MX2013010457A - Inhibidores de benzodioxano de la produccion de leucotrieno. - Google Patents

Inhibidores de benzodioxano de la produccion de leucotrieno.

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Martin Jr Kirrane Thomas
Matthew Russell Netherton
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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula (I): (ver Fórmula) en donde R1 a R3, A, X y n son como se definen en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) son útiles como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H) y para el tratamiento de trastornos relacionados con LTA4H. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula (I), a los métodos de uso de estos compuestos en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos, y a los procesos para preparar estos compuestos.

Description

INHIBIDORES DE BENZODIOXANO DE LA PRODUCCIÓN DE LEUCOTRIÉNO CAMPO DE LA INVENCIÓN j La presente invención se refiere a benzodioxanos que son útiles como inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H) y, por lo tanto, útiles para tratar varias enfermedades y trastornos mediados o controlados por la actividad de los leucotrienos, que incluyen asma, alergia y enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, infarto de miocardio y apoplejía. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos, procesos para preparar estos compuestos e intermediarios útiles en estos procesos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los leucotrienos (LT) son lípidos oxidados producidos por varios tipos de células que incluyen neutrófilos, mastocitos, eosinófilos, basófilos, monocitos y macrófagos. La primera etapa de la síntesis intracelular de los LT incluye la oxidación de ácido araquidónico mediante 5-lipoxigenasa (5-LO) en leucotrieno A4 (LTA4), un proceso que requiere la proteína activadora dé 5-lipoxigenasa (FLAP). La leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H) cataliza la hidrólisis( de LTA4 para producir leucotrieno B4 (LTB4). Mediante la unión de los receptores de LTB4 (BLT1 , BLT2), LTB4 estimula una serie de respuestas proinflamatofias (quimiotaxis de leucocitos, liberación de citocina, etc.). La vía de los leucotrienos participa en enfermedades en las que la inflamación es un componente crucial de la patología; estas incluyen cáncer, asma, aterosclerosis, colitis, glomerularnefritis y dolor (para obtener una reseña, véase M. Peters-Golden and W.R. Henderson, Jr., M.D., N. Engl. J. Med., 2007, 357, 1841-1854).
LA INVENCIÓN La presente invención provee nuevos compuestos inhibidores de leucotrieno AA hidrolasa (LTA4H) que son, por lo tanto, útiles para tratar varias enfermedades y trastornos mediados o controlados por la actividad de los leucotrienos, que incluyen enfermedades alérgicas, pulmonares, fibróticas, inflamatorias y cardiovasculares, y cáncer.
En una forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I): (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: X es N o CH; n es un entero de 0 a 3; R1 se selecciona de halo, -OH, -CN, -(CrC6) alquilo, -O (CrC6) alquilo y -(C3-C6) cicloalquilo; R2 y R3 se seleccionan, cada uno, independientemente de -H y -(C1-C6)alquilo; en donde R2 y R3 pueden unirse para formar un anillo de 3 a 6 miembros que comprende, opcionalmente, de 1 a 3 heteroatomos, opcionalmente también sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=O), -(d-C6)alquilo, -O(CrC6)alquilo,-C(O)OH, -C(O)(C C6)alquilo y -C(O)NH2; A es un grupo de la fórmula -NR R5, en donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno, independientemente de -H, l(Ci-C6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 1 1 miembros), |(C6- Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de los í anteriores -(CrC6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 á 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y heteroarilo -(de 5 a 1 1 miembros) de dichos grupos R4 y R5 se sustituye de manera opcional e independiente con 1 a 3 grupos R6; en donde dos grupos R6, cuando se ligan al mismo átomo de carbono de dicho J(C C6)alquilo, pueden unirse para formar un anillo de 3 a 6 miembros ¡que comprende, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos, opcionalmente también sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=0), -(Ci-C6)alquilo, -O(Ci-C6)alquilo, -C(O)OH, -C(0)(Ci-C6)alquilo y -C(O)NH2; o A es un anillo N-heterocíclico (de 4 a 11 miembros) de la Fórmula en donde dicho anillo B puede ser un radical monocíclico no i aromático de 4-8 miembros; un radical bicíclico con puente; un radical espirocíclico; o un radical bicíclico fusionado de 6 a 11 miembros que puedejser no aromático o puede tener un anillo aromático, siempre que el anillo aromático del radical bicíclico, cuando esté presente, no esté ligado al átomo de carbono 1 metilénico del compuesto de la Fórmula (I); i en donde dicho anillo B también puede comprender de 1 a 3 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados independientemente de N, O y en donde dicho anillo B también se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=0), -C(0)OH, -C(0)0-(d-C6)alquilo y -(C Ce alquilo; y en donde L está ausente o es un ligador seleccionado de -(Cr C6)alquileno; cada R6 se selecciona independientemente de halo, -OR7, -CF3, -CN, -(Ci-C6)alquilo, -C(0)R7, -C(0) 2R7, -C(0)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(0)R7, -NHC(0)N(R7)2) -S(0)2R7, -NH-S(0)2-R7, -(C3-C6)c¡cloalqu¡lo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de -(d-C6)alquilo, -0(Ci-C6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, heterocicloalquilo -(de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y heteroarilo -(de 5 a 11 miembros) de dicho grupo R6 se sustituye opcionalmente, cuando fuese posible, con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, -CF3, -CN, (=0), -(d-C6)alqu¡lo, -C(O)OH, -C(0)O-(CrC6)alquilo, -NH2, -NH(d-C6)alquilo, -N((Ci-C6)alquilo)2, -S(0)2(Ci-C6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros); y cada R7 se selecciona independientemente de -H, -(Ci-C6)alquilo, -(CrC6)alquilo, -(d-C6)alquil-OH, -(Ci-CeJalquil-O-íd-CeJalquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -(C3-C6)cicloalquil-OH, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-C10)arilo y heteroarilo -(de 5 a 11 miembros).
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la Fórmula (I), métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de varias enfermedades y trastornos, procesos para preparar estos compuestos e intermediarios útiles en estos procesos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones: DCE = dicloroetano DCM = diclorometano DEA = dietilamina DIBAL-H = hidruro de düsobutilaluminio DIPEA = diisopropiletilamina DMA = dimetilacetamida DMAP = 4-dimetilaminopiridina DME = dimetiléter DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido Et20 = etiléter EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol IPA = alcohol ¡sopropílico KHMDS = potasio bis(trimetils¡lil)am¡da MeCN = acetonitrilo MeOH = metanol TBTU = tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetramet¡luronio TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TMSCF3 = (trifluorometil)trimetilsilano Se comprenderá que las expresiones "compuestos de la Fórmula (I)" y "compuestos de la invención" tienen el mismo significado, a menos qué se indique lo contrario.
En la forma de realización más amplia ("la primera forma de realización de la invención"), la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I), como se describió anteriormente, y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como se describió anteriormente en la síntesis de la invención.
En otra forma de realización ("la segunda forma de realización de la invención"), la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la primera forma de realización de la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el grupo A es un grupo de la fórmula -NR R5.
En otra forma de realización ("la tercera forma de realización de la invención"), la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la primera forma de realización de la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el grupo A es un anillo N-heterocíclico (de 4 a 1 1 miembros) de la Fórmula B: En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la segunda forma de realización de la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es -H o -(d-C^alquilo, y R5 es -(Ci-C6)alquilo; en donde cada -(C-i-C6)alquilo de los grupos R4 y R5, cuando están presentes, se sustituye de manera opcional e independiente con 1 a 3 grupos R6.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la forma de realización inmediatamente anterior, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es -H o -(CrC6)alquilo, y R5 es -(CrC6)alquilo; en donde dicho -(Ci-C6)alquilo del grupo R5 se sustituye con -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Ci0)arilo o -heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de -(Cí-Cejalquilo, -CF3 y -C(0)OR8 En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la segunda forma de realización de la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es -H o -(Ci-C6)alquilo, y R5 es -(C C6)alquilo; en donde dicho -(C1-C6)alquilo del grupo R5 se sustituye independientemente con 1 a 3 grupos seleccionados de -(C CeJalquilo, -O^-Cejalquilo, -C(0)R8, -C(0)OR8, -S(0)2R8 y -NHC(0)R8.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la segunda forma de realización de la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno, independientemente de -H o -(C Cg) alquilo.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en la segunda forma de realización de la invención o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde R4 es -H o -(Ci-C6)alquilo, y R5 es -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de los anteriores -grupos (C3-C6)cicloalqu¡lo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y heteroarilo -(de 5 a 11 miembros) de dicho R5 se sustituye de manera opcional e independiente con 1 a 3 grupos seleccionados del -(d-CeJalquilo, -Oíd-Cejalquilo, -C(0)R8, -C(0)OR8, -S(0)2R8 y -NHC(0)R8.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la tercera forma de realización de la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el anillo B es un radical monocíclico de 4-8 miembros.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la forma de realización inmediatamente anterior, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde dicho radical monocíclico de 4-8 miembros se selecciona del grupo que consiste en azetidina, tetrahidropirrol, piperidina, hexametilenimina, 1 ,2-diazetidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, hexahidrodiazepina, isoxazolidina, oxazolidina, tetrahidro-2H-1 ,3-oxazina, morfolina y hexahidro-1 ,4-oxazepina; en donde dicho anillo monocíclico también se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=O), -C(0)OH, -C(0)O-(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquilo.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la tercera forma de realización dé la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el anillo B es un radical heterocíclico espirocíclico.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la forma de realización inmediatamente anterior, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el radical heterocíclico espirocíclico se selecciona de los siguientes: En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la tercera forma de realización de la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el anillo B es un radical bicíclico con puente; o un radical bicíclico fusionado de 6 a 11 miembros que puede ser no aromático o puede tener un anillo aromático, siempre que el anillo aromático del radical bicíclico, cuando esté presente, no esté ligado al átomo de carbono 1 metilénico del compuesto de la Fórmula (I).
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la forma de realización inmediatamente anterior, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el radical bicíclico fusionado de 6 a 11 miembros o el radical bicíclico con puente se seleccionan de los siguientes: En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la tercera forma de realización dé la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde L es -CH2-.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la tercera forma de realización de la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde L está ausente.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en la tercera forma de realización dé la invención, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde el anillo B heterocíclico de 4-8 miembros se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y azepanilo; en donde cada uno de los anteriores anillos de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y azepanilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=O), -C(O)OH, C(O)O-(Ci-C6)alquilo y -(Ci-C6)alquilo; y en donde L está ausente o es un ligador seleccionado de -(C^CeJalquileno; y en donde R6 se selecciona de halo, -OR7, -CF3> -CN, -(Ci-C6)alquilo, -C(0)R7, -C(O) 2R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(0)R7, -NHC(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -NH-S(O)2-R7, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 1 1 miembros), -(CQ-Cio)ar¡lo y -heteroarilo (de 5 a 1 1 miembros); en donde cada uno de -(Ci-C6)alquilo, -O(C C6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, heterocicloalquilo -(de 4 a 1 1 miembros), -(C6-Cio)arilo y heteroarilo -(de 5 a 1 1 miembros) de dicho grupo R6 se sustituye opcionalmente, cuando fuese posible, con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, -CF3, -CN, (=O), -(Ci-C6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(CrC6)alquilo, -NH2, -NHíC CeJalquilo, -N^C CeJalquilok, -SíO^d-C^alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 1 1 miembros), -(C6-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 1 1 miembros).
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en cualquiera de las formas de realización anteriores, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es N.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de la Fórmula (I), como se describe en cualquiera de las formas de realización anteriores, excepto la forma de realización inmediatamente anterior, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CH.
Los siguientes son compuestos representativos de la invención que se obtuvieron mediante esquemas de síntesis generales, los ejemplos y los métodos conocidos en el arte.
