および重炭酸塩、重炭酸グリココールナ
トリウムおよび他の塩が、単独でまたは、前記混合物を
水性流体または酸性媒体と接触させる際に沸騰性を発生
することができる医薬として許容できる酸、例えばクエ
ン酸、酒石酸、アジピン酸、アスコルビン酸と共に含ま
れる。胃液と接触させる事により、崩壊剤（または他の
アジュバント）の量の百分率および層組成物中に存在す
るゲル化性および／または腐食性親水性ポリマーの量の
百分率に依存して、前記沸騰性は、層容積を迅速かつ顕
著に増大させる。
【００４０】また、一般的に製薬業界において用いられ
ている群の物質、例えば希釈剤、グライディング剤（gl
iding agent)、緩衝剤、結合剤、吸着剤等および特にデ
ンプン、予めゲル化したデンプン、リン酸カルシウム、
マンニトール、ラクトース、キシリトール、サッカロー
ス、グルコース、ソルビトール、微結晶性セルロース；
結合剤、例えばゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース、デンプン溶液、エチルセルロース、アラ
ビアゴムおよびトラガカントゴム；滑剤、例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、コロイド
状シリカ、グリセリルモノステアレート、分子量が４０
０〜６０，０００であるポリオキシエチレングリコー
ル、水素化ヒマシ油、グリセリルベヘネート、蝋および
モノ、ビおよびトリ置換グリセリドから成る群から選択
された他のアジュバントを用いることができる。
【００４１】例えば疎水性希釈剤、例えばグリセリルモ
ノステアレート、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ
油、蝋およびモノ、ビおよびトリ置換グリセリドを、水
および／または水性流体の薬物含有またはバリヤータイ
プの層中への浸透を遅延させなければならない際に用い
ることができるか、あるいはまた本発明の３層構造錠剤
に、水浸透を発生させる親水性希釈剤、例えばマンニト
ール、ラクトース、種々の源からのデンプン、ソルビト
ール、キシリトール、微結晶性セルロース、コロイド状
シリカを含ませることができる。
【００４２】例えばバリヤータイプの層は、グリセリル
モノステアレートおよびその誘導体、半合成トリグリセ
リド、半合成グリセリド、水素化ヒマシ油、グリセリル
パルミトステアレート、グリセリルベヘネート、セチル
アルコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、エチ
ルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸、タルク、安息香酸ナトリウム、ほう酸、ポリ
オキシエチレングリコール、コロイド状シリカおよび前
記バリヤータイプの層に錠剤の圧縮性、付着性および凝
集力を向上させるのに必要な弾性を提供するのに用いら
れる可塑剤、例えば水素化ヒマシ油、セチルアルコー
ル、セチルステアリルアルコール、脂肪酸、グリセリド
およびそのままであるかまたは種々に置換されたトリグ
リセリド、ポリオキシエチレングリコールおよび４００
〜６０，０００の範囲内の分子量を有するこれらの誘導
体から成る群から選択されたアジュバントを含むことが
できる。
【００４３】本発明の薬学的錠剤の第２の層ｂ）は、親
水性および可溶性および／またはゲル化性および／また
は腐食性および／または種々の速度で膨潤するポリマ
ー、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、分子量が１，０００〜４，０００，０
００であるヒドロキシプロピルメチルセルロース、分子
量が２，０００〜２，０００，０００であるヒドロキシ
プロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、キト
サン、マンナン、ガラクトマンナン、キサンタンゴム、
カラゲーニンおよびカラゲーナン、アミロース、アルギ
ン酸、その塩およびこれらの誘導体、ペクチン、アクリ
レート、メタクリレート、アクリル／メタクリルコポリ
マー、ポリ酸無水物、ポリアミノ酸、メチルビニルエー
テル／無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルアルコー
ル、グルカン、スクレログルカン、カルボキシメチルセ
ルロースおよびその誘導体、エチルセルロース、メチル
セルロースおよびポリビニルピロリドンを含むことがで
きる。
【００４４】これらの物質は、前記第２の層中に、一般
的には５〜９０％、好ましくは２０〜８５％の量で含ま
れる。
【００４５】本発明の医薬形態と共に好都合に投与する
ことができる活性成分としては、好ましくは胃腸管の第
１の部分において小さい吸着窓を示すすべての活性成
分、例えば：カルシウムブロッカー：プラゾシン、ケタ
ンセリン、グアナベンズアセテート、カプトプリル、カ
プトプリル塩酸塩、エナラプリル、エナラプリルマレエ
ート、リシノプリル、ヒドララジド、メチルドーパ、メ
チルドーパ塩酸塩、レボドーパ、カービドーパ、ベンゼ
ラジド、アムロジピン、ニトレンジピン、ニフェジピ
ン、ニカージピン、ヴェラパミルまたは抗ウィルス作用
を示す物質、例えばアシクロビル、イノシンプラノベク
ス、トリバビリン、ビダラビン、ジドブジンまたはＡＺ
Ｔを挙げることができる。
【００４６】さらに、本発明の医薬形態は、胃のレベル
で薬理作用を有する活性成分、例えば制酸薬（水酸化ア
ルミニウム，炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム）、
スクラルフェート、ナトリウムカルベノキソロン、ピレ
ンゼピン、ロペラミド、シメチジン、ラニチジン、ファ
モチジン、ミソプロストール、オメプラゾールを含むこ
とができる。
【００４７】本発明の圧縮錠剤は、粉末および／または
粒状混合物から、従来法により製造することができ、従
って、これらの商業規模での生産は直ちに可能である。
【００４８】例えば、これらは、多層錠剤を得るのに適
する回転法、例えばレイヤープレス(Layer-Press) 、英
国、マネスティ、リバプールにより得ることができる。
【００４９】層の厚さの範囲は、これら中に含まれる活
性成分の量に依存して、０．２〜８ｍｍ、好ましくは１
〜４ｍｍの範囲内とすることができる。前記圧縮は、通
常１，０００〜５，０００ｋｇ／ｃｍ2 の圧力で行い、
以下の実施例の詳細な記載において用いられる方法に依
存して、容易に投与し、飲み込むのに適する円筒形、レ
ンズ型、球状、卵形３層構造錠剤を得ることができる。
【００５０】さらに、医薬形態を、ポリマーフィルムで
被覆して、単に保護するかまたは活性成分放出開始段階
を遅延させることができる。前記被膜は、酸性媒体中で
可溶であるかまたはインビトロ試験により予め決定する
ことができる時間間隔の後のみにシステム活性化（活性
成分放出）が可能であるように透過性であることができ
る。
【００５１】
【実施例】
実施例１−活性成分としてジドブジン（またはＡＺＴ）
（１００ｍｇ）を含む図３による１群の５，０００圧縮
錠剤の製造 １．ａ−膨潤性層（層ａ）用の顆粒物体の製造 顆粒物体の量は、図３のＮｏ．５，０００膨潤性バリヤ
ータイプ層（層ａ）を製造するのに必要な量とし、これ
は以下の百分率組成を有していた：
【００５２】
