MX2013000623A - Proceso para la preparación de compuestos antivirales. - Google Patents

Proceso para la preparación de compuestos antivirales.

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Anthony R Haight
Shashank Shekhar
Thaddeus S Franczyk
Travis B Dunn
Vincent S Chan
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Abstract

Esta descripción está dirigida a: (a) procedimientos para preparar un compuesto y sales del mismo que, entre otras cosas, son útiles para inhibir virus de hepatitis C (HCV); (b) intermediarios útiles para la preparación del compuesto y sales; (c) composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o sales; y (d) métodos de uso de dichas composiciones.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS ANTIVIRALES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente Solicitud reivindica el derecho de prioridad con respecto a la Solicitud Provisional U.S. No. 61/444,475, presentada el 18 de febrero del 2011, y a la Solicitud Provisional U.S. No. 61/365,293, presentada el 16 de julio del 2010, cuyo contenido de las cuales se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.
Campo Técnico La presente invención se refiere a: procesos para la preparación de un compuesto y sales del mismo que, Ínter alia, son útiles para inhibir el virus de la hepatitis C (VHC); (b) intermediarios útiles para la preparación del compuesto y sales; (c) composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto o sales; y (d) métodos para el uso de tales composiciones.
Antecedentes de la Invención La hepatitis C es una enfermedad infecciosa viral de transmisión sanguínea, que es causada por un virus hepatotrópico denominado VHC. Hasta la fecha, se conocen al menos seis diferentes genotipos de VHC (con varios subtipos en cada genotipo). En Norteamérica, predomina el genotipo 1a del VHC, seguido por los genotipos 1b, 2a, 2b y 3a del VHC. En Estados Unidos, los genotipos 1, 2 y 3 del VHC son los más comunes, en donde aproximadamente el 80% de los pacientes con hepatitis C presentan el genotipo 1 del VHC. En Europa, el genotipo 1b del VHC es predominante, seguido por los genotipos 2a, 2b, 2c y 3a del VHC. Los genotipos 4 y 5 del VHC se encuentran casi exclusivamente en África. Como se discutirá más adelante, el genotipo del VHC del paciente es clínicamente importante al determinar la respuesta potencial del paciente a la terapia y la duración requerida de tal terapia.
Una infección por VHC puede causar inflamación hepática (hepatitis) que a menudo es asintomática, pero el surgimiento de la hepatitis crónica puede dar como resultado cirrosis hepática (cicatrización fibrótica del hígado), cáncer hepático, y/o insuficiencia hepática. La Organización Mundial de la Salud estima que aproximadamente 170 millones de personas a nivel mundial padecen infección crónica por el VHC, y de aproximadamente tres a aproximadamente cuatro millones de personas a nivel mundial adquieren la infección cada año. De conformidad con los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, aproximadamente cuatro millones de personas en los Estados Unidos están infectadas con el VHC. La infección concomitante con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es común, y los índices de infección por el VHC entre las poblaciones positivas para VIH son más elevados.
Existe una pequeña oportunidad de eliminar el virus espontáneamente, pero la mayoría de los pacientes con hepatitis C crónica no lo eliminarán sin tratamiento. Las indicaciones para el tratamiento típicamente incluyen una infección comprobada por el VHC y pruebas de función hepática anormales persistentes. Existen dos regímenes de tratamiento que se utilizan principalmente para tratar la hepatitis C: la monoterapia (utilizando un interferón -ya sea uno "convencional" o interferón pegilado de acción prolongada) y una terapia de combinación (utilizando un interferón y ribavirina). El interferón, el cual es inyectado al torrente sanguíneo, trabaja para estimular la respuesta inmunitaria al VHC; y la ribavirina, que se suministra por vía oral, se piensa que funciona previendo la replicación del VHC. Tomada sola, la ribavirina no suprime efectivamente las concentraciones del VHC, sino una combinación de interferón/ribavirina es más efectiva que administrar el interferón solo. La hepatitis C es tratada con una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina, durante un periodo de 24 ó 48 semanas, dependiendo del genotipo del VHC.
La meta de tratamiento es la respuesta viral sostenida -lo que quiere decir que el VHC no es medible en la sangre, después de que concluye la terapia. Siguiendo'el tratamiento con una combinación de interferón alfa pegilado y ribavirina, los índices de cura sostenida (respuesta viral sostenida) de aproximadamente 75% o mejores, ocurren en personas con los genotipos 2 y 3 del VHC en periodos de 24 semanas de tratamiento, aproximadamente 50% en aquellos con el genotipo 1 del VHC en un periodo de 48 semanas de tratamiento, y aproximadamente 65% en pacientes con el genotipo 4 del VHC en un periodo de 48 semanas de tratamiento.
El tratamiento puede ser típicamente demandante, particularmente para aquellos con un historial previo de uso de fármacos o abuso de alcohol, ya que tanto el interferon como la ribavirina tienen numerosos efectos adversos. Los efectos adversos comunes asociados al interferon incluyen síntomas similares a gripe, fatiga extrema, náusea, pérdida del apetito, problemas de la tiroides, elevación de azúcar en la sangre, pérdida del cabello y reacciones cutáneas en el sitio de inyección. Los posibles efectos adversos serios asociados con el interferon incluyen psicosis (por ejemplo comportamiento suicida), problemas cardiacos (por ejemplo, ataque cardiaco, hipotensión), otros daños a órganos internos, problemas sanguíneos (por ejemplo conteo de eritrocitos que disminuya peligrosamente), y una enfermedad nueva o agravamiento de la enfermedad autoinmunitaria (por ejemplo, artritis reumatoide). Los efectos adversos asociados a la ribavirina incluyen anemia, fatiga, irritabilidad, erupción cutánea, congestión nasal, sinusitis y tos. La ribavirina también puede causar defectos de nacimiento, ya que el embarazo en las mujeres y en las parejas mujeres de pacientes hombres deberá evitarse durante el tratamiento y por un periodo de seis meses posteriores.
Algunos pacientes no concluyen el tratamiento debido a los diversos efectos adversos discutidos anteriormente; otros pacientes (que no responden) continúan teniendo concentraciones del VHC medibles a pesar del tratamiento; y aún otros pacientes (con recaídas) parecen eliminar el virus durante la terapia, pero el virus regresa en algún momento después de concluir el régimen de tratamiento. Por lo tanto, existe una continua necesidad de composiciones y métodos de tratamiento alternativos (utilizados ya sea en combinación con, o en vez de, un interferón y/o ribavirina), para prevenir el progreso del daño hepático causado por la hepatitis C. La presente invención proporciona procesos para preparar tal compuesto -N-(6-(3-ferf-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonam¡da (compuesto (A))- y sales de la misma.
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de N-(6-(3-tert-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonamida (compuesto (A)) o una sal de la misma, en donde el proceso comprende la sulfonamidación de un sulfonato (compuesto (5)).
La presente invención también se refiere al compuesto (A) y a la sal del mismo, preparada por el proceso anterior.
La presente invención también se refiere al compuesto (A) y la sal de potasio o sodio del mismo, preparada por el proceso anterior.
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación del compuesto (5).
La presente invención también se refiere al compuesto (4).
La presente invención también se refiere a varios intermediarios útiles para la preparación del compuesto (4), así como a procesos para preparar esos intermediarios.
La presente invención también se refiere a composiciones (incluyendo composiciones farmacéuticas) que comprenden el compuesto (A) o una sal del mismo, que son preparados por los procesos anteriores. Opcionalmente, las composiciones pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales.
La presente invención también se refiere a métodos de uso de los compuestos anteriores y a composiciones para, por ejemplo, inhibir la replicación de un virus de ácido nucleico (ARN) (incluyendo el VHC) o tratar una enfermedad curable mediante la inhibición de la enzima ARN polimerasa del VHC (incluyendo la hepatitis C).
Beneficios adicionales de la presente invención serán evidentes para un técnico en la materia.
Descripción Detallada de la Invención La presente invención detallada se pretende sólo para informar a otros técnicos en la materia, con la misma, sus principios, y su aplicación práctica para que otros técnicos en la materia puedan adaptar y aplicar la descripción en sus numerosas formas, en la medida que adecuarse mejor a los requerimientos de un uso particular. La presente invención y sus ejemplos específicos se pretenden para propósitos de ilustración solamente. Esta descripción, por lo tanto, no se limita a las modalidades descritas en la presente solicitud de patente, y puede ser modificada de diversas maneras.
A. Proceso para la Preparación de N-(6-(3-tert-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonamida (compuesto I) y la correspondiente sal Tal como se discutió anteriormente, la presente invención se refiere, en parte, a un proceso para la preparación de N-(6-(3-íerf- butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)- naftalen-2-il)metansulfonamida (compuesto (A)) o una sal de la misma. La sal del compuesto (A) puede ser la sal de potasio, la sal de sodio o cualquier otra sal adecuada. En algunas modalidades, la sal del compuesto (A) es la sal de potasio. En algunas modalidades, la sal del compuesto (A) es la sal de sodio. El proceso comprende la sulfonamidación del compuesto (5), en donde R1a es arilo, tal como p- tolilo o fenilo, metilo, etilo, trifluorometilo, perfluorobutilo, o isómeros de perfluorobutilo y otros homólogos superiores e inferiores tales como, pero no limitándose a perfluoropentilo, perfluorohexilo, y perfluorooctilo: En una modalidad, el proceso comprende la sulfonamidación de 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de 6-(3-rerí-butil-5-(2,4- dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-ilo (compuesto (5a)): El compuesto (5) puede ser sulfonamidado utilizando un precursor de catalizador de metal de transición y un ligando.
En algunas modalidades, el ligando tiene la estructura correspondiente a la Fórmula (I), d) en donde X es un anillo heterocíclico que contiene fósforo.
Los radicales Ar1 y Ar2 son cada uno, independientemente, arilo o heteroarilo. Ejemplos de grupos Ar1-Ar2 se proporcionan en las ? 10 11 (1,39) (1-40) (1-41) (1-42) en donde X es un radical fosfina; V1, V2, V3, y V4 se seleccionan independientemente de entre CR1 o N; V5, V6, V7, V8 y V9 se seleccionan independientemente de entre CR2 o N; W1, W2, y W3 se seleccionan independientemente de entre CR1, NR1, N u O; W4 es C o N; W5 es C o N; W6, W7, W8 y W9 se seleccionan independientemente de entre CR2, NR2, N u O; y el anillo C, cada vez que se presente, es independientemente un arilo fusionado o heteroarilo fusionado sustituido o no sustituido con R1 y R2, respectivamente, cualquier número de veces, dependiendo de, por ejemplo, la estabilidad y las reglas de valencia.
El símbolo '·...·' indica que el anillo de 5 ó 6 miembros es aromático.
Los radicales Ar1 y Ar2 cada uno, independientemente, están opcionalmente sustituidos con grupos tales como uno o más de entre R1 y R2, respectivamente. Ar1 y Ar2 independientemente pueden estar sustituidos con R1 y R2, respectivamente, cualquier número de veces, dependiendo de, por ejemplo, la estabilidad y reglas de valencia. Un grupo R faltante en cualquiera de las Fórmulas (l-1)-(l-42), indica de manera convencional, que la posición está ocupada por un átomo de hidrógeno.
En algunas modalidades, los grupos R1 y R2 pueden ser sustituyentes opcionales que no interfieren con la acción catalítica de los ligandos, cuando éstos se usan en una composición catalítica en combinación con compuestos con metales de transición. En algunas modalidades, R y R2 independientemente se seleccionan, cada vez que se presenten, del grupo que consiste de hidrógeno; amino; hidroxilo; ciano; halo; alquiló; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; haloalcoxi; oxoalquilo; alcoxi; alquilamino; dialquilamino; cicloalquilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; cicloalquiloxi opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; fenilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; hidroxialquilo; hidroxialcoxi; alcoxialquilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; ?,?-dialquilaminoalquilo; ?,?,?-trialquilamonioalquilo; L1-C(0)-OR1', L1-P(0)-(OR1 )2, o L1-S(0)2-OR1', en donde L1 es un enlace o un grupo alquileno, y R1' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L2-0-C(0)-R2', en donde L2 es un enlace o un grupo alquileno, y R2' es alquilo o hidroxialquilo; L3-C(0)-NR3 R4', en donde L3 es un enlace o un grupo alquileno, y R3' y R4' cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L4-NRs'-C(0)-R6', en donde L4 es un enlace o un grupo alquileno, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R6 es alquilo o hidroxialquilo; sulfamoilo; N-(alquil)sulfamoilo; N,N-(dialquil)sulfamoílo; sulfonamida; sulfato; alquiltio; y tioalquilo; o un radical R y un radical R2 juntos forman un grupo alquileno o un grupo -0-(CH2)m-0-, en donde m tiene un valor de 1, 2, 3 ó 4.
En algunas modalidades, cada uno de entre R1 y R2 sustituido como se muestra en cada una de las Fórmulas (l-1)-(l-42) son independientemente un grupo alquilo, alcoxi, dialquilamino, haloalquilo, fluoroalquilo, o fenilo. En algunas modalidades, los grupos alquilo son alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, los grupos alcoxi son alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y los grupos alquilo del radical haloalquilo y fluoroalquilo son alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, y isopropilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi e isopropoxi. Un ejemplo de un haloalquilo incluye trifluorometilo. Un ejemplo de un grupo dialquilamino incluye dimetilamino.
En algunas modalidades, X es un anillo heterocíclico que contiene fósforo de la Fórmula (la). estos ligandos, un heterociclo con fósforo marcado anteriormente como anillo A (un "fosfaciclo") está unido a través de un átomo de fósforo a un anillo aromático sustituido que está, a su vez, sustituido con otro anillo aromático en un átomo de carbono adyacente o en posición orto, con respecto al fosfaciclo. El fosfaciclo contiene tres o más átomos en el anillo, incluyendo un átomo de fósforo y dos átomos de carbono del anillo unidos directamente al átomo de fósforo. El anillo A puede ser un anillo heterocíclico monocíclico con fósforo, un anillo heterocíclico bícíclico, o un anillo heterocíclico tricíclíco. El anillo A incluye de 0 a 9 átomos en el anillo, además del fósforo y los 2 átomos de carbono del anillo de la Fórmula (la). Cada uno de los átomos en el anillo puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Los dos átomos de carbono del anillo unidos al átomo de fósforo pueden estar unidos a los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 a través de un átomo de carbono; es decir, los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 pueden estar enlazados al fosfaciclo a través de un átomo de carbono de los sustituyentes respectivos. El fosfaciclo puede contener opcionalmente uno o más sustituyentes en el anillo que se seleccionan del grupo que consiste de alquenilo; alcoxi; alcoxialquilo; alquilo; alquilamino; alquiltio; alquinilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; N,N-dialquilaminoalquilo; ?,?,?-trialquilamonioalquilo; arilalquilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; cicloalquilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; dialquilamino; halo; haloalquilo; fluoroalquilo; Heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; hidroxi; hidroxialquilo; oxo; un enlace doble exocíclico opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; un anillo espiro de 3 a 7 miembros que contiene cero, uno o dos heteroátomos; fenilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; L1-C(0)-ORr, L -P(0)-(OR1')2, o L1-S(0)2-ORr, en donde L1 es un enlace o un grupo alquileno, y R1' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L2-0-C(0)-R2', en donde L2 es un enlace o un grupo alquileno, y R2' es alquilo o hidroxialquilo; L3-C(0)- NR3 R4 , en donde L3 es un enlace o un grupo alquileno, y R3' y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, e hidroxialquilo; L4-NR5'-C(0)-R6', en donde L4 es un enlace o un grupo alquileno, R5' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R6' es alquilo o hidroxialquilo; y L7-NR8 -S(0)2-R9 , en donde L7 es un enlace o un grupo alquileno, R8 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R9 es alquilo o hidroxialquilo.