Tabla 1. Compuestos ilustrativos de la invención. 5 10 25 20 25 5 10 15 20 25 25 5 25 5 20 25 10 15 25 En una forma de realización, la invención se refiere a cualquiera de los compuestos representados en la Tabla 1 y sales de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)butanoico; ácido 4-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2)3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)benzoico¡ (3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil]fenil}-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]pirid¡na; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il) metansulfonamida; (3S)-3-[4-(azepan-1-ilmetil) fenil]-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-2-metilpiperid¡na; 7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-2-il] bencil}-1 ,7-diazaspiro [4.4] nonan-1 -carboxamida; 7- {4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-1 ,7-diazaspiro [4.4] nonan-2-ona; ácido 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-¡l]bencil}piperidin-4-carboxílico; (1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} piperidin-4-il)(morfolin-4-il) metanona; 8- {4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-1 ,3,8- triazaspiro[4.5]decan-2,4-diona; (3S)-3-{4-[(3-metox¡piper¡din-1-¡l) metil] fenil}-2,3-d¡hidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-4-(1,1-dióxido-1 ,2-tiazolidin-2-il) piperidina; (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} pirrolidin-3-ol; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida; ácido 4-[(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)metil]benzoico; (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il)(morfolin-4-¡l) metanona; (3S)-3-[4-(morfol¡n-4-ilmetil) fenil]-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; 8-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-2,8-diazaspiro [4.5] decan-1-ona; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-carbonitrilo; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-N-metilpiperidin-4-carboxamida; 8-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-2,8-diazaspiro [4.5] decan-1-oha; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(1-{4-[(3S)-2,3-d¡h¡dro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il)-1-hidroxiciclopropancarboxamida; N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodiox¡n-2-il] bencil}-N-etilciclopentanamina; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-N-metilpiper¡din-4-carboxamida; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-N-metilciclopentanamina; 1-[(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-3-il) metil] pirrolidin-2-ona; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-2-metilpirrolidina; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-2-metil-1-(pirrolidin-1-il) propan-2-amina; N-ciclohexil-N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-N',N'-dimetiletan-1 ,2-diamina; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il) acetamida; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-N-metil-2-(piridin-2-il) etanamina; (3S)-3-[4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil]-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-3-carboxamida; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-carboxamida; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} pirrolidin-3-il) acetamida; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-N-(2-hidroxietil) piperidin-4-carboxamida; ¡ (3S)-3-[4-(1 ,4-oxazepan-4-¡lmetil) fen¡l]-2,3-d¡hidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridiná; 1 -{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-N-(2-hidroxietil) piperidin-4-carboxamida; ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)benzoico; 1-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} piperidin-4-il) urea; ! 7- {4-[(2S)-2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-1 ,7-diazaspiro [4.4] nonan-2-ona; ¡ 8- {4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-2-metil-2,8-diazaspiro [4.5] decan-1-ona; ' i 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-ol; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} piperidin^4-il) metansulfonamida; 3-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il) propan-1-ol; (3S)-3-{4-[(4-metilpiperid¡n-1-il) metil] fenil}-2,3-dih¡dro [1,4] dioxino [2,3-b] piridiná; N-{4-[(3S)-2,3-dih¡dro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il]bencil}-N-etiletanamina; , N-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-1-(metilsulfónil) piperidin-4-amina; (3S)-3-{4-[(4-fluoropiperidin-1-il) metil] fenil}-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridiná; 1-(4-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-1 ,4-diazepan-1-il) etanona; ácido [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperid¡n-3-¡l]acético; (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidinr4-il) metanol; ácido 4-[(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)metil]benzoico¡ (3S)-3-{4-[(4-metil-1,4-diazepan-1-il) metil] fenil}-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; (3S)-3-{4-[(3-metoxipirrolidin-1-il) metil] fenil}-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridina; y N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-N,2-dimetilpropan-2-amina; o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cada uno de los anteriores.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (3S)-3-[4-(azepan-1-ilmetil) fenil]-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] benc¡l}-N-metilciclopentanamina; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il) metansulfonamida; (3S)-3-{4-[(3-metoxipiperidin-1-il) metil] fenil}-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; (3S)-3-{4-[(4-metilpiperidin-1-il) metil] fenil}-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridina; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il) acetamida; (3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil]fenil}-2,3- dih¡dro[1 ,4]d¡ox¡no[2,3-b]pir¡d¡na; (3S)-3-[4-(p¡rrolidin-1 -ilmetil) fenil]-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-N-etiletanamina; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-2-metil-1-(pirrolidin-1-il) propan-2-amina; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-ol; 8-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-2,8-diazaspiro [4.5] decan-1-ona; (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il)(morfolin-4-il) metanona; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} pirrolidin-3-il) acetamida; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-N-metilpiperidin-4-carboxamida; 7- {4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-1 ,7-diazaspiro [4.4]nonan-2-ona; (3S)-3-[4-(1 ,4-oxazepan-4-ilmetil) fenil]-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; 3-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il) propan-1-ol; 8- {4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-2-metil-2,8-diazaspiro [4.5] decan-1-ona; (3S)-3-{4-[(4-metil-1 ,4-diazepan-1-il) metil] fenil}-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)benzoic0; (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-d¡hidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} pirrolidin-3-ol; 1-(4-{4-[(3S)-2,3-dih¡dro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-1 ,4-diazepan-1-il) etanona; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-carbonitrilo; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-ÍI)-2-hidroxi-2-metilpropanamida; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidín-3-carboxamida; (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il) metanol; 8-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-1 ,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-diona; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il)-1-hidroxiciclopropancarboxamida; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-N-(2-hidroxietil) piperidin-4-carboxamida; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-1-(metilsulfonil) piperidin-4-amina; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-carboxamida; ácido 4-(1 -{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]pirid¡n-3-il]bencil}piperidin-4-il)benzoico; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-2-metilpirrolidina; 1-[(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-3-il) metil] pirrolidin-2-ona; 7- {4-[(2S)-2,3-d¡h¡dro-1 ,4-benzodiox¡n-2-il] bencil}-1 ,7-diazaspiro [4.4] nonan-2-ona; 1-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} piperidin-4-il) urea; N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-N-etilciclopentanamina; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil}-N-metil-2-(piridin-2-il) etanamina; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] benc¡l}-2-met¡lp¡per¡d¡na¡ ácido 1-{4-[(2S)-2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-2-¡l]bencil}p¡per¡din-4-carboxíl¡co; ácido 4-[(1-{4-[(3S)-2>3-dih¡dro[1,4]dioxino[2>3-b]piridin-3-il]benc¡!}piper¡din-4-il)metil]benzoico; (3S)-3-[4-(morfolin-4-ilmetil) fenil]-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridina; (3S)-3-{4-[(4-fluoropiperidin-1-il) metil] fenil}-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] piridina; (1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} piperidin-4-il)(morfolin-4-il) metanona; 8- {4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-2,8-diazaspiro [4.5] decan-1 -ona; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1 ,4] dioxino [2,3-b] piridin-3-il] bencil} piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida; ácido 4-[(1 -{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)metil]benzoico; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} piperidin-4-il) metansulfonamida; 1 -{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] benc¡l}-N-metilpiperidin-4- carboxamida; ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)butanoico; 7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-1 ,7-diazaspiro [4.4] nonán-1-carboxamida; , N-ciclohexil-N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-N',N'-dimetiletan- I 1 ,2-diamina; ácido [(3R)-1 -{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-3-il]acétÍco; 1 -{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil}-4-(1 , 1 -dióxido-1 ,2-tiazolidinT2-il) piperidina; y ¡ 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro [1,4] dioxino [2,3-b] pirid in-3-il] bencil}-N-(2-hidroxietil) piperidin-4-carboxamida; o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cada uno de los anteriores.
En otra forma de realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la Fórmula (I), como se define en cualquiera de las formas de realización anterior, o una sal de estos aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y un portador o excipiente aceptables desde el punto de vista farmacéutico. ' Todos los términos que se usan en la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, tendrán el significado habitual conocido en el arte. Otras definiciones más específicas son las siguientes: La expresión "(CrC6) alquilo" se refiere a grupos alquilo ramificados o no ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de -(Cr C6)alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobujtilo, ter-butilo, n-pentano, iso-pentilo, neopentilo, n-hexano, iso-hexanos (por ejemplo, 2-metilopentilo, 3-metilopentilo, 2,3-dimetilobutifo y 2,2-dimetilobutilo). Se comprenderá que cualquier átomo de carbono químicamente factible del grupo (CrC6) alquilo puede ser el punto de unión con otro grupo o porción.
La expresión "(C3-C6) cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monocíclico no aromático de 3 a 6 miembros. Los ejemplos de "(C3-C&) cicloalquilo" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en la presente, la expresión "(C6.Cio) arito" se refiere a un anillo de hidrocarburo aromático que contiene un anillo de 6 a 10 carbonos e incluye anillos monocíclicos y anillos bicíclicos, en donde al menos uno de los anillos es aromático. Los ejemplos no limitantes de C6-io arilo incluyen fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo.
Como se usa en la presente, la expresión "heterociclo de 4 a 11 miembros" incluye un radical heterocíclico monocíclico estable no aromático de 4-8 miembros o un radical bicíclico fusionado, bicíclico con puente o heterocíclico espirocíclico estable no aromático de 6 a 1 1 miembros. El heterociclo de 4 a 1 1 miembros consiste en átomos de carbono y uno o más, preferenteménte, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos monocíclicos no aromáticos de 4-8 miembros incluyen tetrahidrofuranilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxo-1A6-tiomorfolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo y azepinilo. Los ejemplos no limitantes de radicales bicíclicos fusionados no aromáticos de 6 a 1 1 miembros incluyen octahidroindolilo, octahidrobenzofuranilo y octahidrobenzotiofenilo. Los ejemplos no limitantes de radicales bicíclicos con puente no aromáticos de 6 a 11 miembros incluyen 2-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo y 3-azabiciclo [3.2.1] octanilo. Los ejemplos no limitantes de radicales heterocíclicos espirocíclicos no aromáticos de 6 a 11 miembros incluyen 7-aza-spiro [3,3]heptanilo, 7-spiro[3,4]octanilo y 7-aza-spiro[3,4]octanilo.
Como se usa en la presente, la expresión "heteroarilo de 5 a 11 miembros" incluye heteroarilos monocíclicos aromáticos de 5 a 6 miembros y anillos bicíclicos de heteroarilo aromático de 7 a 11 miembros, en donde al menos uno de los anillos es aromático, en donde el anillo de heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos, tales como N, O y S. Los ejemplos no limitantes de anillos de heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros incluyen furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, piranilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, imidazolilo, tetrazolilo, triazolilo, tienilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo y purinilo. Los ejemplos no limitantes de anillos bicíclicos de heteroarilo de 7 a 11 miembros incluyen benzimidazolilo, 1 ,3-dihidrobenzoimidazol-2-ona, quinolinilo, dihidro-2/-/-quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, indazolilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, pirrolo[2,3-b]pir¡dinilo e imidazo[4,5-b]piridin¡lo.
Se comprenderá que cuando un heterociclilo o heteroarilo contenga un átomo S del anillo, dicho átomo S del anillo puede estar presente en el anillo en forma divalente, tetravalente o hexavalente, es decir, -S-, -S(O)- o -S(0)2-.
A menos que se especifique lo contrario, cada arilo o heteroarilo incluye sus derivados parcial o totalmente hidrogenados Por ejemplo, quinolinilo puede incluir decahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, naftilo puede incluir sus derivados hidrogenados, tal como tetrahidranaftilo. Otros derivados parcial o totalmente hidrogenados de los compuestos arilo y heteroarilo descritos en la presente serán evidentes para un experto en el arte.
Como se usa en la presente, el término "heteroátomo" significa átomos que no son carbono, tales como O, N y S.
Los términos "halo" o "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.
El símbolo significa el punto de unión de un grupo R a una porción.
En todos los grupos alquilo o cadenas de carbono, se pueden reemplazar opcionalmente uno o más átomos de carbono con heteroátomos: O, S o N. Cabe destacar que si N no está sustituido, entonces es NH¡ también cabe destacar que los heteroátomos pueden reemplazar átomos de carbono terminales o átomos de carbono internos en una cadena de carbono ramificada o no ramificada. Dichos grupos se pueden sustituir, como se describió anteriormente, con grupos como oxo para dar como resultado definiciones, por ejemplo, alcoxicarbonilo, acilo, amido y tioxo.