【表１】 スクレログルカン(Actigum CS 11b, Sanofi, Paris,F) 86.0 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(AcDiSol, 7.5 タイプ SD 711, FMC Corp., Philadelphia, USA) ラウリル硫酸ナトリウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K29-32, 3.5 ISP, Wayne, NY, USA) ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1.0 合 計 100.0
【００５３】顆粒物体を調製するのに、スクレログルカ
ン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび
ラウリル硫酸ナトリウムを、シグマタイプミキサー、Mo
d. Erweka, type K5, Frankfurt a. M., D. 中で混合し
た。均一な粉末混合物を、10％ｗ／ｖのポリビニルピロ
リドンのアルコール溶液で湿潤させ、均一に湿潤した物
体を、25メッシュガーゼ(710μｍ) を押し通して、均一
な大きさの顆粒を得た。顆粒物体を、空気循環オーブン
中で40〜45℃で乾燥して、重量を一定にし、ミキサーに
供給して粉末とし(Turbula, Mod. T2A) 、ステアリン酸
マグネシウムおよびコロイド状シリカを加え、20分間混
合した。顆粒物体を以下に記載するように圧縮した。
【００５４】１．ｂ−活性成分を含む顆粒物体の製造 図３の層ｂ）用の顆粒物体を、以下に記載する方法によ
り製造した。各層は、１００ｍｇの活性成分を含み、以
下の組成を有していた：
【００５５】
【表２】 ジドブジン（またはAZT) 100.0 mg マンニトール (USP グレード, C.Erba, Milan,I) 100.0 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標） K4M) Colorcon, Orpington, UK) 50.0 mg ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K30, 15.0 mg ISP, Wayne, NY, USA) ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 2.5 mg コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5 mg 合 計 268.0 mg
【００５６】顆粒物体を調製するのに、適切な量の活性
成分、マンニトールおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを、シグマタイプミキサー、Mod. Erweka, typ
e K5, Frankfurt a. M., D. 中で混合した。均一な粉末
混合物を、10％ｗ／ｖのポリビニルピロリドンのアルコ
ール溶液で湿潤させ、均一に湿潤した物体を、25メッシ
ュガーゼ(710μｍ) を押し通して、均一な大きさの顆粒
を得た。顆粒物体を、空気循環オーブン中で40〜45℃で
乾燥して、重量を一定にし、ミキサーに供給して粉末と
し(Turbula, Mod. T2A, Bachofen, Basel, CH)、ステア
リン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカを加え、20
分間混合した。顆粒物体を分析して活性成分含量を測定
し、以下に記載するように圧縮した。
【００５７】１．ｃ−バリヤータイプ層（層ｃ）用の顆
粒物体の製造 製造した顆粒物体の量は、図３のＮｏ．５，０００バリ
ヤータイプ層（層ｃ）を製造するのに必要な量とし、こ
れは以下の百分率組成を有していた：
【００５８】
【表３】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標） 26.7 E5 Premium, Colorcon, Orpington, UK) ラクトース(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 56.7 グリセリルベヘネート(Compritol 888 ATO-Gattefosse,FR) 10.0 ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K29-32, 5.0 ISP, Wayne, NY, USA) イエロー レーク(Eingemann Veronelli,Milan, I) 0.1 ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5 合 計 100.0
【００５９】顆粒物体を調製するのに、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｅ ５、
見掛け粘度５ｃｐｓ）、ラクトース、グリセリルベヘネ
ートおよびイエローレークを、シグマタイプミキサー、
Mod. Erweka, type K5, Frankfurt a. M., D. 中で混合
した。均一な粉末混合物を、ポリビニルピロリドンを
１：１の水／エタノール混合物に溶解した１０％ｗ／ｖ
溶液で湿潤させ、均一に湿潤した物体を、25メッシュガ
ーゼ(710μｍ) を押し通してて、均一な大きさの淡黄色
顆粒を得た。顆粒物体を、空気循環オーブン中で40〜45
℃で乾燥して、重量を一定にし、ミキサーに供給して粉
末とし(Turbula, Mod. T2A）、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびコロイド状シリカを加え、20分間混合した。顆
粒物体を以下に記載するように圧縮した。
【００６０】１．ｄ−３層構造錠剤の製造（圧縮によ
る） 前記し、業界においてよく知られている方法により得ら
れた顆粒物体を、３層構造錠剤を製造するための回転式
プレス嵌め（例えばレイヤープレス、英国マネスティ、
リバプール）の３つの供給ホッパー中に充填した。特
に、第１のホッパーに、１．ａによる顆粒物体を供給
し、第２のホッパーに、１．ｂによる顆粒物体を供給
し、第３のホッパーに、１．ｃによる顆粒物体を供給し
た。
【００６１】プレスに直径１０ｍｍの円形の平坦なパン
チを備え、３層構造錠剤即ち、第１の１５０ｍｇのバリ
ヤータイプ層（これは約１．３ｍｍの厚さを得るのに必
要な量である）、活性成分を含む顆粒物体２６８ｍｇ
（１００ｍｇのＡＴＺに相当する）から成る第２の層、
第３の１００ｍｇのバリヤータイプ層（これは約１．０
ｍｍの厚さを得るのに必要な量である）から成る錠剤を
製造するように設定した。２，０００ｋｇ／ｃｍ2 の圧
力で前記したように得られた３層構造錠剤は、平均５１
８ｍｇの重量であり、活性成分を１００ｍｇ含んでい
た。
【００６２】１．ｅ−溶解試験 錠剤放出特性を、１００ｒｐｍで作動させたＵＳＰ Ｘ
ＸＩＩＩに開示された装置２（パドル）により測定し
た。溶解流体は、３７℃の脱イオン水とした。薬物放出
を、２６６ｎｍに設定した紫外線分光光度計で、自動サ
ンプリングおよび読み取りシステム（スペクトラコンプ
(Spectracomp) ６０２、アドバンスト プロダクツ(Adv
anced Products) 、イタリア国ミラノ所在）を用いて制
御した。結果を表４に示す。
【００６３】
【表４】 時間（時間） 放出（％） １ 13.6 ２ 27.2 ３ 40.3 ４ 52.0 ５ 62.2 ６ 72.1 ７ 81.5 ８ 90.8 ９ 98.6 １０ 100.1