En varias modalidades, el anillo A es un anillo de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que no contiene heteroátomos en el anillo, excepto el átomo P mostrado en la Fórmula (la). El anillo A puede ser un anillo simple que no contenga átomos de puente, o el anillo A puede ser un anillo policíclico, tal como un anillo bicíclico o tricíclico que contenga átomos de puente.
En algunas modalidades, los radicales R10, R11, R 2 y R13 cada uno puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquenilo; haloalquilo; alquinilo; oxoalquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heterociclilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; fenilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; N- alquilaminoalquilo; ?,?-dialquilaminoal quilo; ?,?,?-trialquilamonioalquilo; tioalquilo; L13-C(0)-OR14', L13-P(0)-(OR14')2, o L 3-S(0)2-OR14', en donde L13 es un enlace o un grupo alquileno, y R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L15-0-C(0)-R16', en donde L15 es alquileno y R16' es alquilo o hidroxialquilo; L 7-C(0)-NR18'R19', en donde L17 es un enlace o un grupo alquileno, y R18 y R19 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; y L20-NR21'-C(O)-R22', en donde L20 es alquileno, R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R22 es alquilo o hidroxialquilo.
Además de los sustituyentes definidos anteriormente para R10, R11, R12 y R13, o alternativamente, cada uno de entre R 0, R11, R12 y R13 puede independientemente está involucrado en la formación de un anillo. Por ejemplo R10 o R11 junto con R12 o R13 pueden formar un anillo. Los radicales R10 y R11 junto con el átomo de carbono al que están enlazados, pueden formar un anillo espirocíclico, y/o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están enlazados, pueden formar un anillo espirocíclico. Uno o más de los radicales R10, R 1, R12 y R13 pueden formar un anillo junto con un sustituyente de anillo del anillo A.
En algunas modalidades, X es un anillo heterocíclico que contiene fósforo de la Fórmula (Ib).
(Ib) Los fosfaciclos de la Fórmula Ib están unidos a través de un átomo de fósforo a un anillo aromático opcionalmente sustituido que ^ Q está, a su vez, sustituido con otro anillo aromático en un átomo de carbono adyacente o en posición orto con respecto al átomo de fósforo. El fosfaciclo contiene una porción ferrocenilo además de un átomo de fósforo y dos átomos de carbono del anillo enlazados directamente al átomo de fósforo. Los átomos de carbono del anillo ^5 enlazados al átomo de fósforo están, a su vez, enlazados a los sustituyentes R10, R 1, R12 y R13 a través de un átomo de carbono, es decir, los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 están enlazados al fosfaciclo a través de un átomo de carbono de los respectivos sustituyentes. Los radicales R10, R11, R 2 y R 3 son como los 20 anteriormente descritos.
En algunas modalidades, X está fusionado al radical Ar1, para obtener un compuesto de la Fórmula (le): 25 (le) El anillo B es un anillo heterocíclico de fósforo (fosfaciclo) con 0 a 5 átomos en el anillo, además del átomo de fósforo y del átomo de carbono del anillo de la Fórmula (le). Cada uno de los átomos del anillo puede seleccionarse independientemente del grupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. El fosfaciclo opcionalmente también puede contener uno o más sustituyentes en el anillo que se seleccionan del grupo que consiste de alquenilo; alcoxi; alcoxialquilo; alquilo; alquilamino; alquiltio; alquinilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; N,N-dialquilaminoalquilo; ?,?,?-trialquilamonioalquilo; a r i I a I q u i I o opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; cicloalquilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; dialquilamino; halo; haloalquilo; fluoroalquilo; heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, h a I o a I q u i I o o haloalcoxi; hidroxi; hidroxialquilo; oxo; un enlace doble exocíclico opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; un anillo espiro de 3 a 7 miembros que contiene cero, uno o dos heteroátomos; fenilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; L1-C(0)-OR1', o L1-P(0)-(OR1')2 o L1-S(0)2-OR1 , en donde L1 es un enlace o un grupo alquileno, y R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo; L2-0-C(0)-R2', en donde L2 es un enlace o un grupo alquileno, y R2' es alquilo o hidroxialquilo; L3-C(0)-NR3'R4 , en donde L3 es un enlace o un grupo alquileno, y R3' y R4' cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L4-NR5 -C(0)-R6', en donde L4 es un enlace o un grupo alquileno, R5' es un átomo de hidrógeno o-un grupo alquilo, y R6 es alquilo o hidroxialquilo; y L7-NR8'-S(0)2-R9', en donde L7 es un enlace o un grupo alquileno, R8' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R9' es alquilo o hidroxialquilo.
R 4 y R15, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un anillo espirocíclico. Uno o más de entre R14 y R15 pueden formar un anillo junto con un sustituyente de anillo, del anillo B. Cada uno de entre R14 y R15 independientemente se puede seleccionar del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquenilo; haloalquilo; alquinilo; oxoalquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; heterociclilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; fenilo opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; ?,?-dialquilami río alquilo; ?,?,?-trialquilamonioalquilo; tioalquilo; L13-C(0)-OR14', L13-P(0)-(OR14')2, o L13-S(0)2-OR14', en donde L13 es un enlace o un grupo alquileno, y R14' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L15-0-C(0)-R16', en donde L 5 es alquileno, y R16' es alquilo o hidroxialquilo; L17-C(0)-NR18'R19', en donde L17 es un enlace o un grupo alquileno, y R18' y R 9' cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; y L20-NR21'-C(O)-R22', en donde L20 es alquileno, R21' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R22' es alquilo o hidroxialquilo.
RP se puede seleccionar del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo. RP se puede seleccionar del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, o -(CR41 R42-0)Q-, en donde un extremo está unido al átomo de fósforo del fosfaciclo y el otro extremo está unido a un átomo del anillo B, en donde R41 y R42 cada uno independientemente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y en donde q tiene un valor de 1 ó 2. En otras palabras, cuando Rp es alquileno, alquenileno, alquinileno, o -(CR41R 2-0)q-, Rp puede ser un grupo puenteado entre el átomo de fósforo del fosfaciclo, y el otro átomo de anillo del anillo B.
En algunas modalidades, el fosfaciclo X tiene una estructura que corresponde a la Fórmula (Id): (Id) en donde los grupos R10, R11, R12, R13 son como los anteriormente descritos. El fosfaciclo de la Fórmula (Id) es un anillo de seis miembros, en donde los enlaces a y b son enlaces simples o enlaces dobles, a condición de que a y ó no sean simultáneamente enlaces dobles. El símbolo ==s representa un enlace que es ya sea un enlace simple o doble.
En los fosfaciclos de la Fórmula (Id), uno o más de los sustituyentes R16, R 7, R18 y R19 pueden formar opcionalmente un anillo con los sustituyentes R10, R11, R12 o R13. Además de, o alternativamente, R16 y R19 independientemente se pueden seleccionar de entre hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, fluoroalquilo, alquenilo y alcoxi. En algunas modalidades, cada uno de entre R16 y R19 es hidrógeno.
R 7 y R18 juntos pueden formar un carbonilo; un enlace doble exocíclico opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; o un anillo espiro de 3 a 7 miembros que contiene cero, uno o dos heteroátomos. En algunas modalidades, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo con los cuales el enlace doble exocíclico está sustituido, así como el anillo espiro exocíclico opcionalmente formado por R 7 y R18, están opcionalmente sustituidos con grupos tales como sustituyentes que no interfieran de manera inaceptable con la acción catalítica del ligando respectivo, cuando se utilizan en combinación con compuestos con metales de transición. En algunas modalidades, estos sustituyentes opcionales se seleccionan de aquellos grupos descritos para R1 y R2.
Además de, o alternativamente, cada uno de entre R17 y R18 independientemente se puede seleccionar de entre porciones que no interfieran de manera inaceptable con la acción catalítica del respectivo ligando, cuando se utilizan en combinación con compuestos con metales de transición. Cada uno de entre R17 y R18 independientemente se puede seleccionar de entre hidrógeno, halo, fluoro, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, fluoroalquilo, alquiloxi, alquiltio, N-alquilamino, ?,?-dialquilamino, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido; a r i I a I q u i I o sustituido o no sustituido; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; ?,?-dialquilaminoalquilo; ?,?,?-trialquilamonioalquilo; L1-C(0)-OR1', L1-P(0)-(OR1')2) o L -S(0)2-OR1', en donde R1 es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, y L1 es un enlace o un grupo alquileno; L2-0-C(0)-R2 , en donde R2 es alquilo o hidroxialquilo, y L2 es un enlace o un grupo alquileno; L3-C(0)-NR3R4, en donde R3 y R4 son hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo, y en donde L3 es un enlace o un grupo alquileno; L4-NR5 -C(0)-R6 , en donde R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R6 es alquilo o hidroxialquilo, y L4 es un enlace o un grupo alquileno.
Los fosfaciclos pueden incluir anillos policíclicos con átomos de puente.
Ejemplos de fosfaciclos que tienen una estructura correspondiente a la Fórmula (Id) son como sigue: 1-5 1-6 1-7 1-29 1-30 1-31 Los fosfaciclos pueden tener centros quirales tales como, por ejemplo, los fosfaciclos 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-42, 1-43 y 1-44.
En algunas modalidades, los fosfaciclos X se basan en anillos diferentes a un anillo de 6 miembros. Tales fosfaciclos tienen estructuras correspondientes a la Fórmula (le): El fosfaciclo X de la Fórmula (le) puede ser un anillo de 4, 5, 7 u 8 miembros, que opcionalmente contiene un puente para formar un anillo policíclico.
Q1 puede ser un enlace, -O-, -S-, -N(R21)-, =C(R22)-, o -C(R23)(R24)-; Q2 puede ser un enlace, -O-, -S-, -N(R25)-, =C(R26)-, o -C(R27)(R28)-; Q3 puede ser un enlace, -O-, -S-, -N(R29)-, =C(R30)-, o -C(R32)(R30)-; Q4 puede ser un enlace, -O-, -S-, -N(R33)-, =C(R34)-, o -C(R35)(R36)-; y Q5 puede ser un enlace, -O-, -S-, -N(R37)-, =C(R38)-, o -C(R39)(R40)-; en donde R 0, R11, R12, R13; y R21 a R40 son sustituyentes de anillo. En algunas modalidades, al menos uno de entre Q1, Q2, Q3, Q4 y Q5 no es un enlace, por lo que el fosfaciclo tiene al menos cuatro miembros en el anillo.
Uno o más de los sustituyentes de anillo R21 a R40 puede formar un anillo con otro sustituyente de anillo. Además, o alternativamente, cada uno de los sustituyentes de anillo R21 a R40 independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halo, fluoro, alquilo, haloalquilo, fluoroalquilo, alquenilo, alquinilo, alquiloxi, N-alquilamino, ?,?-dialquilamino, N, N, N-trialquilamonioalquilo; cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; N,N-dialquilaminoalquilo; N,N, N-trialquilamonioalquilo; L1-C(0)-OR1', L1-P(0)-(OR1')2, o L1-S(0)2-OR1', en donde R1' es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, y L1 es un enlace' o un grupo alquileno; L2-0-C(0)-R2', en donde R2' es alquilo o hidroxialquilo, y L2 es un enlace o un grupo alquileno; L3-C(0)-NR3R4', en donde R3' y R4' cada uno independientemente es hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo, y L3 es un enlace o un grupo alquileno; L4-NR5'-C(0)-R6', en donde R5' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R6 es alquilo o hidroxialquilo, y L4 es un enlace o un grupo alquileno; y alquiltio.
Además, o alternativamente, dos sustituyentes de anillo en el mismo átomo del anillo Q1, Q2, Q3, Q4 ó Q5 juntos pueden formar un carbonilo; un enlace doble exocíclico opcionalmente sustituido con grupos tales como alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; o un anillo espiro de 3 a 7 miembros que contenga cero, uno o dos heteroátomos en el anillo. En algunas modalidades, los sustituyentes opcionales en el doble enlace exocíclico o del anillo espiro se seleccionan de los sustituyentes descritos anteriormente para los grupos R1 y R2.
En modalidades en donde un fosfaciclo de la Fórmula (le) está sustituido como grupo X en el grupo Ar1-Ar2 de la Fórmula (I), cada uno de entre R1 y R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo y alcoxi; y cada uno de entre R10, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo, arilo y heteroarilo, y/o R10 o R11 junto con R12 o R 3 forman un anillo.
Ejemplos no limitantes de fosfaciclos de la Fórmula (le) son como sigue: 2-1.4 2-15 2-16 2-17 2-18 2-19 En algunas modalidades, los fosfaciclos de la Fórmula (la), (Id) y (le), están sustituidos como grupo X en el grupo Ar1-Ar2 de la Fórmula (I), en donde los grupos R y R2 son hidrógeno o un sustituyente no hidrógeno.