Para todos los compuestos descritos en esta solicitud, en caso de que la nomenclatura entre en conflicto con la estructura, se entenderá qué el compuesto es definido por la estructura.
La invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas que contienen, como sustancia activa, uno o más compuestos de la invención, o los derivados de estos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, opcionalmente combinados con excipientes y/o portadores convencionales.
Los compuestos de la invención también incluyen sus formas etiquetadas de manera isotópica. La forma etiquetada de manera isotópica de un agente activo de una combinación de la presente invención es idéntica a dicho agente activo, excepto por el hecho de que se reemplazaron uno o más átomos del agente activo con un átomo o átomos que tienen una masa atómica ó un número de masa diferentes de la masa atómica o del número de masa de dicho átomo que se halla generalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos fácilmente disponibles en el comercio y que se pueden incorporar a un agente activo de una combinación de la presente invención de acuerdo con procedimientos establecidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180, 170, 31P, 32p 35g^ ?ß? v 36Q| respectivamente. En el alcance de la presente invención, se contempla un agente activo de una combinación de la presente invención, un profármaco de este o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cualquiera de ellos que contiene uno o más de los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos.
La invención incluye el uso de cualquiera de los compuestos descritos anteriormente que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos que pueden ocurrir como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros simples, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Los isómeros se definen como enantiómeros y diastereómeros. Todas esas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico puede estar en la configuración R o S, o en una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención incluye métodos que usan todos ésos tautómeros Los compuestos de la invención son solo aquellos que se consideran "químicamente estables" como podrán apreciar los expertos en el arte. Por ejemplo, un compuesto que tendría una "valencia libre" o un "carbanión" no es un compuesto contemplado por los métodos de la invención descritos en la presente.
La invención incluye derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos de la Fórmula (I). Un "derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico" se refiere a cualquier sal o éster aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o cualquier otro compuesto que, luego de la administración a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto útil para la invención, o un metabolito o residuo de aquel farmacológicamente activo. Un metabolito farmacológicamente activo significa cualquier compuesto de la invención capaz de ser metabolizado de manera enzimática o química. Esto incluye, por ejemplo, compuestos derivados hidroxilados u oxidados de la invención.
Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen las que derivan de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metansulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfúrico y bencensulfónico. Otros ácidos, tales como ácido oxálico, que si bien no son en sí mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, se pueden usar para la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos y sus sales de adición ácida aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las sales que derivan de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), de amonio y de N-(Ci-C4) alquilo) +.
Además, el uso de profármacos de compuestos de la invención se encuentra dentro del alcance de la invención. Los profármacos incluyen aquéllos compuestos que, luego de la transformación química simple, se modifican para producir los compuestos de la invención. La transformación química simple incluye hidrólisis, oxidación y reducción. Específicamente, cuando se administra un profármaco a un paciente, el profármaco se puede transformar en un compuesto descrito con anterioridad en la presente, para así impartir el efecto farmacológico deseado.
MÉTODOS DE SÍNTESIS GENERAL Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos generales, los ejemplos que se indican a continuación y los métodos conocidos por los expertos en el arte y que se informan en la literatura química. En cada uno de los siguientes esquemas, los grupos R1 a R3 y A son como se definieron anteriormente para el compuesto de la Fórmula (I), a menos que se indique lo contrario. Las condiciones y los tiempos de reacción óptimos pueden variar según los reactivos particulares que se usan. A menos que se especifique lo contrario, los expertos en el arte pueden seleccionar con facilidad solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos de síntesis.
El siguiente Esquema 1 representa el procedimiento de síntesis general para obtener los compuestos de la Fórmula (I), en donde X es CH ("los inhibidores de benzodioxano de LTAH4"). ' Esquema 1 : Esquema de síntesis general para obtener inhibidores de benzodioxana de LTA4H El siguiente Esquema 2 representa el procedimiento de síntesis general para obtener los compuestos de la Fórmula (I), en donde X es N ("los inhibidores de 8-azabenzodioxano de LTAH4").
Esquema 2: Esquema de síntesis general para obtener inhibidores de 8-azabenzodioxano de LTA4H Los materiales de inicio y los reactivos que se usan en los Esquemas 1 y 2 están disponibles en el comercio o los puede preparar un experto en el arte usando los métodos descritos en la literatura química y en la siguiente sección de Ejemplos de síntesis.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos y, como apreciará; un experto en el arte, se podrían modificar reactivos o condiciones particulares según sea necesario para cada compuesto sin experimentación indebida.
Ejemplos de síntesis Métodos generales: A menos que se indique lo contrario, todas las reacciones se realizan a temperatura ambiente (alrededor de 25 °C), en una atmósfera inerte (por ejemplo, argón, N2) y en condiciones anhidras. Todos los compuestos se caracterizan mediante al menos uno de los siguientes métodos: H NMR, HPLC, HPLC-MS y punto de fusión.
Por lo general, el progreso de la reacción se controla mediante cromatografía de capa delgada (TLC) o HPLC-MS. Los intermediarios y productos se purifican usando al menos uno de los siguientes métodos: Cromatografía flash en gel de sílice; Recristalización; HPLC quiral con columna de 20 x 500 mm Chiralpak AD-H, o columna de 20 x 500 mm Chiralpak OD-H y elución con una mezcla isocrática de isopropanol en heptanos con 0.1 % de dietilamina (DEA) a 7.5 mL/min; columna de 20 x 250 mm Chiralcel OD-H y elución con una mezcla isocrática de isopropanol en heptanos a 7.5 mLJmin; HPLC quiral de fluido supercrítico (SCF) con una columna de 3.0 x 25.0 cm RegisPack, elución con una mezcla isocrática de MeOH, isopropilamina (IPA) y dióxido de carbono supercrítico a 125 bar; 80 mL/min; y/o HPLC de fase inversa con columna semipreparativa C18 y elución con un gradiente de MeCN+0.1 % TFA /H2O+0.1 % TFA o MeCN+0.1 % ácido fórmico/H2O+0.1 % ácido fórmico.
Los datos de MS informados son para él [M+H]+ observado. Para los compuestos que contienen bromo, el [M+H]+ se informa para uno o ambos de los isótopos del bromo (es decir, 79Br y 81 Br).
Los métodos de LC/MS que se usan para caracterizar y aislar los compuestos de la invención se describen en las Tablas 2a y 2b a continuación.
Tabla 2a. Métodos de LC/MS tiem o de retención RT .
Tabla 2b. Métodos de LC/MS y tiempo de retención (RT).
Síntesis de intermediarios Preparación de (S)-4-(2,3-dihidro-benzo [1,4]dioxin-2-il)-benzaldehído (A) A-6 A una solución agitada de pirocatecol (23.8 g, 216 mmol) en acetona (300 mL), se agrega carbonato de cesio (84.4 g, 259 mmol) y 2-bromo-1- (4-bromo-fenil)-etanona (60 g, 2 6 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se agrega agua (200 mL). El precipitado se filtra y se tritura con EtOAc (150 mL) para obtener A-1 como un sólido.
A una solución de A-1 (50.0 g, 163 mmol) en THF anhidro (375 mL), se agrega anhídrido acético (23.0 mL, 244 mmol), TEA (34.0 mL, 244 mmol) y DMAP (199 mg, 1.63 mmol). La mezcla de reacción se agita a 40 °C durante 45 min, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con EtOAc (250 mL). La solución orgánica se lava con agua (2 x 100mL), HCI 0,25 N (100 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) y salmuera (100 mL), y se seca en Na2S04. Después de retirar el solvente volátil, el residuo se tritura con 5 % de EtOAc en heptano (1500 mL). El sólido se filtra y se seca al aire para obtener A-2.
A fin de desgasificar DMF (500 mL), se agrega A-2 (41.0 g, 117 mmol), (1S,2S)-(+)-N-(4-toluensulfonil)-1 ,2-difeniletilendiamina (756 mg, 2.10 mmol) y dímero de pentametilciclopentadienilrodio(lll)dicloruro (Cp*RhCl2) dimer (319 mg, 0.520 mmol). La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 20 minutos con rociado de argón y se trata por goteo con el complejo de ácido fórmico/trietilamina (5:2, 31 mL, 72 mmol). La mezcla de reacción se agita con argón a 0 °C durante 2 horas, se diluye con EtOAc (600 mL) y se lava con la solución parcialmente saturada de bicarbonato de sodio, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se seca en Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica a través de una almohadilla de gel de sílice (400 mL) y se eluye con EtOAc/heptano (1 :1 , 3 L) para obtener A-3 como un sólido.
A una solución de MeOH (125 mL) de A-3 (24.6 g, 69.0 mmol) se agrega una solución de LiOH«H20 (5.8 g, 137 mmol) en agua (125 mL). La mezcla se agita a 60 °C durante 30 min, se enfría a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se diluye con agua y se neutraliza con HCI acuoso 1 N a pH 6. La mezcla resultante se extrae con EtOAc (3 x 150 ml_). Los extractos orgánicos combinados se lavan con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se secan en Na2S04, se filtran y se concentran para obtener A-4 como un aceite.
A una solución a 0 °C de trifenilfosfina (32.7 g, 125 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (24.7mL, 125 mmol) en THF (anhidro, 400 mL) se agrega una solución de A-4 (35 g, 113 mmol) en THF (anhidro, 200 mL) durante 30 min. La solución resultante se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 1 hora y se concentra. El residuo se agita vigorosamente en heptano (1 ,8 L) durante 2 horas. El precipitado se filtra y se enjuaga con heptano. El filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía de columna flash en gel de sílice (0-10 % de EtOAc en heptano) para obtener A-5 como un sólido.
A una solución desgasificada con argón de A-5 (30.7 g, 105 mmol) en DMF (anhidra, 400 mL) se agrega Zn(CN)2 (12.4 g, 105 mmol), tris(d¡benc¡lidenacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3) (2.9 g, 3.2 mmol) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) (3.5 g, 6.3 mmol). La mezcla resultante se rocía con argón y se agita a 80 °C durante la noche. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se enjuaga con EtOAc. El filtrado se diluye con agua (400 mL) y se extrae con EtOAc (2 x 400 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera y se agitan con carbono activado (80 g). Después de 30 min, la mezcla se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea y se concentra. El residuo se tritura con 2 % de EtOAc en heptano (1 L) y se filtra para obtener A-6 como un sólido.
Una solución de A-6 (11.1 g, 46.7 mmol) en THF (anhidro, 400 mL) a O °C se trata por goteo con DIBAL-H (25 % en peso en tolueno, 77.8 mL, ¡117 mmol). La reacción se agita a 0 °C durante 30 min, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La reacción se enfría hasta que alcanza 0 °C, se inactiva con EtOAc (250 mL) y luego con una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (400 mL). La mezcla se diluye con EtOAc (300 mL) y agua (300 mL) y se agita durante 30 min. La capa orgánica se separa y se lava con agua, solución de HCI 1 N y salmuera, y se seca en Na2S04. Después dé la filtración a través de una almohadilla de tierra diatomácea, el filtrado se concehtra y se purifica mediante cromatografía de columna flash en gel de sílice (0-30 % de EtOAc en heptano) para obtener el producto del título como un sólido. i Preparación de (±)-4-(2,3-dihidro-benzo [1,4] dioxin-2-il)-benzaldehído (B) B-3 B i A una solución agitada de A-1 (1.2 g, 3.9 mmol) en EtOH (40 mL) se agrega borohidruro de sodio (295 mg, 7.80 mmol). La reacción se agita durante14 h, se inactiva con HCI 1 N (10 mL) y se concentra, a fin de retirar el EtOH; El residuo sólido se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para obtener B-1 como un sólido.