【００６４】１．ｆ−膨潤試験 この試験を、溶解試験に用いたものと同一の実験条件下
で実施した。適切な時間間隔において、圧縮錠剤を、溶
解媒体から採集した。錠剤容積および種々の層の大きさ
を、ビデオマイクロスコープ（ビデオ画像分析用システ
ム、ＣＶ ９０００，ＦＫＶ，Sorisole, Bergamo, Iに
インターフェースで接続したVS-90)により測定した。得
られた結果を表５に示す。
【００６５】
【表５】 時間（時間） 核＋バリヤーの容積 膨潤性層の容積 （層1.b+1.ｃ) ％* （層 1.a）％* 0 100.0 100.0 0.5 213.8 1 124.9 241.4 1.5 139.5 253.5 2 178.5 287.8 2.5 184.7 322.3 3 190.9 346.8 4 209.6 363.1 5 232.8 408.2 6 257.0 436.9 7 255.2 461.5 8 259.1 478.9 ＊初期容積の百分率
【００６６】明らかなように、製造したシステムにおい
て、膨潤性層の大きさは、顕著に、即ちその初期容積の
５倍まで増大した。この現象は、他の２つの層の容積増
大との比較から、特に明らかである：核とバリヤーとの
合計の膨潤は、初期容積の２．５倍となった。さらに、
他の２つの層と比較して、膨潤性層は、容積がはるかに
高い速度で増大した。前記挙動は、本発明の目的を完全
に満たした。
【００６７】実施例２−活性成分としてアシクロビル
（１００ｍｇ）を含む図２による１群の５，０００圧縮
錠剤の製造 ２．ａ−膨潤性層（層ａ）用の顆粒物体の製造 製造した顆粒物体の量は、図２のＮｏ．５，０００膨潤
性バリヤータイプ層（層ａ）を製造するのに必要な量と
し、これは以下の百分率組成を有していた：
【００６８】
【表６】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標） K15M Colorcon, Orpington, UK) 50.0 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(AcDiSol, 45.0 タイプ SD 711, FMC Corp., Philadelphia, USA) ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K29-32, 3.4 ISP, Wayne, NY, USA) レッド レーク(Eingemann Veronelli, Milan, I) 0.1 ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5 合 計 100.0
【００６９】顆粒物体を製造するのに、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｋ１５
Ｍ、見掛け粘度１５，０００ｃｐｓ）、レッドレークお
よび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを、シ
グマタイプミキサー、Mod. Erweka, type K5, Frankfur
t a. M., D. 中で混合した。均一な粉末混合物を、10％
ｗ／ｖのポリビニルピロリドンのアルコール溶液で湿潤
させ、均一に湿潤した物体を、25メッシュガーゼ(710μ
ｍ) を押し通して、均一な大きさのピンク色の顆粒を得
た。顆粒物体を、空気循環オーブン中で40〜45℃で乾燥
して、重量を一定にし、ミキサーに供給して粉末とし(T
urbula, Mod. T2A) 、ステアリン酸マグネシウムおよび
コロイド状シリカを加え、20分間混合した。顆粒物体を
以下に記載するように圧縮した。
【００７０】２．ｂ−活性成分を含む顆粒物体の製造 顆粒物体を、以下に記載する方法により製造し、図１の
層ｂ）を製造するのに用いた。これは、以下の組成を有
していた：
【００７１】
【表７】 アシクロビル（USP グレード) 100.0 mg ラクトース (USP グレード, C.Erba, Milan,I) 106.8 mg 微結晶性セルロース(Avicel Ph 102,FMC Corp., Phikadelphia, PA, USA) 26.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標） K4M, Colorcon, Orpington, UK) 10.0 mg ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K30, 5.0 mg ISP, Wayne, NY, USA) カルボキシメチルデンプン(Explotab,Mendel,Carmel, NY,USA) 10.0 mg ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 2.0 mg コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 1.0 mg 合 計 261.0 mg
【００７２】顆粒物体を製造するのに、適切な量の活性
成分、ラクトース、微結晶性セルロースおよびヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｋ
４Ｍ、見掛け粘度４，０００ｃｐｓ）を、シグマタイプ
ミキサー、Mod. Erweka, type K5, Frankfurt a. M.,
D. 中で混合した。均一な粉末混合物を、10％ｗ／ｖの
ポリビニルピロリドンのアルコール溶液で湿潤させ、均
一に湿潤した物体を、25メッシュガーゼ(710μｍ) を押
し通して、均一な大きさの顆粒を得た。顆粒物体を、空
気循環オーブン中で40〜45℃で乾燥して、重量を一定に
し、ミキサーに供給して粉末とし(Turbula, Mod. T2A,
Bachofen, Basel, CH)、カルボキシメチルデンプン、ス
テアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカを加
え、20分間混合した。顆粒物体を、以下に記載するよう
に圧縮した。
【００７３】２．ｃ−バリヤータイプ層（層ｃ）用の顆
粒物体の製造 顆粒物体を、実施例１の１．ｃに記載したように製造し
た。
【００７４】２．ｄ−３層構造錠剤の製造（圧縮によ
る） 前記し、業界においてよく知られている方法により得ら
れた顆粒物体を、３層構造錠剤を製造するための回転式
プレス嵌め（例えばレイヤープレス、英国マネスティ、
リバプール）の３つの供給ホッパー中に充填した。特
に、第１のホッパーに、２．ａによる顆粒物体を供給
し、第２のホッパーに、２．ｂによる顆粒物体を供給
し、第３のホッパーに、２．ｃによる顆粒物体を供給し
た。
【００７５】プレスに直径１１ｍｍの円形凹状パンチを
備え、３層構造錠剤即ち、第１の１７０ｍｇの膨潤性層
ａ）（これは約１．３ｍｍの厚さを得るのに必要な量で
ある）、活性成分を含む顆粒物体２６１ｍｇ（１００ｍ
ｇのアシクロビルに相当する）から成る第２の層ｂ）お
よび第３の１２０ｍｇのバリヤータイプ層ｃ）（これは
約１．０ｍｍの厚さを得るのに必要な量である）から成
る錠剤を製造するように設定した。前記したように得ら
れた３層構造錠剤は、平均５５１ｍｇの重量であり、活
性成分を１００ｍｇ含んでいた。
【００７６】２．ｅ−溶解試験 錠剤放出特性を、１００ｒｐｍで作動させたＵＳＰ Ｘ
ＸＩＩに開示された装置２（パドル）により測定した。
溶解流体は、３７℃の刺激した胃液、ｐＨ１．２（ＵＳ
Ｐによる）とした。薬物放出を、２２１ｎｍに設定した