Los ligandos fosfina pueden incluir, por ejemplo, 7,7,9,9-tetrametil-8-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; 2,2,6,6-tetrametiM -(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfinano; 8,8,10,10-tetrametil-9-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-1 ,5-dioxa-9-fosfaspiro[5.5]undecano; 2,2,6,6-tetrametil-l -(2',?',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfinan-4-ol; 8-(2',6'-d¡isopropoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; 1 ,3,5,7- tetrametil-8-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3.1.137]decano; di-ieri-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina; di-terf-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-¡l)fosfina; di-íerí-butil(2'-isopropoxi-1 ,1'-binaftil-2-il)fosfina; 2,2,5,5-tetrametil-1-(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfolano; 2,2,6,6-tetrametil-1-(2,,4,,6,-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfinano; 2,2,7I7-tetrametil-1-(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfepano; 2,2,8,8-tetrametil-1 -(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfocano; 1 ,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3.1.13,7]decano; 8-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5] decano; 6-metoxi-N,N-dimetil-2'-(7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2-amina; 8-(2'-metoxi-1 , 1 '-bi naftil-2-i l)-7, 7, 9, 9-tetrametil- 1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; 8-(1 , '-binaftil-2-M)-7,7,9,9-tetrametil- ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; 7,7,9,9-tetrametil-8-(2-(naftalen-1-il)fenil)-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5] decano; 7,7,9,9-tetrametil-8-(2-(naftalen-2-il)fenil)-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5] decano; 2,2,6,6-tetrametiM -(2',4',6'-trüsoprop¡lbifenil-2-il)fosfinan-4-ona; 3, 3, 8, 8, 10,10-hexametil-9-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)- ,5-dioxa-9-fosfaspiro[5.5]undecano; 1 -(2'-(dimetilamino)-6'-metoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(2',6'-bis(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(2',6,-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,616-tetrametilfosfinan-4-ona; 1-(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1-(2'-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(bifenil- 2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1-(1 ,1'-binaftil -2-il)-2, 2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(2'-metoxi-1 ,1'-binaftil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(3,6-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1-(3,6-dimetoxi-2',4',6'-trimetilbifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 2,2,6,6-tetrametil-1 -(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxi ifenil-2-il)fosfinan-4-ona; 2,2,6,6-tetrametil-1 -(2',4',6'-triisopropil-4,5-dimetoxibifenil-2-il)fosfinan-4-ona; 1 -(3',5'-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1-(4'-tert-butilbifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; N2,N ,N6,N6-tetrametil-2'-(7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2,6-diamina; N,N-dimetil-2'-(7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2-amina; 8-(bifenil-2-M)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5] decano; 8-(3,6-dimetoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5] decano; 8-(3,6-dimetoxi-2',4',6'-trimetilbifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; o cualquier otra fosfina adecuada. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 7,7,9,9-tetrametil-8-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 2,2,6,6-tetrametil-1 -(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfinano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 8,8,10,10-tetrametil-9-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-1,5-dioxa-9-fosfaspiro[5.5]undecano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 2,2,6,6-tetrametil-1-(2',4',6,-triisopropilbifenil-2-il)fosfinan-4-ol. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 8-(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8- fosfaspiro[4.5]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1,3,5,7-tetrametil-8-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3.1.13,7]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es di-tert-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina. En algunas modalidades, el ligando fosfina es di-tert-butil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina. En algunas modalidades, el ligando fosfina es d¡-tert-butil(2'-isopropox¡-1 , '-binaftil-2-il)fosf¡na. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 2,2,5,5-tetrametil-1-(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfolano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 2,2,6,6-tetrametil-1-(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfinano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 2,2,7,7-tetrametil-1 -(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametil ifenil-2-il)fosfepano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 2,2,8,8-tetrametil-1-(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfocano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1 ,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfatr¡ciclo[3.3.1.13,7]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 8-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 6-metoxi-N,N-dimetil-2'-(7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2-amina. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 8-(2'-metoxi-1,1'-binaftil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 8-(1 , 1 '-bi naftil-2-il)-7, 7, 9, 9-tetrametil- 1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 7,7,9,9-tetrametil-8-(2-(naftalen-1-il)fenil)-1,4-dioxa-8-fosfasp¡ro[4.5]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 7,7,9,9-tetrametil-8-(2-(naftalen-2-il)feníl)-1,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 2,2,6,6-tetrametil-1 -(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 3,3,8,8, 10, 10-hexametil-9-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-1 ,5-dioxa-9-fosfaspiro[5.5]undecano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1 -(2'-(dimetilamino)-6'-metoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1-(2',6'-bis(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1-(2' ,6'-dimetoxibifenil-2-il)-2, 2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1 -(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1-(2'-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es -(bifenil-2-il)-2, 2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1 -(1 , 1'-binaftil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1 -(2'-metoxi-1 , 1 '-bi naftil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1 -(3,6-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1 -(3,6-dimetoxi-2',4',6'-trimetilbifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 2,2,6,6-tetrametil-1-(2',4,,6'-triisopropil-3,6-dimetoxibifenil-2-il)fosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 2,2,6,6-tetrametil-1-(2',4',6'-triisopropil-4,5-dimetoxibifenil-2-il)fosfinan-4-ona; 1 -(3',5'-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 1 -(4'-tert-butilbifenil-2-il)-2, 2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona. En algunas modalidades, el ligando fosfina es N2,N2,N6,N6-tetrametil-2'-(7,7,9,9-tetrametil-1,4-d¡oxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2,6-diamina. En algunas modalidades, el ligando fosfina es N,N-dimetil-2'-(7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2-amina. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 8-(bifenÍI-2-il)-7, 7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 8-(3,6-dimetoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano. En algunas modalidades, el ligando fosfina es 8-(3,6-dimetoxi-2',4',6'-tr¡metilbifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5] decano.
El compuesto (5) puede ser sulfonamidado en presencia de un precursor de catalizador de metal de transición. En algunas modalidades, el precursor de catalizador de metal de transición es un compuesto con metal de transición. En algunas modalidades, el precursor de catalizador de metal de transición es un precursor catalizador de paladio. Los precursores catalizadores de paladio pueden incluir, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio(ll), acetato de paladio(ll), [1,V-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l I), tris(dibencilidenacetona)dipaladib(0), dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio(ll), diclorotris(ciclohexilfosf¡na)paladio(ll), d¡clorobis(trifen¡lfosfina)paladio(ll), cloro(?3-alil)palad¡o(l l)-(dimero de trifenilfosfina), cloruro de paladio(ll), bromuro de paladio(ll), bis(acetonitrilo)d¡cloropaladio(l I) y cualquier otro precursor catalizador de paladio adecuado. En algunas modalidades, el precursor catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina) paladio(O). En algunas modalidades, el precursor catalizador de paladio es diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio(ll). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es acetato de paladio(ll). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es bromuro de paladio(ll). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es cloruro de paladio(ll). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es bis(acetonitrilo)dicloropaladio(ll). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio(ll). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es diclorotris(ciclohexilfosfina)paladio(l I). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es cloro^3-alil)paladio(ll)dímero- trifenilfosfina.
En algunas modalidades, el compuesto (5) es sulfonamidado en presencia de un disolvente. Los disolventes pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, ciclopentilmetiléter, tolueno, benceno, alcohol tert-amílico, y alcohol tert-butílico, 2-metiltetrahidrofurano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, anisol, trifluorotolueno y cualquier otro disolvente adecuado y combinaciones de los mismos. En algunas modalidades, el disolvente es tetrahidrofurano. En algunas modalidades, el disolvente es N,N-dimetilformamida. En algunas modalidades, el disolvente es N,N-dimetilacetamida. En algunas modalidades, el disolvente es N-metilpirrolidona. En algunas modalidades, el disolvente es dimetilsulfóxido. En algunas modalidades, el disolvente es 1,2-dimetoxietano. En algunas modalidades, el disolvente es 1,4-dioxano. En algunas modalidades, el disolvente es acetonitrilo. En algunas modalidades, el disolvente es ciclopentilmetiléter. En algunas modalidades, el disolvente es tolueno. En algunas modalidades, el disolvente es benceno. En algunas modalidades, el disolvente es alcohol rerf-amílico. En algunas modalidades, el disolvente es alcohol ferf-butílico. En algunas modalidades, el disolvente es 2-metiltetrahidrofurano. En algunas modalidades, el disolvente es acetato de etilo. En algunas modalidades, el disolvente es acetato de isopropilo. En algunas modalidades, el disolvente es anisol. En algunas modalidades, el disolvente es trifluorotolueno.
El compuesto (5) puede ser sulfonamidado en presencia de una base. Las bases pueden incluir, por ejemplo, fosfato tribásico de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, fenóxido de sodio, bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de litio y cualquier otra base adecuada y combinaciones de las mismas. En algunas modalidades, la base es fosfato tribásico de potasio. En algunas modalidades, la base es carbonato de cesio. En algunas modalidades, la base es carbonato de potasio. En algunas modalidades, la base es carbonato de sodio. En algunas modalidades, la base es tert-butóxido de sodio. En algunas modalidades, la base es ferf-butóxido de potasio. En algunas modalidades, la base es fenóxido de sodio. En algunas modalidades, la base es bis(trimetilsilil)amida de litio. En algunas modalidades, la base es diisopropilamida de litio.
El compuesto (5) puede ser sulfonamidado a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 130°C o de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C. En algunas modalidades, el compuesto (5) es sulfonamidado a una temperatura de aproximadamente 60°C, posteriormente aproximadamente a 85°C, y finalmente aproximadamente a 95°C.
El compuesto (5) puede ser sulfonamidado en una atmósfera inerte. En algunas modalidades, la atmósfera inerte se proporciona mediante nitrógeno. En algunas modalidades, la atmósfera inerte se proporciona mediante argón.
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida bajo una atmósfera de argón en alcohol t-amilico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y di-tert-butil(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida bajo una atmósfera de argón en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y Z.y.g.g-tetrametil-e-^'^'.e'-triisopropilbifenil-2-il)-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 2,2,6,6-tetrametil-1 -(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfinano, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 8,8,10,10-tetrametil-9-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-1 ,5-dioxa-9-fosfaspiro[5.5]undecano, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 2,2,6,6- tetrametil-1-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfinan-4-ol, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 8-(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 1,3,5,7-tetrametil-8-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3.1.13,7]decano, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 8-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 6-metoxi-N,N-dimetil-2'-(7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2-amina, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 8-(2'- metox¡-1 ,1'-binaftil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tr¡s(dibencilidenacetona)dipalad¡o(0) y 8-(1,1'-binaftil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 7,7,9,9-tetrametil-8-(2-(naftalen-1-il)fenil)-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano, para obtener el compuesto (A).
En una modalidad, el compuesto (5) se hace reaccionar con metansulfonamida en alcohol t-amílico en presencia de fosfato tribásico de potasio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 7,7,9,9-tetrametil-8-(2-(naftalen-2-il)fenil)-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano, para obtener el compuesto (A).
Los compuestos de la Fórmula (A) se pueden transformar en una sal correspondiente. Una sal del compuesto (A) puede ser ventajosa debido a una o más propiedades de la sal, tal como por ejemplo, una mejor estabilidad farmacéutica a diferentes temperaturas y humedades, o una solubilidad deseable en agua u otros disolventes. Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (al contrario de, por ejemplo, cuando se utiliza en un contexto in vitro), la sal se considera que es farmacéuticamente aceptable y/o fisiológicamente compatible. De conformidad con ello, el término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza como adjetivo en la presente invención para referirse a que el sustantivo modificado es apropiado para utilizarse como un producto farmacéutico o como parte de un producto farmacéutico. Las sales farmacéuticamente aceptables, incluyen sales comúnmente utilizadas para formar sales de metales alcalinos, y para formar sales de adición a partir de ácidos libres o bases libres. En general, estas sales típicamente se pueden preparar por medios convencionales haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado, con un compuesto de la presente invención. Las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (A) incluyen, por ejemplo, sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas pueden incluir sales de metales alcalinos (del grupo la), sales de metales alcalinotérreos (del grupo lia) y otras sales de metales fisiológicamente aceptables. Dichas sales pueden elaborarse de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
En una modalidad, los compuestos de la Fórmula (A) se pueden transformar en la correspondiente sal, el compuesto (As), mediante tratamiento con una base, disolvente o base en un disolvente.
(A) (As) Las bases pueden incluir, por ejemplo, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio y cualquier otra base adecuada. En algunas modalidades, la base es hidróxido de potasio. En algunas modalidades, la base es hidróxido de sodio. Los disolventes pueden incluir, por ejemplo, dimetilsulfóxido, 2-propanol, agua y cualquier otro disolvente adecuado o mezclas de los mismos. En una modalidad, el compuesto (A) se hace reaccionar con hidróxido de sodio en una mezcla de dimetilsulfóxido, 2-propanol y agua, para obtener el compuesto (As) en forma de sal sódica. En una modalidad, la transformación a la correspondiente sal se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 68°C.
Las sales orgánicas del compuesto (A) se pueden elaborar a partir de aminas, tales como trometamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), y procaína. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (de 1 a 6 átomos de carbono) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.
La descripción también se refiere a sales y formas polimórficas particulares de ciertos compuestos descritos, incluyendo intermediarios de los procesos descritos, así como a composiciones que los comprenden, y a procesos para la preparación de tales compuestos, sales y formas polimórficas. Por ejemplo, la presente invención se refiere, en parte, a formas cristalinas de N-(6-(3-rerf-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-¡l)metansulfonamida (compuesto (A)) y a las correspondientes sales de sodio y potasio, a saber, el solvato, hidrato y formas cristalinas libres de disolvente descritas en las Publicaciones Internacionales de Patente Nos. WO 2009/039134 y WO 2009/039127, las cuales se incorporan en la presente como referencia.
B. Proceso para la Preparación de 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutan-1 -sulfonato de 6-(3-tert-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2- metoxifenil)naftalen-2-ilo (compuesto 5) El compuesto (5) se puede preparar haciendo reaccionar 1-(3-tert-butil-5-(6-hidroxinaftalen-2-if)-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto (4)) con un fluoruro de sulfonilo, cloruro de sulfonilo, o anhídrido de ácido sulfónico, en donde X1 es cloro o flúor, y R a es p-tolilo, fenilo, metilo, etilo, trifluorometilo, perfluorobutilo o isómeros de perfluorobutilo y otros homólogos superiores e inferiores tales como, pero no limitándose a, perfluoropentilo, perfluorohexilo y perfluorooctilo: El compuesto (4) puede ser sulfonilado en presencia de una base. Las bases pueden incluir, por ejemplo, hidruro de sodio, hidróxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, hidruro de potasio, hidróxido de potasio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, tert-butóxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina, 2,6-dimetilpiridina, o cualquier otra base adecuada. En algunas modalidades, la base es hidruro de sodio. En algunas modalidades, la base es hidróxido de sodio. En algunas modalidades, la base es metóxido de sodio. En algunas modalidades, la base es etóxido de sodio. En algunas modalidades, la base es terf-butóxido de sodio. En algunas modalidades, la base es hidruro de potasio. En algunas modalidades, la base es hidróxido de potasio. En algunas modalidades, la base es metóxido de potasio, algunas modalidades, la base es etóxido de potasio, algunas modalidades, la base es rerr-butóxido de potasio, algunas modalidades, la base es carbonato de potasio, algunas modalidades, la base es carbonato de cesio. algunas modalidades, la base es carbonato de sodio. En algunas modalidades, la base es bicarbonato de sodio. En algunas modalidades, la base es trietilamina. En algunas modalidades, la base es diisopropiletilamina. En algunas modalidades, la base es 4-metilmorfolina. En algunas modalidades, la base es piridina. En algunas modalidades, la base es 2,6-dimetilpiridina.
El compuesto (4) puede ser sulfonilado en presencia de un disolvente. Los disolventes pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, ?,?-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, dietiléter, o cualquier otros disolvente adecuado o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el disolvente es tetrahidrofurano. En algunas modalidades, el disolvente es 2-metiltetrahidrofurano. En algunas modalidades, el disolvente es dimetilsulfóxido. En algunas modalidades, el disolvente es ?,?-dimetilformamida. En algunas modalidades, el disolvente es ?,?-dimetilacetamida. En algunas modalidades, el disolvente es N-metilpirrolidona. En algunas modalidades, el disolvente es 1,2 -dimetoxietano. En algunas modalidades, el disolvente es 1,4-dioxano. En algunas modalidades, el disolvente es acetonitrilo. En algunas modalidades, el disolvente es diclorometano. En algunas modalidades, el disolvente es cloroformo. En algunas modalidades, el disolvente es dietiléter.
El compuesto (4) puede ser sulfonilado a una temperatura de aproximadamente -15°C a aproximadamente 50°C, o de aproximadamente -5°C a aproximadamente 30°C. En una modalidad, el compuesto (4) es sulfonilado a temperatura ambiente.