El producto del título se sintetiza de B-1 , de acuerdo con; el procedimiento descrito para la síntesis de A de A-4. ¡ Preparación de (S)-4-(2,3-dih¡dro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzaldehído (C) C-3 C-4 A una solución de 2-cloro-3-h¡droxi-piridina (25.0 g, 193 mmol) y 2,4'-dibromo-acetofenona (53.6 g, 193 mmol) en acetona (400 mL), se agrega CS2CO3 (75.4 g, 232 mmol), y la suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se vierte en 1 L de agua mientras se agita. La filtración de la mezcla permite la obtención de C-1 como un sólido.
Una solución de C-1 (30.0 g, 91.9 mmol), dímero de Cp*RhCI2 (0.57 g, 0.92 mmol) y N-((1 R,2R)-2-amino-1 ,2-d¡fenil-etil)-4-met¡l-bencensulfonamida (1.0 g, 2.8 mmol) en DMF anhidra (400 mL) se enfría a 0 °C y se rocía con argón durante 20 minutos antes de la adición por goteo de ácido fórmico: mezcla de TEA (mezcla 5:2; 28.2 mL). La reacción se agita a 0 °C y se rocía con argón durante 1 h. La mezcla de reacción se agrega lentamente a 1.5 L de agua agitada vigorosamente. La filtración permite la obtención de C-2 como un sólido.
Una solución de C-2 (10.0 g, 30.4 mmol) en DME (350 mL) se calienta a 60 °C, se agrega lentamente KHMDS (61.5 mL, 0.5 M en tolueno), y la solución resultante se agita durante 30 minutos. La reacción se enfría a temperatura ambiente, se inactiva con agua, se concentra al vacío y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan en Na2SO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash (0-40 % de EtOAc en heptanos) para obtener C-3 como un sólido.
A una solución desgasificada de C-3 (5.50 g, 18.8 mmol) en DMF anhidra (100 mL) se agrega Zn(CN)2 (2.2 g, 18.8 mmol) y dppf ( .0 g, 1.9 mmpl) y luego Pd2(dba)3 (0.86 g, 0.90 mmol), y la reacción se calienta a 80 °C durante la noche. La reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se agita durante 48 h. La mezcla se filtra a través de una almohadilla de tierra diatomácea, y el filtrado se vierte lentamente en 1 L de agua agitada vigorosamente. El sólido resultante se aisla mediante filtración y se purifica mediante cromatografía flash en gel de sílice (0-40 % de EtOAc en heptanos) para obtener C-4 como un sólido. Una solución de C-4 (3.5 g, 14.7 mmol) en 125 mL de THF se enfría hasta que alcanza 0 °C en un baño de hielo. Se agrega por goteo una solución de 25 mL de DIBAL-H 1.5 M (36.7 mmol, 2.5 eq) en tolueno mediante un embudo de adición (durante 15 min). La reacción se agita a 0 °C durante 30 min y luego se calienta a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se enfría a 0 °C y se inactiva cuidadosamente con EtOAc (200 mL en total), y luego con 100 mL de agua y 400 mL de solución de sal de Rochelle acuosa saturada, y la mezcla se agita durante 5 minutos. La mezcla completa se transfiere a un embudo separador, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae con 100 mL de EtOA dos veces, y los extractos se combinan y se lavan con HCI 0.5 N (100 mL). En la capa ácida se observa parte del producto. La capa ácida se enfría a 0 "C, se neutraliza con NaHCO3 saturado y se extrae con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan en Na2S04 anhidro y se evaporan. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía flash y se eluye con 0-80 % de EtOAc/heptano para obtener el compuesto del título como un sólido.
Preparación de (±)-4-(2,3-dih¡dro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzaldehído (D) D-3 D El compuesto D-1 se sintetiza de C-1 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de B-1.
El compuesto del título se sintetiza de D-1 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de C de C-2.
Preparación de 2,2,2-trifIuoro-1-piperidin-4-il-etanol (E) j E-1 E-2 E i Una solución de E-1 (500 mg, 2.00 mmol) y trimetil (trifluorometil) i silano (TMSCF3) (863 mg, 600 mmol) en DMF seca (2 mL) se enfría a -25 °C y se trata con 1 ,3-bis (1-adamantil) imidazol-2-ilideno (3.4 mg, 0.010 mmol). La mezcla se calienta a temperatura ambiente, se agita durante 1 h y se trata con HCI 2 N (2 ml_). Una vez que se completa, la mezcla se neutraliza con NaOH (5 M, 0.7 mL), se concentra y se purifica mediante HPLC de fase inversa (gradiente de 10-90 % de MeCN/H20) para obtener E-2 (Método 1 de LC/MS; RT = 0.88 min; ES+ m/z [M+H]+ 318.2). ' Una mezcla de E-2 (524 mg, 1.65 mmol) y 10 % de paladio en carbono (200 mg) en MeOH (16 mL) se agita en una atmósfera de uH2 a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtra a través de tierra diatomácea, y la almohadilla de filtración se lava con MeOH. El filtrado se concentra para obtener el producto del título. ¦ Preparación de 1 ,1,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-piperidin-4-il-propan-2-ol (F) Una solución de monobenciléster del ácido piperidin-1 ,4-dicarboxílico (1.0 g, 3.80 mmol), 2,3,4,5,6-pentafluoro-fenol (0.77 g, 4.18 mmol) y diciclohexil-carbodiimida (0.86 g, 4.18 mmol) en dioxano (12 mL) se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía flash (EtOAc/heptano) para obtener F- 2.
A una solución de F-2 (200 mg, 0.47 mmol) en DME (1.0 mL) se agrega TMSCF3 (139 mg, 0.98 mol) y fluoruro de tetrametilamonio (43 mg, 0.47 mmol) a -50 °C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 16 h. La mezcla se concentra al vacío, y el residuo se purifica mediante HPLC inversa (30-95 %, MeCN/agua) para obtener F-3.
Una mezcla de F-3 (670 mg, 1.74 mmol) y 10 % de paladio en carbono (210 mg) en MeOH (17 mL) se agita en una atmósfera de hfe a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtra a través de tierra diatomácea, y la almohadilla de filtración se lava con MeOH. El filtrado se concentra para obtener el producto del título (F).
Preparación de clorhidrato de metiléster del ácido 4-metil-piperidin-carboxílico (1-1) A una solución agitada de monoterbutiléster del ácido 4-metil-pipehdin-1 ,4-dicarboxílico (1.00 g, 4.10 mmol) en MeOH (2 mL) se agrega HCl (5 mi, 4 M en dioxano). Después de 18 h, la mezcla se evapora hasta secarse, el residuo se disuelve en MeOH (3mL), y la solución agitada se trata con Et2O (45 mi). El sólido resultante se filtra y se seca para obtener el compuesto del título. Los siguientes intermediarios también se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 1-1 : Intermediario Estructura N.° Síntesis de los compuestos de la Fórmula I Método general A hasta E (protocolos para aminación reductora).
Ejemplo del Método general A: Preparación de 8-[(S)-4-(2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-bencil]-2,8-diaza-sp¡ro[4.5]decan-1-ona (Ejemplo 125) Se agrega TEA (0.12 mL, 0.83 mmol) a una mezcla de C (100 mg, 0.42 mmol) y clorhidrato de 2,8-diaza-spiro [4.5] decan-1-ona (158 mg, 0.83 mmol) en 2 mL de DCM. Se agrega una gota de ácido acético, y la mezcla se agita durante 10 min, se agrega sodioacetoxiborohidruro (132 mg, 0.83 mmol), y la mezcla resultante se agita durante 24 h. El solvente se evapora, y la mezcla cruda se disuelve en 2 mi de MeCN/H20 (1 :1). La mezcla se purifica en una columna de HPLC semipreparativa C18 de fase inversa que se eluye con un gradiente de 0-95 % de MeCN/H20 para obtener el producto del título.
Ejemplo del Método general B: Preparación de terbutiléster del ácido (±)-4-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]d¡oxin-2-il)-bencil]-piperazin-1 -carboxílico A una solución de B (100 mg, 0.420 mmol) y terbutiléster del ácido piperazin-1 -carboxílico (93 mg, 0.50 mmol) en DCE (4 mL) se agrega ácido acético (50 mg, 0.83 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 min, se trata con triacetoxiborohidruro de sodio (141 mg, 0.67 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluye con bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) y se extrae con EtOAc (5 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan en Na2SO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica en una columna HPLC semipreparativa C18 de fase inversa que se eluye con un gradiente de 5-85 % de MeCN+0.1 %TFA /H2O+0.1 %TFA). Las fracciones combinadas se concentran, se basifican mediante bicarbonato de sodio acuoso saturado (5 mL) y se extraen con EtOAc (5 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan en Na2SO4, se filtran y se concentran para obtener el producto del título.
Ejemplo del Método general C: Preparación de metiléster del ácido 4-{1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-ilmetil}-benzoico Una solución de A (100 mg, 0.42 mmol), clorhidrado de metiléster del ácido 4-piperidin-4-ilmetil-benzoico (146 mg, 0.54 mmol), cianoborohidruro de sodio (52 mg, 0.83 mmol) y TEA (0.08 ml_, 0.54 mmol) en THF (5 mL) se trata con 2 gotas de ácido acético y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía flash que se eluye con un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM para obtener el compuesto del título.
Ejemplo del Método general D: Preparación de metilamida del ácido 1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-carboxílico (Ejemplo 25) : B Una solución de B (40 mg, 0.17mmol) y metilamida del ácido piperidin-4-carboxílico (47.2 mg, 0.332 mmol) se trata con ácido acético (0.01 mL). Después de agitar durante 1 hora, se agrega una solución de triacetoxiborohidruro de sodio (70.6 mg, 0.33 mmol) en DMA (0.5 mL), y la mezcla resultante se agita durante la noche. La mezcla se concentra, se diluye con DMSO (0.8 mL), se filtra y se purifica en una columna HPLC semipreparativa C18 que se eluye con un gradiente de 5-85 % de MeCN+0.1 %TFA /H2O+0.1 %TFA) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo del Método general E: Preparación de metiléster del ácido 4-{[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2- il)-bencilamino]-metil}-benzoico Una solución de A (310 mg), clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo (338 mg), cianoborohidruro de sodio (162 mg) y DIPEA (0.3 mL) en MeOH (5 mL) se trata con 2 gotas de ácido acético, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía flash que se eluye con un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM para obtener el compuesto del título.
La Tabla 3 provee un resumen de los reactivos clave usados para preparar los Ejemplos 1 -191 de acuerdo con los métodos generales A, B, C, D, E o F, según se representa en la reacción que se encuentra a continuación. en donde H-A es Tabla 3: Ejemplos sintetizados mediante los Métodos generales A, B, C, D, E Ejemplos 192 y 193: Preparación de (S)-1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]d¡ox¡n-2- il)-bencil]-piperidin-4-ol (192) y (R)-1-[4-(2,3-dih¡dro-benzo[1 ,4]d¡oxin-2-il)- bencil]-piperidin-4-ol (193). 192 193 Una mezcla racémica de 192 y 193 se prepara del intermediario ,B y 4-hidroxipiperidina, de acuerdo con el Método general B, y se resuelve mediante HPLC quiral SCF usando 20 % de MeOH, 1 % de IPA y dióxido de carbono supercrítico para obtener 192 como el pico que se eluye primero y 193 como el pico que se eluye segundo. 192: Método 10 de LC/MS; Rt = 0.98 min.; [M+H] + = 326.4. 193: Método 10 de LC/MS; Rt = 098 min.; [M+H] + = 326.4.