紫外線分光光度計で、自動サンプリングおよび読み取り
システム（スペクトラコンプ６０２、アドバンスト プ
ロダクツ、イタリア国ミラノ所在）を用いて制御した。
結果を表８に示す。
【００７７】
【表８】 時間（分） 放出（％） １５ 22.6 ３０ 36.6 ６０ 55.6 ９０ 71.1 １２０ 84.4 １５０ 94.9 １８０ 100.3
【００７８】前記データは、このようにして製造された
システムからの約３時間にわたる制御された薬物放出を
証明する。
【００７９】２．ｆ−膨潤試験 この試験を、溶解試験に用いたものと同一の実験条件下
で実施した。容積変化を実施例１の１．ｆと同様にして
測定した。得られた結果を表９に示す。
【００８０】
【表９】 時間（分) 核＋バリヤーの容積 膨潤性層の容積 （層 2.b+ 2.ｃ) ％* （層２ａ）％* ０ 100.0 100.0 ３０ 168.9 381.0 ６０ 210.1 443.7 ９０ 267.1 462.5 １２０ 249.2 504.1 １５０ 206.0 528.0 １８０ 193.5 552.2 ２１０ 125.0 594.3 * 初期容積の百分率
【００８１】明らかなように、製造したシステムにおい
て、膨潤性層の大きさは、顕著に、即ちその初期容積の
６倍まで増大した。この現象は、他の２つの層の容積増
大との比較から、特に明らかである：核とバリヤーとの
合計の膨潤は、初期容積の２．５倍となったが、次に溶
解媒体中に溶解する傾向があった。さらに、他の２つの
層と比較して、膨潤性層は、容積がはるかに高い速度で
増大した。前記挙動は、本発明の目的を完全に満たし
た。
【００８２】実施例３−活性成分としてアシクロビル
（５０ｍｇ）を含む図２による１群の５，０００圧縮錠
剤の製造 ３．ａ−膨潤性層（層ａ）用の顆粒物体の製造 顆粒物体の量は、図２のＮｏ．５，０００膨潤性バリヤ
ータイプ層（層ａ）を製造するのに必要な量とし、これ
は以下の百分率組成を有する：
【００８３】
【表１０】 ガラクトマンナン(Viscogum HV 3000a, Sanofi, Paris, F) 45.0 架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(AcDiSol, 5.0 タイプ SD 711, FMC Corp., Philadelphia, USA) ラクトース (USP グレード, C.Erba, Milan,I) 35.0 グリセリルベヘネート(Compritol 888 ATO,Gattefosse,FR) 10.0 ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K29-32, 3.5 ISP, Wayne, NY, USA) ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5 合 計 100.0
【００８４】顆粒物体を製造するのに、ガラクトマンナ
ン、ラクトース、グリセリルベヘネートおよび架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムを、シグマタイプミ
キサー、Mod. Erweka, type K5, Frankfurt a. M., D.
中で混合した。均一な粉末混合物を、10％ｗ／ｖのポリ
ビニルピロリドンのアルコール溶液で湿潤させ、均一に
湿潤した物体を、25メッシュガーゼ(710μｍ) を押し通
して、均一な大きさの顆粒を得た。顆粒物体を、空気循
環オーブン中で40〜45℃で乾燥して、重量を一定にし、
ミキサーに供給して粉末とし(Turbula, Mod. T2A) 、ス
テアリン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカを加
え、20分間混合した。顆粒物体を以下に記載するように
圧縮した。
【００８５】３．ｂ−活性成分を含む顆粒物体の製造 顆粒物体を製造し、図２の層ｂ）を製造するのに用い
た。これは、５０ｍｇの活性成分を含み、以下の組成を
有していた：
【００８６】
【表１１】 アシクロビル（USP グレード) 50.0 mg ラクトース (USP グレード, C.Erba, Milan,I) 53.4 mg 微結晶性セルロース(Avicel Ph 102,FMC Corp., 13.1 mg Philadelphia, PA, USA) ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標） 5.0 mg K4M, Colorcon, Orpington, UK) ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K30, 2.5 mg ISP, Wayne, NY, USA) カルボキシメチルデンプン(Explotab,Mendel,Carmel, NY,USA) 5.0 mg ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 mg コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5 mg 合 計 130.5 mg
【００８７】顆粒物体を製造するのに、活性成分、ラク
トース、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロース（メトセル（登録商標）Ｋ４Ｍ、見掛
け粘度４，０００ｃｐｓ）を、シグマタイプミキサー、
Mod. Erweka, type K5, Frankfurt a. M., D. 中で混合
した。均一な粉末混合物を、10％ｗ／ｖのポリビニルピ
ロリドンのアルコール溶液で湿潤させ、均一に湿潤した
物体を、25メッシュガーゼ(710μｍ) を押し通して、均
一な大きさの顆粒を得た。顆粒物体を、空気循環オーブ
ン中で40〜45℃で乾燥して、重量を一定にし、ミキサー
に供給して粉末とし(Turbula, Mod. T2A, Bachofen, Ba
sel, CH)、カルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マ
グネシウムおよびコロイド状シリカを加え、20分間混合
した。顆粒物体を以下に記載するように圧縮した。
【００８８】３．ｃ−バリヤータイプ層（層ｃ）用の顆
粒物体の製造 製造した顆粒物体の量は、図２のＮｏ．５，０００バリ
ヤータイプ層（層ｃ）を製造するのに必要な量とし、こ
れは以下の百分率組成を有する：
【００８９】
【表１２】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標） 36.7 E15 LV, Colorcon, Orpington, UK) ラクトース (USP グレード, C.Erba, Milan,I) 56.7 ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K29-32, 5.0 ISP, Wayne, NY, USA) グリーンレーク(Eingemann Veronelli, Milan, I) 0.1 ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5 合 計 100.0
【００９０】顆粒物体を製造するのに、適切な量のヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商
標）Ｅ１５ＬＶ、見掛け粘度１５ｃｐｓ）、ラクトース
およびグリーンレークを、シグマタイプミキサー、Mod.