El compuesto (4) puede ser sulfonilado en una atmósfera inerte. En algunas modalidades, la atmósfera inerte se proporciona mediante nitrógeno. En algunas modalidades, la atmósfera inerte se proporciona mediante argón.
En una modalidad, el compuesto (4) se hace reaccionar con fluoruro de perfluorobutansulfonilo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno en ?,?-dimetilformamida a temperatura ambiente, en presencia de carbonato de potasio para obtener el compuesto (5a).
C. Proceso para la Preparación de 1-(3-tert-butil-5-(6- hidroxinaftalen-2-il)-4" metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-d¡ona (compuesto (4)) La presente invención se refiere, en parte, a 1 -(3-tert-butil-5-(6-hidrox¡naftalen-2-il)-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 /-/,3/-/)-diona (compuesto (4)) o a una sal del mismo. El compuesto (4) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (1) con el compuesto (3) bajo las condiciones de reacción de Suzuki, en presencia de un precursor de catalizador de metal de transición, una base y un ligando.
X2 del compuesto (1) puede ser cloro, bromo o yodo. En algunas modalidades, X2 es cloro. En algunas modalidades, X2 es bromo. En una modalidad adicional, X2 es yodo. El compuesto (1) puede incluir, por ejemplo, 1 -(3-tert-but¡l-5-cloro-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto (1a)), 1-(3-bromo-5-ferf-butil-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto (1b)), o 1 -(3-íerf-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 /-/,3H)-diona (compuesto (1c)). La preparación del compuesto (1) se describe en el Ejemplo 1 que se presenta más adelante, así como en la Publicación Internacional de Patente No. WO 2009/039127, la cual se incorpora en la presente como referencia.
El radical Y1 del compuesto (3) puede ser ácido borónico, éster de borato, o sal de borato. En algunas modalidades, Y1 es un ácido borónico. En algunas modalidades, Y1 es un éster de borato. En algunas modalidades, Y1 es una sal de borato. El compuesto (3) puede incluir, por ejemplo, ácido 6-hidroxinaftalen-2-il-borónico (compuesto (3a)), trifluoro(6-hídroxinaftalen-2-il)borato de potasio (compuesto (3b)), y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)naftalen-2-ol (compuesto (3c)), cada uno de los cuales se encuentra disponible en el comercio.
La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de un precursor de catalizador. El catalizador puede ser, por ejemplo, un catalizador de silicio, boro, estaño, zinc, o cualquier otro catalizador adecuado. En algunas modalidades, el catalizador es un precursor de catalizador de metal de transición. En algunas modalidades, el precursor de catalizador de metal de transición es un precursor de catalizador de paladio. Los precursores de catalizador de paladio pueden incluir, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0), diacetato de paladio(ll), diclorobis(trifenilfosfina)paladio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(l I), complejado con diclorometano, o cualquier otro precursor de catalizador de paladio adecuado. En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es diacetato de paladio (II). En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es diclorobi s(trifenilfosfina) pal adió . En algunas modalidades, el precursor de catalizador de paladio es [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejado con diclorometano.
La reacción de acoplamiento cruzada se puede llevar a cabo en presencia de un ligando. En algunas modalidades, el ligando es una fosfina. Los ligandos pueden incluir, por ejemplo, tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, tris(2-furil)fosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo, 1 ,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3.1.13,7] decano, bifen ¡ I -2-i I -di cid o hexll fosfina, diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, diciclohexil(2' ,4',6'-triisopropilbifenil -2-i I )f osf i na, o cualquier otro ligando adecuado. En algunas modalidades, el ligando es tri-t-butilfosfina. En algunas modalidades, el ligando es , triciclohexilfosfina. En algunas modalidades, el ligando es tris(2-furil)fosfina. En algunas modalidades, el ligando es 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo. En algunas modalidades, el ligando es ,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3. .13,7]decano. En algunas modalidades, el ligando es bifenil-2-il-diciclohexilfosfina. En algunas modalidades, el ligando es diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina. En algunas modalidades, el ligando es diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina.
El compuesto (1) se puede hacer reaccionar con el compuesto (3) en presencia de una base. Las bases pueden incluir, por ejemplo, fosfato tribásico de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, tert-butóxido de potasio, fluoruro de cesio o cualquier otra base adecuada. En algunas modalidades, la base es fosfato tribásico de potasio. En algunas modalidades, la base es carbonato de cesio. En algunas modalidades, la base es carbonato de potasio. En algunas modalidades, la base es carbonato de sodio. En algunas modalidades, la base es tert-butóxido de potasio. En algunas modalidades, la base es fluoruro de cesio.
El compuesto (1) se puede hacer reaccionar con el compuesto (3) en presencia de un disolvente. Los disolventes pueden incluir, por ejemplo, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, 1 ,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, agua, o cualquier otro disolvente adecuado o mezclas de los mismos. En algunas modalidades, el disolvente es tetrahidrofurano. En algunas modalidades, el disolvente es 2-metiltetrahidrofurano. En algunas modalidades, el disolvente es N, N-dimetilformamida. En algunas modalidades, el disolvente es 1 ,2-dimetoxietano. En algunas modalidades, el disolvente es 1,4-dioxano. En algunas modalidades, el disolvente es etanol. En algunas modalidades, el disolvente es tolueno. En algunas modalidades, el disolvente es agua.
El compuesto (1) se puede hacer reaccionar con el compuesto (3) a una temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 130°C, o de aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente o temperaturas elevadas. En una modalidad, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 65°C. La temperatura puede ser controlada ya sea por calentamiento convencional o por microondas.
El compuesto (1) se puede hacer reaccionar con el compuesto (3) en una atmósfera inerte. En algunas modalidades, la atmósfera inerte se proporciona mediante nitrógeno. En algunas modalidades, la atmósfera inerte se proporciona mediante argón.
En una modalidad, se hace reaccionar 1-(3-ferf-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-'diona (compuesto (1c) con ácido 6-hidroxinaftalen-2-il-borónico (compuesto (3a) en tetrahidrofurano, en presencia de fosfato tribásico de potasio, 1 ,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3.1.13,7]decano, y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), para obtener 1 -(3-ferf-butil-5-(6-hidroxinaftalen-2-il)-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto (4)).
D. Definiciones Tal como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que a continuación se indica: El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la remoción de dos átomos de hidrógeno. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-met¡l-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-decenilo.
El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, íerí-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, rerr-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo.
El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" o "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferr-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo.
El término "alquilamino" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un grupo amino, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino y sec-butilamino.
El término "N-alquilaminoalquilo" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un grupo aminoalquilo, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de N-alquilaminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, metilaminoetilo y metilamino-2-propilo.
El término "alquilcarbonilo" significa un grupo alquilo unido a la porción molecular original a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, -oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo y 1 -oxopentilo.
El término "alquileno" denota un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "N-(alquil)sulfamoilo" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un grupo sulfamoilo, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de N-(alqu¡l)sulfamoilo incluyen, pero no se limitan a, N-met¡lsulfamo¡lo y N-etilsulfamoilo.
El término "alquiltio" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un átomo de azufre. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, rerf-butiltio, y hexiltio.
El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente, significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "amino" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo -NH2.
El término "aminoalquilo" tal como se utiliza en la presente, significa al menos un grupo amino, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-metil-2-hidroxietilo y 2-aminopropilo.
El término "arilo" tal como se utiliza en la presente, significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o fenilo fusionado a un cicloalquilo monociclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monociclico. Ejemplos representativos de grupo arilo incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo y tetrahidronaftalenilo. El arilo bicíclico está unido a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del sistema de anillos bicíclico. Los grupos arilo de la presente invención pueden o no estar sustituidos.
El término "ciano" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo -CN.
El término "cicloalcoxi" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de cicloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, ciclohexiloxi y ciclopropoxi .
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo cicloalquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillos carbocíclico que contiene de tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohéptilo y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocíclico, o un sistema de anillos monocíclico puenteado, en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico están unidos por un puente de alquíleno que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclícos incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1 ]heptano, b¡ciclo[2.2.2]octano, b¡ciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano. Los cicloalquilos tricíclicos son ejemplificados por un cicloalquilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquilo bicíclico en el cual dos átomos de carbono no adyacentes de los sistemas de anillo están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistemas de anillos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, triciclo[3.3. .03,7]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y trici el o[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los cicloalquilos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos pueden estar o no sustituidos, y están unidos a la porción molecular original a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillos.
El término "dialquilamino" tal como se utiliza en la presente, significa dos grupos alquilo independientemente seleccionados, tal como los definidos en la presente, unidos a la porción molecular original a través de un grupo amino, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, ?,?-dimetilamino, N-etil-N-metilamino, y N-isopropil-N-metilamino.
El término "N, N-dialquilaminoalquilo" tal como se utiliza en la presente, significa dos grupos alquilo independientemente seleccionados, tal como los definidos en la presente, unidos a la porción molecular original a través de un grupo aminoalquilo, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de N,N-dialquilaminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, N,N- dimetilaminoetilo y N,N-metil(2-propil)aminoetilo.
El término "N,N-(dialquil)sulfamoilo" tal como se utiliza en la presente, significa dos grupos alquilo independientemente seleccionados, tal como los definidos en la presente, unidos a la porción molecular original a través de un grupo sulfamoilo, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de N,N-(dialquil)sulfamoilo incluyen, pero no se limitan a, N,N-dimetilsulfamoilo y N-metil-N-etil-sulfamoilo.
El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente, significa Cl, Br, I o F.
El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente, significa al menos un radical halógeno, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi.
El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son reemplazados por halógeno. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo y trifluoropropilo, tal como 3,3,3-trifluoropropilo.
El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monociclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroátomo que se selecciona de entre O o S; o uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno, y opcionalmente un átomo de oxígeno o de azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces, y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Ejemplos representativos de heteroarilo monociclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. El heteroarilo bicíclico incluye un heteroarilo monociclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monociclico fusionado a un cicloalquilo monociclico, o un heteroarilo monociclico fusionado a un cicloalquenilo monociclico, o un heteroarilo monociclico fusionado a un heteroarilo monociclico, o un heteroarilo monociclico fusionado a un heterociclo monociclico. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro- ,3-benzotiazolilo, imidazo[1 ,2- ]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclicos y bicíclicos de la presente invención pueden estar sustituidos o no sustituidos y están enlazados a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillos.
El término "heterociclo" o ."heterocíclico" tal como se utiliza en la presente, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico, o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona independientemente del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre. El anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre. El anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces, y uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos o tres dobles enlaces, y uno, dos o tres heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, fósforo y azufre. Ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, fosfinano, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolina sulfona), tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo biciclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un sistema de anillo heterocíclico monocíclico puenteado, en el cual dos átomos no adyacentes del anillo están unidos por un puente de alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, azabiciclo[2.2.1 jheptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo), 2,3-dihidro-1 H-indolilo, isoindolinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolopiridinilo, 9-fosfabiciclo[3.3.1]nonano, 8-fosfabiciclo[3.2.1]octano y tetrahidroisoquinolinilo. Los heterociclos tricíclicos están ejemplificados por un heterociclo bicíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el que dos átomos no adyacentes del anillo bicíclico están ligados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o un puente de alquenileno de dos, tres o cuatro átomos de carbono. Ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2--2,5-metanociclopenta[ 3]furano, hexahidro-1 H-1 ,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano), oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano), y 2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3.1.13,7]decano. Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos están enlazados a la porción molecular original a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno, contenido en los anillos, y pueden estar o no sustituidos.
El término "hidroxilo" o "hidroxi" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo -OH.
El término "hidroxialcoxi" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo hidroxi, tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de hidroxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, hidroxietoxi y 2-hidroxipropoxi.
El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente, significa al menos un grupo hidroxi tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-metil-2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3- dihidroxipentilo y 2-etil-4-hidroxihept¡lo.
El término "oxo" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo =0.
El término "sulfamoilo" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo -S(0)2NH2.
El término "sulfato" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo Z OS(0)20-, en donde Z1 es un radical alquilo, arilo, haloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de sulfonato incluyen, pero no se limitan a, metilsulfato, trifluorometilsulfato y fenilsulfato.
El término "sulfonamida" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo Z1S(0)2NZ2-, tal como se define en la presente, en donde Z1 es un alquilo, arilo, haloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido tal como se define en la presente, y Z2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Ejemplos representativos de sulfonamida incluyen, pero no se limitan a, metansulfonamida, trifluorometansulfonamida y bencensulfonamida.
El término "sulfonato" tal como se utiliza en la presente, significa un grupo Z1S(0)20-, tal como se define en la presente, en donde Z1 es un alquilo, arilo, haloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de sulfonamida incluyen, pero no se limitan a, metansulfonato, trifluorometansulfonato, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato y p-toluensulfonato.
El término "tio" o "mercapto" significa un grupo -SH.
El término "tioalquilo" tal como se utiliza en la presente, significa al menos un grupo tio tal como se define en la presente, unido a la porción molecular original a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente. Ejemplos representativos de tioalquilo incluyen, pero no se limitan a, tiometilo o mercaptometilo, y 2-tioetilo ó 2-mercaptoetilo.
Un sustituyente es "sustituible", si éste comprende al menos un átomo de carbono o de nitrógeno que esté enlazado a uno o más átomos de hidrógeno. Por lo tanto, por ejemplo, los átomos de hidrógeno, halógeno y grupo ciano, no caen dentro de esta definición. Además, un átomo de azufre en un heterociclilo que contiene tal átomo, es sustituible con uno o dos sustituyentes oxo.
Si un sustituyente se describe como "sustituido", un radical que no es hidrógeno está en el lugar del átomo de hidrógeno en un átomo de carbono o de nitrógeno del sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el que al menos un radical no hidrógeno está en el lugar de un átomo de hidrógeno en el sustituyente alquilo. Para ilustrar, un monofluoroalquilo es un grupo alquilo sustituido con un radical fluoro, Un grupo difluoroalquilo es un alquilo sustituido con dos radicales fluoro. Deberá reconocerse que si existe más de una sustitución en un sustituyente, cada radical que no es hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se establezca lo contrario).
Si un sustituyente se describe como "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar ya sea (1) no sustituido o (2) sustituido.
Si un sustituyente se describe como opcionalmente sustituido con hasta un número particular de radicales no hidrógeno, ese sustituyente puede estar ya sea (1) no sustituido; o (2) sustituido por hasta ese número particular de radicales no hidrógeno, o por hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, cualquiera de los dos que resulte menor. Por lo tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales no hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles podría estar opcionalmente sustituido por hasta sólo tantos radicales no hidrógeno como el heteroarilo tenga de posiciones sustituibles. Para ilustrar, el grupo tetrazolilo (el cual sólo tiene una posición sustituible) estaría opcionalmente sustituido con hasta un radical no hidrógeno. Para ilustrar de manera adicional, si se describe que un nitrógeno amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales no hidrógeno, entonces un nitrógeno amino primario estará opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales no hidrógeno, mientras que un nitrógeno amino secundario estará opcionalmente sustituido con hasta sólo 1 radical no hidrógeno.