Ejemplos 194 y 195: Preparación de 8-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2- ¡l)-bencil]-2,8-diaza-spiro[4.5]decan-1-ona (194) y (8-[(R)-4-(2,3-d¡hidro- benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-2,8-diaza-sp¡ro[4.5]decan-1-ona (195) I i El compuesto 4 (racemato) se resuelve mediante HPLC quiral ¡SCF usando 55 % de metanol, 1 % de ¡sopropilamina y dióxido de carbono supercriíico i para obtener 194 como el pico que se eluye primero y 195 como el pico qué se eluye segundo. 194: Método 10 de LC/MS; Rt = 1.10 min.; [M+H] + = 379.4. 195: Método 10 de LC/MS; Rt = 1.09 min.; [M+H] + = 379.4. , Ejemplos 196 y 197: Preparación de 1-[(S)-4-(2,3-díhidro-benzo [1 ,4] dioxin-2-il)-bencil]-pirrolidina (196) y 1-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo [1 ,4] dioxin-2-il)-bencil]-pirrolidina (197). 196 197 El compuesto 1 (racemato) se resuelve mediante HPLC usando una columna Chiralpak AD-H y se eluye con 7 % de IPA en heptanos con 0.1 % de DEA para obtener 196 como el pico que se eluye primero y 197 como el pico que se eluye segundo. 196: Método 10 de LC/MS; Rt = 1.21 min.; [M+H] + = 296.2. 197: Método 10 de LC/MS; Rt = 1.21 min.; [M+H] + = 296.2. 1 Ejemplos 198 y 199: Preparación de 4-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxiri-2-il)-bencil]-morfolina (198) y 4-[(R)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-morfolina (199).
El compuesto 2 (racemato) se resuelve mediante HPLC usando una columna Chiralpak OD-H y se eluye con 7 % de IPA en heptanos con 0.1 % DEA para obtener 198 como el pico que se eluye primero y 199 como el pico que se eluye segundo. 198: Método 10 de LC/MS; Rt = 1.20 min.; [M+H] + = 312.4. 199: Método 10 de LC/MS; Rt = 1.21 min.; [M+H] + = 312.4. ¡ Ejemplos 200 v 201 : Preparación de ácido (S)-1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-carboxílico (200) y ácido (R)-1-[4-(2,3-d¡hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-carboxílico (201 ).
Se prepara etiléster del ácido 1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)- bencil]-piperidin-4-carboxílico del intermediario B e isonipecotato de etilo de acuerdo con el procedimiento descrito en el Método general B, se resuelve mediante HPLC usando una columna Chiralpak OD-H y se eluye con 12 % de IPA en heptanos con 0.1 % de DEA para obtener etiléster del ácido (S)-1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-carboxílico como el pico que se eluye primero, y etiléster del ácido (R)-1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperid¡n-4-carboxílico como el pico que se eluye segundo.
Se calientan etiléster del ácido (S)-1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-carboxilico (145 mg, 0.380 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (48 mg, 1.1 mmol) en 1 :1 de la mezcla de MeOH/agua (2 ml_) a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se acidifica con TFA (300 µ?_). El precipitado blanco resultante se filtra, se lava con agua y se seca para obtener el compuesto 200. Método 10 de LC/MS; Rt = 1.14 min.; [M+H] + = 382.4.
El compuesto 201 se prepara de etiléster del ácido (R)-1-[4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperid¡n-4-carboxílico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 201. Método 10 de LC/MS; Rt = 1.13 min.; [M+H] + = 382.4.
Ejemplo: 202 Preparación de 4-[4-(7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-morfolina (202) Una solución de 4-fluoro-2-metoxi-fenol (3.0 g, 21.1 mmol) en acetona (250 ml_) se trata con carbonato de cesio (8.3 g, 25.3 mmol) y luego con 2-bromo-1-(4-bromo-fenil)-etanona (5.9 g, 21.1 mmol). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se agrega agua (600 mL) lentamente a la solución agitada vigorosamente. Después de agitar durante 30 minutos, el precipitado se filtra y se lava con abundante agua para obtener 1-(4-bromo-fenil)-2-(4-fluoro-2-metoxi-fenoxi)-etanona (G-1 ).
G-1 (3.0 g, 8.85 mmol) se disuelve en DCM (30 mL) y se enfría a 0 °C. Se agrega cloruro de aluminio (2.9 g, 22.1 mmol) en una porción, y la reacción se agita a 0 °C durante 10 minutos. Se agrega etanetiol (1.6 mL, 22.1 mmoL), y la reacción se agita a O X durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en hielo, y la suspensión resultante se agita durante 30 minutos. El producto se extrae con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan en sulfato de sodio, se concentran y se purifican mediante cromatografía de columna flash en gel de sílice (0 a 50 % de EtOAc en heptano) para obtener 1-(4-bromo-fenil)-2-(4-fluoro-2-hidroxi-fenoxi)-etanona (G-2).
A una solución de G-2 (1.25 g, 3.85 mmol) en EtOH (25 mL) se agrega borohidruro de sodio (291 mg, 7.69 mmol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. Se agrega agua (5 mL), y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se disuelve en HCI 1 N y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca en sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash en gel de sílice (0 a 40 % de EtOAc en heptano) para obtener 2-[2-(4-bromo-fenil)-2-h¡droxi-etox¡]-5-fluoro-fenol (G-3).
Se disuelve trifenilfosfina (918 mg, 3.5 mmol) en THF (25 mL) y se enfría a 0 °C. Se agrega diisopropil azodicarboxilato (0.7 mL, 3.5 mmoL) a la mezcla, y se agita a 0 °C durante 20 minutos. La mezcla luego se trata por goteo durante 5 minutos con una solución de G-3 (1.1 g, 3.33 mmol) en THF (10 mL), y la mezcla resultante se agita a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash en gel de sílice (0 a 40 % de EtOAc en heptano) para obtener 2-(4-bromo-fenil)-7-fluoro-2,3-dihidro-benzo [1 ,4] dioxina (G-4).
Una solución de G-4 (200 mg, 0.65 mmol), potasio (morfolin-4-il)metiltrifluoroborato (134 mg, 0.65 mmol), acetato de paladio(ll) (4.3 mg, 0.019 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenilo (19 mg, 0.039 mmol) y carbonato de cesio (632 mg, 1.9 mmol) en 10:1 THF/agua (2 mL) se agita a 95 °C durante 18 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se inactiva en EtOAc, y la capa orgánica se lava con agua, salmuera, se seca en Na2SO4 y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa C18 preparativa (MeCN/agua; 0.1 % de TFA) para obtener el compuesto del título. Método 10 de LC/MS; Rt = 1.09 min.; [M+H] + = 354.4.
Ejemplo 203: Preparación de 1-[4-(7-fluoro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-pirrolidina (203) 1 El compuesto del título se prepara de G-4 y 1-trifluoroboratometilpirrolidina de potasio de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 202. 203: Método 10 de LC/MS; Rt = 1.07 min.¡ [M+H] + = 354.4. i Ejemplos 204 y 205: Preparación de (S)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2,3-dihidro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]pir¡dina (204) y (R)-3-(4-morfolin-4-ilmet¡l-fenil)-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina (205).
El compuesto 18 (racemato) se resuelve mediante HPLC usando una columna Chiralcel OD-H que se eluye con 28 % de isopropanol en heptano para obtener el compuesto 204 (Método 15 de LCMS 15: ES+ m/z 313.2 [M+H]+, rt = 0.47 min) y el compuesto 205 (Método 15 de LCMS: ES+ m/z 313.2 [M+H]+, rt = 0.50 min).
Ejemplos 206 y 207: Preparación de 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-carboxamida (206) y 1-{4-[(3R)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperid¡n-4-carboxamida (207): 206 207 forma racémica de amida del ácido 1-[4-(2,3-dihidro- [1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-bencil]-piperidin-4-carboxíl¡co se prepara del compuesto 4-(2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il)-benzaldehido y amida del ácido piperidin-4-carboxílico de acuerdo con el método general B. Los compuestos 206 y 207 se resuelven del compuesto racémico correspondiente mediante HPLC quiral de acuerdo con el procedimiento descrito para los Ejemplos 204 y 205: Tabla 4. Preparación de los compuestos 206 y 207.
Ejemplo 208: Preparación de 11-[4-(2,3-dihidro-[1 ,4]d¡oxino[2,3-b]piridin-3il)- bencil]-pirrolidin-2-ona (208) H-2 208 Una solución de D (1.0 g, 4.15 mmol) en THF (50 mL) se trata con borohidruro de sodio (188 mg, 5.00 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se calienta a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra, y el residuo se disuelve en EtOAc. La solución orgánica se lava con agua y salmuera, se seca en sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice) con MeOH en DCM (de 2 % a 8 %) para obtener [4-(2,3-dihidro-[1 ,4]d¡oxíno[2,3-b]piridin-3-il)-fenil]-metanol H-1.
Una solución de H-1 (400 mg, 1.64 mmol) en THF (10 mL) se trata con dibromuro de trifenilfosfina (1.39 g, 3.29 mmol) e imidazol (224 mg, 3.29 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc (25 mL, 3X). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan en sulfato de sodio y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice) con EtOAc en heptano (de 15 % a 50 %) para obtener 3-(4-bromometil-fenil)-2,3-dihidro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina H-2. : Una solución de pirrolidinona (18 mg, 0.21 mmol) en DMF anhidro (2 mL) se trata con hidruro de sodio (60 % de dispersión en aceite mineral, 7.8 mg, 0.2 mmol), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agrega el intermediario H-2 (50 mg, 0.16 mmol), y la mezcla se agita a 50 °C. Después de 15 minutos, la mezcla se inactiva con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se concentra, y el residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa con un gradiente de 5-85 % de MeCN en H2O (+0,1 % de TFA). Las fracciones deseadas se concentran. El residuo se disuelve en EtOAc, se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera y se seca en Na2S04. La solución luego se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido (Método 10 de LCMS: ES+ m/z 311 ,4 [M+H]+, Rt = 1.84 min).
Ejemplo 209: 3-[4-(2,3-dihidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-b]piridin-3-il)bencil]-1 ,3-oxazolidin-2-ona (209) El compuesto 209 se prepara del intermediario H-2 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 208. (Método 10 de LCMS: ES+ m/z 313.4 [M+H]+, Rt = 1.72 min) Ejemplo 210: Preparación de 4-(2,3-dih¡dro-[1,4]dioxíno[2,3-b]píridin-3-il)-bencilamina (210) H-1 H-3 210 Una solución de H-1 (340 mg, 1.4 mmol), trifenilfosfina (550 mg, 2.1 ? mmol) y difenilfosfofilazida (0.45 mL, 2.1 mmol) en THF anhidro (30 mL) se trata con azodicarboxilato de diisopropilo (0.41 mL, 2.1 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas, se diluye con agua (50 mL) y se extrae con EtOAc (3 x 50 mL). La solución orgánica combinada se lava con salmuera, se seca en Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía flash que se eluye con un gradiente de 10-50 % de EtOAc en heptano para obtener H-3 como un aceite.
Una solución de H-3 (390 mg, 78 % de pureza, 1.1 mmol) y trifenilfosfina (446 mg, 1.7 mmol) en THF (20 mL) se trata con agua (0.2 mL, 1.3 mmol). La mezcla se agita a 40 °C durante 24 horas, se enfría a temperatura ambiente, se diluye con agua (25 mL) y se extrae con EtOAc (3 x 25 mL). La solución orgánica combinada se lava con salmuera, se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa qué se eluye con un gradiente de 5-85 % de MeCN en H2O (+0.1 % de TFA). las fracciones combinadas se concentran, se basifican con NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) y se extraen con EtOAc ( 0 mL x 3). La fase orgánica combinada se lava con salmuera, se seca en Na2SO4 y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido (Método 10 de LCMS: ES+ m/z 243.4 [M+H]+, Rt = 0.57 min).
Ejemplo 211 : Preparación de ácido 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-4-metil-piperidin-4-carboxílico (211 ) El intermediario A (100 mg, 0.42 mmol), clorhidrato de metiléster del ácido metil-piperidin-4-carboxílico (105 mg, 0.54 mmol) y TEA (75 uL, 0.54 mmol) se agitan en THF seco (3 mL) durante 10 minutos. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (176 mg) y se agita durante 4 h. La mezcla se diluye con NaHC03 saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca en Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía flash que se eluye con un gradiente de 0-3 % de MeOH en DCM para obtener metiléster del ácido 1 -[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo [1 ,4]dioxin-2-¡l)-bencil]-4-metil-piper¡din-4-carboxílico.
