NL2000527C2 - Dibenzylamine-verbindingen en -derivaten. - Google Patents

Dibenzylamine-verbindingen en -derivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL2000527C2
NL2000527C2 NL2000527A NL2000527A NL2000527C2 NL 2000527 C2 NL2000527 C2 NL 2000527C2 NL 2000527 A NL2000527 A NL 2000527A NL 2000527 A NL2000527 A NL 2000527A NL 2000527 C2 NL2000527 C2 NL 2000527C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
trifluoromethyl
methyl
benzyl
bis
Prior art date
Application number
NL2000527A
Other languages
English (en)
Other versions
NL2000527A1 (nl
Inventor
David Austen Perry
George Chang
Ravi Shanker Garigipati
Allen Lefker Bruce
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL2000527A1 publication Critical patent/NL2000527A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL2000527C2 publication Critical patent/NL2000527C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Dibenzylamine-verbindingen en -derivaten Achtergrond van de uitvinding 5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op dibenzylamine-verbindingen en -derivaten, op farmaceutische samenstellingen die dergelijke verbindingen bevatten en op de toepassing daarvan voor het verhogen van bepaalde plasma-lipidegehaltes, waaronder hoge-dichtheid-lipoproteïne (HDL)-cholesterol, en voor het verlgen van bepaalde andere plasma-lipidegehaltes, zoals lage-dichtheid-lipoproteïne (LDL)-10 cholesterol en triglyceriden, en het dienovereenkomstig behandelen van ziektes die worden beïnvloed door lage gehaltes aan HDL-cholesterol en/of hoge gehaltes aan LDL-cholesterol en triglyceriden, zoals atherosclerose en cardiovasculaire ziektes bij bepaalde zoogdieren (d.w.z., die met CETP in hun plasma), waaronder mensen.
Atherosclerose en de daarmee gepaard gaande kransslagaderziekte (CAD) is de 15 belangrijkste doodsoorzaak in de geïndusrialiseerde wereld. Ondanks pogingen tot het veranderen van secundaire risicofactoren (roken, zwaarlijvigheid, gebrek aan beweging) en de behandeling van dyslipidemie met een verandering van het dieet en een medicamentbehandeling, blijft coronaire hartziekte (CHD) de meest algemene doodsoorzaak in de VS, waar cardiovasculaire ziekte 44% van alle doodsoorzaken 20 bedraagt, met 53% hiervan geassocieerd met athersclerotische coronaire hartziekte.
Er is aangetoond dat het risico voor het ontwikkelen van deze aandoening in hoge mate gecorreleerd is met bepaalde plasma-lipidegehaltes. Terwijl verhoogd LDL-C de bekendste vorm van dyslipidemie is, is dit zeker niet de enige significante, met kipide geassocieerde bijdrage aan CHD. Laag HDL-C is eveneens een bekende risicofactor 25 voor CHD (Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).
Hoge LDL-cholesterol- en triglyceride-gehaltes hebben een positieve correlatie, terwijl hoge gehaltes aan HDL-cholesterol een negatieve correlatie hebben met het risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire ziektes. Aldus is dyslipidemie geen 30 unitair risicoprofiel voor CHD maar kan dit bestaan uit een of meer lipide-afwijkingen.
Van de vele factoren die plasma-gehaltes van deze van een ziekte afhankelijke principes regelen beïnvloedt de cholesterylester-overdracht-eiwit (CETO) activiteit alle drie. De rol van dit plasma-glycoproteïne van 70.000 dalton dat wordt gevonden in een 2 aantal dierlijke species, waaronder mensen, is het overbrengen van cholesteiylester en -triglyceride tussen lipoproteïnedeeltjes, waaronder hoge-dichtheid-lipoproteïnen (HDL), lage-dichtheid-lipoproteïnen (LDL), zeer-lage-dichtheid-lipoproteïnen (VLDL) en chylomicronen. Het netto resultaat van de CETP-activiteit is een verlaging van 5 HDL-cholesterol en een verhoging van LDL-cholesterol. Er wordt aangenomen dat dit effect op het lipoproteïne-profiel pro-atherogeen is, in het bijzonder bij personen waarvan het lipide-profiel een verhoogd risico vormt voor CHD.
Tegenwoordig zijn niet geheel bevredigende HDL-verhogende behandelingen in de handel verkrijgbaar. Niacine kan HDL significant verhogen, maar heeft ernstige 10 verdraagzaamheidsproblemen die de compliantie verminderen. Fibraten en de HMG-CoA-reductase-inhibitoren verhogen HDL-C, maar bij sommige patiënten is het resultaat een gematigde toename (~10-12%). Als gevolg daarvan is er een onbevredigde medische behoefte aan een goedgekeurd therapeutisch middel dat plasma-HDL-gehaltes verhoogt, waarbij de voortgang van atherosclerose wordt 15 omgekeerd of vertraagd.
Dus hoewel er een verscheidenheid van anti-atherosclerose-behandelingen bestaat is er een voortdurende behoefte en een voortdurende zoektocht op dit gebied naar andere behandelingen.
20 Samenvatting van de uitvinding
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op verbindingen met de formule I R2
A
τ'-* /
B
Formule I 25 3 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding; waarbij A -COO(Ci-C4)alkyl, cyaan, -CHO, -CONH2, -CO(Ci-C4)alkyl of Q is, waarbij Q een vijf of zes leden tellende volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde ring is, waarbij ieder ringatoom, behalve het atoom dat is 5 gebonden aan N van de formule 1, kan zijn vervangen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom, en waarbij ieder ringatoom eventueel gesubstitueerd kan zijn met cyaan, een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen, of een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde ring met 3 tot 8 koolstofatomen, waarbij ieder 10 koolstofatoom van de keten of ring eventueel is vervangen door een heteroatoom dat wordt gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel, en waarbij het koolstofatoom van de keten of ring eventueel enkelvoudig, tweevoudig of drievoudig gesubstitueerd is met amino, halogeen, cyaan, hydroxy, oxo, carboxyl, (Ci-Cójalkoxycarbonyl, ((Ci-Céjalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee 15 hydroxylgroepen), ((Ci-Cejalkoxy dat eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen) of ((Ci-Céjalkylthio dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen), en waarbij het stikstofatoom van de keten of ring eventueel enkelvoudig of tweevoudig gesubstitueerd is met cyaan, oxo, (Ci-Có)alkoxycarbonyl of ((Ci-Cö)alkyl dat eventueel 20 is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen), waarbij het zwavelatoom van de keten of ring gesubstitueerd is met een of twee oxo, een tot vijf fluoratmen of aminogroepen, en de keten of ring eventueel enkelvoudig, tweevoudig of drievoudig gesubstitueerd is met een groep V, waarbij V een drie tot zes leden tellende volledig verzadigde, gedeeltelijk verzadigde of volledig onverzadigde 25 ring is die nul tot vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit stikstof, zuurstof of zwavel en eventueel gesubstitueerd is met een tot vijf groepen die worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyaan, hydroxy, oxo, carboxyl, (Ci-Cójalkoxycarbonyl, ((Ci-Cójalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen), ((Ci-C6)alkoxy dat eventueel is gesubstitueerd met een tot 30 negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen) of ((Ci-C6)alkylthio dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen); 4 B -NR15R16 of een 3 tot 8 leden tellende heterocyclische groep met 1 of 2 heteroatomen die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel is, waarbij de heterocyclische groep is gebonden aan Y bij een heteroatoom en waarbij de heterocyclische groep eventueel enkelvoudig of tweevoudig gesubstitueerd is met R ; 5 X C of N is, waarbij als X N is, R4 afwezig is; Y -CRnR12 is; R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, cyaan, hydroxy, nitro, ((Ci-Cö)alkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxylgroepen, een of twee (Ci-Cöjalkoxygroepen, een 10 of twee aminogroepen, een of twee nitrogroepen, cyaan, oxo of carboxy), ((Ci- Céjalkoxy dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxylgroepen of cyaan) of ((Ci-C6)alkylthio dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxylgroepen of cyaan) zijn of R1 en R2 of R2 en R3 samen een 5 tot 7 leden tellende, gedeeltelijk onverzadigde 15 of volledig onverzadigde ring vormen, waarbij ieder koolstofatoom van de ring eventueel is vervangen door een zuursofatoom, waarbij de zuurstofatomen niet met elkaar verbonden zijn, waarbij de ring eventueel enkelvoudig, tweevoudig, drievoudig of viervoudig gesubstitueerd is met halogeen, en eventueel enkelvoudig of tweevoudig gesubstitueerd is met hydroxy, amino, nitro, cyaan, oxo, carboxy, ((C]-C6)alkyl dat 20 eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxylgroepen, een of twee (Ci -Cöjalkoxygroepen, een of twee aminogroepen, een of twee nitrogroepen, cyaan, oxo of carboxy) of ((Ci-Ce)alkoxy dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxylgroepen of cyaan); 25 R8, R9, R10, R13 en R14 onafhankelijk waterstof, aryl of (Ci-Ce)alkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen zijn; R11 waterstof, aryl, ((C3-C6)cycloalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met aryl, een tot drie (Ci-C6)alkylgroepen, een tot drie (C i -Cójalkoxygroepen, een tot drie (Ci-Cöjhalogeenalkylgroepen, een tot drie (Ci-Cö)halogeenalkoxygroepen, een of twee 30 hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen) of ((Ci-C6)alkyl, waarbij (Ci-Có)alkyl eventueel is gesubstitueerd met aryl, een tot drie (C]-Cé)alkoxygroepen, een tot drie (Ci-Cöjhalogeenalkylgroepen, een tot drie (Ci-Cöjhalogeenalkoxygroepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen) is; 5 R12 waterstof is; R15 en R16 ieder onafhankelijk waterstof, -(C|-C6)alkyl-NR8R9, -(Co-Céjalkyl-CO-NR8R9, -(C0-C6)alkyl-CO-OR10, -(C,-C6)alkyl-NR13-(Co-C6)alkyl-CO-0-R10, -(C,-C6)alkyl-NR13-(Co-C6)alkyl-CO-R14, -(C1-C6)alkyl-NRl3-(Co-C6)alkyl-S02-R10) -(Cj-5 C6)alkyl-0-C0-NR8R9, -^-Cejalkenyl-CO-O-R10, -(Co-C6)alkyl-aryl, -(C0-C6)alkyl-heteroaryl, -(Ci-Cöjalkyl-O-aryl, -(Ci-C6)alkyl-0-heteroaryl, -(Co-Cejalkyl-heterocyclische groep, -(Co-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkyl, -(Co-C6)alkyl-(C3-Cejcycloalkenyl, (C2-Cö)alkynyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-Cöjalkyl, cyaan of-CO-(Cr Cejalkyl zijn, waarbij de aryl-, heteroaryl-, heterocyclische, cycloalkenyl-, cycloalkyl-, 10 alkynyl-, alkenyl- en alkylsubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxygroepen, een tot drie (Cj-Cójalkylgroepen, een tot drie (Ci-C6)halogeenalkylgroepen, een tot drie (Ci-Cejalkoxygroepen, een tot drie (Ci-Cejhalogccnalkoxygroepen, een of twee aminogroepen, een of twee nitrogroepen, cyaan, oxo of carboxy; en 15 R20 onafhankelijk -(C0-C6)alkyl-NR8R9, -(C0-C6)alkyl-CO-NR8R9, -(C0-C6)alkyl- CO-OR10, -(Co-Céjalky 1-NR13-(C0-C6)alkyl-CO-O-R1 °, -(Co-C6)alkyl-NRI3-(C0-C6)alkyl-CO-R14,-(Co-C6)alkyl-NR13-(Co-C6)alkyl-S02-R10, -(C0-C6)alkyl-O-CO-NR8R9, -0-(Ci-C6)alkenyl-CO-OR10, halogeen, -(C2-C6)alkenyl-CO-0-R10, -(C0-Cöjalkyl-aryl, -(Co-Cöjalkyl-heteroaryl, -(Co-Cójalkyl-O-aryl, -(Co-Cójalkyl-O-20 heteroaryl, -(Co-C6)alkyl-heterocyclische groep, -(Co-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkyl, -(C0-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C2-C6)alkenyl, (C]-C6)alkyl, (Cj-Cójalkoxy, oxo, cyaan of -CO-(Ci-C6)alkyl is, waarbij de aryl-, heteroaryl-, heterocyclische, cycloalkenyl-, cycloalkyl-, alkynyl-, alkenyl- en alkylsubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeenatomen, 25 een of twee hydroxygroepen, een of twee (Ci-Cójalkylgroepen, een of twee (Ci-Cójhalogeenalkylgrocpen, een of twee (Ci-Cé)alkoxy groepen, een of twee (Ci-Cójhalogeenalkoxygrocpen, een of twee aminogroepen, een of twee nitrogroepen, cyaan, oxo of carboxy.