Los términos "sustituyente" y "radical" se utilizan de manera indistinta en la presente.
El prefijo "halo" indica que el sustituyente al cual el prefijo está unido, está sustituido con uno o más radicales halógeno seleccionados independientemente. Por ejemplo, un grupo haloalquilo significa un sustituyente alquilo en el cual al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado con un radical halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y , 1 , -trifluoroetilo. Deberá reconocerse que si un sustituyente es sustituido con más de un radical halógeno, esos radicales halógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se establezca lo contrario).
El prefijo "perhalo" indica que cada átomo de hidrógeno en el sustituyente al cual el prefijo está unido, es reemplazado por átomos de halógeno seleccionados independientemente; es decir, cada uno de los átomos de hidrógeno del sustituyente es reemplazado por un radical halógeno. Si todos los radicales halógeno son idénticos, el prefijo típicamente identificará el radical halógeno. Por lo tanto, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que cada átomo de hidrógeno en el sustituyente al cual el prefijo está unido, es sustituido con un radical fluoro. Para ilustrar, el término "perfluoroalquilo" significa un sustituyente alquilo, en donde un radical fluoro está en lugar de todos y cada uno de los átomos de hidrógeno.
Un prefijo unido a un sustituyente de múltiples componentes, sólo aplica al primer componente. Para ilustrar, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes: alquilo y cicloalquilo. Por lo tanto, el prefijo de 1 a 6 átomos de carbono en alquilcicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono significa que el componente alquilo del alquilcicloalquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono; el prefijo de 1 a 6 átomos de carbono no describe al componente cicloalquilo. Para ilustrar de manera adicional, el prefijo "halo" en haloalcoxialquilo, indica que sólo el componente alcoxi del sustituyente alcoxialquilo está sustituido con uno o más radicales halógeno. Si una sustitución- de halógeno puede alternativa o adicionalmente presentarse en el componente alquilo, el sustituyente en su lugar sería descrito como "alcoxialquilo sustituido con halógeno" más que "haloalcoxialquilo". Si la sustitución de halógeno puede ocurrir sólo en el componente alquilo, el sustituyente en su lugar sería descrito como "alcoxihaloalquilo".
Si los sustituyentes son descritos como "seleccionados independientemente" de un grupo, cada uno de los sustituyentes es seleccionado independientemente de los demás. Cada sustituyente, por lo tanto, puede ser idéntico a, o diferente de o los demás sustituyentes.
Cuando se utilizan palabras para describir un sustituyente, el componente descrito más a la derecha del sustituyente, es el componente que tiene la valencia libre.
E. Composiciones La presente invención también se refiere, en parte, a composiciones que comprenden los compuestos descritos o a sales de los mismos, o a formas polimórficas de los mismos, y a composiciones que comprenden compuestos o sales de los mismos, o formas polimórficas de los mismos, preparados por los procesos descritos. En algunas modalidades, N-(6-(3-tert-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-¡l)metansulfonamida (compuesto (A)) y sus sales o formas polimórficas de los mismos preparados por los procesos anteriores, se pueden utilizar para preparar composiciones. Estas composiciones también pueden comprender uno o más vehículos y/o adyuvantes convencionales farmacéuticamente aceptables (referidos juntos como "excipientes").
Las composiciones pueden incluir formas farmacéuticas sólidas. Las formas farmacéuticas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, gránulos y cualquier otra forma farmacéutica sólida adecuada. En tales formas farmacéuticas sólidas, los compuestos o sales pueden combinarse con uno o más excipientes. Si se administran per os, los compuestos o sales pueden mezclarse con, por ejemplo, lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilcelulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, y sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, alcohol polivi nílico y cualquier otro excipiente adecuado, y entonces ser tableteados o encapsulados para su administración conveniente. Tales cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada, según pueda suministrarse en, por ejemplo, una dispersión del compuesto o sal en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores, tales como citrato de sodio o carbonato de magnesio o calcio, bicarbonato o cualquier otro agente amortiguador adecuado. Las tabletas y pildoras adicionalmente pueden ser preparadas con recubrimientos entéricos.
Los compuestos descritos en la presente, se pueden administrar como un ácido libre o como una sal. Los compuestos o sus sales se pueden administrar (en dosis únicas o divididas) en una dosis diaria total de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 30 mg/kg, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg (es decir, mg del compuesto o sal por kg de peso corporal). El compuesto (A) o una sal del mismo se puede administrar (en dosis únicas o divididas) a una dosis diaria total de aproximadamente 4 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, o de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg. El- compuesto (A) o una sal del mismo se puede administrar en una cantidad de dosis diaria total de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1800 mg, o de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1600 mg. En una modalidad, el compuesto (A) o una sal del mismo se administra en una composición de dosis unitaria de aproximadamente 400 mg. En una modalidad, el compuesto (A) o una sal del mismo se administra en una composición de dosis unitaria de aproximadamente 800 mg. En una modalidad, el compuesto (A) o una sal del mismo se administra en una composición de dosis unitaria de aproximadamente 1 ,200 mg.
Las composiciones de dosis unitaria pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas, para conformar la dosis diaria total. La administración del compuesto o sal puede repetirse una pluralidad de veces. Las dosis múltiples por día se pueden utilizar hasta alcanzar la dosis diaria total.
Los factores que afectan el régimen de dosis incluyen el tipo, edad, peso, género, dieta y condición del paciente; la gravedad de la enfermedad patológica; consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológicos del compuesto particular o la sal utilizada, si se utiliza un sistema de liberación del fármaco; y la combinación de fármacos específicos. Por lo tanto, el régimen de dosis realmente empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede derivar del régimen de dosis establecido anteriormente.
F. Métodos de Uso La presente invención se refiere, en parte, a métodos de uso de los compuestos descritos o sales de los mismos o formas polimórficas de los mismos, a compuestos o sales de los mismos o formas polimórficas de los mismos, preparados por los procesos descritos, a composiciones que comprenden los compuestos descritos, o sales de los mismos o formas polimórficas de los mismos, y a composiciones que comprenden compuestos o sales de los mismos o formas polimórficas de los mismos, preparados por los procesos descritos.
Por ejemplo, la presente invención se refiere, en parte, a métodos de uso de los compuestos, a sales y composiciones descritos, para inhibir la replicación de un virus ARN. Los métodos comprenden la exposición del virus a un compuesto, sal o composición descrito. En algunas modalidades, la replicacion del virus ARN es inhibida in vitro. En algunas modalidades, la replicacion del virus ARN es inhibida in vivo. En algunas modalidades, el virus ARN cuya replicacion que está siendo inhibida es un virus ARN de una sola cadena en sentido positivo. En algunas modalidades, el virus ARN cuya replicacion está siendo inhibida es un virus de la familia Flaviviridae. En algunas modalidades, el virus ARN cuya replicacion está siendo inhibida es el VHC.
La presente invención se refiere, en parte, a métodos de uso de los compuestos, a sales y composiciones descritos para inhibir la ARN polimerasa del VHC. Los métodos comprenden la exposición de la polimerasa a un compuesto, sal o composición descrito. En algunas modalidades, la actividad de la ARN polimerasa del VHC es inhibida in vitro. En algunas modalidades, la actividad de la ARN polimerasa del VHC es inhibida in vivo.
El término "inhibir" significa reducir la replicacion del virus ARN/actividad de la polimerasa del VHC, ya sea in vitro o in vivo. Por ejemplo, si una composición de la descripción reduce el nivel de replicacion del virus ARN en al menos aproximadamente 10% en comparación con el nivel de replicacion del virus ARN antes de que fuera expuesto a la composición, entonces la composición inhibe la replicacion del virus ARN. En algunas modalidades, el compuesto, sal o composición puede inhibir la replicacion del virus ARN en al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o al menos aproximadamente 95%.
La descripción se refiere, en parte, a métodos de uso de los compuestos, sales y composiciones descritos para el tratamiento de una enfermedad que pueda ser tratada mediante la inhibición de la ARN polimerasa del VHC. Por lo tanto, la presente invención también se refiere, en parte, a un método para tratar la hepatitis C en un animal que necesite de tal tratamiento. Estos métodos comprenden la administración al animal de uno o más de los compuestos, sales y composiciones descritos. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto (o sal del mismo) es administrada al animal. El término "tratar" significa aliviar, suprimir, erradicar, prevenir, reducir el riesgo de, y/o retardar el establecimiento de la enfermedad que está siendo tratada. Los Solicitantes específicamente pretenden que el término "tratar" abarque la administración de las composiciones de la invención a un paciente negativo al VHC, que sea candidato para un trasplante de órganos. Los métodos de tratamiento en particular son adecuados para el uso en seres humanos, pero pueden utilizarse con otros animales, particularmente en mamíferos. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" es una cantidad que alcanzará la meta del tratamiento de la enfermedad objetivo.
En algunas modalidades, los métodos comprenden una terapia de combinación, en donde un compuesto, sal y/o composición de la invención, se administra concomitante con uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como, por ejemplo, otro agente terapéutico utilizado para tratar la hepatitis C (por ejemplo interferón o combinación de interferón/ribavirina, o un inhibidor del VHC tal como, por ejemplo, un inhibidor de la polimerasa del VHC, o un inhibidor de la proteasa del ' VHC). El compuesto, sales y/o composiciones de la presente invención, también se pueden administrar de manera concomitante con otros agentes terapéuticos diferentes a los utilizados para tratar la hepatitis C (por ejemplo, agentes contra el VIH). En estas modalidades de administración concomitante, el compuesto, sales y/o composiciones de la invención y el o los agentes terapéuticos adicionales, se pueden administrar de manera sustancialmente simultánea (por ejemplo, en un periodo de aproximadamente 5 minutos entre cada uno), de una manera secuencial, o ambas. Se contempla que tales terapias de combinación pueden incluir la administración de un agente terapéutico múltiples veces entre cada una de las administraciones del otro. El periodo de tiempo entre la administración de cada agente puede variar en el rango de unos cuantos segundos (o menos) a varias horas o días, y dependerá de, por ejemplo, las propiedades de cada composición y del ingrediente activo (por ejemplo, potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media, y perfil cinético), así como la condición del paciente.
La presente invención también se refiere, en parte, al uso de los compuestos, sales y/o composiciones descritos y, opcionalmente, a uno o más agentes terapéuticos adicionales para preparar un medicamento. Por ejemplo, la N-(6-(3-ferf-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonamida (compuesto (A)), se elabora mediante los procesos descritos que puedan ser utilizados en la manufactura de un medicamento.
En algunas modalidades, el medicamento es para la administración concomitante con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
En algunas modalidades, el medicamento es para inhibir la replicación de un virus ARN, tal como el VHC.
En algunas modalidades, el medicamento es para inhibir la ARN polimerasa del VHC En algunas modalidades, el medicamento es para el tratamiento de la hepatitis C.
La presente invención también se refiere, en parte, a los compuestos, sales y/o composiciones descritos y, opcionalmente a uno o más agentes terapéuticos adicionales, para utilizarse en la inhibición de la replicación de un virus ARN, para inhibir la ARN polimerasa del VHC, o para el tratamiento de la hepatitis C.
EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos son únicamente ilustrativos, y no limitan la presente invención de ninguna manera.
Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los Esquemas de Reacción y los Ejemplos que se presentan a continuación son: DMF para ?,?-dimetilformarruda; DMSO para dimetilsulfóxido; CLAR para Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento; Me para metilo; %ap para del área del pico, en %; Pd2dba3 para tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0); v/v para volumen/volumen; p para peso; p/ para peso/peso.
Ejemplo 1. Preparación de 1-(3-rerf-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto (1c)).
Parte A. Preparación de 2-tert-butil-4,6-diyodofenol.
Se disolvió 2-tert-butilfenol (99.95 g, 665.36 mmol) en 1250 mL de metanol, y se transformó en el correspondiente fenóxido agregando 31.96 g (799.0 mmol, 1.2 equivalentes) de hidróxido de sodio, en pellas, con agitación a temperatura ambiente, y posteriormente enfriando la mezcla de reacción en un baño de hielo/sal. Se agregaron yoduro de sodio (299.34 g, 1997.07 mmol, 3.0 equivalentes) y blanqueador al 8.3% (1265.83 g, 1411.39 mmol, 2.1 equivalentes), a la solución de reacción fría en cuatro porciones iguales, agregando el blanqueador mientras se mantenía la mezcla de reacción a <0°C. Se añadieron 500 mL de solución de tiosulfato de sodio al 20% (p/p) en un periodo de 18 minutos, aumentando la temperatura de -0.6°C a 2.5°C. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 3, añadiendo 197.5 mL de HCI durante un periodo de 97 minutos incrementando la temperatura de la reacción de 1.2°C a 4.1°C. La lechada resultante se filtró, y la pella húmeda se lavó con aproximadamente 2 L de agua. La pella húmeda se dejó en el embudo Buchner al vacío, toda la noche (aproximadamente 15 horas), para obtener 289.33 g (rendimiento ajustado a la potencia = 254.61 g) del producto del título.
Parte B. Preparación de 1 -fert-butil-3,5-diyodo-2-metoxibenceno.
El producto de la Parte A (valoración al 93%, 21.6 g, 50 mmol) se disolvió en 140 ml_ de acetona. Se agregó yoduro de metilo (4.2 ml_, 67.5 mmol, 1.35 equivalentes), seguido por una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (5.0 g, 62.5 mmol, 1.25 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó toda la noche, posteriormente se concentró hasta aproximadamente 50-60 ml_. Se agregaron 80 ml_ de heptanos seguido por 50 ml_ de agua, y las fases se agitaron y se separaron, y la fase acuosa se volvió a extraer con 20 mL de heptanos. Las fases orgánicas se combinaron, y el combinado se lavó dos veces, cada una de ellas con 50 mL de solución acuosa de NaCI al 10%, para obtener 91.1 gramos de una solución de heptano, la cual tuvo una valoración de 19.1 g del compuesto del título.
Parte C. Preparación de 1-(3-íerí-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimid¡n-2,4(1H,3H)-diona.
Se cargaron en un matraz uracilo (33.3 g, 297 mmol, 1.2 equivalentes), K3P04 (106 g, 500 mmol, 2.1 equivalentes), Cul (4.6 g, 24.2 mmol, 0.1 equivalentes), y N-(2-cianofenil)picolinamida (6.4 g, 28.7 mmol, 0.12 equivalentes), y la mezcla se roció con argón. El 1-ferí-butil-3,5-diyodo-2-metoxibenceno se le cambió el disolvente a acetonitrilo, se disolvió en 1 L de dimetilsulfóxido y se roció con argón y se añadió a los sólidos. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con 2 L de acetato de etilo y se lavó con 2.6 L de agua (se volvió a extraer con 3 x 1 L de acetato de etilo). Las fases orgánicas se combinaron, y el combinado se lavó con 2 x 1 L de acetato de cobre(ll) 0.25M después con 2 x 830 ml_ de NH4CI al 15% y posteriormente con 800 ml_ de salmuera. La fase orgánica posteriormente se concentró y se sometió a extracción con 1 L de heptano, posteriormente se trituró sometiendo a reflujo 85:15 (v/v) heptano/acetato de isopropilo durante 4 horas. Después de enfriar, el producto se colectó por filtración y se lavó con 330 mi adicionales de 85:15 v/v de heptanos/acetato de etilo para obtener, después de secar, 66.9 g (rendimiento del 70%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 8.66 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.8, 3.2 Hz, 2H), 5.81 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
Ejemplo 2. Preparación de 1 -(3-ferf-butil-5-(6-hidroxinaftalen-2-il)-4- metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto (4)).