Erweka, type K5, Frankfurta. M., D. 中で混合し
た。均一な粉末混合物を、ポリビニルピロリドンを１：
１の水／エタノール混合物に溶解した１０％ｗ／ｖ溶液
で湿潤させ、均一に湿潤した物体を、25メッシュガーゼ
(710μｍ) を押し通して、均一な大きさの淡緑色顆粒を
得た。顆粒物体を、空気循環オーブン中で40〜45℃で乾
燥して、重量を一定にし、ミキサーに供給して粉末とし
(Turbula, Mod. T2A）、ステアリン酸マグネシウムおよ
びコロイド状シリカを加え、20分間混合した。顆粒物体
を以下に記載するように圧縮した。
【００９１】３．ｄ−３層構造錠剤の製造（圧縮によ
る） 前記し、業界においてよく知られている方法により得ら
れた顆粒物体を、３層構造錠剤を製造するための回転式
プレス嵌め（例えばレイヤープレス、英国マネスティ、
リバプール）の３つの供給ホッパー中に充填した。特
に、第１のホッパーに、３．ａによる顆粒物体を供給
し、第２のホッパーに、３．ｂによる顆粒物体を供給
し、第３のホッパーに、３．ｃによる顆粒物体を供給し
た。
【００９２】プレスに直径７ｍｍの円形凹状パンチを備
え、３層構造錠剤即ち、第１の７０ｍｇのバリヤータイ
プ層ａ）（これは約１．３ｍｍの厚さを得るのに必要な
量である）、活性成分を含む顆粒物体１３０．５ｍｇ
（５０ｍｇのアシクロビルに相当する）から成る第２の
層ｂ）および第３の４０ｍｇのバリヤータイプ層（これ
は約１．０ｍｍの厚さを得るのに必要な量である）から
成る錠剤を製造するように設定した。前記したように得
られた３層構造錠剤は、平均２４０．５ｍｇの重量であ
り、活性成分を５０ｍｇ含んでいた。
【００９３】３．ｅ−溶解試験 試験を実施例２、２．ｅと同様にして実施した。得られ
た結果を表１３に示す。
【００９４】
【表１３】 時間（分） 放出（％） １５ 19.9 ３０ 32.2 ６０ 51.5 ９０ 66.2 １２０ 77.8 １５０ 85.5 １８０ 92.9 ２１０ 96.6 ２４０ 98.5 ２７０ 100.0
【００９５】前記データは、このようにして製造された
システムからの約４時間にわたる制御された薬物放出を
証明する。
【００９６】３．ｆ−膨潤試験 試験を実施例２、２．ｆと同様にして実施した。得られ
た結果を表１４に示す。
【００９７】
【表１４】 時間（分) 核＋バリヤーの容積 膨潤性層の容積 （層3.b+3.ｃ) ％* （層 3.a）％* ０ 100.0 100.0 ３０ 155.9 228.6 ６０ 203.8 250.4 ９０ 221.6 270.7 １２０ 228.1 298.4 １５０ 223.8 322.2 １８０ 179.7 335.5 ２１０ 120.0 375.3 * 初期容積の百分率
【００９８】明らかなように、製造したシステムにおい
て、膨潤性層の大きさは、顕著に、即ちその初期容積の
４倍まで増大した。この現象は、他の２つの層の容積増
大との比較から、特に明らかである：核とバリヤーとの
合計の膨潤は、初期容積の２倍となったが、次に溶解媒
体中に溶解する傾向があった。さらに、他の２つの層と
比較して、膨潤性層は、容積がはるかに高い速度で増大
した。前記挙動は、本発明の目的を完全に満たした。
【００９９】実施例４−活性成分としてラニチジン（２
回分の投与量、各１００ｍｇ）を含む図４による１群の
５，０００圧縮錠剤の製造 ４．ａ−膨潤性層用の顆粒物体の製造 製造した顆粒物体の量は、図４のＮｏ．５，０００膨潤
性バリヤータイプ層（層ａ）を製造するのに必要な量と
し、これは以下の百分率組成を有していた：
【０１００】
【表１５】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標） 50.0 K4M, Colorcon, Orpington, UK) ラクトース (USP グレード, C.Erba, Milan,I) 35.0 カルボキシビニルポリマー(Carbopol 934 PH, Goodrich, USA) 5.0 架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスドン（登録商標） 5.0 ISP, Wayne, NY, USA) ブルー レーク(Eingemann Veronelli, Milan, I) 0.1 ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K29-32, 3.4 ISP, Wayne, NY, USA) ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.5 合 計 100.0
【０１０１】顆粒物体を製造するのに、適切な量のヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商
標）Ｋ４Ｍ、見掛け粘度４，０００ｃｐｓ）、ブルーレ
ークおよびラクトースを、シグマタイプミキサー、Mod.