Una solución de metiléster del ácido 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-4-metil-piperidin-4-carboxílico en MeOH (2 mL) se trata con una solución de LiOH H2O (52 mg, 1 .23 mmol) en agua (2 mL). La mezcla se calienta a 70 °C durante 2 h, se concentra y se trata con TFA (96 uL, 1.23 mmol). La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc/THF. La capa orgánica se seca en Na2SO4, se filtra a través de tierra diatomácea y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa que se eíuye con un gradiente de 5-80 % de MeCN en agua (+0.1 % de TFA) para obtener el compuesto del título como la sal de TFA (Método 1 de LC/MS: ES+ m/z 368.23 [M+H}+; Rt = 0.62 min).
Ejemplos 212-215: Preparación de los compuestos 212-215 Los compuestos 212-215 se preparan de los intermediarios l-2> I-3, I-5 y I-6 de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 21 1 y se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5. Preparación de los compuestos 212-215.
Ejemplo 216: Preparación de 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]di bencil]-4-(1 H-tetrazol-5-il)-piperidina (216).
A una solución de 177 (1 15 mg, 0.34 mmol) en DMF (2 mL) se agrega NaN3 (89.0 mg, 1.38 mmol) y NH4CI (147 mg, 2.75 mmol). La mezcla se calienta a 120 °C durante 18 h. Se agrega NaN3 adicional (89.0 mg, 1.38 mmol), y la reacción se agita a 120 °C durante 72 h más. La reacción se filtra, y el filtrado se purifica mediante HPLC de fase inversa que se eluye con un gradiente de 5-80 % de eCN en agua (+0.1 % de TFA para obtener el compuesto del título (Método 1 de LC/MS: ES+ m/z 378.2 [M+H]+; Rt = 0.54 mín).
Ejemplo 217: Preparación de 1-[(S)-4-(2,3-dih¡dro-benzo[1,4]diox¡n-2-il)-bencil]-piperidin-4-ilamina (217).
Una solución del intermediario A (300 mg, 1.25 mmol) y ter-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico (300 mg, 1.5 mmol, 1.2 equiv.) se agita en THF seco (3 mL) durante 10 minutos. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (316 mg, 1.49 mmol), y la reacción se agita durante 18 h. La reacción se concentra y se divide en EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se seca en Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía flash, que se eluye con un gradiente de 0-5 % de MeOH en DCM. El residuo se disuelve en MeOH (1 mL), se trata con HCI (10 mL, 4M en dioxano) y se agita durante 18 h. La reacción se diluye con Et20 (40 mL) y se filtra para obtener el compuesto del título como la sal de HCI (método 1 LC/MS: ES+ m/z 325.2 [M+H]+, Rt = 0.35 min).
Ejemplo 218: Preparación de N-{1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]diox¡n-2-il)-bencil]-p¡peridin-4-il}-2-h¡droxi-acetamida (218).
Se agita una solución del compuesto 217 (80 mg, 0.22 mmol), TEA (0.09 mL, 0.67 mmol), ácido hidroxiacético (22 mg, 0.29 mmol) y TBTU (93 mg, 0.29 mmol) en DMF(2 mL) durante 2 h. La reacción se filtra y se purifica mediante HPLC de fase inversa, que se eluye con un gradiente de 0-80 % de MeCN en agua (+0.1 % de TFA) para obtener el compuesto del título como una sal de TFA (método 1 de LC/MS: ES+ m/z 383.2 [M+H]+, Rt = 0.59 min).
Ejemplos 219-220: Preparación de N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodiox¡n-2-¡l]bencil}pipcridin-4-il)-2-metoxiacetamida (219) y N-(1-{4-[(2S)-2,3-d¡hidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piper¡din-4-il)-2-hidroxi-2-metilpropanamida (220).
Los compuestos 219 a 223 se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto 218, que se muestra en la Tabla 6. Los productos se purifican mediante HPLC de fase inversa o cromatografía flash, que se eluye con un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM. ' Tabla 6. Preparación de los compuestos 219-223.
Ejemplo 224: Preparación de 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-4-(1 ,1-dioxo-1 6-isotiazolidin-2-il)-piperidina (224).
A una solución agitada del compuesto 217 (535 mg, 1.65 mmol) en THF (10 mL), se agregan cloruro de 3-cloro-propan-1-sulfonilo (0.40 mL, 3.3 mmol) y piridina (0.27 mL). Después de 18 h, la mezcla se diluye con NaHC03 saturado y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca en a2S0 , se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía flash, que se eluye con un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM para obtener {1-[(S)-4-(2,3- dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-il}-amida del ácido 3-cloro-propan-1-sulfónico. Método 1 de LC/MS: ES+ m/z 465,2 [M]+, Rt = 0.68 min).
A una solución de {1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piper¡d¡n-4-il}-amida del ácido 3-cloro-propan-1-sulfónico (410 mg, 0.88 mmol) en DMF (5 ml_), se agrega NaH (60 % de dispersión en aceite mineral, 71 mg, 1.8 mmol). La reacción se calienta a 80 °C durante 1 h, se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante HPLC de fase inversa, que se eluye con un gradiente de 0-80 % de MeCN en agua (+0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se liofilizan, y se dividen en NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc. La capa orgánica se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título (método 1 de LC/MS: ES+ m/z 429,4 [M+H] +, Rt = 0.63 min).
Ejemplo 225; Preparación de 1-{1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-fenil]-etil}-pirrolidina (225).
J 225 Una solución de A (1.0 g, 4.16 mmol) en THF (10 mL) se trata con solución de bromuro de metilmagnesio 1.4 M en tolueno a 0 °C. La mezcla resultante se agita a 0 °C durante 1 h. Luego, la mezcla se inactiva con solución de cloruro de amonio saturado y se extrae con EtOAc. La solución orgánica se seca en Na2S04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía flash, que se eluye con un gradiente de 0-30 % de EtOAc en heptano para obtener 1-[(S)-4-(2,3-d¡hidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-fenil]-etanol (J-1). Una solución de J-1 (500 mg, 1 ,95 mmol) en THF (10 mL) se trata con dibromuro de trifenilfosfina (1.65 g, 3.90 mmol) e imidazol (265 mg, 3.90 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EtOAc (25 mL, 3 X). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan en sulfato de sodio y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna flash (gel de sílice) con EtOAc en heptano (de 0 % a 30 %) para obtener (S)-2-[4-(1-bromo-etil)-fenil]-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina J.
Se calienta una mezcla del intermediario J (560 mg, 90 % de pureza, 1.58 mmol) en pirrolidina (0.5 mL) a 60 °C durante 18 h. La reacción se diluye con MeOH y se purifica mediante HPLC de fase inversa, que se eluye con un gradiente de 5-80 % de MeCN en agua (+0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinan, se diluyen con EtOAc y se lavan con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se disuelve en Et,2O (2 mL), se trata con HCI (2 mL, 2M en EX2O) y se concentra para obtener el producto del título como la sal de HCI (método 1 de LC/MS: ES+ m/z 311 ,2 [M+H]+, Rt = 0.63 min).
Ejemplo 226: 4-(1 -{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]fen¡l}etil)morfolina (226) El compuesto 226 se prepara del intermediario J y morfolina, de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 225.
Ejemplo 227: Preparación del ácido 1 -{1 -[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin- 2-il)-fenil]-etil}-piperidin-4-carboxílico (227) Una mezcla del intermediario J (188 mg, 0.59 mmol) y etiléster del ácido piperidin-4-carboxílico (0.5 mL, 3.24 mmol) se calienta a 60 °C durante 18 h. La reacción se diluye con MeOH y se purifica mediante HPLC de fase inversa, que se eluye con un gradiente de 5-80 % de CH3CN en agua (+0.1 % de TFA). Las fracciones deseadas se combinan, se diluyen con EtOAc y se lavan con NaHCO3 acuoso saturado. La capa orgánica se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se diluye en una mezcla de MeOH (4 mL) y agua (4 mL) que contiene KOH (1 10 mg, 2 mmol) y se calienta a 50 °C durante 18 h. La mezcla se concentra, se trata con TFA (0.15 mL, 2 mmol) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca en Na2S04, se filtra y se concentra para obtener el compuesto del título como la sal de TFA (método 7 de LCMS: ES+ m/z 369.2 [ +Hf , Rt = 0.56 min).
Ejemplo 228: Preparación de la sal de formiato del ácido 1 -[(S)-4-(2,3- n i : dihidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-n)-bencil]-4-metil-piperidin-4-carboxiH Una mezcla de metiléster del ácido 1-[(S)-4-(2,3-dih¡dro-[1 ,4]d¡oxino[2,3-b]p¡ridin-3-il)-benc¡l]-4-metil-piperidin-4-carboxílico (preparada de acuerdo con el Método general A) (43 mg, 0.10 mmol), LiOH»H20 (21 mg,: 0.5 mmol), MeOH (3 mL) y agua (1 mL) se calienta a 50 °C durante la noche'. La reacción se concentra, se neutraliza con HCI acuoso 1 N y se purifica mediante HPLC de fase inversa, que se eluye con un gradiente de 0-70 % de MeCN en agua (+0.1 % de ácido fórmico) para obtener el compuesto del título como la sal de formiato (método 15 de LCMS: ES+ m/z 382.8 [M+H]+, Rt = 0.54 min).
Ejemplo 229: Preparación de la sal de formiato del ácido 2-{1 -[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]diox¡n-2-il)-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-propiónico (229) Etiléster del ácido 2-{1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-propiónico (preparado de acuerdo con el Método general A) (226 mg, 0.430 mmol) se trata con HCI (1.5 mL, 4 M en dioxano, 6 mmol) y 1 mL de agua. La mezcla se calienta a 140 °C durante 1 hora, se concentra, se diluye con agua y se neutraliza con Na2C03 acuoso 2 N. La capa acuosa se decanta, y el residuo restante se purifica mediante HPLC de fase inversa, que se eluye con un gradiente de 0-70 % de MeCN en agua (+0.1 % de ácido fórmico) para obtener el compuesto del título como la sal de formiato (método 15 de LCMS: ES+ m/z 395.8 [M+H]+, Rt = 1.25 min).
Ejemplo 230: Preparación de la sal de formiato del ácido 2-{1-[(S)-4-(2,3-dihidro-[1,4]díoxino[2,3-b]piridin-3-il)-bencil]-piperidin-4-il}-2-metil-propióníco (230) El compuesto 230 se prepara de de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 229.
Ejemplo 231 : Preparación del ácido 4-{1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-ilmetil}-benzoico (231).
Una mezcla de metiléster del ácido 4-{1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperidin-4-ilmetil}-benzoico (preparado de acuerdo con el Método general C) (80 mg, 0.17 mmol), ???·?2? (15 mg, 0.36 mmol), MeOH (3 ml_) y agua (0.5 ml_) se agita a temperatura ambiente durante 16 h., La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético y se concentra. El residuo; se tritura con agua para obtener el compuesto del título.
Ejemplos 231-235: Preparación de los compuestos 231-235 Los compuestos 231-235 se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 231 , como se muestra en la siguiente Tabla 7.
Tabla 7. Preparación de los compuestos 231 -235.
Ejemplo 236: Preparación del ácido 4-({[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-bencil]-etil-amino}-metil)-benzoico (236).
Una mezcla de metiléster del ácido 4-{[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencilamino]-metil}-benzoico (preparado de acuerdo con el Método general E) (130 mg, 0.33 mmol), acetaldehído (0.03 ml_, 0.50 mmol) y cianoborohidruro de sodio (42 mg, 0.67 mmol) en MeOH (15 mL) se trata con 2 gotas de ácido acético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía flash, que se eluye con un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM para obtener metiléster del ácido 4-({[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-etil-amino}-metil)-benzoico.
Una mezcla de metiléster del ácido 4-({[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-etil-amino}-met¡l)-benzoico (65 mg, 0.16 mmol), ???·?2? (23 mg, 0.55 mmol), MeOH (5 mL) y agua (0.5 mL) se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético y se concentra. El residuo se diluye con agua y DCM, las fases se separan, y la capa orgánica se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía flash, que se eluye con un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM para obtener el compuesto del título.