Esta reacción es sensible al oxígeno, y por lo tanto todos los recipientes se sellaron con un tapón de goma. Todas las transferencias de la solución se llevaron a cabo por una técnica de cánula, utilizando nitrógeno como gas inerte. Se aplicó tetrahidrofurano anhidro con nitrógeno gaseoso durante un periodo de 2 horas, antes de tornarlo anaeróbico. En lo sucesivo, esto es referido como tetrahidrofurano desgasificado.
Un matraz balón de 100 ml_ se cargó con 12.9 g de fosfato tribásico de potasio (60.8 mmol, 2.0 equivalentes), una barra de agitación magnética, y 60 ml_ de agua. La mezcla se agitó para disolver los sólidos, y la solución acuosa se roció con nitrógeno gaseoso durante 2 horas antes de utilizarse. De aquí en adelante, esto será referido como la solución de fosfato.
Un matraz balón de 100 mL se purgó con nitrógeno gaseoso y se cargó con 282 mg de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.31 mmol, 0.02 equivalentes de Pd), 413 mg de ligando fosfina, 1,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3.1.13 7]decano (1.4 mmol, 2.3 equivalentes relativos a Pd) y una barra de agitación magnética. El matraz se selló con un tapón y la atmósfera interior del matraz por arriba de los sólidos se purgó con nitrógeno gaseoso. Se añadieron 60 mL de tetrahidrofurano desgasificado al matraz, y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. Esta solución se burbujeó durante 15 minutos antes de utilizarse y en lo sucesivo, es referida como la solución de catalizador.
Un reactor enchaquetado de 500 mL se equipó con un agitador aéreo y un condensador de reflujo, y la atmósfera se purgó con nitrógeno gaseoso. El reactor se cargó con 12.1 g de 1 -(3-ferf-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1/-/,3/-/)-diona, (30.3 mmol, 1.0 equivalentes) y 5.98 g de ácido 6-hidroxinaftalen-2-il-borónico (31.8 mmol, 1.05 equivalentes). La atmósfera se purgó con nitrógeno gaseoso agitando los reactivos sólidos durante 20 minutos. El reactor se cargó con 120 ml_ de tetrahidrofurano desgasificado, y la mezcla se agitó para disolver los sólidos. La solución se burbujeó con nitrógeno gaseoso durante 10 minutos. La solución de fosfato se añadió al reactor mediante una cánula, seguido por la solución de catalizador. La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente para asegurar la mezcla adecuada de la fase, y el reactor enchaquetado se calentó a 65°C. La chaqueta del reactor se enfrió hasta la temperatura ambiente antes de detener la reacción.
Después de 2.5 horas, la chaqueta del reactor se enfrió hasta temperatura ambiente antes de detener la reacción.
El procesamiento de la mezcla de reacción también se llevó a cabo bajo condiciones anaeróbicas. Se disolvieron 57 gramos de cloruro de sodio y 4.2 g de cisteína (15 equivalentes en peso relativos al catalizador de paladio), en 300 mL de agua, y la solución resultante se burbujeó durante 2 horas antes de utilizarse. Para detener la reacción, aproximadamente 1/3 de esta solución se transfirió a la mezcla de reacción mediante una cánula bajo una atmósfera de nitrógeno gaseoso, y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 2, horas. La agitación mecánica se detuvo, se permitió que las dos soluciones se separaran, y la solución acuosa se drenó del reactor a través de la válvula del fondo. Aproximadamente 1/3 de la solución enfriada se transfirió a la mezcla de reacción mediante una cánula bajo una atmósfera de nitrógeno gaseoso, y la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 45 minutos. La agitación mecánica se detuvo, se permitió que las dos soluciones se separaran, y la solución acuosa se drenó del reactor a través de la válvula del fondo. La porción final de la solución enfriada se transfirió a la mezcla de reacción mediante una cánula, la mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente durante 45 minutos, y la solución acuosa se drenó del reactor a través de la válvula del fondo.
El resto del procesamiento no se llevó a cabo bajo condiciones anaeróbicas. La solución orgánica de color amarillo pálido se drenó del reactor a través de la válvula del fondo y se filtró a través de una almohadilla Filtrol® de grado 4 (1 cm de profundidad por 4.5 cm de diámetro). El reactor y la pella del filtrado se enjuagaron con 70 mL de tetrahidrofurano. La mayor parte del disolvente se destiló al vacío (aprox. 90-130 torr) a aprox. 40°C con una buena agitación del agitador aéreo. La solución se concentró a aproximadamente un volumen de 50 mL, tiempo durante el cual-el producto comenzó a precipitar. Se agregó acetato de etilo (100 mL, 8 volúmenes/peso relativo del producto) a la mezcla, y la lechada resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El material cristalino se aisló por filtración, y la pella del filtrado se enjuagó dos veces con porciones de 20 mL de acetato de etilo. La pella húmeda se secó al aire en el filtro y se deshidrató en un horno al vacío a 50°C a aproximadamente 250 torr, con una ligera corriente de nitrógeno, toda la noche.
El producto deseado se aisló en forma de un sólido de color blanco (11.6 g, potencia del 96.4% versus el estándar, rendimiento ajustado a la potencia, 88%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm d 11.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.74 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Ejemplo 3. Preparación de 1 , 1 ,2,2,3,3, 4, 4,4-nonafluorobutan-1 -sulfonato de 6-(3-ferí-butil-5-(2l4-dioxo-3,4-dihidropirirnidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-ilo (compuesto (5a)).
Se equipó un reactor con un agitador aéreo en el cuello central y se cargó con 45.0 g de 1 -(3-ferf-butil-5-(6-hidroxinaftalen-2-il)-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 /-/,3/-/)-diona (97.8% en peso, 106 mmol, 1.0 equivalentes) y 21.9 g de carbonato de potasio malla 325 (159 mmol, 1.5 equivalentes). La atmósfera se purgó con nitrógeno gaseoso mientras los sólidos se agitaban. El matraz se cargó con 445 ml_ de ?,?-dimetilformamida, y la lechada se agitó para disolver la 1-(3-rerí-butil-5-(6-hidroxinaftalen-2-il)-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona. La purga se detuvo, y la reacción se llevó a cabo bajo una presión ligera positiva de nitrógeno gaseoso. Se agregó fluoruro de perfluorobutansulfonilo (35.2 g, 117 mmol, 1.1 equivalentes) en una porción, y la mezcla se agitó vigorosamente toda la noche, para mezclar los líquidos inmiscibles.
Los sólidos inorgánicos se separaron por filtración, y el matraz y la pella del filtrado se enjuagaron con aproximadamente 30 mL de N, N-dimetilformamida. La solución de ?,?-dimetilformamida se filtró directamente a un segundo matraz con un agitador aéreo. Con agitación, se agregaron 112 g de agua (25% en peso del total de la N, -dimetilformamida empleada) a la solución de N,N-dimetilformamida del producto, durante aproximadamente 0.5 horas, para inducir la precipitación del producto deseado, y la mezcla se dejó en agitación durante 5 horas. La pella húmeda se aisló por filtración con recirculación de las aguas madres, para recuperar todos los sólidos. La pella húmeda se enjuagó con 60 mL de agua/N,N-dimetilformamida al 25% v/v, posteriormente con 85 mL de agua.
Los sólidos se disolvieron en 760 mL de acetato de isopropilo. La solución orgánica resultante se lavó una vez con 200 mL de agua, dos veces con porciones de 270 mL de agua y una vez con 200 mL de agua para remover la N, N-dimetilformamida residual. El disolvente se removió por destilación a aproximadamente 130 torr con calentamiento a 55°C hasta que el volumen total fuera de aproximadamente 200 mL. Bajo una agitación eficiente, se añadió heptano (450 mL) a la lechada caliente (55°C). La lechada se dejó enfriar a temperatura ambiente toda la noche con agitación. El producto deseado se aisló por filtración, reciclando las aguas madres para aislar todo el material sólido. La pella húmeda se lavó dos veces con porciones de 100 mL de acetato de isopropilo/heptano al 20% (v/v). La pella húmeda se secó al aire en el filtro y se deshidrató en un horno al vacío a 50°C a aproximadamente 250 torr con una corriente ligera de nitrógeno, toda la noche. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco (64.0 g, potencia del 100% versus el estándar, rendimiento del 87%). 1H- RMN (600 MHz, DMSO- d6) d ppm 1 1.42 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 4H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Ejemplo 3-1. Preparación alternativa de 1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutan-1 -sulfonato de 6-(3-ferf-uti1 -5-(2,4-dioxo-3,4- d i h i d rop i r i m i d i n - 1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-ilo (compuesto (5a)).
Un matraz balón de 3 cuellos de 250 L equipado con un agitador aéreo se cargó con 10 g de 1 -(3-ferf-but¡l-5-(6- hidroxinaftalen-2-il)-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 f ,3 -/)-diona (98% en peso, 23.5 mmol, 1.0 equiv) y 6.5 g de carbonato de potasio molido (malla 325, 47.1 mmol, 2.0 equivalentes). Se cargó acetonitrilo (MeCN, 60 ml_, 6 volúmenes con respecto al naftol) y dimetilformamida (dimetilformamida, 40 mL, 4 volúmenes con respecto al naftol) al reactor, y la lechada se agitó. Se cargó fluoruro de perfluorobutansulfonilo (96% en peso, 8.3 g, 26 mmol, 1.1 equiv.) a la mezcla bien agitada durante un periodo de 60 minutos, con una bomba para jeringas. Se detectaron trazas (<0.1 área%) de materia prima mediante un análisis por CLAR de una alícuota, a un tiempo de reacción de 20 minutos. La solución de acetonitrilo/dimetilformamida se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado grueso para separar los sólidos inorgánicos, y el matraz y el filtro se enjuagaron con 15 mL de una solución 3:2 de acetonitrilo/dimetilformamida (v/v). La masa total de los disolventes empleados fue de aproximadamente 92 gramos.
Primera cristalización: La solución de acetonitrilo/dimetilformamida se transfirió a un matraz de 3 cuellos equipado con un agitador aéreo. Se añadió agua (50 g, 54% en peso con respecto a la solución total cargada) a la solución bien agitada, durante un periodo de 100 minutos. Esto ajusta la composición del disolvente a un valor de 35% en peso de agua. Durante la adición del agua, la mezcla se sembraba así misma y la solución se dejó en reposo durante aproximadamente 1 hora después de concluida la adición del agua. Los sólidos se aislaron por filtración, y la pella húmeda se lavó con dos porciones de 30 mL de una solución de enjuague de agua al 40% en peso/dimetilformamida al 27% en peso/acetonitrilo al 33% en peso, y posteriormente una vez con 40 mL de agua.
Lavado acuoso: Un reactor cilindrico enchaquetado de 500 L equipado con un agitador aéreo y bafle de Teflón para ayudar en el mezclado vertical, se cargó con la pella húmeda y 133 g de acetato de etilo (8x de masa teórica del producto, 150 ml_). La mezcla se agitó para disolver el sustrato, y la solución se lavó dos veces con porciones de 40 ml_ de agua.
Concentración y cristalización: Se llevó a cabo una destilación a volumen constante con heptanos, al vacío (aprox. 100 mmHg, temperatura de la chaqueta de 50°C), para ajustar la composición del disolvente a aproximadamente 12% en peso de acetato de etilo/88% en peso de heptanos. Durante la destilación, los sólidos comenzaron a cristalizar. Una vez que concluyó la destilación, la solución se enfrió a temperatura ambiente (23°C). Los sólidos se aislaron por filtración, y la pella húmeda se lavó con una porción de 50 mL de heptano. La pella húmeda se secó para obtener el producto final (14.0 g). Los sólidos tuvieron una pureza del 98.1% mediante un análisis por CLAR y una potencia del 100% versus el estándar de referencia, para un rendimiento del material aislado del 85%.
Ejemplo 4. Preparación de N-(6-(3-ferf-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2/-)-il)-2-metoxifen i l)naftalen-2-il) meta nsulfon amida (compuesto (A)).
Un matraz balón de 3 cuellos de 3 L se equipó con un agitador aéreo, un termopar, un condensador Claisen y un condensador de reflujo. Se cargaron tris(dibencilidencetona)dipaladio(0) (0.330 g, 0.360 mmol), di-ferf-butil(2,,4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina (0.416 g, 0.864 mmol) y fosfato tribásico de potasio molido (21.0 g, 99.0 mmol) al matraz de 3 litros. El matraz se purgó con argón durante no menos de 90 minutos con agitación constante de los sólidos. Se purgó alcohol t-amílico (250 ml_) con argón durante no menos de 30 minutos, y se transfirió al matraz de 3 L, utilizando una cánula bajo una atmósfera de argón. El contenido del matraz de 3 L se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Un matraz balón de 1 L equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de 6-(3-ferr-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2-)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-ilo (62.9 g, 90 mmol), metansulfonamida (12.85 g, 135 mmol) y alcohol t-amílico (505 mL), se purgó con argón y se calentó a 60°C. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de argón durante no menos de 30 minutos. Se observó una solución de color amarillo claro. Esta solución se transfirió al matraz de 3 L, utilizando una cánula bajo una atmósfera de argón. La temperatura del matraz de 3 L se incrementó a 85°C, y el contenido se agitó durante 14 horas bajo una presión positiva de argón. La temperatura entonces se aumentó a 95°C y el contenido se agitó durante 4 horas más bajo una presión positiva de argón. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con tetrahidrofurano (2200 mL) y con agua (800 mL), y se transfirió a un embudo de separación de 6 litros. La fase orgánica se lavó tres veces con agua (2000 mL) conteniendo L-cisteína (17.3 g) y NaCI (235 g). La fase orgánica se colectó, se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se concentró al vacío a aproximadamente 250 mL. Se añadió acetato de etilo (775 mL) durante un periodo de 7 horas con agitación, y la mezcla se dejó en agitación durante 14 horas más. El sólido de color blanco se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo (1000 mL). El sólido se disolvió en tetrahidrofurano (1500 mL) y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea para obtener una solución transparente. La tierra diatomácea se lavó con tetrahidrofurano (300 mL). La solución de tetrahidrofurano combinada se concentró al vacío a aproximadamente 250 mL, y posteriormente se añadió acetato de etilo (775 mL) durante un periodo de 7 horas con agitación. La solución del producto se dejó en agitación durante 14 horas más. El sólido de color blanco se aisló por filtración. El sólido se lavó con acetato de etilo (1000 mL) y se secó en un horno al vacío a 60°C durante 24 horas. El sólido se suspendió en 308 mL de etanol grado 200 durante 1.5 horas, posteriormente se aisló por filtración. El sólido se lavó con 132 mL de etanol grado 200 y se secó en un horno al vacío a 50°C durante 18 horas. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco (32.6 g, potencia del 100% versus el estándar, rendimiento del 73%). 1 H-RM N (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.98 -7.91 (m, 2H),'7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
Otros ligandos tales como 2,2,7,7-tetrametil-l -(2',4',6'-trüsopropilb¡fenil-2-il)fosfepano; 7,7,9,9-tetrametil-8-(2',4',6'-trüsopropil-3,6-dimetox¡b¡fenil-2-¡l)-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; y 8-(2-(2-metoxinaftalen-1 -il)fen¡l)-7,7,9,9-tetrametil- 1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano se probaron bajo las condiciones descritas anteriormente, y produjeron rendimientos favorables mayores del 50% del producto sulfonamidado Tabla 1. Ligandos Alternativos para la Sulfonamidación Ejemplo 4-1. Preparación Alternativa de N-(6-(3-fe/-f-but¡l-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2/-/)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonamida (compuesto (A)).