Daarnaast verschaft de onderhavige uitvinding farmaceutische samenstellingen 30 welke een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van de verbinding, en een farmaceutisch aanvaardbaar medium, verdunningsmiddel of drager omvatten.
6
Daarnaast verschaft de onderhavige uitvinding farmaceutische samenstellingen voor de behandeling van atherosclerose, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, dyslipidemie, hyperbetalipoproteinemie, hypoalfalipoproteinemie, hypercho lesterolemie, 5 hypertriglyceridemie, familiale hypercholesterolemie of hartinfarct bij een zoogdier welke een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van de verbinding, en een farmaceutisch aanvaardbaar medium, verdunningsmiddel of drager omvatten. Verder verschaft de onderhavige uitvinding farmaceutische 10 combinatiesamenstellingen welke omvatten: een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een samenstelling welke omvat een eerste verbinding, waarbij de eerste verbinding een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, of een farmaceutisch aanvaardbare vorm van de verbinding, is; een tweede verbinding, waarbij de tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-15 inhibitor, een MTP/Apo-B-secretie-inhibitor, een PPAR-modulator, een galzuur-heropname-inhibitor, een cholesterol-absorptie-inhibitor, een cholesterol-synthese-inhibitor, een fïbraat, niacine, een antihypertensiemiddel, een combinatie van niacine en lovastatine, een ionenuitwisselingshars, een antioxidans, een ACAT-inhibitor of een galzuur-sekwestreermiddel (bij voorkeur een HMG-CoA-reductase-inhibitor, een 20 PPAR-modulator, fenofibraat, gemfibrozil, lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pitavastatine) is; en een farmaceutisch medium, verdunningsmiddel of drager. Deze samenstelling kan worden toegepast voor het behandelen van de hiervoor vermelde ziektes, waaronder atherosclerose.
25 Tevens verschaft de onderhavige uitvinding een kit voor het bereiken van een therapeutisch effect bij een zoogdier, welke verpakt in verband daarmee een eerste therapeutisch middel, welke een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, een promedicament daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of van het promedicament en een 30 farmaceutisch aanvaardbare drager omvat, een tweede therapeutisch middel, dat een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een HMG-CoA-reductase-inhibitor, een PPAR-modulator, een cholesterol-absorptie-inhibitor, een cholesterol-synthese-inhibitor, een fibraat, niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een 7 ionenuitwisselingshars, een antioxidans, een ACAT-inhibitor of een galzuur-sekwestreermiddel en een farmaceutisch aanvaardbare drager omvat, en aanwijzingen voor het toedienen van de eerste en twee middelen voor het bereiken van het therapeutische effect omvat.
5 Het zal duidelijk zijn dat zowel de voorgaande algemene beschrijving als de volgende gedetailleerde beschrijving slechts bij wijze van voorbeeld en toelichting zijn en niet beperkend zijn voor de uitvinding zoals die wordt gegeven in de conclusies
Korte beschrijving van de tekeningen 10
Figuur 1 geeft een verfijnde structuur van het mesylaat-zoutkristal van voorbeeld 213 r('N-r3.5-bisttrifluormethvl)benzvll-N-[2-inRVl-r4-tethoxvmethvl)-4-fluorpiperidine- l-vll-2-methvlpropyll-5-ftrifluormethyr)bcnzvn-2-methvl-2H-tetrazool-5-amincil.
15
De onderhavige uitvinding kan beter worden begrepen met betrekking tot de volgende gedetailleerde beschrijving van voorbeelden van uitvoeringsvormen van de uitvinding en de daarin opgenomen voorbeelden.
Voordat de onderhavige verbindingen, samenstellingen en werkwijzen worden 20 beschreven dient het duidelijk te zijn dat deze uitvinding niet beperkt is tot specifieke synthetische bereidingswijzen, die natuurlijk kunnen variëren. Het dient tevens duidelijk te zijn dat de terminologie die hierin wordt toegepast alleen dient voor het beschrijven van bepaalde uitvoeringsvormen en niet als beperking dient te worden opgevat.
25 De onderhavige uitvinding heeft tevens betrekking op de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De zuren die worden gebruikt voor het bereiden van de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van de hievoor genoemde base-verbindingen volgens deze uitvinding zijn die welke niet-toxische zuur-additiezouten vormen (d.w.z. zouten die 30 farmacologisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de hydrochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat-, waterstofsulfaat-, fosfaat-, zuurfosfaat-, acetaat-, lactaat-, citraat-, zuurcitraat-, tartraat-, waterstoftartraat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, sacharaat-, benzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, 8 benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat en pamoaat- (d.w.z. l,l'-methyleenbis(2-hydroxy-3-naftoaat)-) zouten).
De uitvinding heeft tevens betrekking op base-additiezouten van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. De chemische basen die als reagentia gebruikt 5 kunnen worden voor het bereiden van farmaceutisch aanvaardbare base-zouten van die verbindingen volgens de onderhavige uitvinding die zuur van aard zijn, zijn die welke niet-toxische base-zouten vormen met dergelijke verbindingen. Dergelijke niet-toxische base-zouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die welke zijn verkregen uit farmacologisch aanvaardbare kationen zoals alkalimetaal-kationen (b.v. kalium en 10 natrium) en aardalkalimetaal-kationen (b.v. calcium en magnesium), ammonium- of in water oplosbare amine-additiezouten zoals N-methylglucamine-(meglumine), en de kleine alkanolammonium- en andere base-zouten van farmaceutisch aanvaardbare organische aminen.
Voor een chemicus zal het duidelijk zijn dat bepaalde verbindingen volgens deze 15 uitvinding een of meer atomen bevatten die een bepaalde stereochemische of geometrische configuratie kunnen hebben, hetgeen aanleiding geeft tot stereoisomeren en configuratie-isomeren. Dergelijke isomeren en mengsels daarvan zijn opgenomen in deze uitvinding. Hydraten en solvaten van de verbindingen volgens deze uitvinding zijn eveneens opgenomen.
20 Als de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding twee of meer stereogene centra hebben en de absolute of relatieve stereochemie wordt gegeven in de naam hebben de aanduidingen R en S respectievelijk betrekking op ieder stereogeen centrum in toenemende nummerieke volgorde (1, 2, 3, enz.) volgens het gebruikelijke IUPAC-nummerschema voor iedere molecuul. Als de verbindingen volgens de onderhavige 25 uitvinding een of meer stereogene centra bevatten en geen stereochemie wordt gegeven in de naam of structuur zal het duidelijk zijn dat het de bedoeling is dat de naam of structuur alle vormen van de verbinding, waaronder de racemische vorm, omvat.
De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen alkeen-achtige dubbele bindingen bevatten. Als dergelijke bindingen aanwezig zijn bestaan de verbindingen 30 volgens de uitvinding als cis- en trans-configuraties en als mengsels daarvan. De uitdrukking "cis" heeft betrekking op de oriëntatie van de twee subtsituenten met betrekking tot elkaar en het vlak van de ring (ofwel beide "naar boven" ofwel beide "naar beneden"). Op analoge wijze heeft de uitdrukking "trans" betrekking op de 9 oriëntatie van twee substituenten met betrekking tot elkaar en het vlak van de ring (waarbij de substituenten zich aan tegengestelde kanten van de ring bevinden).
Alfa en beta hebben betrekking op de oriëntatie van een substituent met betrekking tot het vlak van de ring. Beta is boven het vlak van de ring en alfa is onder 5 het vlak van de ring.
Deze uitvinding omvat tevens met isotopen gemerkte verbindingen, die identiek zijn aan die welke worden beschreven met de formule I, behalve dat een of meer atomen zijn vervangen door een of meer atomen met een specifiek atoomgewicht of massagetallen. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in 10 verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, koolstof, stikstof, zuurstof, zwavel, fluor en chloor, zoals 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, l70,18F respectievelijk 36C1. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, promedicamenten daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen of van de premedicamenten die de hiervoor genoemde isotpen en/of andere isotopen 15 van andere atomen bevatten vallen binnen de omvang van deze uitvinding. Bepaalde met isotopen gemerkte verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn bruikbaar bij medicament- en/of substraat-weefselverdelingsassays. Getritieerde (d.w.z. 3H) en koolstof-14 (d.w.z. 14C) isotopen hebben bijzondere voorkeur vanwege het gemak van 20 bereiding en detecteerbaarheid daarvan. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium (d.w.z. 2H) bepaalde therapeutische voordelen geven die het gevolg zijn van een grotere metabolisch stabiliteit, bijvoorbeeld een grotere in vivo halfwaardetijd of lagere dosis-eisen, en kan dus in sommige gevallen de voorkeur hebben. Met isotopen gemerkte verbindingen volgens deze uitvinding en 25 promedicamenten daarvan kunnen in het algemeen worden bereid door het uitvoeren van de werkwijzen die zijn beschreven in de onderstaande schema'en/of in de voorbeelden, door het substitueren van een algemeen verkrijgbaar, met isotopen gemerkt reagens voor een niet met isotopen gemerkt reagens.
In deze beschrijving en in de conclusies die volgen wordt verwezen naar een 30 aantal uitdrukkingen die de volgende betekenissen hebben:
Zoals hierin in de beschrijving wordt gebruikt kan "een" een of meer betekenen. Zoals hierin in de conclusie(s) wordt gebruikt, indien samen met het woord "omvat" 10 gebruikt, kan het woord "een" een of meer dan een betekenen. Zoals hierin gebruikt kan "een ander" ten minste een tweede of meer betekenen.
De uitdrukking "ongeveer" heeft betrekking op een relatieve uitdrukking die een benadering van plus of min 10% van de nominale waarde waarop deze betrekking 5 heeft, in een uitvoeringsvorm, tot plus of min 5%, in een andere uitvoeringsvorm, tot plus of min 2% aangeeft. Voor het gebied van deze beschrijving is deze mate van benadering voldoende, tenzij specifiek wordt vermeld dat de waarde een nauwer traject vereist.
Zoals hierin gebruikt heeft de uitdrukking zoogdieren betrekking op alle 10 zoogdieren doe CETP in hun plasma bevatten, zoals bijvoorbeeld konijnen en primaten zoals apen en mensen, waaronder mannen en vrouwen. Bepaalde andere zoogdieren, b.v. honden, katten, vee, geiten, schapen en paarden, bevatten geen CETP in hun plasma en zijn dus niet hierin opgenomen.
De uitdrukking "behandelen", "behandel" of "behandeling" zoals hierin wordt 15 gebruikt omvat preventieve (b.v. ptofylactische) en palliatieve behandeling.
Met "farmaceutisch aanvaardbaar" bedoelt men dat de drager, het verdunningsmiddel, de excipiëntia en/of het zout verenigbaar moeten zijn met de andere bestanddelen van de formulering en niet schadelijk voor de ontvanger daarvan.