Erweka, type K5, Frankfurta. M., D. 中で混合し
た。均一な粉末混合物を、10％ｗ／ｖのポリビニルピロ
リドンのアルコール溶液で湿潤させ、均一に湿潤した物
体を、25メッシュガーゼ(710μｍ) を押し通して、均一
な大きさの青色顆粒を得た。顆粒物体を、空気循環オー
ブン中で40〜45℃で乾燥して、重量を一定にし、ミキサ
ーに供給して粉末とし(Turbula, Mod. T2A）、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカを加え、20分
間混合した。顆粒物体を以下に記載するように圧縮し
た。
【０１０２】４．ｂ−第２の投与量（１００ｍｇ）の活
性成分を含む制御放出顆粒物体の製造 顆粒物体を製造し、図４の層ｂ）を製造するのに用い、
これは１００ｍｇの活性成分を含み、以下の組成を有し
ていた：
【０１０３】
【表１６】 ラニチジン塩酸塩（基準として100mg に相当) 112.0 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商標） 20.0 mg K15M, Colorcon, Orpington, UK) マンニトール (USP グレード, C.Erba, Milan,I) 20.0 mg ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K30, 8.3 mg ISP, Wayne, NY, USA) タルク(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 2.7 mg ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 mg 合 計 164.0 mg
【０１０４】顆粒物体を製造するのに、適切な量のヒド
ロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（登録商
標）Ｋ１５Ｍ、見掛け粘度１５，０００ｃｐｓ）および
マンニトールを、シグマタイプミキサー、Mod. Erweka,
type K5, Frankfurt a. M., D. 中で混合した。均一な
粉末混合物を、ポリビニルピロリドンを１：１の水／エ
タノール混合物に溶解した１０％ｗ／ｖ溶液で湿潤さ
せ、均一に湿潤した物体を、25メッシュガーゼ(710μ
ｍ) を押し通して、均一な大きさの顆粒を得た。顆粒物
体を、空気循環オーブン中で40〜45℃で乾燥して、重量
を一定にし、ミキサーに供給して粉末とし(Turbula, Mo
d. T2A, Bachofen, Basel, CH ）、タルクおよびステア
リン酸マグネシウムを加え、20分間混合した。顆粒物体
を以下に記載するように圧縮した。
【０１０５】４．ｃ−迅速放出投与量の活性成分（１０
０ｍｇ）を含む顆粒物体の製造 顆粒物体を製造し、図４の層ｃ）を製造するのに用い、
これは１００ｍｇの活性成分を含み、以下の組成を有し
ていた：
【０１０６】
【表１７】 ラニチジン塩酸塩（基準として100mg に相当) 112.0 mg 微結晶性セルロース(Avicel Ph 102,FMC Corp., 80.0 mg Philadelphia, PA, USA) ポリビニルピロリドン (プラスドン（登録商標）K30, 5.2 mg ISP, Wayne, NY, USA) 架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスドンXL（登録商標） 3.0 mg ISP, Wayne, NY, USA) ステアリン酸マグネシウム(USPグレード, C.Erba, Milan,I) 1.0 mg コロイド状シリカ(Syloid 244, Grace GmbH, Worms, D) 0.3 mg 合 計 201.5 mg
【０１０７】顆粒物体を製造するのに、適切な量の活性
成分および微結晶性セルロースを、シグマタイプミキサ
ー、Mod. Erweka, type K5, Frankfurt a. M., D. 中で
混合した。均一な粉末混合物を、10％ｗ／ｖのポリビニ
ルピロリドンのアルコール溶液で湿潤させ、均一に湿潤
した物体を、25メッシュガーゼ(710μｍ) を押し通し
て、均一な大きさの顆粒を得た。顆粒物体を、空気循環
オーブン中で40〜45℃で乾燥して、重量を一定にし、ミ
キサーに供給して粉末とし(Turbula, Mod. T2A,Bachofe
n, Basel, CH)、架橋ポリビニルピロリドン、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカを加え、20分
間混合した。顆粒物体を以下に記載するように圧縮し
た。
【０１０８】４．ｄ−３層構造錠剤の製造（圧縮によ
る） 前記し、業界においてよく知られている方法により得ら
れた顆粒物体を、３層構造錠剤を製造するための回転式
プレス嵌め（例えばレイヤープレス、英国マネスティ、
リバプール）の３つの供給ホッパー中に充填した。特
に、第１のホッパーに、４．ａによる顆粒物体を供給
し、第２のホッパーに、４．ｂによる顆粒物体を供給
し、第３のホッパーに、４．ｃによる顆粒物体を供給し
た。
【０１０９】プレスに直径８ｍｍの円形凹状パンチを備
え、３層構造錠剤即ち、第１の５０ｍｇのバリヤータイ
プ層ａ）（これは約１．０ｍｍの厚さを得るのに必要な
量である）、１００ｍｇのラニチジンを含む遅延放出顆
粒物体１６４ｍｇから成る第２の層ｂ）および１００ｍ
ｇのラニチジンを含む第３の２０１．５ｍｇの迅速放出
顆粒物体（層ｃ）から成る錠剤を製造するように設定し
た。前記したように得られた３層構造錠剤は、平均４１
５．５ｍｇの重量であり、活性成分を２００ｍｇ含んで
いた。
【０１１０】４．ｅ−溶解試験 錠剤放出特性を、１００ｒｐｍで作動させたＵＳＰ Ｘ
ＸＩＩに開示された装置２（パドル）により測定した。
溶解流体は、３７℃の脱イオン水とした。薬物放出を、
３１３ｎｍに設定した紫外線分光光度計で、自動サンプ
リングおよび読み取りシステム（スペクトラコンプ６０
２、アドバンスト プロダクツ、イタリア国ミラノ所
在）を用いて制御した。結果を表１８に示す。
【０１１１】
【表１８】 時間（分） 放出（％） １５ 48.1 ３０ 52.8 ６０ 61.3 ９０ 70.6 １２０ 78.1 １５０ 84.1 １８０ 90.0 ２１０ 93.9 ２４０ 96.1 ３００ 100.3
【０１１２】前記データは、このようにして製造された
システムからの約４〜５時間にわたる制御された薬物放
出を証明する。
【０１１３】４．ｆ−膨潤試験 試験を実施例１、１．ｆと同様にして、溶解試験に用い
たものと同一の実験条件下で実施した。得られた結果を
表１９に示す。
【０１１４】