Ejemplos 236-238: Preparación de los compuestos 236-238 Los compuestos 236-238 se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del compuesto 236, como se muestra en la siguiente Tabla 8.
Tabla 8. Preparación de los compuestos 236-238.
Ejemplo 239: Preparación del ácido 3-{4-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]d 2-il)-bencil]-piperazin-1-ilmetil}-benzoico (239) Se agrega por goteo metanol (30 ml_) a cloruro de acetilo (1.4 mL) a 0 °C. La solución se agrega a ter-butiléster del ácido 4-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperazin-1-carboxílico (408 mg, 0.99 mmol) (preparado de acuerdo con el Método general E). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h y se concentra. El residuo se suspende en una mezcla de heptano y EtOAc, y el precipitado se recolecta y se seca al vacío para obtener diclorhidrato de 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperazina. i Una solución de diclorhidrato de 1-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperazina (80 mg, 0.21 mmol), metiléster del ácido 4-formil-benzoico (41 mg, 0.25 mmol), cianoborohidruro de sodio (26 mg, 0.42 mmol) y DI PEA (0.07 mL, 0.42 mmol) en eOH (5 mL) se trata con 2 gotas de ácido acético. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 h, se concentra, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca en Na2SO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía flash, que se eluye con un gradiente de 0-10 % de MeOH en DCM para obtener metiléster del ácido 4-{4-[(S)-4-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperazin-1-ilmetil}-benzo¡co.
Una mezcla de metiléster del ácido 4-{4-[(S)-4-(2,3-dihidrp-benzo[1 ,4]dioxin-2-il)-bencil]-piperaz¡n-1-ilmet¡l}-benzoico (48 mg, 0.11 mmol), LiOH*H2O (15 mg, 0.37 mmol), dioxano (5 mL) y agua (0.5 mL) se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se neutraliza con ácido acético y se concentra. El residuo se tritura con agua para obtene'r el i compuesto del título (método 4 de LCMS: ES+ m/z 445,2 [M+H]+, Rt = 1.31 min).
Evaluación de las propiedades biológicas Los compuestos de la invención se evalúan para determinar la capacidad de interactuar con LTA4 hidrolasa humana en un ensayo enzimático que mide la capacidad de la enzima de escindir el enlace peptídico de arginil-aminometilcumarina (Arg-AMC). Se combinan enzima LTA4H (1 nM final), sustrato Arg-AMC (50 µ? final) y compuesto en un amortiguador de reacción (50 ? mM de Tris-HCI (pH 7.5), KCI de 100 mM, 0.5 % de albúmina de suero bovino) a temperatura ambiente durante 1 h. La formación del producto se evalúa midiendo la fluorescencia del producto aminometilcumarina (longitud de onda de excitación 380 nm/longitud de onda de emisión 460 nm). En general, el rango de potencia (IC50) preferido de los compuestos en el ensayo de la enzima LTA4H es dé 0.1 nM a 10 µ?, el rango de potencia de mayor preferencia es de 0.1 nM a 0.1 µ?, y el rango de potencia de máxima preferencia es de 0.1 nM a 10 nM.
Tabla 9. Valores de IC50 del ensayo de la enzima LTA4H. ' Los compuestos de la invención también se evalúan en un ensayo de sangre humana (HWB) para determinar su capacidad de inhibir la síntesis de LTB4 en un sistema celular. Los compuestos se combinan con sangre humana heparinizada y se incuban durante 15 minutos a 37 °C. Luego, se agrega calcimycin (20 µ? final, preparado en solución salina amortiguada con fosfato, pH 7.4), y la mezcla se incuba durante otros 30 minutos a 37 °C. Las muestras se centrifugan durante 5 min a baja velocidad (1500 x g), y se retira la capa de plasma. Luego, las concentraciones de LTB4 en plasma se miden usando un método de fluorescencia homogénea de resolución temporal basado en anticuerpos (CisBio, Bedford, MA). En general, el rango de potencia preferido (IC50) de los compuestos en el ensayo de HWB es de 10 nM a 10 µ?, el rango de mayor preferencia es de 10 nM a 1 µ?, y el rango de potencia de máxima preferencia es de 10 nM a 100 nM. Las potencias de los compuestos representativos de la invención en los ensayos WHB se muestran en la Tabla 10.
Tabla 10. Valores de IC50 del ensayo de inhibición de la producción de LTB4 en sangre humana.
I Métodos de uso Los compuestos de la invención son inhibidores eficaces de leucotrieno A4 hidrolasa (LTA4H) y, por ello, inhiben la producción de leucotrienos. Por lo tanto, en una forma de realización de la invención, se proveen métodos para tratar trastornos mediados por leucotrienos usando los compuestos de la invención. En otra forma de realización, se proveen métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, alérgicas, pulmonares y fibróticas, enfermedades renales y cáncer usando los compuestos dé la invención. ' Sin pretender limitarse por la teoría, al inhibir la actividad de LTÁ4H, los compuestos de la invención bloquean la producción de LTB4, lo cual da cómo resultado la oxidación de ácido araquidónico mediante 5-LO y el metabolismo posterior. Por ello, la inhibición de la actividad de LTA4H és un medio atractivo para la prevención y el tratamiento de varias enfermedades mediadas por L†B4. Estas incluyen: Enfermedades cardiovasculares, que incluyen aterosclerosis, infarto de miocardio, apoplejía, aneurisma de aorta, enfermedad de las células falciformes, lesión de reperfusión isquémica, hipertensión arterial pulmonar y sepsis; Enfermedades alérgicas, que incluyen asma, rinitis alérgica, rinosinusitis, dermatitis atópica y urticaria; Enfermedades fibróticas, que incluyen remodelación de las vías aéreas en el asma, fibrosis pulmonar idiopática, escleroderma, asbestosis; Síndromes pulmonares, que incluyen síndrome de dificultad respiratoria en adultos, bronquiolitis viral, apnea de obstrucción del sueño, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y displasia bronquíopulmonar; Enfermedades inflamatorias, que incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, gota, glomerulonefritis, cistitis intersticial, soriasis, enfermedad del intestino inflamable, lupus eritematoso sistémico, rechazo al trasplante, enfermedades oculares alérgicas e inflamatorias; Cáncer, que incluye tumores sólidos, leucemias y linfomas; y enfermedades renales, tales como glomerulonefritis.
Para el tratamiento de las enfermedades y afecciones descritas anteriormente, por lo general, una dosis terapéuticamente eficaz estará en el rango de alrededor de 0.01 mg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por dosis de un compuesto de la invención; preferentemente, de alrededor de 0.1 mg a alrededor de 20 mg/kg de peso corporal por dosis. Por ejemplo, para la administración a una persona de 70 kg, el rango de dosis sería de alrededor de 0.7 mg a alrededor de 7000 mg por dosis de un compuesto de la invención, preferentemente de alrededor de 7.0 mg a alrededor de 1400 mg por dosis. Es posible que se necesite cierto grado de optimización de la dosis de rutina para determinar un patrón y un nivel de dosificación óptimos. El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces por día.
Administración general y composiciones farmacéuticas Cuando se usan como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención generalmente se administran en forma de composición farmacéutica. Tales composiciones se pueden preparar usando procedimientos conocidos én el arte farmacéutico y comprenden al menos un compuesto de la invención., Los compuestos de la invención también se pueden administrar solos o combinados con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los compuestos de la invención, facilitan la administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en ciertas formas de realización, proveen mayor disolución o dispersión, aumentan la actividad de los antagonistas, proveen una terapia complementaria, y similares. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar solos o junto con otras sustancias activas de acuerdo con la invención, opcionalmente también junto con otras sustancias farmacológicamente activas. En general, los compuestos de la presente invención se administran en una cantidad terapéutica o farmacéuticamente eficaz, pero se pueden administrar en cantidades más bajas para el diagnóstico u otros fines. 1 La administración de los compuestos de la invención, en forma pura o en una composición farmacéutica adecuada, se puede llevar a cabo usando cualquiera de los modos de administración aceptados de composiciones farmacéuticas. Por ello, la administración puede ser, por ejemplo, oral, bucal (por ? ejemplo, sublingual), nasal, parenteral, tópica, transdérmica, vaginal o rectal,, en forma sólida, semisólida, de polvo liofilizado o líquida, tales como comprimidos, supositorios, pildoras, cápsulas de gelatina duras y blandas elásticas, polvos, soluciones, suspensiones, aerosoles o similares, preferentemente, en formas¡ de unidad de dosificación adecuadas para la administración simple de dosis precisas. En general, las composiciones farmacéuticas incluyen un excipiente o portador farmacéutico convencional y un compuesto de la invención como él/un agente activo y, además, pueden incluir otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, diluyentes, vehículos o combinaciones de estos. Tales excipientes, portadores o aditivos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, así como los métodos para preparar composiciones farmacéuticas para varios modos de administración son conocidos por los expertos en el arte. El estado del arte queda demostrado, por ejemplo, por Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, A. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (eds.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (éd.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea nd Febiger, 1990; cada uno de los cuales se incorpora a la presente en su totalidad como referencia para describir de manera más acabada el estado del arte.