"Verbindingen", indien hierin toegepast, omvat ieder farmaceutisch aanvaardbaar 20 derivaat of variatie, waaronder conformatie-isomeren (b.v. cis- en trans-isoemren) en alle optische isomeren (b.v. enantiomeren en diastereomeren), racemische, diastereomere en andere mengsels van dergelijke isomeren, alsook solvaten, hydraten, isomorfen, polymorfen, tautomeren, ester, zoutvormen en promedicamenten. Met "tautomeren" bedoelt men chemische verbindingen die in twee of meer vormen met een 25 verschillende structuur (isomeren) in evenwicht kunnen bestaan, waarbij de vormen gewoonlijk verschillen qua positie van een waterstofatoom. Er kunnen verschillende soorten tautomerie voorkomen, waaronder keto-enol-, ring-keten- en ring-ring-tautomerie. De uitdrukking "promedicament" heeft betrekking op verbindingen welke medicament-precursors zijn die na toediening het medicament in vivo via een chemisch 30 of fysiologisch proces afgeven (b.v. een promedicament welke op de fysiologische pH wordt gebracht of via enzym-werking wordt omgezet in de gewenste medicamentvorm). Voorbeelden van promedicamenten geven bij splitsing het oveeenkomende vrije zuur af en dergelijke hydrolyseerbare, ester-vormende resten van 11 de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, die met een carboxylrest waarbij de vrije waterstof is vervangen door (Ci-C4)alkyl, (C2-C7)alkanoyloxymethyl, 1-(alkanoyloxy)ethyl met 4 tot 9 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethyl met 5 tot 10 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3 tot 5 6 koolstofatomen, l-(alkoxycarbony!oxy)ethyl met 4 tot 7 koolstofatomen, 1 -methyl-1- (alkoxycarbonyloxy)cthyl met 5 tot 8 koolstofatomen, N-(alkoxycarbonyl)aminomethyl met 3 tot 9 koolstofatomen, l-(N-(a!koxycarbonyl)amino)ethyl met 4 tot 10 koolstofatomen, 3-ftalidyl, 4-crotonolactonyl, gamma-butyrolacton-4-yl, di-N,N-(Ci-C2)alkylamino(C2-C3)alkyl (zoals β-dimethylaminoethyl), carbamoyl-(Ci-C2)alkyl, 10 N,N-di(Ci-C2)alkylcarbamoyl-(Ci-C2)alkyl en piperidino-, pyrrolidino- of morfolino(C2-C3)alkyl.
De volgende paragrafen beschrijven (een) voorbeeld(en) van (een) ring(en) voor de generische beschrijving van ringen die hierin worden gegeven.
Met "halogeen" bedoelt men chloor, broom, jood of fluor.
15 Met "alkyl" bedoelt men rechte verzadigde koolwaterstof of vertakte vezadigde koolwaterstof. Voorbeelden van dergelijke alkylgroepen (aangenomen dat de weergegeven lengte het desbetreffende voorbeeld omvat) zijn methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tertiair butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tertiair pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl, isohexyl, heptyl en octyl. 20 "Alkenyl" waarnaar hierin wordt verwezen kan lineair of vertakt zijn en ze kunnen tevens cyclisch (b.v. cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl) of bicyclisch zijn of cyclische groepen bevatten. Ze bevatten 1-3 dubbele koolstof-koolstof-bindingen, welke cis of trans kunnen zijn.
Met "alkoxy" bedoelt men recht verzadigd alkyl of vertakt verzadigd alkyl dat is 25 gebonden via een oxy-groep. Voorbeelden van dergelijke alkoxygroepen (aangenomen dat de weergegeven lengte het desbetreffende voorbeeld omvat) zijn methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiair butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tertiair pentoxy, hexoxy, isohexoxy, heptoxy en octoxy.
De uitdrukking "aryl" betekent een carbocyclisch aromatisch systeem dat een, 30 twee of drie ringen bevat, waarbij dergelijke ringen geanelleerd kunnen zijn. Als de ringen geanelleerd zijn moet een van de ringen volledig onverzadigd zijn en kan (kunnen) de geanelleerde ring(en) volledig verzadigd, gedeeltelijk onverzadigd of volledig onverzadigd zijn. De uitdrukking "geanelleerd" betekent dat een tweede ring 12 aanwezig is (d.w.z. gebonden of gevormd) doordat deze twee naburige atomen gemeen hebben (d.w.z. delen) met de eerste ring. De uitdrukking "geanelleerd" is equivalent met de uitdrukking "gecondenseerd". De uitdrukking "aryl" omvat aromatische resten zoals fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indaan en bifenyl.
5 De uitdrukking "heteroaryl" betekent een carbocyclisch aromatisch systeem dat een, twee, dri of vier heteroatomen bevat welke onafhankelijk worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel en met een, twee of drie ringen, waarbij dergelijke ringen geanelleerd kunnen zijn. De uitdrukking "geanelleerd" betekent dat een tweede ring aanwezig is (d.w.z. gebonden of gevormd) doordat deze twee naburige atomen gemeen 10 hebben (d.w.z. delen) met de eerste ring. De uitdrukking "geanelleerd" is equivalent met de uitdrukking "gecondenseerd". De uitdrukking "heteroaryl" omvat aromatische resten zoals chinolinyl, benzofuranyl, benzodioxanyl, piperazinyl, pyridinyl, isoxazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, thiazolyl en thiadiazolyl.
15 De uitdrukking "heterocyclische groep" betekent een niet-aromatisch carbocyclisch systeem dat een, twee, drie of vier heteroatomen bevat die onafhankelijk worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel en met een, twee of drie ringen, waarbij dergelijke ringen geanelleerd kunnen zijn, waarbij geanelleerd hiervoor is gedefinieerd. De uitdrukking "heterocyclische groep" omvat, maar is niet beperkt tot, 20 lactonen, lactamen, cyclische ethers en cyclische aminen, waaronder de volgende voorbeelden van ringsystemen: epoxide, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxaan, aziridinen, pyrrolidine, piperidine en morfoline.
Het zal duidelijk zijn dat als een carbocyclische of heterocyclische rest gebonden is of anderzijds bevestigd is aan een weergegeven substraat via verschillende ring-25 atomen zonder dat ee specifiek punt va bevestiging wordt aangegeven, dan alle mogelijke punten worden beoogd, ofwel via een koolstofatoom ofwel, bijvoorbeeld, een driewaardig stikstofatoom. De uitdrukking "pyridyl" betekent bijvoorbeeld 2-, 3- of 4-pyridyl, de uitdrukking "thienyl" beteent 2- of 3-thienyl, enzovoort.
Zoas hierin gebruikt hebben de uitdrukkingen "bij een reactie inert oplosmiddel" 30 en "inert oplosmiddel" betrekking op een oplosmiddel of een mengsel daarvan dat geen interactie aangaat met uitgangsmaterialen, reagentia, tussenproducten of producten op een wijze die een nadelige invloed heeft op de opbrengst van het gewenste product.
13
In een uitvoeringsvorm van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding is XC.
In een andere uitvoeringsvorm is Q
R° R° R° R° R°
N'^^N
N\^N
λαλ/' ’ ^ΛΑΛΓ ’ </WV> ’ ν/\ΛΛΛ v/VW'
I I I I I
Ro ro ro ro Ro
N\^ νγ N\^N
JVW' ’ ιΛΛΛΛ ’ sAAAP ’ \A/W' ιΑΛΑΡ
I I I I I
Γ"ΝγΚ” V. V, V, V. V, c/VAAP JWIP χΑΛΑΓ ιΑΛΑΓ \A/W*
I I I I I
.N. ^R° ^R° ^r° /N R° /¾. .R°
N\^ N\^N N\^N \^N \^-N
JVW' 5 JVW' ’ ιΛΑΑΛ ’ \ΑΛΑΓ \ΑΛΛΓ
I I I I I
14 Γ~Τ /Ν=Ν\ /7 Γί //-Τ Ν\^Ν «°^γΗ JWVO *ΛΛΛΡ I I ιΛλΙλλ > ’ 1 V=N \-NR0 \=Ν \-NR0 |Μ-NR0 ν' ν .ν' Λ” /λ I ’ I ’ I ) ιΛΛΛΛ > *ΛΤΠΤ »
R\ R° R® R°v. R*L
/ \ Ί~°\ Y "γ° °γΝ /γΝ A/°
‘AiW' ’ ιΑΛ/V , JVW , ΛΛΑΓ , I
I I II ,
R° rO RO
M M }~~\
N^S S\^N N\^N
JV/VA/» 1 ’ I
WW| νΛΛΑΛ ^ΛΛΛΛ
1 I I
waarbij iedere R° onafhankelijk waterstof, (Ci-C3)alkyl, (Ci-C3)alkoxy, hydroxy of halogeen is, waarbij de alkyl- of alkoxygroep eventueel onafhankelijk gesubsidieerd is met een tot negen jalogeenatomen of hydroxy groepen.
5 In een andere uitvoeringsvorm is Q
15 R° pf N-NR° \ Y* N-NR° Jf Τ° 'N--NR° VN ΝγΝ V** Αγ -WVX, 'VWV I -ww\, R?
Is s 'WV\# 1 , I
I 1 · > I » R°x R0 R° r° N NR° /=9 Y 9 Y=9 )=9 /A, °γΝ γΝ y v R0 -VWV VWo >wW, "WV^ -ww,
I ’ I I ’ I
Y *°\ R® R°
Γ' Y X
,V 'V v n ' 'WW Λ · _ 'ww , I π»- 'vvw
I ’ I
In een andere uitvoeringsvorm is Q
R°Y R°. R° R° FT F~T Y°\ )=\ Y\
v v V V V
WVA· 'WW .J. _ I
I 5 I 5 'V/VW , ΛΛ/ν/ν s 'WW
1 I <11 5 In een andere uitvoeringsvorm is A -COOCH2CH3, -COOCH3, cyaan, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3 of -COCH3.
In een andere uitvoeringsvorm is A -COO(Ci-Chalky 1, -C0(Ci-C4)alkyl of Q, waarbij Q een vijf of zes leden tellende volledig onverzadigde ring is, waarbij ieder ring-atoom, behalve het atoom dat is gebonden aan N van de formule I, kan zijn 10 vervangen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom, en waarbij ieder ring-atoom eventueel kan zijn gesubstitueerd met cyaan, een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen, of een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde ring met 3 tot 8 koolstofatomen, waarbij ieder koolstofatoom van de 15 keten of ring eventueel is vervangen door een heteroatoom dat wordt gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel, en het kolstofatoom van de keten of ring eventueel enkelvoudig, tweevoudig of drievoudig gesubstitueerd is met amino, halogeen, cyaan, hydroxy, oxo, carboxyl, (Ci-Cöjalkoxycarbonyl, ((Ci-Cöjalkyl dat eventueel 16 gesubstitueerd is met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen) of ((Ci-Ce)alkoxy dat eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen) en het stikstofatoom van de keten of ring eventueel enkelvoudig of tweevoudig gesubstitueerd is met (Ci-C6)alkoxycarbonyl of ((Ci-5 C6)alkyl dat eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen), waarbij het zwavelatoom van de keten of ring gesubstitueerd is met een of twee oxo; R1 en R6 ieder waterstof zijn; R4 afwezig is of waterstof is; en R2, R3, R5 en R7 ieder onafhankelijk waterstof, cyaan, (Ci-Ce)alkyl of (Ci-Cö) alkoxy zijn, waarbij de alkyl- en alkxoy-substituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd 10 zijn met een tot negen fluoratomen.
In een andere uitvoeringsvorm is X C; en zijn R , R , R en R ieder waterstof, methyl, cyaan of CF3.
In een andere uitvoeringsvorm is X C; zijn R1, R4 en R6 ieder waterstof; zijn R2, R3, R5 en R7 ieder waterstof, methyl, cyaan of CF3; en is A -COOCH2CH3, -COOCH3,
15 cyaan, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3, -COCH3 of Q en is Q
R°\ r\ R° r° irx rr )r\ )=\ }=\ ΝγΝ ΝγΝ ΝγΝ -w» <\γ
OWV JUUV -A- I I
I ·| ) «ΛΛ/V , ιΛΛΛ/ >0Γ «ΛΑΛΓ waarbij iedere R° onafhankelijk waterstof, halogeen ((Ci-Céjalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een of twee oxo-groepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen), hydroxy, ((Ci-C6)alkoxy dat eventueel is gesubstitueerd met 20 een of twee oxo-groepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen), amino, amido, cyaan, oxo, carboxamoyl, carboxy of ((Ci-Cö)alkyloxycarbonyl dat eventueel onafhankelijk is gesubstitueerd met een of twee oxo-groepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen) is.