Un reactor de Parr de acero inoxidable de 450 ml_ equipado con un agitador aéreo se cargó con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.131 g, 0.143 mmol), di-ferf-butil(2',4',6'-tri¡sopropil-3,6-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0.167 g, 0.344 mmol) y fosfato tribásico de potasio molido (6.69 g, 31.5 mmol). El matraz se purgó con argón por no menos de 90 minutos. Se vació tetrahidrofurano (90 ml_) en un matraz balón de 100 mL, se purgó con argón por no menos de 30 minutos y se transfirió al reactor de 450 mL, utilizando una cánula bajo una atmósfera de argón. El contenido del reactor de 450 mL se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Un matraz balón de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonato de 6-(3-rerf-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dih¡dropirim¡din-1(2H)-il)-2-metoxifen¡l)naftalen-2-ilo (20.0 g, 28.6 mmol), metansulfonamida (3.27 g, 34.4 mmol) y tetrahidrofurano (160 mL), y se purgó con argón por no menos de 45 minutos. Se observó una solución de color amarillo claro. Esta solución se transfirió al reactor de 450 mL que había sido enfriado a temperatura ambiente, utilizando una cánula bajo una atmósfera de argón. La temperatura del matraz de 450 mL se aumento a 90°C, y el contenido se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 50°C, se diluyó con tetrahidrofurano (70 mL) y con agua (70 mL) que contenía L-cisteína (0.875 g) y cloruro de sodio (7.7 g). El contenido se agitó durante 2 horas a 50°C. La fase acuosa se desechó, y la fase orgánica se filtró a través de una almohadilla de aproximadamente 2 pulgadas de tierra diatomácea y se enjuagó con tetrahidrofurano (45 mL), para obtener una solución transparente de color amarillo claro. El peso total de la mezcla de reacción fue de 363.43 g. El análisis por CLAR de la mezcla de reacción reveló que estaban presentes 13.71 g (97%) del compuesto del título en la mezcla de reacción. Una porción de la mezcla de reacción (50 g) se concentró hasta un volumen final de 12-14 mL, al vacío. Se agregó lentamente acetato de etilo (45 mL), y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, para obtener una lechada de color blanco. El producto se colectó por filtración, se lavó con acetato de etilo (7 mL) y se secó toda la noche en un horno al vacío a 50-60°C, para obtener 2.02 g del sólido de color blanco. Se añadió etanol (14 mL) al sólido, y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El producto se colectó por filtración, se lavó con etanol (4 mL) y se secó toda la noche en un horno al vacío a 50-60°C, para obtener el compuesto del título como solvato en etanol (1.79 g, 95.4%, 99.53% de pureza por CLAR versus el estándar).
Ejemplo 4-2. Preparación Alternativa de N-(6-(3-rerí-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2/-/)-¡l)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonamida (compuesto (A)).
Un reactor de Parr de acero inoxidable de 450 mL equipado con un agitador aéreo se cargó con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.105 g, 0.115 mmol), di -íerí- buti I (2' , 4' , 6'-tri i sopropi I-3 , 6-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0.133 g, 0.275 mmol) y fosfato tribásico de potasio molido (5.35 g, 25.2 mmol). El matraz se purgó con argón por no menos de 90 minutos. Se vació 2-metil-tetrahidrofurano (70 mL) en un matraz balón de 100 mL, se purgó con argón por no menos de 30 minutos y se transfirió al reactor de 450 mL, utilizando una cánula bajo una atmósfera de argón. El contenido del reactor de 450 mL se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Un matraz balón de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1 , 1 ,2,2, 3,3,4,4, 4-nonafluorobutan-1-sulfonato de 6-(3-ferf-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-ilo (16.0 g, 22.9 mmol), metansulfonamida (2.61 g, 27.5 mmol) y 2-metil-tetrahidrofurano (155 mL) y se purgó con argón por no menos de 60 minutos. Esta solución se transfirió al reactor de 450 mi que había sido enfriado a la temperatura ambiente, utilizando una cánula bajo una atmósfera de argón. La temperatura del matraz de 450 mL se elevó a 90°C y el contenido se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta los 70°C, se diluyó con acetato de etilo (190 mL) y se agitó durante 3 horas a 70°C, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas más, se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado fino y se enjuagó con acetato de etilo (90 mL), para obtener 29.4 g de un sólido de color café claro. Una porción de este sólido (13.04 g) se transfirió a un matraz balón de 3 cuellos de 500 mL, equipado con un agitador aéreo y un termopar. Se añadió tetrahidrofurano (175 mL), seguido por la adición de 50 mL de agua que contenía L-cisteína (0.63 g) y cloruro de sodio (5.5 g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 50°C bajo una presión ligeramente positiva de argón. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación de 500 mL, y la fase acuosa se desechó. La fase orgánica se filtró a través de una almohadilla de aproximadamente 2 pulgadas de tierra diatomácea y. se enjuagó con tetrahidrofurano (45 mL), para obtener una solución transparente de color amarillo claro. La fase orgánica se concentró hasta un volumen total de 45.59 gramos. Se cargó una porción de esta solución orgánica (41.58 g) en un matraz balón de 3 cuellos de 250 mL adaptado con un agitador aéreo y una bomba de adición lenta. Se añadió acetato de etilo (80 mL) durante un periodo de 6 horas con agitación constante a temperatura ambiente. El producto se colectó por filtración, se enjuagó con acetato de etilo (20 mL) y se secó en un horno al vacío por 2 horas, para obtener 3.17 g del compuesto del título (>99.8 de pureza y 94.6% de potencia versus el estándar).
Ejemplo 4-3. Preparación Alternativa de N-(6-(3-rerf-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonamida (compuesto (A)).
Un reactor de Parr de acero inoxidable de 450 ml_ equipado con un agitador aéreo se cargó con tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.131 g, 0.143 mmol), di-ferf-butil(2' ,4\6'-tr¡¡soprop¡1-3,6-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0.167 g, 0.344 mmol) y fosfato tribásico de potasio molido (6.69 g, 31.5 mmol). El matraz se purgó con argón por no menos de 90 minutos. Se vació acetato de etilo (80 mL) en un matraz balón de 100 mL, se purgó con argón por no menos de 30 minutos y se transfirió al reactor de 450 mL, utilizando una cánula bajo una atmósfera de argón. El contenido del reactor de 450 mL se calentó a 80°C y se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Un matraz balón de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 1 , 1 ,2,2,3,3, 4,4,4-nonafluorobutan-1 -sulfonato de 6-(3-íerí-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidrop¡rimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-ilo (20.0 g, 22.9 mmol), metansulfonamida (3.27 g, 34.4 mmol) y acetato de etilo (160 mL), se purgó con argón por no menos de 60 minutos mientras se mantenía agitando a 50°C. Esta solución se transfirió al reactor de 450-mL que había sido enfriado a temperatura ambiente, utilizando una cánula bajo una atmósfera de argón. La temperatura del matraz de 450 mL se aumentó hasta 90°C, y el contenido se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró y enjuagó con acetato de etilo (120 mL). Se obtuvo un sólido (26.76 g) después de secar el material durante 2 horas al alto vacío. Ejemplo 5. Preparación de la sal sódica de N-(6-(3-ferf-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidrop¡rimidin-1(2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2- il)metansulfonamida (compuesto (As)).
Una solución de 2-propanol y agua se preparó combinando 18.5 g de agua y 512 g de 2-propanol. De aquí en adelante, esta solución ^0 es referida como la "solución antisolvente".
Una solución de 2-propanol y agua se preparó combinando 23.94 g de agua y 564 g de 2-propanol. Esta solución se enfrió en un refrigerador antes de utilizarse. De aquí en adelante, esta solución es referida como la "solución de lavado frió".
^ Un reactor enchaquetado se equipo con un agitador aéreo y se cargó con 32.0 g (64.8 mmol) de N-(6-(3-rerí-butil-5-(2,4-dioxo-3,4- dihidropirimidin-1 (2/-)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonamida y 105.9 g de dimetilsulfóxido. Bajo agitación, la mezcla se calentó a una temperatura interna de 68°C. Se agregó una solución de 2.66 g 20 de hidróxido de sodio (66.5 mmol, 1.026 equiv.) en 16 g de agua, al reactor, durante varios minutos, seguido por 12.4 g de 2-propanol, mientras se mantenía la temperatura interna a 68°C. Se agregó la solución antisolvente (24.5 g) al reactor, mientras se mantenía la temperatura interna a 68°C. Se agregó una lechada de 0.32 g de 25 cristales sembrados del producto final en 22.8 g de la solución antisolvente al reactor, seguido por un enjuague del matraz de 2.6 g con solución antisolvente. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas mientras se mantenía la temperatura interna a 68°C. Se agregó la solución antisolvente (354 g) al reactor, en un periodo de 7 horas, mientras se mantenía la temperatura interna a 68°C. El contenido del reactor se enfrió a una temperatura interna de 0°C en un periodo de 7 horas, y posteriormente se mezcló a 0°C durante 7 horas. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con 252 g de la solución de lavado frío. Los sólidos aislados se secaron en un horno al vacío a 50°C durante 19 horas. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido de color blanco (30.7 g, potencia del 92% versus el estándar de ácido libre, 57.2 mmol equivalentes de ácido libre, rendimiento del 88%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
En general, el proceso demostrado en esta Solicitud proporciona el producto deseado con un perfil de impureza más limpio que el proceso descrito previamente (Publicación Internacional de Patente WO 2009/039 27), tanto en términos de impurezas en total como trazas que estuvieron relacionadas con su potencial genotóxico.
Todas las referencias (de patente y no patente) citadas anteriormente, se incorporan como referencia en esta Solicitud de Patente. La discusión de esas referencias se pretende simplemente que resuman las aseveraciones hechas por sus autores. No se admite que alguna referencia (o porción de referencia) sea técnica anterior relevante (o que sea técnica anterior en absoluto). Los solicitantes se reservan el derecho de cuestionar la exactitud y relevancia de las referencias citadas.

Claims (49)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para la preparación de N-(6-(3-ferf-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)-naftalen-2-il)metansulfonamida (compuesto (A)) o una sal de la misma caracterizado porque el proceso comprende: la sulfonamidación del compuesto (5): en donde R1a se selecciona del grupo que consiste de p-tolilo, fenilo, metilo, etilo, trifluorometilo, perfluorobutilo, perfluoropentilo, perfluorohexilo, perfluorooctilo e isómeros y homólogos de los mismos.
2. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque R1a es perfluorobutilo.
3. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto (5) es sulfonamidado, utilizando un precursor de catalizador de metal de transición y un ligando.
4 El proceso de la reivindicación 3, caracterizado porque el ligando es una fosfina.
5. El proceso de la reivindicación 4, caracterizado porque el ligando fosfina es un ligando de la Fórmula (I) (i) o una sal del mismo, en donde Ar1 y Ar2 cada uno, independientemente, es arilo o heteroarilo, y en donde Ar1 y Ar2 cada uno, independientemente, está opcionaimente sustituido con uno o más de entre R y R2, respectivamente; R1 y R2 independientemente se seleccionan, cada vez que se presenten, del grupo que consiste de hidrógeno; amino; hidroxilo; ciano; halo; alquilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; haloalcoxi; oxoalquilo; alcoxi; alquilamino; dialquilamino; cicloalquilo opcionaimente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; cicloalquiloxi opcionaimente sustituido alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionaimente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; fenilo opcionaimente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; hidroxialquilo; hidroxialcoxi; alcoxialquilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; N,N-dialquilaminoalquilo; ?,?,?-trialquilamonioalquilo; L -C(0)-OR1 , L1-P(0)-(OR1')2, o L -S(0)2-OR1', en donde L1 es un enlace o un grupo alquileno, y R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L2-0-C(0)-R2 , en donde L2 es un enlace o un grupo alquileno, y R2 es alquilo o hidroxialquilo; L3-C(0)-NR3 R4 , en donde L3 es un enlace o un grupo alquileno, y R3 y R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L4-NR5 -C(0)-R6 , en donde L4 es un enlace o un grupo alquileno, R5' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R6 es alquilo o hidroxialquilo; sulfamoilo; N-(alquil)sulfamoilo; N,N-(dialquil)sulfamoilo, sulfonamida; sulfato; alquiltio; tioalquilo; y un anillo que contiene un alquileno o -0-(CH2)m-0-, formado por la unión de cualquiera R o cualquiera dos R2, o un radical R1 y un radical R2, en donde m tiene un valor de 1, 2, 3 ó 4. X es una fosfina de la fórmula (la): (la) en donde el anillo A es un anillo heterocíclico monocíclico, un anillo heterocíclico bicíclico, o un anillo heterocíclico tricíclico, y en donde el anillo A incluye de 0 a 9 átomos de carbono del anillo, además del fósforo y 2 átomos de carbono del anillo de la Fórmula (la), en donde dichos átomos de carbono del anillo pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre; o una fosfina de la Fórmula (Ib) (Ib) o X es una fosfina fusionada a un radical Ar1 para obtener compuesto de la Fórmula (le): (le) en donde el anillo B es un anillo heterocíclico de fósforo con 0 a 5 átomos en el anillo, además del átomo de fósforo y del átomo de carbono del anillo de la Fórmula (le), en donde los átomos del anillo pueden seleccionarse independientemente del grupo que consiste de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre, y en donde los átomos del anillo del anillo A y del anillo B cada uno, independientemente, están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquenilo; alcoxi; alcoxialquilo; alquilo; alquilamino; alquiltio; alquinilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; N,N- dialquilaminoalquilo; N, N, N-trialquilamonioalquilo; arilalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, alqueríilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; dialquilamino; halo; haloalquilo; fluoroalquilo; heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; hidroxi; hidroxialquilo; oxo; un enlace doble exocíclico opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; un anillo espiro de 3 a 7 miembros que contiene cero, uno o dos heteroátomos; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; L1-C(0)-OR1', o L1-P(0)-(OR1')2 o L1-S(0)2-OR1 , en donde L1 es un enlace o un grupo alquileno, y R1' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo o hidroxialquilo; L2-0-C(0)-R2', en donde L2 es un enlace o un grupo alquileno, y R2' es alquilo o hidroxialquilo; L3-C(0)-NR3,R4', en donde L3 es un enlace o un grupo alquileno, y R3' y R4' cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L4-NR5'-C(0)-R6', en donde L4 es un enlace o un grupo alquileno, R5' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R6' es alquilo o hidroxialquilo; y L7-NR8'-S(0)2-R9', en donde L7 es un enlace o un grupo alquileno, R8' es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R9' es alquilo o hidroxialquilo; Rp se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, y heteroarilo, en donde Rp está opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; o Rp es un grupo puenteado entre el átomo de fósforo y el otro átomo del anillo B, en donde Rp se selecciona del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, alquinileno, y -(CR41 R42-0)q-, en donde R41 y R42 cada uno independientemente es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y en donde q tiene un valor de 1 ó 2, y en donde Rp está opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; en cuanto a R 0, R1 , R12, y R13, i. R10 o R 1 junto con R12 o R13 forman un anillo; o ii. R10 y R11 junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo espirocíclico, y R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo espirocíclico; o iii. uno o más de entre R 0, R11, R12 y R13 forman un anillo junto con un sustituyente de anillo del anillo A, en donde, si cualquiera de los sustituyentes R10, R11, R12 y R13 no forma un anillo, dichos sustituyentes, cada uno independientemente, se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquenilo; haloalquilo; alquinilo; oxoalquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; N,N-dialquilaminoalquilo; ?,?,?-trialquilamonioalquilo; tioalquilo; L13-C(0)-OR14', L13-P(0)-(OR1 ')2, o L13-S(0)2-OR14', en donde L13 es un enlace o un grupo alquileno, y R14' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L15-0-C(0)-R16 , en donde L15 es alquileno y R16 es alquilo o hidroxialquilo; L17-C(0)-NR18 R19 , en donde L17 es un enlace o un grupo alquileno, y R18' y R19' cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; y L20-NR21'-C(O)-R22', en donde L20 es alquileno, R21 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, y R22' es alquilo o hidroxialquilo; y en cuanto a R14 y R15, R14 y R15 junto con el átomo de carbono al que están enlazados, forman un anillo espirocíclico; o Uno o más de entre R14 y R15 forman un anillo junto con un átomo del anillo o un sustituyente de anillo del anillo B, en donde cualquiera de los sustituyentes R14 y R15 no forman un anillo, dichos sustituyentes se seleccionan, cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo; alquenilo; haloalquilo; alquinilo; oxoalquilo; cicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, o heteroarilo; heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; heteroarilo de 5 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; fenilo opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ciano, halo, haloalquilo o haloalcoxi; hidroxialquilo; alcoxialquilo; aminoalquilo; N-alquilaminoalquilo; ?,?-dialquilaminoalquilo; ?,?,?-trialquilamonioalquilo; tioalquilo; L13-C(0)-OR14', L 3-P(0)-(OR1 ')2, o L13-S(0)2-OR14 , en donde L13 es un enlace o un grupo alquileno, y R14 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; L15-0-C(0)-R16', en donde L15 es alquileno, y R15' es alquilo o hidroxialquilo; L17-C(0)-NR18 R19', en donde L17 es un enlace o un grupo alquileno, y R18' y R19' cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo e hidroxialquilo; y L20-NR 1 -C(O)-R22', en donde L20 es alquileno, R2 ' es un átomo de hidrógeno o u.n grupo alquilo, y R22' es alquilo o hidroxialquilo.