Como prevería un experto en el arte, se seleccionarán las formas de los compuestos de la invención, que se usan en una formulación farmacéutica particular (por ejemplo, sales), en función de si tienen las características físicas i adecuadas (por ejemplo, hidrosolubilidad) necesarias para que la formulación sea eficaz.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula (I) (I) o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde: X es N o CH; n es un entero de 0 a 3; R1 se selecciona de halo, -OH, -CN, -(C1-C6)alquilo, -0(C1-C6)alquilo y -(C3-C6)cicloalqu¡lo; R2 y R3 se seleccionan, cada uno, independientemente de -H y -(C1-C6)alquilo; en donde R2 y R3 pueden unirse para formar un anillo de 3 a 6 miembros que comprende, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos, opcionalmente también sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=0), -(C1-C6)alquilo, -0(C1-C6)alquilo, -C(0)OH, -C(0)(C1-C6)alquilo y -C(0)NH2¡ A es un grupo de la fórmula -NR4R5, en donde R4 y R5 se seleccionan, cada uno, independientemente de -H, -(C1-C6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 1 1 miembros), -(C6-C10)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de los anteriores -(C1-C6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-C10)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros) de dichos grupos R4 y R5 se sustituye de manera opcional e independiente con 1 a 3 grupos R6¡ en donde dos grupos R6, cuando se ligan al mismo átomo de carbono de dicho -(C1-C6)alquilo, pueden unirse para formar un anillo de 3 a 6 miembros que comprende, opcionalmente, de 1 a 3 heteroátomos, opcionalmente también sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=O), -(C1 -C6)alquilo, -O(C1-C6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)(C1-C6)alquilo y -C(O)NH2; o A es un anillo N-heterocíclico (de 4 a 1 1 miembros) de la Fórmula B: en donde dicho anillo B puede ser un radical monocíclico no aromático de 4-8 miembros; un radical bicíclico con puente; un radical espirocíclico; o un radical bicíclico fusionado de 6 a 11 miembros que puede ser no aromático o puede tener un anillo aromático, siempre que el anillo aromático del radical bicíclico, cuando esté presente, no esté ligado al átomo de carbono 1 metilénico del compuesto de la Fórmula (I); en donde dicho anillo B también puede comprender de 1 a 3 heteroátomos adicionales del anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde dicho anillo B también se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=O), -C(O)OH, -CÍOJO-íd-CeJalquilo y -(d-CeJalquilo; y en donde L está ausente o es un ligador seleccionado de -(Ci-Ce)alquileno; cada R6 se selecciona independientemente de halo, -OR7, -CF3, -CN, -(CrC6)alquilo, -C(O)R7, -C(O) 2R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -NH-S(O)2-R7, -(C3-C6)cicloalqu¡lo, -heterocicloalquilo (de 4 a 1 1 miembros), -(C6-Ci0)arilo y -heteroarilo (de 5 a 1 1 miembros); en donde cada uno de -(Ci-C6)alquilo, -O(Ci-C6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 1 1 miembros), -(CQ-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros) del grupo R6 se sustituye opcionalmente, cuando fuese posible, con 1 a 3 grupos seleccionados de haló, - OH, -CF3, -CN, (=O), -(Ci-C6)alquilo, -C(O)O-H, -C(O)O-(CrC6)alquilo, -NH2, -NHÍd-CeJalquilo, -N((CrC6)alquilo)2, -S(O)2(Ci-C6)alqu¡lo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 1 1 miembros), (C6-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 1 1 miembros); y cada R7 se selecciona independientemente de -H, -(CrCeJalquilo, -(CrC6)alquilo, -(Ci-C6)alquilo-OH, -(d-CeJalquilo-O-ÍCi-CeJalquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -(C3-C6)cicloalquilo-OH, -heterocicloalquilo (de 4 a 1 miembros), -(C6-C10)arilo y heteroarilo -(de 5 a 1 1 miembros). 2. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque el grupo A es un grupo de la fórmula -NR R5. 3. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque R4 es -H o -(??-?ß) alquilo, y R5 es -(C C-6) alquilo; en donde cada -(C Ce) alquilo de los grupos R4 y R5, cuando están presentes, se sustituye de manera opcional e independiente con 1 a 3 grupos R6. 4. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque R4 es -H o -(CrC6)alquilo, y R5 es -(CrC6)alquilo; en donde dicho -(d-C6)alquilo del grupo R5 se sustituye con -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 1 1 miembros), -(C6-Ci0)arilo o -heteroarilo (de 5 a 1 1 miembros); en donde cada uno de -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 1 1 miembros) se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de -(C-i-C6)alquilo, -CF3 y -C(O)OR8. 5. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque R4 es -H o -(CrC6)alquilo, y R5 es -(d-C6)alquilo; en donde dicho -(Ci-C6)alquilo del grupo R5 se sustituye independientemente con 1 a 3 grupos seleccionados de -(Ci-C6)alquilo, -0(Ci-C6)alquilo, -C(0)R8, -C(0)OR8, -S(0)2R8 y -NHC(0)R8. 6. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque R4 y R5 se seleccionan, cada uno, independientemente de -H o -(Ci-C6)alquilo. 7. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque R4 es -H or -(C CeJalquilo, y R5 es -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de los anteriores -grupos (C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros) de dicho R5 se sustituye de manera opcional e independiente con 1 a 3 grupos seleccionados del -(Ci-C6)alquilo, -Otd-CeJalquilo, -C(0)R8, -C(0)OR8, -S(0)2R8 y -NHC(0)R8. 8. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque el grupo A es un anillo N-heterocíclico (de 4 a 11 miembros) de la Fórmula B: compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque el anillo B es un radical monocíclico de 4-8 miembros. 10. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque dicho radical monocíclico de 4 a 8 miembros se selecciona del grupo que consiste en azetidina, tetrahidropirrol, piperidina, hexametilenimina, 1 ,2-diazetidina, pirazolidina, imidazolidina, piperazina, hexahidrodiazepina, isoxazolidina, oxazolidina, tetrahidro-2H-1 ,3-oxazina, morfolina y hexahidro-1 ,4-oxazepina; en donde dicho anillo monocíclico también se puede sustituir opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=0), -C(0)OH, -C(O)O-(Ci-C6)alquilo y -(CrC6)alquilo. 11. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque el anillo B es un radical heterocíclico espirocíclico. 12. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque el anillo B es un radical bicíclico con puente; o un radical bicíclico fusionado de 6 a 11 miembros que puede ser no aromático o puede tener un anillo aromático, siempre que el anillo aromático del radical bicíclico, cuando esté presente, no esté ligado al átomo de carbono 1 metilénico del compuesto de la Fórmula (I). 13. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque L es -CH2-. 14. - El compuesto de acuerdo con la reivindicaciones 1 u 8, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde L está ausente. 15. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 u 8, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado además porque el anillo B heterocíclico de 4-8 miembros se selecciona de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y azepanilo; en donde cada uno de los anteriores anillos de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y azepanilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, (=O), -C(O)OH, CÍOJO-íCrCeJalquilo y -(Ci-C6)alquilo¡ y en donde L está ausente o es un ligador seleccionado de -(d-C6)alquileno; y en donde R6 se selecciona de halo, -OR7, -CF3, -CN, -(d-C6)alquilo, -C(O)R7, -C(O) 2R7, -C(O)N(R7)2, -N(R7)2, -NHC(O)R7, -NHC(O)N(R7)2, -S(O)2R7, -NH-S(O)2-R7, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Cio)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros); en donde cada uno de -(Ci-C6)alquilo, -O(CrC6)alqu¡lo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-Ci0)arilo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros) del R6 se sustituye opcionalmente, cuando fuese posible, con 1 a 3 grupos seleccionados de halo, -OH, -CF3, -CN, (=O), -(CrC6)alquilo, -C(O)OH, -C(O)O-(Ci-C6)alquilo, -NH2, -NH(Ci-C6)alquilo, -N((C C6)alquilo)2, -S(O)2(Ci-C6)alquilo, -(C3-C6)cicloalquilo, -heterocicloalquilo (de 4 a 11 miembros), -(C6-C10)ar¡lo y -heteroarilo (de 5 a 11 miembros). 16. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es N. 17. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en donde X es CH. 18.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-¡l)butanoico; ácido 4-(1 -{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)benzoico; (3S)-3-{4-[(1s,4s)-7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil]fenil}-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]p¡ridina; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)metansulfonamida; (3S)-3-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-2-metilpipendina; 7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}-1 ,7-diazaspiro[4.4]nonan-1-carboxamida; 7- {4-[(3S)-2)3-dihidro[1 I4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1 ,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ona; ácido 1 -{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-¡l]bencil}piperidin-4-carboxílico; (1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)(morfolin-4- ¡l)metanona; 8- {4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1 ,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2,4-diona; (3S)-3-{4-[(3-metoxipiperidin-1-il)metil]fenil}-2,3-d¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridina; N-(l-{4-[(2S)-2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}pirrolidin-3-il)-N-metilacetamida; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}-4-(1 ,1-dióxido-1 ,2-tiazolidin-2-il)piperidina; (3R)-1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ^]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}pirrolidin-3-ol; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)-2-hidroxiacetamida; ácido 4-[(1 -{4-[(3S)-2,3-dih¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-b]pirid¡n-3-¡l]benc¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l]benzoico; (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin^-il)(morfoliri-4-il)metanona; (3S)-3-[4-(morfol¡n-4-¡lmetil)fenil]-2,3-d¡h¡dro[1,4]d¡oxino[2,3-b]pir¡dina¡ 8-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-carbonitril 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N-metilpiperidin-4-carboxamida; e^- s^.S-dihidroIl.^dioxino^.S-blpiridin-S-ill encilJ^.S-diazaspiro[4.5]decan-1-ona; N-íl^-tíSSJ^.S-dihidroll ^dioxino^.S-blpiridin-S-ilJbencilJpipendin^-il)^-hidroxi-2-metilpropanamida; N-(1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperidin-4-il)-1-hidroxiciclopropancarboxamida; N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N-etilciclopentanamina; ^{^[(SS^.S-dihidroIl ^ldioxinop.S-blpiridin-S-ilJbencill-N-metilpiperidin^-carboxamida; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-N-metilciclopentanamina; ^[(^-{^[(SSJ^.S-dihi'drotl^ldioxino^.S-bJpiridin-S-ÍIJbencilJpiperidin-S-il)metil]p¡rrolidin-2-ona¡ 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}-2-metilpirrolidina; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-2-metil-1 -(pirrolidin-1 -¡l)propan-2-am¡na; N-c¡clohexil-N-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}-N N'-dim 1 ,2-diamina; N-(1 -{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-b]piridin-3-¡l]bencil}piper¡din-4-¡l)acetamida; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-N-metil-2-(piridin-2-¡l)etanamina; (3S)-3-[4-(p¡rrolidin-1-¡lmet¡l)fenil]-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]p¡r¡d¡na; 1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]d¡oxino[2,3-b]p¡ridin-3-il]benc¡l}piperidin-3-carboxamida; 1-{4-[(3S)-2,3-d¡hidro[1 ,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡rid¡n-3-¡l]benc¡l}p¡per¡din-4-carboxam¡da; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}pirrol¡din-3-il)acetamida; 1-{4-[(3S)-2)3-d¡h¡dro[1 ,4]d¡ox¡no[2I3-b]pirid¡n-3-¡l]benc¡l}-N-(2-hidroxieti!)p¡per¡d¡n-4-carboxamida; (3S)-3-[4-(1 ,4-oxazepan-4-¡lmet¡l)fen¡l]-2,3-d¡hidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]pir¡dina; 1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-¡l]bencil}-N-(2-h¡droxietil)piperid¡n-4-carboxamida; ácido 4-(1-{4-[(2S)-2,3-d¡hidro-1,4-benzodioxin-2-il]benc¡l}piper¡d¡n-4-il)benzo¡cp¡ 1-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzod¡oxin-2-¡l]benc¡l}p¡perid¡n-4-il)urea; 7-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-¡l]bencil}-1 ,7-diazasp¡ro[4.4]nonan-2-oria¡ 8-{4-[(3S)-2t3-dihidro[1^]dioxino[2(3-b]piridin-3-yl]bencil}-2-metil-2,8-diazaspiro[4.5]decan-1-ona; l^-líSSJ^.S-dihidroíl ^ldioxinop.S-blpiridin-S-illbencilJpiperidin^-ol; N-(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]bencil}piper¡din-4-il)metansulfonam¡da; 3- (1-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]pindin-3-il]bencil}piperidin-4-il)propan-1-ol; (3S)-3-{4-[(4-metilpiperidin-1-il)me NWÍSSJ^.S-dihidroIl ^Jdioxino^.S-blpirÍdin-S-ilJbencilJ-N-etiletanamina; N-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1-(metilsulfonil)piperidin- 4- amina; (3S)-3-{4-[(4-fluoropiper¡d¡n-1-¡l)met¡l]fen¡l}-2,3-d¡h¡dro[1 ,4]dioxino[2,^ 1-(4-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin-3-il]bencil}-1 ,4-diazepan-1-il)etanona; ácido [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dih¡dro-1 ,4-benzodioxin-2-¡l]benc¡l}p¡per¡din-3-¡l]acét¡co; (1-{4-[(3S)-2,3-d¡h¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-b]pirid¡n-3-il]bencil}piperidin^-il)metan ácido 4-[(1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]bencil}piperidin-4-il)metil]benzoico¡ (3S)-3-{4-[(4-met¡l-1 ,4-d¡azepan-1-il)metil]fen¡l}-2,3-dih¡dro[1 ,4]diox¡no[2,3-bjpiridina; (3S)-3-{4-[(3-metox¡p¡rrol¡din-1-¡l)metil]fen¡l}-2,3-dih¡dro[1 ,4]dioxino[2,3-b^ y N-{4-[(2S)-2,3-d¡hidro-1,4-benzod¡ox¡n-2H'l]bencil}-N,2-d¡metilpropan-2-am o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico de cada uno de los anteriores. 19. - El compuesto 4-{4-[(3S)-2,3-dihidro[1 ,4]diox¡no[2,3-b]piridin-3-il]bencil}piperazin-1-carboxamida, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 20. - El compuesto ácido1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} piperidin-4-carboxílico, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 21.- El compuesto ácido [(3R)-1-{4-[(2S)-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il] bencil} piperidin-3-il] acético, o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 22.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , o una sal de este aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 23. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar trastornos mediados por leucotrieno. 24. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar una enfermedad cardiovascular. 25. - El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en ateroesclerosis, infarto de miocardio, apoplejía, aneurisma de aorta, enfermedad de las células falciformes, lesión de reperfusión isquémica, hipertensión arterial pulmonar y sepsis. 26. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento útil para tratar la ateroesclerosis.
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