In een andere uitvoeringsvorm is B een 4 tot 7 leden tellende heterocyclische 25 groep met 1 of 2 heteroatomen die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, waarbij B eventueel enkelvoudig of tweevoudig gesubsidieerd is met R20 en iedere R20 onafhankelijk -(C0-C6)alkyl-NR8R9, -(C0-C6)alkyl-CO-OR10, -(C0-C6)alkyl-NR13-(C0-C6)alkyl-CO-0-R10, -(C0-C6)alkyl-NR13-(Co-C6)alkyl-CO-R14, -(Ci-C6)alkyl-0-CO-NR8R9, -0-(C,-C6)alkyl-CO-0-R10, halogeen, (C]-C6)alkyl, -(C0-C6)alkyl-(C3-30 Cöjcycloalkyl, -(Co-Cójalkyl-heterocyclische groep, -(Co-Cöjalkyl-heteroaryl, -(Co- 17 C6)alkyl-aryl, (C|-C6)alkoxy, halogeen, oxo, cyaan of-CO-(Ci-C6)alkyl is, waarbij de alkyl- en alkoxysubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluoratomen, een of twee hydroxygroepen of een of twee (Ci-Cöjalkoxygroepen.
5 In een andere uitvoeringsvorm is B -NRI5R16, waarbij R15 en R16 ieder onafhankelijk waterstof, -(Ci-C6)alkyl-NR8R9, -(Co-Céjalkyl-CO-OR10, -(C|-C6)alkyl-NR13-(C0-C6)alky 1-CO-O-R1 °, -(Ci-C6)alkyl-0-C0-NR8R9, (Ci-C6)alkyl, -(C0-C6)alkyl-heterocyclische groep, -(Co-C6)alkyl-(C3-C<j)cycloalkyl, -(Co-Qjalkyl-heteroaryl, -(Co-Cójalkyl-aryl, cyaan of -CO-(Ci-C6)alkyl zijn, waarbij de alkylsubstituenten ieder 10 eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluoratomen, een of twee hydroxylgroepen of een of twee (Ci-Cójalkoxygroepen; en de heterocyclische, heteroaryl- of arylsubslituenten ieder eventueel gesubstitueerd zijn met (Cj-Cfi)alkyl, (Ci-Cejalkoxy, hydroxy of halogeen, waarbij de alkyl- en alkoxysubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluoratomen, een of twee 15 hydroxylgroepen of een of twee (Ci -Cejalkoxygroepen.
In een andere uitvoeringsvorm is Rn (Ci-Cö)alkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen en is R12 waterstof.
In een andere uitvoeringsvorm is B een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit
Λ/Ιν I | I I
I »λλλγ> *λ/|λλ »/v|wp «/Jrv/vr <r”ir20)bv\ ^ , kJ Ό > ^ 20 0 is p 0, 1 of 2 en is iedere R20 onafhankelijk -(Co-C6)alkyl-NR8R9, -(Co-Cfi)alkyl-CO-OR10, -(Co-C6)alkyl-NRl3-(Co-C6)alkyl-CO-0-R10,-(Co-C6)alkyI-NR,3-(Co-C6)alkyl-CO-R14, -(Ci-C6)alkyl-0-C0-NR8R9, -0-(Ci-C6)alky 1-CO-O-R10, halogeen, (C,-Céjalkyl, -(Co-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkyl, -(Co-C6)alkyl-heterocyclische groep, -(Co-25 Cöjalkyl-heteroaryl, -(Co-Céjalkyl-aryl, (Ci-Cójalkoxy, halogeen, oxo, cyaan of -CO-(Ci-Cójalkyl is, waarbij de alkyl- en alkoxysubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluoratomen, een of twee hydroxygroepen of een of twee (Ci-Cfijalkoxy groepen.
In een andere uitvoeringsvorm is R20 waterstof, halogeen, -COOH of (Ci-30 Cejalkyl, waarbij de alkylsubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd 18 zijn met een tot vier fluoratomen, een of twee hydroxylgroepen of een of twee (Ci-Cöjalkoxygroepen.
In een uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt atherosclerose behandeld.
5 In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt periferale vasculaire ziekte behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt dyslipidemie behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige 10 uitvinding wordt hyperbetalipoproteïnemie behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt hypoalfalipoproteïnemie behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt familiale hypercholesterolemie behandeld.
15 In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt kransslagaderziekte behandeld.
In een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding wordt een hartinfarct behandeld.
In een uitvoeringsvorm van de combinatie of kit volgens de onderhavige 20 uitvinding is de tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-inhibitor of een PPAR-modulato.
In een andere uitvoeringsvorm van de combinatie of kit volgens de onderhavige uitvinding is de tweede verbinding fenofibraat, gemfibrozil, lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pitavastatine.
25 In een andere uitvoeringsvorm van de combinatie of kit volgens de onderhavige uitvinding omvat de combinatie verder een chlesterol-absorptie-inhibitor, waarbij de cholesterol-absorptie-inhibitor ezetimibe kan zijn.
In het algemeen kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden bereid volgens werkwijzen die werkwijzen omvatten die analoog zijn aan die welke bekend 30 zijn uit de chemische stand der techniek, in het bijzonder met betrekking tot de beschrijving die daarin wordt gegeven. Bepaalde werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen volgens deze uitvinding worden verschaft als verdere kenmerken van de 19 uitvinding en worden geïllustreerd met de volgens reactieschema's Andere werkwijzen kunnen worden beschreven in de experimentele sectie.
Analoge werkwijzen worden beschreven in de volgende Amerikaanse octrooischriften, die voor alle doeleinden in hun geheel als hierin ingelast dienen te 5 worden beschouwd: het Amerikaanse octrooi schrift 6140342; het Amerikaanse octrooischrift 6362198; het Amerikaanse octrooischrift 6147090; het Amerikaanse octrooischrift 6395751; het Amerikaanse octrooischrift 6147089; het Amerikaanse octrooischrift 6310075; het Amerikaanse octrooischrift 6197786; het Amerikaanse octrooischrift 6140343; het Amerikaanse octrooischrift 6489478; en de Internationale 10 publikatie WO 00/17164 en de Internationale octrooiaanvrage PCT/IB2005/003500.
De reactieschema's die hierin worden beschreven zijn bedoeld voor het verschaffen van een algemene beschrijving van de methodologie die wordt toegepast bij de bereiding van veel van de voorbeelden die hierin worden gegeven. Het zal echter duidelijk zijn uit de gedetailleerde beschrijvingen die worden gegeven in de 15 experimentele sectie dat de bereidingswijzen die worden toegepast zich verder uitstrekken dan de algemene werkwijzen die hierin worden beschreven. In het bijzonder wordt opgemerkt dat de verbindingen die worden bereid volgens deze schema's verder kunnen worden gemodificeerd voor het verschaffen van nieuwe voorbeelden binnen de omvang van deze uitvinding. Bijvoorbeeld kan men een ester-20 functionaliteit verder laten reageren onder toepassing van werkwijzen die bekend zijn bij de deskundige, waarbij een andere ester, een amide, een carbinol of een keton wordt verkregen.
r' f ?’ R1
Ril RiA.CH2OH Ryi CH2Br R^X^Hal 'Hal R^X^Hal ^ R4 R4 R4
Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4
I I
R' R' R'
RilxHO RlA^CN Rl^L/CH2NH2 R3lxJ^Hal R^'x^Hal R^X^Hal R4 R4 R4
Formula 6 Formula 5 Formula 7
Schema 1 25
Volgens reactieschema 1 is Hal een halogeen en zijn X, R1, R2, R3 en R4 zoals hiervoor is beschreven. De gewenste tussenverbindingen met de formules 4, 6 en 7 20 kunnen worden bereid uit verbindingen met de formules 1, 2 en 5. Verbindingen met de formules 2 en 6 kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule 1 volgens werkwijzen die bekend zijn bij de deskundige, zoals door gerichte metalleringschemie en invangen met een geschikte elektrofiel zoals kooldioxide, dimethylformamide 5 (DMF) of N-formylmorfoline.
Meer in het bijzonder geeft de behandeling van verbindingen met de formule 1 met l-lithium-2,2,6,6-tetramethylpiperidine en afschrikken met kooldioxide (F.
Mongin, O. Desponds, M. Schlosser Tetrahedron Letters, 1996, 37, 2767-2770) of dimethylformamide bij lage temperatuur, bij voorkeur tussen -100°C en -78°C, in een 10 bij de reactie inert oplosmiddel zoals ether of tetrahydrofuran (THF), bij voorkeur THF bij -100°C, verbindingen met de formles 2 respectievelijk 6. Daarnaast kan de verbinding met de formle 2 worden bereid door zure of basische hydrolyse van een verbinding met de formule 5, bijvoorbeel met een geschikt zuur zoals zwavelzuur. De verbinding met de formule 6 kan ook door partiële reductie, bijvoorbeeld met een 15 aluminiumhydride-reagens zoals diisobutylaluminiumhydride (DIBAL) in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals THF bij een temperatuur tussen -78°C en 25°C, uit verbindingen met de formule 5 worden bereid.
Zoals wordt getoond in schema 1 kunnen verbindingen met de formule 3 worden bereid door reductie van de verbindingen met de formule 2 met een geschikt 20 reductiemiddel zoals lithiumaluminiumhydride (LAH), of een boraan-tetrahydrofuran-complex in een bij de reactie inert oplosmiddel zoals dioxaan, diethylether of THF. Een reductiemiddel dat de voorkeur heeft voor de reductie van verbindingen met de formule 2 is een boraan-tetrahydrofuran-complex, en het oplosmiddel dat de voorkeur heeft is THF, bij een temperatuur tussen -78 en 100°C, bij voorkeur bij 0-50°C. Daarnaast 25 kunnen verbindingen met de formule 6 onder toepassing van natriumboorhydride, waarbij het voorkeursoplosmiddel ethanol is, bij een temperatuur tussen 0 en 100°C, bij voorkeur 0-50°C, tot verbindingen met de formule 3 worden gereduceerd.
Zoals wordt getoond in schema 1 kunnen verbindingen met de formule 4 worden bereid door het laten reageren van verbindingen met de formule 3 onder toepassing van 30 een geschikt reagens zoals fosfortribromide of een combinatie van koolstoftetrabromide en trifenylfosfien in een bij de reactie inert oplosmiddel zoals dichloormethaan, THF of dioxaan. Het voorkeursreagens is een combinatie van koolstoftetrabromide en 21 trifenylfosfien, en het voorkeursoplosmiddel is dichloormethaan, bij een temperatuur tussen -78°C en 100°C, bij voorkeur -10°C-20°C.
Zoals wordt getoond in schema 1 kunnen verbindingen met de formule 7 worden bereid door reductie van verbindingen met de formule 5 onder toepassing van een 5 geschikt reductiemiddel zoals LAH, of in het specifieke geval als Hal F of Cl is, door hydrogenering bij aanwezigheid van een geschikte hydrogeneringskatalysator zoals palladium-op-koolstof of palladiumhydroxide in een bij d ereactie inert oplosmiddel zoals methanol, ethanol of azijnzuur. Een reductiemiddel dat de voorkeur heeft is LAH in een geschikt oplosmiddel zoals THF, dichloormethaan of dioxaan. Een oplosmiddel 10 dat de voorkeur heeft is THF bij een temperatuur tussen -78°C en 68°C, bij voorkeur -78°C-40°C.