【表１９】 時間（分) 迅速放出＋遅延放出層容積 膨潤性層の容積 （層4.b+4.ｃ) ％* （層4.a)％* ０ 100.0 100.0 ３０ 121.0 186.1 ６０ 129.2 241.0 ９０ 149.4 267.2 １２０ 146.3 305.0 １５０ 142.0 356.1 １８０ 122.0 398.0 ２４０ 106.0 429.3 * 初期容積の百分率
【０１１５】明らかなように、製造したシステムにおい
て、膨潤性層の大きさは、顕著に、即ちその初期容積の
４倍超まで増大した。この現象は、膨潤する傾向がな
く、むしろ溶解媒体に溶解する傾向がある他の２つの層
の容積増大との比較から、特に明らかである。前記挙動
は、本発明の目的を完全に満たした。
【図面の簡単な説明】
【図１】ａは、層ａ）およびｃ）が高度に膨潤性である
ポリマーを含む、円筒形３層構造錠剤の正面図であり、
ｂは、層ａ）およびｃ）が高度に膨潤性であるポリマー
を含む、凸型３層構造錠剤の斜視図であり、ｃは、膨潤
後の図１ａの円筒形３層構造錠剤の正面図であり、ｄ
は、膨潤後の図１ｂの凸型３層構造錠剤の斜視図であ
る。
【図２】ａは、層ａ）が高度に膨潤性であるポリマーを
含み、層ｂ）が膨潤性ポリマーを含む、円筒形錠剤の正
面図であり、ｂは、層ａ）が高度に膨潤性であるポリマ
ーを含み、層ｂ）が膨潤性ポリマーを含む、凸型錠剤の
斜視図であり、ｃは、膨潤後の図２ａの円筒形錠剤の正
面図であり、ｄは、膨潤後の図２ｂの凸型錠剤の斜視図
である。
【図３】ａは、層ａ）が高度に膨潤性であるポリマーを
含み、層ｂ）およびｃ）が本質的に腐食性であるポリマ
ーを含む、円筒形錠剤の正面図であり、ｂは、層ａ）が
高度に膨潤性であるポリマーを含み、層ｂ）およびｃ）
が本質的に腐食性であるポリマーを含む、凸型錠剤の斜
視図であり、ｃは、膨潤後の図３ａの円筒形錠剤の正面
図であり、ｄは、膨潤後の図３ｂの凸型錠剤の斜視図で
ある。
【図４】ａは、層ａ）が高度に膨潤性であるポリマーを
含み、層ｂ）が腐食性であり膨潤性であるポリマーを含
み，層ｃ）がこの層の崩壊を容易にする活性素および親
水性希釈剤を含む、円筒形錠剤の正面図であり、ｂは、
層ａ）が高度に膨潤性であるポリマーを含み、層ｂ）が
腐食性であり膨潤性であるポリマーを含み，層ｃ）がこ
の層の崩壊を容易にする活性素および親水性希釈剤を含
む、凸型錠剤の斜視図であり、ｃは、膨潤後の図４ａの
円筒形錠剤の正面図であり、ｄは、膨潤後の図４ｂの凸
型錠剤の斜視図である。

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性成分が胃腸管の第１の部分において
    選択的に制御された速度で放出され、多層構造を有する
    圧縮錠剤において、 ａ）膨潤により、容積が胃液と接触する際に錠剤の合計
    容積の少なくとも５０％の幅で増大し、前記層が、生物
    適合性親水性ポリマーの圧縮顆粒混合物と、架橋ポリビ
    ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースおよび
    分子量が１５０，０００までのヒドロキシプロピルメチ
    ルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
    ウム、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデ
    ンプンナトリウム、カリウムメタクリレート−ジビニル
    ベンゼンコポリマー、ポリビニルアルコール、アミロー
    ス、架橋アミロース、デンプン誘導体、微結晶性セルロ
    ースおよびセルロース誘導体、α、βおよびγ−シクロ
    デキストリンおよび一般的デキストリン誘導体から成る
    群から選択された少なくとも一部の高度に膨潤性のポリ
    マー（「スーパー崩壊剤」）から形成されており、前記
    物質の量が、層の重量の１〜９０重量％、好ましくは５
    〜７０重量％である、水性体液の存在下で顕著にかつ迅
    速に膨潤する第１の層ａ）、 ｂ）第１の層に隣接し、活性成分を含有し、生分解性お
    よび生物適合性ポリマー物質および他のアジュバントか
    ら構成され、これにより配合物を圧縮により形成するこ
    とができ、活性成分を、インビトロ予備試験により予め
    決定された時間間隔内で遊離させることができる、第２
    の層、 ｃ）圧縮により形成され、前記層の１つに設けられ、一
    般的に腐食性および／またはゲル化性および／または膨
    潤性親水性ポリマーから成り、最初には活性成分を透過
    せず、隣接する第２の層中に含まれる活性成分の放出を
    調節するバリヤーとして作用する、所要に応じての第３
    の層から成り、前記第３の層は、随意に組成および機能
    特性において第１の層と同一であり、即ち胃液と接触す
    ることにより顕著に膨潤することができ、従って医薬形
    態の容積増大に寄与することを特徴とする圧縮錠剤。
  2. 【請求項２】 第１の層が、迅速に容積を増大しながら
    生物付着性を示し、これにより錠剤が胃腸管の第１の部
    分の上皮に長時間接触することを特徴とする請求項１記
    載の圧縮錠剤。
  3. 【請求項３】 活性成分が層ｂ）中のみならず層ａ）お
    よび／または層ｃ）中にも含まれ、これにより前記活性
    成分が種々の時間において放出されることを特徴とする
    請求項１記載の圧縮錠剤。
  4. 【請求項４】 システム中に含まれる活性成分が胃腸管
    中において小さい吸収窓を示し、即ち腹部、十二指腸お
    よび小腸の第１の部分において比較的効果的に吸収され
    ることを特徴とする請求項１記載の圧縮錠剤。
  5. 【請求項５】 システム中に含まれる活性成分が、胃腸
    管の第１の部分において小さい吸収窓を示す一方、主に
    胃十二指腸レベルおよび小腸の第１の部分において作用
    を示すことを特徴とする請求項１記載の圧縮錠剤。
  6. 【請求項６】 活性成分がプラゾシン、ケタンセリン、
    グアナベンズアセテート、カプトプリル、カプトプリル
    塩酸塩、エナラプリル、エナラプリルマレエート、リシ
    ノプリル、ヒドララジド、メチルドーパ、メチルドーパ
    塩酸塩、レボドーパ、カービドーパ、ベンゼラジド、ア
    ムロジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニカージ
    ピン、ヴェラパミルまたは抗ウィルス性薬物、例えばア
    シクロビル、イノシンプラノベクス、トリバビリン、ビ
    ダラビン、ジドブジンまたはＡＺＴから成る群から選択
    されたことを特徴とする請求項１記載の圧縮錠剤。
  7. 【請求項７】 システム中に含まれる活性成分が、胃の
    レベルにおいて薬理作用を有する薬物、例えば制酸薬
    （水酸化アルミニウム，炭酸マグネシウム、酸化マグネ