6. El proceso de la reivindicación 5, caracterizado porque el ligando se selecciona del grupo que consiste de 7,7,9,9-tetrametil-8-(2',4',6'-triisoprop¡lbifenil-2-il)-1,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; 2,2,6,6-tetrametil-1-(2',4',6,-triisopropilbifenil-2-il)fosfinano; 8,8,10,10-tetrametil-9-(2',4,,6'-triisopropilbifenil-2-il)-1,5-dioxa-9-fosfaspiro[5.5]undecano; 2,2,6,6-tetrametil-1-(2',4',6'- triisopropil bifenil -2-il)fosf¡nan-4-ol ¡ 8-(2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetramet¡l-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; 1,3,5,7-tetrametil-8-(2',4',6'-tnisopropilbifenil-2-il)-2,4,6-tnoxa-8-fosfatric¡clo[3.3.1. 3,7]decano; d¡-terf-but¡l(2',4',6'-tri¡soprop¡l-3,4, 5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfina; di -ferf-butil(2', 4', 6' -triisopropil bifenil -2 -il)fosfina; di-íerf-butil(2'-isopropoxi-1 , ' -bi naftil-2-il)fosfi na; 2,2,5,5-tetrametil-1-(2', 4', 6'-tri i sopropi 1-3,4, 5, 6-tetrametilbif eni l-2-il)f osf olano; 2,2,6,6-tetrametil-1-(2',4,,6,-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfinano; 2,2,7,7-tetrametil-1-(2',4,,6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfepano; 2,2,8,8-tetrametil-1 -(2',4',6'-triisopropil-3,4,5,6-tetrametilbifenil-2-il)fosfocano; 1 ,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-fosfatriciclo[3.3.1.13'7]decano; 8-(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-f osf as piro [4.5] decano; 6-metoxi-N,N-dimetil-2'-(7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2-amina; 8-(2'-metoxi-1 , 1 binaftil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; 8-(1 , 1'-binaftil-2-il ) -7,7,9, 9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5] decano; 7,7,9,9-tetrametil-8-(2-(naftalen-1-il)fenil)-1,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; 7,7,9,9-tetrametil-8-(2-(naftalen-2-il)fenil)-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; 2,2,6,6-tetrametil-1 -(2\4',6'-trii sopropi I bifenil -2-il)fosfinan-4-ona; 3,3,8,8, 10, 10-hexametil-9- (2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-1 ,5-dioxa-9-fosfaspiro[5.5]undecano; 1 -(2'-(dimetilamino)-6'-metox¡bifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1-(2', 6'-bis(dimetilamino)bifenil-2-il)-2, 2, 6, 6-tetrametilf osfinan-4-ona; -(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1- (2',6'-diisopropoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1-(2'-(dimetilamino)bifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(bifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(1 , V-binaftil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(2'-metoxi-1 , 1 '-binaftil-2-il)-2 ,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(3,6-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1-(3,6-dimetoxi-2',4',6'-trimetilbifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 2,2,6,6-tetrametil-1 -(2',4',6'-triisopropil-3,6-dimetoxibifenil-2-il)fosfinan-4-ona; 2,2,6,6-tetrametil-1-(2',4',6'-triisopropil-4,5-dimetoxibifenil-2-il)fosfinan-4-ona; 1-(3',5'-dimetoxibifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrametilfosfinan-4-ona; 1 -(4'-tert-butilbifenil-2-il)-2,2,6,6-tetrameti'lfosfinan-4-ona; N2,N2,N6,N6-tetramet¡l-2'-(7,7,9,9-tetramet¡l-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2,6-diamina; N,N-dimetil-2'-(7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decan-8-il)bifenil-2-amina; 8-(bif enil-2-il)-7, 7,9,9-tetrametil- ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5] decano; 8-(3,6-dimetoxibifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-d¡oxa-8-fosfaspiro[4.5]decano; y 8-(3,6-dimetoxi-2',4',6'-trimetilbifenil-2-il)-7,7,9,9-tetrametil-1 ,4-dioxa-8-fosfaspiro[4.5]decano.
7. El proceso de la reivindicación 5, caracterizado porque el ligando fosfina tiene una estructura que corresponde a una de las fórmulas que se seleccionan del grupo que consiste de (l-1)-(l-42), 108 109 110 o una sal del mismo, en donde X es una fosfina de la Fórmula (la) o (Ib); V1, V2, V3, y V4 son cada uno independientemente, CR1 o N; V5, V6, V7, V8 y V9 son cada uno independientemente, CR2 o N; W1, W2, y W3 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste de CR1, NR1, N y O; W4 es C o N; W5 es C o N; W6, W7, W8 y W9 cada uno, independientemente, se selecciona del grupo que consiste de CR2, NR2, N y O; y el anillo C, cada vez que se presente, es un arilo fusionado o heteroarilo fusionado y está opcionalmente sustituido con R1 y R2.
8. El proceso de la reivindicación 5, caracterizado porque X es una fosfina que tiene una estructura correspondiente a una fórmula que se selecciona del grupo que consiste de: 1-11 1-12 M'3 1-14 113 114 o una sal de la misma, en donde R" se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, NR20 y C(R20)2; R20 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; y n tiene un valor de 0, 1 ó 2.
9. El proceso de la reivindicación 5, caracterizado porque X es una fosfina que tiene una estructura correspondiente a una fórmula que se selecciona del grupo que consiste de 2-14. 2-15 2-16 2-17 2-18 2-19
10. El proceso de la reivindicación 3, caracterizado porque el precursor de catalizador de metal de transición es un precursor de catalizador de paladio.
11. El proceso de la reivindicación 10, caracterizado porque el precursor de catalizador de paladio se selecciona del grupo que consiste de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio(ll), acetato de paladio(ll), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), dicloro(dibencilidenacetona)dipaladio(ll), diclorotris(ciclohexilfosfina)paladio(ll), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), cloro(?3-alil)paladio(ll)-(dímero de trifenilfosfina), cloruro de paladio(ll), bromuro de paladio(ll) y bis(acetonitrilo)dicloropaladio(ll).
12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque el compuesto (5) es sulfonamidado en presencia de una base.
13. El proceso de la reivindicación 12, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de fosfato tribásico de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, bis(trimetilsilil)amida de litio y diisopropilamida de litio.
14. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque el compuesto (5) es sulfonamidado en presencia de un disolvente.
15. El proceso de la reivindicación 14, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, ?,?-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, 1 ,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, acetonitrilo, ciclopentilmetiléter, tolueno, benceno, alcohol tert- amílico, y alcohol tert-butílico.
16. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el compuesto (5) se prepara mediante la sulfonilación de 1 -(3-ferr-butil-5-(6-hidroxinaftalen-2-il)-4- metoxifenil)pirimidin-2,4-(1 /-/,3H)-diona (compuesto 4). X1 se selecciona del grupo que consiste de cloro y flúor; y R1a se selecciona del grupo que consiste de p-tolilo, fenilo, metilo, etilo, trifluorometilo, perfluorobutilo, perfluoropentilo, perfluorohexilo, perfluorooctilo, e isómeros y homólogos de los mismos.
17. El proceso de la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto sulfonilo es fluoruro de perfluorobutansulfonilo.
18. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado porque R1a es perfluorobutilo.
19. El proceso de la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto (5) se prepara haciendo reaccionar -(3-rerf-butil-5-(6- hidroxinaftalen-2-il)-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 /-/,3/-/)-diona (compuesto 4) con fluoruro de perfluorobutansulfonilo:
20. El proceso de la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto (4) y el fluoruro de perfluorobutansulfonilo se hacen reaccionar en presencia de una base.
21. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 19 y 20, o caracterizado porque el compuesto (4) y el fluoruro de perfluorobutansulfonilo se hacen reaccionar en presencia de un disolvente.
22. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 19-21, 0 caracterizado porque el compuesto (4) se prepara mediante un proceso que comprende el acoplamiento del compuesto (1) con el compuesto (3): 5 en donde X2 del compuesto (1) se selecciona del grupo que consiste de cloro, bromo y yodo; y Y1 del compuesto (3) se selecciona del grupo que consiste de ácido borónico, éster de borato y sal de borato.
23. El proceso de la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto (1) es 1 -(3-rerí-butil-5-yodo-4-metoxifenil)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (compuesto (1c)).
24. El proceso de la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto (3) es ácido 6-hidroxinaftalen-2-il-borónico (compuesto (3a)).
25. El proceso de la reivindicación 22, caracterizado porque el compuesto (1) y el compuesto (3) son acoplados utilizando un precursor de catalizador de metal de transición y un ligando.
26. El proceso de la reivindicación 25, caracterizado porque el ligando es una fosfina.
27. El proceso de la reivindicación 25, caracterizado porque el ligando fosfina se selecciona del grupo que consiste de tri-t-butilfosfina, triciclohexilfosfina, tris(2-furil)fosfina, 2,2'- bis(difenilfosfino)-1.V-binaftilo, 1 ,3,5,7-tetrametil-8-fenil-2,4,6-trioxa-8-f osfatriciclo[3.3. .13,7] decano, bifenil-2-il-diciclohexilfosfina, diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina, diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina.
28. El proceso de la reivindicación 25, caracterizado porque el precursor de catalizador de metal de transición es un precursor de catalizador de paladio.
29. El proceso de la reivindicación 28, caracterizado porque el precursor de catalizador de paladio se selecciona del grupo que consiste de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), diclorob¡s(trifenilfosfina)paladio(ll), tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0), diacetato de paladio(ll), diclorobis(trifenilfosfina)paladio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll), complejado con diclorometano.
30. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 22-28, caracterizado porque los compuestos (1) y (3) se acoplan en presencia de una base.
31. El proceso de la reivindicación 30, caracterizado porque la base se selecciona del grupo que consiste de fosfato tribásico de potasio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, tert-butóxido de potasio y fluoruro de cesio.
32. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 22-31, caracterizado porque los compuestos (1) y (3) se acoplan en presencia de un disolvente.
33. El proceso de la reivindicación 32, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, 1 ,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, etanol, tolueno, agua y mezclas de los mismos.
34. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto (A) es transformado en la correspondiente sal, el compuesto (As).
35. El proceso de la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto (A) es transformado en el compuesto (As) mediante tratamiento con una base.
36. El proceso de la reivindicación 35, caracterizado porque la base es hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.
37. El proceso de la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto (A) es transformado en el compuesto (As) en presencia de un disolvente.
38. El proceso de la reivindicación 37, caracterizado porque el disolvente se selecciona del grupo que consiste de dimetiisulfóxido, 2-propanol, agua y mezclas de los mismos.
39. El proceso de la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto (As) es una sal sódica.
40. Un compuesto o sal del mismo, preparado mediante el proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque el compuesto corresponde en estructura a la de la siguiente fórmula:
41. La sal de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque la sal es sódica.
42. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de la reivindicación 40, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
43. La composición farmacéutica de la reivindicación 42, caracterizada porque además comprende uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis agentes que se seleccionan del grupo que consiste de un segundo inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, interferón, ribavirina, y un agente contra el VIH.
44. Un método para el tratamiento de una enfermedad tratable mediante la inhibición de la ARN polimerasa del VHC, caracterizado porque comprende administrarle a un paciente que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 41.
45. Un método para inhibir la replicación de un virus del VHC, caracterizado porque comprende poner en contacto dicho virus con una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 4 .
46. Un método para el tratamiento o prevención de una infección por el VHC, caracterizado porq ue comprende administra rle a un paciente que necesite de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la reivindicación 41 .
47. U n compuesto o sal del mismo, caracterizado porque el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (5a) :
48. El compuesto de la reivindicación 47, ca racterizado porque el compuesto se prepara mediante el proceso de cualq uiera de las reivindicaciones 1 9-21 .
49. Un compuesto o sal del mismo, preparado mediante el proceso de cualq uiera de las reivindicaciones 22-33, caracterizado porque el compuesto corresponde en estructu ra a la de la siguiente fórmu la :
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