R1 A R1 hn'a a.
o I NH2 „II c NH2 Κγ^γ-εΗΟ Formula 9 R']V Formula9 R3 'X''^Hal R3^'X^"'Hal y^R6 y^R6 R4 R4 R7 R7
Formula 6 Formula21 Formula 10 Formulae NH2 \ / f R5 Hal \ / R’ tl \ / R'Y/-;yCH2Br T^^R6 I Ji \ / X. Formula 4 p7 Y^R6 \ / R^X^Hal r7 \ / r4
Formula 11 K '
Formula 12 A
R1 ΗΝ-γ-γβ5 R1 R1 N^YRS
rvM . rvV V^r6_. rvV T rb
R3^"x' Hal R R3 ’ 'iC' Hal R R3 'X^^CN R
l4 l4 K
R Formula 13 R Formula 15 R4 Formula 16
Hal / V: /
R7 AA
Formuia 12 r1 ^ ^^/R5 R, -,\r 'xï V' R f Hal r4 nh2 r4 R4
Formula? Formula 17 Formula 18
Schema 2 15 Volgens reactieschema 2 is Hal een halogeenatoom en zijn A, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 en R12 zoals hiervoor beschreven. De gewenste verbindingen di worden weergegeven als formule 15 in schema 2 kunnen worden bereid door alkylering va 22 verbindingen met de formule 10 met verbindignen met de formule 4 met een geschikte base zoals natriumhydride, kalium-tert-butoxide of kaliumhexamethyldisilazine in een geschikt polair oplosmiddel zoals THF, dimethylformamide of N-methylpyrrolidinon. Een base die de voorkeur heeft is kalium-tert-butoxide en een voorkeursoplosmiddel is 5 THF bij een temperatuur tussen 0°C en 67°C, bij voorkeur 20°C-67°C.
Verbindingen met de formule 10 kunnen worden bereid door reductieve aminering van verbindingen van aldehyden met de formule 8 met aminen met de formule 9 en een geschikt reductiemiddel zoals natriumboorhydride, natrimtriacetoxyboorhydride of natrimcyanoboorhydride, in een geschikt oplosmiddel 10 zoals THF, dichloormethaan, dioxaan of tolueen. De werkwijze die de voorkeur heeft is de imine-vorming bij aanwezigheid van moleculaire zeven van 4A in tolueen bij een temperatuur tussen 20°C en 111°C, gevolgd door verwijdering van het oplosmiddel, oplossen van het residu in een polair oplosmiddel, bij voorkeur ethanol, vervolgens toevoegen van een geschikt reductiemiddel, bij voorkeur natriumboorhydride, bij een 15 temperatuur tussen 0°C en 78°C, bij voorkeur 20°C-50°C.
Daarnaast kunnen verbindingen met de formule 15 worden bereid uit verbindingen met de formule 13 door een verscheidenheid van werkwijzen die bekend zijn bij de deskundige. Bijvoorbeeld in het geval dat A een eventueel gesubstitueerde aromatische ring is, is het vaak mogelijk om het desbetreffende halogeenderivaat van A 20 te gebruiken en het halogeen te vervangen door het secundair amine van de verbinding met de formule 13, in het algemeen bij aanwezigheid van een base. Vaak worden deze reacties vereenvoudigd door d etoepassing van een palladium-katalysator, zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5576460; de Internationale publikatie WO 98/15515; de Internationale publikatie WO 00/02887; de Interationale publikatie 25 WO 04/052939; de Europese publikatie EP3009569.8; en de Europese publikatie EP99933785.0; die allen voor alle doeleinden als hierin ingelast dienen te worden beschouwd. In een ander voorbeeld, als A een eventueel gesubstitueerde 2-pyridyl-, 2-of 4-pyrimidinyl- of 2-pyrazinylgroep is, kan deze reactie worden uitgevoerd zonder de toepassing van een katalysator door toepassing van het overeenkomende 2-30 halogeenpyridine, 2- of 4-halogeenpyrimidine respectievelijk 2-pyrazine in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidinon of Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylureum, onder toepassing van een geschikte base zoals triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat of natriumcarbonaat.
23
Een voorkeursbase is diisopropylethylamine in een geschikt inert oplosmiddel zoals THF, dichloormethaan of dioxaan. Een voorkeursoplosmiddel is dichloormethaan bij een temperatuur tussen -40°C en 160°C, bij voorkeur 20°C-140°C.
In nog een ander alternatief kunnen verbindingen met de formule 15 worden 5 bereid door de alkylering van verbindingen met de formule 21 met een alkylhalogenide met de formule 12 onder toepassing van een geschikte base zoals triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, natriumhydride of kalium-tert-butoxide, bij voorkeur kalium-tert-butoxide in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals THF, dichloormethaan of dioxaan, bij voorkeur THF, bij een temperatuur tussen -40°C 10 en 40°C, bij voorkeur 0-30°C.
Verbindingen met de formule 21 kunnen worden bereid door reductieve aminering van verbindingen van aldehyden met de formule 6 met aminen met de formule 9 en een geschikt reductiemiddel zoals natriumboorhydride, natriumtriacetoxyboorhydride of natriumcyaboboorhydride, in een geschikt 15 oplosmiddel zoals THF, dichloormethaan, dioxaan of tolueen. De reactie verloopt via de vorming van een imine, hetgeen kan worden vereenvoudigd door een dehydratatiemiddel zoals moleculaire zeven van 4A in tolueen bij een temperatuur tussen 20°C en 111°C, bij voorkeur 100°C-111 °C, gevolgd door verwijderin van het oplosmiddel. Daarnaast kan een titaniumverbinding, bij voorkeur 20 titaniumtetraisopropoxide, worden toegepast, bij voorkeur bij afwezigheid van een oplosmiddel bij kamertemperatuur. Het imine wordt vervolgens gereduceerd in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel, bij voorkeur ethanol, met een geschikt hydride-reductiemiddel, bij voorkeur natriumboorhydride, bij een temperatuur tussen 0°C en 80°C, bij voorkeur 20°C-50°C.
25 Verbindingen met de formule 13 kunnen worden bereid door reductieve aminering van verbindingen met de formule 6 en verbindingen met de formule 11 met een geschikt reductiemiddel zoals natriumboorhydride, natriumtriacetoxyboorhydride of natriumcyanoboorhydride. Een reductiemiddel dat de voorkeur heeft is natriumboorhydride in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol, THF, dichloormethaan, 30 dioxaan of tolueen. Een voorkeursoplosmiddel is ethanol bij een temperatuur van -78°C tot 67°C, bij voorkeur 0-50°C.
Daarnaast kunnen verbindingen met de formule 13 worden bereid door alkylering van verbindingen met de formule 7 met een alkylhalogenide met de formule 12 onder 24 toepassing van een geschikte base zoals triethylamine, diisopropylethylamine, kaliumcarbonaat, natriumhydride of kalium-tert-butoxide, bij voorkeur kalium-tert-butoxide, in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals THF, dichloormethaan of dioxaan, bij voorkeur THF, bij een temperatuur tussen -40°C en 40°C, bij voorkeur 5 0-30°C.
Verbindingen met de formule 17, waarbij Rn en R12 zijn zoals hiervoor is gedefinieerd, kunnen worden bereid uit verbindingen met de formule 16 door het toevoegen van een Grignard-reagens RnMgBr zoals ethyl- of isopropylmagnesiumbromide in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals 10 tolueen of THF, gevolgd door afschrikken met methanol. Het aldus verkregen imine-tussenproduct wordt vervolgens behandeld met een geschikt reductiemiddel zoals natriumboorhydride in methanol, waarbij de verbinding met de formule 17 wordt verkregen. Het nitril met de formule 16 kan worden bereid uit het halogenide met de formule 15, bij voorkeur een bromide, door reactie met koper(I)cyanide in een geschikt, 15 bij de reactie inert oplosmiddel zoals dimethylformamide of N-methylpyrrolidinon, bij voorkeur DMF, bij een temperatuur tussen 100°C en 170°C, bij voorkeur 170°C.
Verbindingen met de formule 18 kunnen worden bereid door reductie van de nitrillen met de formule 16 met DIBAL-H in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan bij een temperatuur tussen -40°C en 40°C, bij voorkeur -20°C.
R1 ί'Ύ'YR5 R1 R1
rvV t^r6 — vV t^r6 — ryV
r3^xA.r11 R’ R3^x^R11 R? R3^x^CHO R? i. II i. I i.
R4 O R4 Z R4
Formula 18C \ Formula 18B Formula 18
[H|\. BH BH fjT *N
^ H
ri Wv* R1 ”^tyr5 ?1 v^^yr5 RY^ y^r6 RSiT^ Y^r6 _ RYy y^r6 r7 — /Λ R? Rï ï τ'* r?
f? NH, R4 B R4 .Ns. Formula 18A
N» _ _ Formula 17 - , , N \ /
2Q Formula I
Schema 3
Volgens reactieschema 3 zijn A, B, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R11 en R12 zoals hiervoor is beschreven. De gewenste verbindingen met de formule I kunnen door 25 synthestische transformaties die bekend zijn bij de deskundige worden bereid uit verbindingen 17 of 18. In het bijzonder kunnen die verbindingen met de formule I waarbij B NR15R16 is en Y CHR11 is bij voorkeur worden bereid uit verbindingen met de formule 17 door een reeks van reacties die alkylering, acylering en reductieve 5 aminering omvatten, maar niet hiertoe beperkt zijn, voor het achtereenvolgens toevoegen van de gewenste R15- en R16-substituenten. In sommige gevallen kan men de verbinding met de formule 17 laten reageren met een bifunctioneel reagens zoals 2-chloorethoxyacetylchloride of bis(chloorethyl)ether, waarbij een verbinding met de formule I wordt verkregen waarbij B een cyclische groep is.
10 In een ander aspect van deze uitvinding kan een verbinding met de formule I, waarbij R H is, worden verkregen uit een verbinding met de formule 18A door de toevoeging van een Grignard-reagens zoals ethyl- of isopropylmagnesiumbromide in een geschikt inert oplosmiddel zoals tolueen. De verbinding met de formule 18A wordt bereid uit de verbinding met de formule 18 door reactie met het desbetreffende amine 15 BH en benzoriazool in een polair oplosmiddel, bij voorkeur ethanol (Katritzky, A.R.; Yannakopoulou, K.; Lue, P.; Rasala, D.; Urogdi, L. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1989, 2, 225-233).
Verder kunnen verbindingen met de formule I worden bereid door de omzetting van aldehyden met de formule 18 in de overeenkomende verbindingen met de formule 20 18B, waarbij Z OH is, door reactie met Grignard-reagentia R"MgBr zoals ethyl- of isopropylmagnesiumbromide, of fluoralkylsilanen bij aanwezigheid van een fluoridebron, gevolgd door oxidatie tot de overeenkomende keton met de formule 18C en erop volgende reductieve aminering met het gewenste amine BH onder omstandigheden die eenvoudig bepaald kunnen worden door de deskundige. In een 25 andere werkwijze kunnen de verbindingen met de formule 18B, waarbij Z OH is, bijvoorbeeld worden geactiveerd door de reactie met methaansulfonylchloride in een bij de reactie inert oplosmiddel zoals dichloormethaan bij aanwezighei van een geschikte base zoals triethylamine, waarbij een verbinding met de formule 18B wordt verkregen waarbij Z mesyloxy is. Daarnaast kan activering worden bereikt door de 30 omzetting van de overeenkomende halogeniden met een verscheidenheid van halogeneringsmiddelen die bekend zijn bij de deskundige (bijvoorbeeld zoals is beschreven in L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995), bijvoorbeeld onder toepassing van 26 een geschikt bromeringsmiddel zoals fosfortribromide of een combinatie van koolstoftetrabromide en trifenylfosfien in een bij de reactie inert oplosmiddel zoals dichloormethaan, THF of dioxaan. Een voorkeursreagens is een combinatie van koolstoftetrabromide en trifenylfosfien en het voorkeursoplosmiddel is 5 dichloormethaan, bij een temperatuur tussen -78°C en 100°C, bij voorkeur -10°C-20°C, voor het geven van een verbinding met de formule 18B waarbij Z Br is. Deze geactiveerde verbindingen met de formule 18B kan men laten reageren met de gewenste aminen BH, bij temperaturen tussen 20°C en 140°C, bij voorkeur 50°C-120°C, in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals acetonitril.