    シウム）、スクラルフェート、ナトリウムカルベノキソ
    ロン、ピレンゼピン、ロペラミド、シメチジン、ラニチ
    ジン、ファモチジン、ミソプロストール、オメプラゾー
    ルから成る群から選択されたことを特徴とする請求項１
    記載の圧縮錠剤。
  8. 【請求項８】 活性成分を含む第２の層を製造するのに
    用いられるポリマー物質が、水性流体中で種々の速度で
    親水性および可溶性および／またはゲル化性および／ま
    たは腐食性および／または膨潤可能であり、ヒドロキシ
    メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、分子
    量が１，０００〜４，０００，０００であるヒドロキシ
    プロピルメチルセルロース、分子量が２，０００〜２，
    ０００，０００であるヒドロキシプロピルセルロース、
    カルボキシビニルポリマー、キトサン、マンナン、ガラ
    クトマンナン、キサンタンゴム、カラゲーニンおよびカ
    ラゲーナン、アミロース、アルギン酸、その塩およびこ
    れらの誘導体、ペクチン、アクリレート、メタクリレー
    ト、アクリル／メタクリルコポリマー、ポリ酸無水物、
    ポリアミノ酸、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレ
    イン酸）、ポリビニルアルコール、グルカン、スクレロ
    グルカン、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導
    体、エチルセルロース、メチルセルロースおよびポリビ
    ニルピロリドンから成る群から選択されたことを特徴と
    する請求項１記載の圧縮錠剤。
  9. 【請求項９】 前記ポリマー物質の量が、活性成分を含
    む層の５〜９０重量％、好ましくは２０〜８５重量％で
    あることを特徴とする請求項８記載の圧縮錠剤。
  10. 【請求項１０】 膨潤性層の迅速な膨潤が、（陰イオン
    系、陽イオン系、非イオン系）活性剤として分類される
    アジュバント、例えばラウリル硫酸ナトリウム、リシノ
    ール酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ジオ
    クチルスルホスクシネート、セトマクロゴル、ポロキサ
    マー、グリセリルモノステアレート、ポリソルベート、
    ソルビタンモノラウレート、レシチンおよび一般的に医
    薬として許容できる界面活性剤を用いることにより促進
    されることを特徴とする請求項１記載の圧縮錠剤。
  11. 【請求項１１】 膨潤性層の迅速な膨潤が、アジュバン
    ト、例えばナトリウムおよび他のアルカリまたはアルカ
    リ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩、重炭酸グリココー
    ルナトリウムおよび他の塩が、単独でまたは水性媒体中
    で沸騰性を発生することができる医薬として許容できる
    酸、例えばクエン酸、酒石酸、アジピン酸、アスコルビ
    ン酸と共に含まれるいわゆる沸騰性混合物を用いること
    により促進されることを特徴とする請求項１記載の圧縮
    錠剤。
  12. 【請求項１２】 前記錠剤の層の厚さが０．２〜８ｍ
    ｍ，好ましくは１〜４ｍｍの範囲内であることを特徴と
    する請求項１記載の圧縮錠剤。
  13. 【請求項１３】 活性成分を含む層およびバリヤータイ
    プ層を製薬業界で普通に用いられている賦形剤（希釈
    剤、結合剤、グライディング剤、崩壊剤、着色剤、滑
    剤）例えばマンニトール、ラクトース、ソルビトール、
    キシリトール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
    ス、ゼラチン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、コ
    ロイド状シリカおよび他の賦形剤、例えばモノステアリ
    ン酸グリセリル、水素化ヒマシ油、蝋、およびモノ、ビ
    およびトリ置換グリセリドを用いて製造することを特徴
    とする請求項１記載の圧縮錠剤。
  14. 【請求項１４】 種々の層中への水および／または水性
    流体の浸透を、配合物中に親水性希釈剤例えばマンニト
    ール、ラクトース、種々の源からのデンプン、ソルビト
    ール、キシリトール、微結晶性セルロース、コロイド状
    シリカおよび／または水の固体層中への浸透を促進する
    一般的物質を含ませることにより促進することを特徴と
    する請求項１記載の圧縮錠剤。
  15. 【請求項１５】 水および／または水性流体の医薬成分
    含有またはバリヤータイプ層への浸透を遅延させる際
    に、疎水性希釈剤、例えばグリセリルモノステアレー
    ト、グリセリルベヘネート、水素化ヒマシ油、蝋および
    モノ、ビおよびトリ置換グリセリドを用いることを特徴
    とする請求項１記載の圧縮錠剤。
  16. 【請求項１６】 前記バリヤータイプ層の製造に用いら
    れるアジュバントが、グリセリルモノステアレートおよ
    びその誘導体、半合成トリグリセリド、半合成グリセリ
    ド、水素化ヒマシ油、グリセリルパルミトステアレー
    ト、グリセリルベヘネート、セチルアルコール、ポリビ
    ニルピロリドン、グリセリン、エチルセルロース、メチ
    ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
    ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアレート酸、ステ
    アリン酸、タルク、安息香酸ナトリウム、ほう酸、ポリ
    オキシエチレングリコール、コロイド状シリカ、および
    業界で知られている他の天然および合成物質から成る群
    から選択されたことを特徴とする請求項１記載の圧縮錠
    剤。
  17. 【請求項１７】 前記バリヤータイプ層に必要な弾性を
    付与し、圧縮性、付着性および凝集力を向上させるのに
    用いられる可塑剤が、水素化ヒマシ油、セチルアルコー
    ル、セチルステアリルアルコール、脂肪酸、グリセリド
    およびそのままであるかまたは種々に置換されたトリグ
    リセリド、ポリオキシエチレングリコールおよび通常４
    ００〜６０，０００の範囲内の種々の分子量を有するこ
    れらの誘導体から成る群から選択されたことを特徴とす
    る請求項１記載の圧縮錠剤。
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