R1 R1 R' O \ R1 Ο-Λ
R2yk _^Y^/CHO __ RlAA/ _R2yAV
r3'^x^"conr2 r3'^'x^conr2 r3^x^conr2 r^x^xho R4 R4 R4 R4
Formula 22 Formula 23 Formula 24 Formula 25
R5 I
A /-{. /—r6 R1 SN \^ R1 R1 o'-\ R1 ο"Λ r2AA r7^_ ^ho ^_r2AAv __ r3^x^Yb ~~ R3^xA/B r^x^Y*
i. I,, i. I,, i. I„ i. I
R4 R11 R4 R11 R4 R11 Fi4 N* ΥΛ
Formula 1 Formula 28 Formula 27 N \ Y
\ 0 Formula 26
Schema 4
Volgens schema 4 zijn A, B, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 en Rn zoals hiervoor is beschreven en is en R12 H. De gewenste verbindingen met de formule 1 kunnen door 15 een reeks van reacties aan de aldehydegroep die exact analoog zijn aan die welke zijn beschreven in schema 2 worden verkregen uit de overeenkomende verbinding met de formule 28. Daarnaast kunnen standaardwerkwijzen worden toegepast voor het omzetten van de aldehyde- in een aminomethyl- of een broommethylgroep, zoals kan worden gevonden in L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic 20 Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995, voor het toepassen van alternatieve routes naar de verbindingen met de formule 1 zoals worden beschreven in schema 2.
27
De verbindingen met de formule 28 worden bereid uit de dioxolaan met de formule 27 door zure hydrolyse, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van tolueensulfonzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals aceton, bij een temperatuur tussen 0°C en de terugvloeitemperatuur, bij voorkeur kamertemperatuur.
5 Verbindingen met de formule 27 worden bereid uit de overeenkomende verbindingen met de formule 26 door reactie met een organometalliek reagens, zoals een Grignard-reagens, in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals THF of tolueen of bij voorkeur een mengsel van deze oplosmiddelen, bij een temperatuur tussen 0°C en 60°C, bij voorkeur kamertemperatuur.
10 Verbindingen met de formule 26 worden bereid uit de overeenkomende aldehyden met de formule 25 door een reactie met een combinatie van het gewenste amine BH en benzotriazool in een geschikt, bij d ereactie inert oplosmiddel zoals ethanol bij een temperatuur tussen 0°C en 60°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur. Verbindingen met de formule 25 worden bereid uit de overeenkomende amiden met de 15 formule 24 door reductie met een aluminiumhydride-reagens, bij voorkeur het 'aat' complex dat wordt gevormd door pre-additie van n-butyllithium aan diisobutylaluminiumhydride, in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals THF, bij een temperatuur tussen 0°C en 30°C, bij voorkeur kamertemperatuur.
Verbindingen met de formule 24 worden bereid uit het overeenkomende 20 benzaldehyde met de formule 23 door reactie met ethyleenglycol onder standaard reactie-omstandigheden die bekend zijn bij de deskundige, zoals bij voorkeur onder Dean-Stark-reactie-omstandigheden in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals tolueen, bij aanwezigheid van een zuur-katalysator, bij voorkeur tolueensulfonzuur.
25 Verbindingen met de formule 23 worden bereid uit de overeenkomende amide met de formule 22 door reactie met een sterke base, zoals lithiumtetramethylpiperidine of sec-butyllithium, bij aanwezigheid van Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethyleendiamine, in een geschikt, bij de reactie inert oplosmiddel zoals THF, bij een temperatuur tussen -100°C en -60°C, bij voorkeur -78°C, gevolgd door de toevoeging van een 30 carboxaldehyde-donor zoals dimethylformamide (DMF) of N-formylmorfoline, zoals hiervoor wordt weergegeven.
28 RW- , η n.....^yrs __ rïVnXcr R3V Hal 0 V'r· R3 * Ha' yR° R7 Formula 41
Formula 7 Formula 40 |
N=N
R1 NVNH R1 R1 μ RYbr rvVrVtr! -_Yr^R5 RJ T Hal Γ R6 r3 X' Hal ril‘ R3 f Hal V'Rs R4 R7 R4 R7 r4 R7
Formula 43 \ Cnrm„i. Λ o \ - ,ch3 N=N N-N NH2 r1 nvn-ch3 R1 ν^ν Ϊ RY^hx5 * riVxxcrs —- Vhn R3 X Hal V^R6 RS^x^Hal V^r6 CH3 R4 R R4 R7 _ Formula 44 Formula 45 _ Formula 46
Schema 5
Volgens reactieschema 5 is Hal een halogeenatoom, is X C en zijn R1, R2, R3, R4, 5 R5, R6 en R7 zoals hiervoor is beschreven. De gewenste verbindingen die worden weergegeven als formule 41 in schema 5 kunnen door zure hydrolyse, bijvoorbeeld bij aanwezigheid van tolueensulfonzuur, in een geschikt oplosmiddel zoals aceton, tolueen, THF of dichloormethaan, bij voorkeur tolueen, bij een temperatuur tussen 0°C en de terugvloeitemperatuur, bij voorkeur kamertemperatuur, uit de verbindingen met 10 de formules 7 en 40 worden bereid.
Verbindingen met de formule 13 kunnen worden bereid door het hydrateren van de dubbele binding van formule 41 door reactie met een reductiemiddel zoals natriumboorhydride, natriumtriacetoxyboorhydride of natriumcyanoboorhydride in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol. De reactie verloopt bij een temperatuur tussen 0°C 15 en 78°C, bij voorkeur tussen 20°C en 50°C.
Verbindingen met de formule 42 kunnen worden bereid door het bij omgevingstemperatuur in een geschikte base zoals natriumacetaat en een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan en/of ethanol laten reageren van het amine met de 29 formule 13 met een cyaneringsmiddel, zoals cyanogeenbromide of N-cyaanimidazool. Als de reactie als voltooid wordt beschouwd wordt deze gezuiverd in een olie.
Verbindingen met de formule 43 kunnen worden bereid door het laten reageren van de cyaanamine-verbinding met de formule 42 met een azide-bron zoals 5 natriumazide, tri-n-butyltinazide of trimethylsilylazide in een oplosmiddel zoals tolueen, THF of dichloormethaan, bij voorkeur tolueen, bij een temperatuur van 20°C tot 80°C.
Een mengsel van de gemethyleerde tetrazoolamine-verbindingen met de formules 44 en 45 wordt bereid door het alkyleren van de verbinding met de formule 43 met een 10 alkyleringsmiddel zoals dimethylsulfaat in een oplosmiddel zoals 2-methyl-THF, DMF en DMAc bij een temperatuur van ongeveer 20°C tot 80°C.
Methyl-5-aminotetrazool kan worden bereid door het hydrogeneren van het mengsel van de verbindingen met de formules 44 en 45 onder toepassing van een hydrogeneringskatalysator zoals palladium-op-koolstof of palladiumhydroxide onder 15 een waterstofatmosfeer van 35 tot 70 psi, bij voorkeur 40 psi, in een bij de reactie inert oplosmiddel zoals methanol, ethanol of azijnzuur, bij een temperatuur van -78°C tot 70°C, bij voorkeur -78°C tot 40°C. Verdere werkwijzen voor het bereiden van deze verbinding worden gegeven in PCT octrooiaanvragen W02006/056854 en WP2006/03302, die als hierin ingelast dienen te worden beschouwd.
20 Als een aanvankelijke opmerking, bij de beriding van de verbindingen, wordt opgemerkt dat enkele van de bereidingswijzen die bruikbaar zijn voor de bereiding van de hierin beschreven verbindingen bescherming van afgelegen functionaliteiten (b.v. primair amine, secundair amine, carboxyl in tussenproducten) vereist. De noodzaak van een dergelijke bescherming varieert afhankelijk van de aard van de afgelegen 25 functionaliteit en de omstandigheden van de bereidingswijzen. De noodzaak van een dergelijke bescherming kan eenvoudig worden bepaald door de deskundige. De toepassing van dergelijke protectie/deprotectiewerkwijzen valt eveneens binnen de stand der techniek. Voor een algemene beschrijving van beschermende groepen en de toepassing daarvan zie T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John 30 Wiley & Sons, New York, 1991.
In de reactieschema's bevatten bepaalde verbindingen bijvoorbeeld primaire aminen of carbonzuur-functionaliteiten die reacties op andere plaatsen van de molecuul kunnen beïnvloeden als ze niet worden beschermd. Dienovereenkomstig kunnen 30 dergelijke functionaliteiten worden beschermd met een geschikte beschermende groep die kan worden verwijderd in een volgende stap. Geschikte beschermende groepen voor de bescherming van amine en carbonzuur omvatten die beschermende groepen, die gewoonlijk worden toegepast bij de synthese van peptide (zoals N-tert-5 butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl en 9-fluorenylmethyleenoxycrbonyl voor aminen en kleine alkyl- of benzylesters voor carbonzuren) welke in het algemeen niet chemisch reactief zijn onder de beschreven reactie-omstandigheden en gewoonlijk verwijderd kunnen worden zonder dat een andere functionaliteit in de verbinding chemisch wordt veranderd.
10 Promedicamenten van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid volgens werkwijzen die beken zijn bij de deskundige. Voorbeelden van werkwijzen worden hierna beschreven.
Promedicamenten volgens deze uitvinding waarbij een carboxylgroep in een carbonzuur van de verbindingen wordt vervangen door een ester kunnen worden bereid 15 door het combineren van het carbonzuur met het desbetreffende alkylhalogenide bij aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbonaat in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur. Als alternatief wordt het zuur gecombineerd met een geschikte alcohol als oplosmiddel bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur zoals 20 geconcentreerd zwavelzuur bij een temperatuur van ongeveer 20 tot 100°C, bij voorkeur bij terugvloeitemperatuur, gedurende ongeveer 1 uur tot ongeveer 24 uur. Een andere werkwijze is de reactie van het zuur met een stoichiometrische hoeveelheid van de alcohol bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid zuur in een inert oplosmiddel zoals tolueen of tetrahydrofuran, met gelijktijdige verwijdering van het 25 water dat wordt geproduceerd op fysieke (b.v. Dean-Stark val) of chemische (b.v. moleculaire zeven) wijze.
Promedicamenten van deze uitvinding waarbij een alcoholfunctie is gederivatiseerd als een ether kunnen worden bereid door het combineren van de alcohol met het desbetreffende alkylbromide of -jodide bij aanwezigheid van een base zoals 30 kaliumcarbonaat in een inert oplosmiddel zoals dimethylformamide bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 100°C gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uur. Alkanoylaminomethylethers kunnen worden verkregen door de reactie van de alcohol met een bis(alkanoylamino)methaan bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid 31 zuur in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofiiran, volgens een werkwijze die wordt beschreven in US 4997984. Daanaast kunnen deze verbindingen worden bereid volgens de werkwijzen die worden beschreven door Hoffrnan et al. in J. Org. Chem. 1994, 59, 3530.
5 Glycosiden worden bereid door de reactie van de alcohol en een koolhydraat in een inert oplosmiddel zoals tolueen bij aanwezigheid van een zuur. Gewoonlijk wordt het water dat wordt gevormd tijdens de reactie verwijderd terwijl het wordt gevormd, zoal hiervoor is beschreven. Een andere werkwijze is de reactie van de alcohol met een geschikt beschermd glycosylhalogenide bij aanwezigheid van een base, gevolgd door 10 deprotectie.
N-(l -hydroxyalky 1 )am i den, N-( 1 -hydroxy-1 -(alkoxycarbony I)methyl)amiden kunnen worden bereid door de reactie van het oorspronkelijke amide met de desbetreffende aldehyde onder neutrale of basische omstandigheden (b.v. natriumethoxide in ethanoljbij temperaturen tussen 25 en 70°C. N-alkoxymethyl- of N-15 1 -(alkoxy)alkyl-derivaten kunnen worden verkregen door de reactie van de N- ongesubstitueerde verbinding met het noodzakelijke alkylhalogenide bij aanwezigheid van een base in een inert oplosmiddel.
De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen ook samen met andere farmaceutische middelen (b.v. LDL-cholesterol verlagende middelen, triglyceride 20 verlagende middelen) worden toegepast voor de behandeling vad e hierin beschreven ziekte/aandoeningen. Bijvoorbeeld kunnen ze in combinatie met een HMG-CoA-reductase-inhibitor, een cholesterol-synthese-inhibitor, een cholesterol-absorptie-inhibitor, een andere CETP-inhibitor, een MTP/Apo-B-secretie-inhibitor, een PPAR-modulator en andere cholesterol verlagende middelen zoals een fibraat, niacine, een 25 ionenuitwisselingshars, een antioxidans, een ACAT-inhibitor en een galzuur- sekwestreermiddel worden toegepast. Andere farmaceutische middelen omvatten tevens de volgende: een galzuur-heropname-inhibitor, een ileaal-galzuur-transport-inhibitor, een ACC-inhibitor, een antihypertensiemiddel (zoals NORVASC®), een selectieve estrogeen-receptor-modulator, een selectieve androgeen-receptor-modulator, 30 een antibioticum, een antidiabeticum (zoals metformine, een PPARy-activator, een sulfonylureum, insuline, een aldose-reductase-inhibitor (ARI) en een sorbitol-dehydrogenase-inhibitor (SDI)) en aspirine (acetylsalicylzuur of een stikstofoxide afgevende aspirine). Zoals hierin gebruikt omvat "niacine" alle beschikbare vormen 32 zoals niacine met onmiddellijke afgifte, niacine met langzame afgifte, niacine met langdurige afgifte en niacine met weinig uitspoeling. Niacine kan ook worden gecombineerd met andere therapeutische middelen zoals prostaglandinen en/of statinen, d.w.z. lovastatine of simvastatine, welke een HMG-CoA-reductase-inhibitor zijn en 5 hierna worden beschreven. Deze combinatiebehandeling staat bekend als ADVICOR® (Kos Pharmaceuticals Inc.). Bij een combinatietherapiebehandeling worden beide verbindingen volgens deze uitvinding en de andere medicamentbehandelingen volgens gebruikelijke werkwijzen toegediend aan zoogdieren (b.v. mensen, mannelijk of vrouwelijk).
10 De omzetting van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym A (HMG-CoA) in mevalonaat is een vroege en snelheidsbeperkende stap in de biosynthetische route van cholesterol. Deze stap wordt gekatalyseerd door het enzym HMG-CoA-reductase. Statinen remmen HMG-CoA-reductase bij het katalyseren van deze omzetting. Voorbeelden van statinen omvatten lovastatine, simvaststine, pravastatine, fluvastatine, 15 atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine, pitavastatine, (3R,5R)-7-(4-(benzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-lH-imidazool-l-yl)-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)- 7-(4-((4-methylbenzyl)carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-lH-pyrazool-l-yl)-3,5-dihydroxyheptaanzur; en (3R,5R)-7-(4-((3-fluorbenzyl)carbamoyl)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorfenyl)-1 H-imidazool-1 -yl)-3,5 -dihydroxyheptaanzuur, en farmaceutisch 20 aanvaardbare zouten daarvan.
Atorvastatine-calcium (d.w.z. atorvastatine-hemicalcium), beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5273995, dat als hierin ingelast dient te worden beschouwd, wordt thans in de handel gebracht als Lipitor® en heeft de formule
MeAfe °a!'
°\ 1N
J 2 25 33
Atorvastatine-calcium is een selectieve, competitieve inhibitor van HMG-CoA. Als zodanig is atorvastatine-calcium een krachtige lipide-verlagende verbinding. De vrije carbonzuurvorm van atorvastatine bestaat in hoofdzaak als de lacton met de formule
O
Me 9^1
Me—/ I J.
O
5 en wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4681893, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd.
Statinen omvatten verbindingen zoals rosuvastatine, dat wordt beschreven in US RE37314 E, pitivastatine, dat wordt beschreven in EP-B1-304063 en US 5011930, simvastatine, dat wordt beschreven in US 4444784, welke als hierin ingelast dient te 10 worden beschouwd; pravastatine, dat wordt beschreven in US 4346227, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd; cerivastatine, dat wordt beschreven in US 5502199, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd; mevastatine, dat wordt beschreven in US 3983140, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd; velostatine, dat wordt beschreven in US 4448784 en US 4450171, welke beide als 15 hierin ingelast dienen te worden beschouwd; fluvastatine, dat wordt beschreven in US 4739073, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd; compactine, dat wordt beschreven in US 4804770, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd; lovastatine, dat wordt beschreven in US 4231938, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd; dalvastatine, dat wordt beschreven in EP-A2-738510; 20 fluindostatine, dat wordt beschreven in EP-A1-363934; atorvastatine, dat wordt beschreven in US 4681893, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd; atorvastatine-calcium (hetgeen het hemiclaciumzout van atorvastatine is), dat wordt beschreven in US 5273995, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd; en dihydrocompactine, dat wordt beschreven in US 4450171, welke als hierin ingelast 25 dient te worden beschouwd.
34
Verdere HMG-CoA-reductase-inhibitoren worden beschreven in de Internationale publikaties WO 2005/105079; en PCT/IB2005/003461, ingediend op 14 november 2005 (waarvan de beschrijvingen als hierin ingelast dienen te worden beschouwd), waaronder (3R,5R)-7-(4-(benzylcarbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-5 lH-imidazool-l-yl)-3,5-dihydroxyheptaanzuur; (3R,5R)-7-(4-((3- fluorbenzyl)carbamoyl)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorfenyl)-lH-imidazool-l-yl)-3,5-dihydroxyheptaanzuur; en (3R,5R)-7-(4-((4-methylbenzyl)carbamoyl)-2-(4-fluorfenyl)- 5-isopropyl-1 H-pyrazool-1 -yl)-3,5-dihydroxyheptaanzur en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen.
10 Iedere PPAR-modulator kan worden toegepast in het combinatie-aspect van deze uitvinding. De uitdrukking PPAR-modulator heeft betrekking op verbindingen die de peroxisoom-proliferator-activator-receptor (PPAR) activiteit bij zoogdieren, in het bijzonder mensen, moduleren. Een dergelijke modulatie wordt eenvoudig aan de hand van standaard-assays die bekend zijn uit de literatuur bepaald door de deskundige. Er 15 wordt aangenomen dat dergelijke verbindingen, door het moduleren van de PPAR-receptor, de transcriptie van sleutelgenen reguleren die betrokken zijn bij lipide- en glucose-metabolisme, zoals die bij de vetzuuroxidatie en tevens die welke betrokken zijn bij het samenstellen van hoge-dichtheid-lipoproteïne (HDL) (bijvoorbeeld apolipoproteïne-Al-gen-transcriptie), waarbij dienovereenkomstig totaal lichaamsvet 20 wordt verminderd en HDL-cholesterol wordt verhoogd. Vanwege de activiteit daarvan verlagen deze verbindingen tevens plasmagehaltes van triglyceriden, VLDL-cholesterol, LDL-cholesterol en de daarmee geassocieerde componenten zoasl apolipoproteïne B bij zoogdieren, in het bijzonder mensen, en tevens verhogen ze HDL-cholesterol en apolipoproteïne Al. Aldus zijn deze verbindingen bruikbaar voor 25 de behandeling en correctie van de verschillende dyslipidemia's die zijn geassocieerd met de ontwikkeling en het voorkomen van atherosclerose en cardiovasculaire ziekte, waaronder hypoalfalipoproteïnemie en hypertriglyceridemie. Een vescheidenheid van deze verbindingen wordt hierna beschreven, echter anderen zijn bekend bij de deskundige. In de Internationale publikaties WO 2004/048334; WO 2005/092845; en 30 WO 2006/003495 (waarvan de beschrijvingen als hierin ingelast dienen te worden beschouwd) worden bepaalde verbindingen beschreven welke PPARa-activatoren zijn, waaronder 3-[3-( 1 -carboxy-1 -methyl-ethoxy)fenyl]piperidine-1 -carbonzuur-3-trifluormethyl-benzylester; 3-[3-(l-carboxy-l-methyl-ethoxy)fenyl]piperidine-l- 35 carbonzuur-4-trifluoimethyl-benzylester; 5-[4-(4-ethyl-benzylsulfanyl)fenylsulfamoyl]-2-methyl-benzoëzuur; en 5-{2-[4-(3,4-difluor-fenoxy)fenyl]ethylsulfamoyl}-2-methyl-benzoëzuur; en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen.
Iedere andere PPAR-modulator kan worden toegepast in het combinatie-aspect 5 van deze uitvinding. In het bijzonder kunnen modulatoren van ΡΡΑΚβ en/of PPARy bruikbaar zijn in combinatie met verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Voorbeelden van PPAR-inhibitoren worden in de Internationale publikatie WO 2003/084916 beschreven als {5-methoxy-2-methyl-4-[4-(4-trifluormethyl-benzyloxy)benzylsulfanyl]fenoxy}azijnzuur en {5-methoxy-2-methyl-4-[4-(5-10 trifluormethyl-pyridine-2-yl)benzylsulfanyl]fenoxy}azijnzuur; en farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen.
Iedere MTP/Apo B (microsomaal triglyceride-overdrachteiwit en/of apolipoproteïne B) secretie-inhibitor kan worden toegepast in het combinatie-aspect van deze uitvinding. De uitdrukking MTP/Apo B-secretie-inhibitor heeft betrekking op 15 verbindingen die de secretie van triglyceriden, cholesterylester en fosfolipiden remmen. Een dergelijke remming wordt eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. Wetterau, J.R. 1992; Science 258:999) bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hierna beschreven, echter andere MTP/Apo B-secretie-inhibitoren zijn bekend bij de deskundige, waaronder implitapide (Bayer) en extra verbindingen, 20 zoals die welke worden beschreven in WO 96/40640 en WO 98/23593 (twee voorbeelden van publikaties).
Bijvoorbeeld de volgende MTP/Apo B-secretie-inhibitoren zijn bijzonder bruikbaar: 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-( 1 H-[ 1,2,4]triazool-3-ylmethyl)-25 1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-yl]amide; 4’-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(2-acetylamino-ethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochino line-6-yl] amide; (2-{6-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)amino]-3,4-dihydro-lH- isochinoline-2-yl}ethyl)carbamidezuur-methylester; 30 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-( 1 H-imidazool-2-yknethyl)-1,2,3,4- tetrahydro-isochino line-6-yl] amide; 4’-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(2,2-difenyl-ethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochino line-6-yl]amide; 36 4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonzuur-[2-(2-ethoxy-ethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinoline-6-yl]amide; (S)-N- {2-[benzyl(methyl)amino]-2-oxo-1 -fenylethyl} -1 -methyl-5-[4'-(trifluonnethy 1)[ 1,1 ’-bifenyl]-2-carboxamido]-1 H-indool-2-carboxamide; 5 (S)-2-[(4'-trifluormethyl-bifenyl-2-carbonyl)amino]chinoline-6-carbonzuur- (pentylcarbamoyl-fenyl-methyl)amide; 1 H-indool-2-carboxamide, 1 -methyl-N-[( 1 S)-2-[methyl(fenylmethyl)amino]-2-oxo-l-fenylethyl]-5-[[[4'-(trifluormethyl)[l,r-bifenyl]-2-yl]carbonyl]amino]; en N-[(l S)-2-(benzylmethylamino)-2-oxo-1 -fenylethyl]-1 -methyl-5-[[[4'-10 (trifluormethyl)bifeny l-2-yl]carbony ljamino-1 H-indool-2-carboxamide.
Iedere HMG-CoA-synthase-inhibitor kan worden toegepast in het combinatie-aspect volgens deze uitvinding. De uitdrukking HMG-CoA-synthase-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de biosynthese van hydroxymethylglutaryl-coenzym A uit acetyl-coenzym A en acetoacetyl-coenzym A, gekatalyseerd door het enzym HMG-15 CoA-synthase, remmen. Een dergelijke remming wordt eenvoudig volgens standaard-assays (Meth Enzymol. 1975; 35: 155-160: Meth. Enzymol. 1985; 110: 19-26 en de daarin vermelde referenties) bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hierna beschreven, echter andere HMG-CoA-synthase-inhibitoren zijn bekend bij de deskundige. In het Amerikaanse octrooischrift 5120729 20 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde beta-lactam-derivaten beschreven. In het Amerikaanse octrooischrift 5064856 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde spiro-lacton-derivaten beschreven die zijn bereid door het kweken van een micro-organisme (MF5253). In het Amerikaanse octrooischrift 4847271 (waarvan de 25 beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde oxetaanverbindingen, zoals 1 l-(3-hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetayl)-3,5,7-trimethyl-2,4-undeca-dieenzuur-derivaten, beschreven.
Iedere verbinding die de HMG-CoA-reductase-gen-expressie vermindert kan worden toegepast in het combinatie-aspect volgens deze uitvinding. Deze middelen 30 kunnen HMG-CoA-reductase-transcriptie-inhibitoren die de transcriptie van DNA
blokkeren of translatie-inhibitoren die de translatie van mRNA dat codeert voor HMG-CoA-reductase tot een eiwit voorkomen of verminderen zijn. Dergelijke verbindingen kunnen ofwel direct een invloed hebben op de transcriptie of translatie, ofwel kunnen 37 biologisch worden omgezet in verbindingen die de hiervoor genoemde activiteiten hebben door een of meer enzymen in de biosynthese-cascade van cholesterol of kan leiden tot de accumulatie van een isopreen-metaboliet die de hiervoor genoemde activiteiten heeft. Dergelijke verbindingen kunnen dit effect veroorzaken door het 5 verlagen van de gehaltes van SREBP (sterol-receptor-bindingseiwit) door het remmen van de activiteit van plaats-1-protease (SIP) of het agoniseren van de oxzgenale receptor of SCAP. Een dergelijke regulering kan eenvoudig volgens standaard-assays (Meth. Enzymol. 1985; 110: 9-19) worden bepaald door de deskundige. Hierna worden verscheidene verbindingen beschreven, echter andere inhibitoren van de HMG-CoA-10 reductase-gen-expressie zijn bekend bij de deskundige. In het Amerikaanse octrooischrift 5041432 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde 15-gesubstitueerde lanosterol-derivaten beschreven. Andere geoxygeneerde sterolen die de synthese van HMG-CoA-reductase onderdrukken worden besproken door E.I. Mercer (Prog. Lip. Res. 1993; 32: 357-416). 15 Iedere extra verbinding met activiteit als een CETP-inhibitor kan dienen als de tweede verbindingen in het combinatiebehandelingsaspect volgens de onderhavige uitvinding. De uitdrukking CETP-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die het door het cholesterylester-overdrachtseiwit (CETP) teweeggebrachte transport van verschillende cholesterylesters en -triglyceriden van HDL tot LDL en VLDL remmen. 20 Een dergelijke CETP-remmingsactiviteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. het Amerikaanse octrooischrift 614034) worden bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van CETP-inhibitoren is bekend bij de deskundige, zoals bijvoorbeeld die welke worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6140343 en het Amerikaanse octrooischrift 6197786. CETP-inhibitoren die worden beschreven in deze 25 octrooischriften omvatten verbindingen zoals [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl- benzyl)methoxycarbonyl-amino]-2-ethyl-6-trifluormethy]-3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-ethyl ester, welke ook bekend staat als torcetrapib. CETP-inhibitoren worden eveneens beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6723752, welke een aantal CETP-inhibitoren omvat, waaronder (2R)-3-{[3-(4-chloor-3-ethyl-30 fenoxy)fenyl]-[[3-(l, 1,2,2-tetrafhior-ethoxy)fenyl]methyl]amino}-l ,1 ,l-trifluor-2- propanol. Verder worden CETP-inhibitoren die hierin zijn opgenomen ook beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 10/807838, ingediend op 23 maart 2004. In het Amerikaanse octrooischrift 5512548 worden bepaalde polypeptide-derivaten met een 38 activiteit als CETP-inhibitoren beschreven, terwijl bepaalde CETP-remmende rosenonolacton-derivaten en fosfaat-bevattende analogen van cholesterylester worden beschreven in J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996) respectievelijk Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6: 1951-1954(1996).
5 Voorbeelden van CETP-inhibitoren omvatten [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluormethyl- benzy l)methoxycarbonyl-amino]-2-ethy l-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-2H-chino line-1 -carbonzuur-ethylester; cis-(2R,4S)-2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]-2-ethyl-6-trifluormethy 1-3,4-dihydro-2H-chino line-1 -carbonyl}cyclohexyl)aceetamide; (2R)-3-{[3-(4-chloor-3-ethyl-fenoxy)fenyl]-[[3-10 (l,l,2,2-tetrafluor-ethoxy)fenyl]methyl]amino}-l,l,l-trifluor-2-propanol; en (2R,4R,4aS)-4-[amino-(3,5-bis-trifluormethyl-fenyl)methyl]-2-ethyl-6-trifluormethyl- 3,4-dihydro-2H-chinoline-l-carbonzuur-isopropylester of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbindingen.
Iedere squaleen-synthetase-inhibitor kan worden toegepast in het combinatie-15 aspect volgens deze uitvinding. De uitdrukking squaleen-synthetase-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de condensatie van 2 moleculen famesylpyrofosfaat onder de vorming van squaleen, gekatalyseerd door het enzym squaleen-synthetase, remmen. Een dergelijke remming kan eenvoudig volgens standaard-assays (Meth. Enzymol. 1969; 15: 393-454 en Meth. Enzymol. 1985; 110: 359-373 en daarin 20 opgenomen referenties) worden bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hierna beschreven, echter andere squaleen-synthetase-inhibitoren is bekend bij de deskundige. In het Amerikaanse octrooischrift 5026554 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden vergistingsproducten van het micro-organisme MF5465 (ATCC 74011), waaronder 25 zaragozinezuur. Er is een samenvatting van andere geoctrooieerde squaleen-synthetase-inhibitoren samengesteld (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).
Iedere squaleen-epoxidase-inhibitor kan worden toegepast in het combinatie-aspect volgens deze uitvinding. De uitdrukking squaleen-epoxidase-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting van squaleen en moleculaire 30 zuurstof in squaleen-2,3-epoxide, gekatalyseerd door het enzym squaleen-epoxidase, remmen. Een dergelijke remming kan eenvoudig volgens standaard-assays (Biochim. Biophys. Acta 1984; 794: 466-471) worden bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hierna beschreven, echter andere 39 squaleen-epoxidase-inhibitoren zijn bekend bij de deskundige. In de Amerikaanse octrooischriften 5011859 en 5064864 (waarvan de beschrijvingen als hierin ingelast dienen te worden beschouwd) worden bepaalde fluor-analogen van squaleen beschreven. In EP-A-395768 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te 5 worden beschouwd) worden bepaalde gesubstitueerde allylamine-derivaten beschreven. In PCT-publikatie WO-A-9312069 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde aminoalcohol-derivaten beschreven. In het Amerikaanse octrooischrift 5051534 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde cyclopropyloxy-sqauleen-derivaten 10 beschreven.
Iedere squaleen-cyclase-inhibitor kan worden toegepast als de tweede component in het combinatie-aspect volgens deze uitvinding. De uitdrukking squaleen-cyclase-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting van squaleen- 2,3-epoxide in lanosterol, gekatalyseerd door het enzym squaleen-cyclase, remmen.
15 Een dergelijke remming kan eenvoudig volgens standaard-assays (FEBS Lett. 1989: 244: 347-350) worden bepaald door de deskundige. Daarnaast zijn de verbindingen die hierna worden beschreven squaleen-cyclase-inhibitoren, er zijn echter ook andere squaleen-cyclase-inhibitoren bekend bij de deskundige. In PCT-publikatie W09410150 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden 20 bepaalde 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8(beta)-trimethyl-6-isochinolineamine-derivaten, zoals N-trifluoracetyl-1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-2-allyl-5,5,8(beta)-trimethyl-6(beta)-isochinolineamine, beschreven. In het Franse octrooischrift 2697250 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde beta,beta-dimethyl-4-piperidine-ethanol-derivaten zoals 1-(1,5,9-25 trimethyldecyl)-beta,beta-dimethyl-4-piperidine-ethano 1 beschreven.
Iedere gecombineerde squaleen-peroxidase/squaleen-cyclase-inhibitor kan worden toegepast als de tweede component in het combinatie-aspect volgens deze uitvinding. De uitdrukking gecombineerde squaleen-peroxidase/squaleen-cyclase-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting van squaleen 30 in lanosterol via een squaleen-2,3-epoxide-tussenproduct remmen. Bij sommige assays is het niet mogelijk om onderscheid te maken tussen squaleen-epoxidase-inhibitoren en squaleen-cyclase-inhibitoren, deze assays zijn echter bekend bij de deskundige. Aldus kan de remming door gecombineerde squaleen-peroxidase/squaleen-cyclase-inhibitoren 40 eenvoudig worden bepaald door de deskundige met betrekking tot de hiervoor vermelde standaard-assays voor squaleen-cyclase- of squaleen-epoxidase-inhibitoren. Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hierna beschreven, echter andere squaleen-epoxidase/squaleen-cyclase-inhibitoren zijn bekend bij de deskundige. In de 5 Amerikaanse octrooischriften 5084461 en 5278171 (waarvan de beschrijvingen als hierin ingelast dienen te worden beschouwd) worden bepaalde azadecaline-derivaten beschreven. In EP-publikatie 468434 (waarvan de beschrijving al hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde piperidylether- en thio-ether-derivaten zoals 2-(1 -piperidyl)pentyl-isopentyl-sulfoxide en 2-(l-piperidyl)ethyl-ethyl-sulfïde 10 beschreven. In PCT-publikatie WO 9401404 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde acyl-piperidinen zoals 1-(1-oxopentyl-5-fenylthio)-4-(2-hydroxy-l-methyl)ethyl)piperidine beschreven. In het Amerikaanse octrooischrift 5102915 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd) worden bepaalde cyclopropyloxy-squaleen-derivaten 15 beschreven.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegediend in combinatie met van nature voorkomende verbindingen voor het verlagen van plasma-cholesterol-gehaltes. Deze van nature voorkomende verbindingen worden gewoonlijk nutraceutische middelene genoemd en omvatten, bijvoorbeeld, knoflook-20 extract en niacine. Een vorm van niacine met langzame afgifte is beschikbaar en staat bekend als Niaspan. Niacine kan ook worden gecombineerd met andere therapeutische middelen zoals lovstatine, of een andere is een HMG-CoA-reductase-inhibitor. Deze combinatiebehandeling met lovastatine staat bekend als ADVICOR™ (Kos Phramaceuticals Ine.).
25 Ieder cholesterol-absorptie-inhibitor kan worden toegepast als een extra middel in het combinatie-aspect volgens de onderhavige uitvinding. De uitdrukking cholesterol-absorptie-inhibitie heeft betrekking op het vermogen van een verbinding om te voorkomen dat cholesterol dat aanwezig is in de lumen van de darm de intestinale cellen binnengaat en/of van de intestinale cellen naar het lymfesysteem en/of naar de 30 bloedstroom gaat. Een dergelijke cholesterol-absorptie-inhibitie-activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395) worden bepaald door de deskundige. Cholesterol-absorptie-inhibitoren zijn bekend bij de deskundige en worden bijvoorbeeld beschreven in PCT WO 94/00480. Een voorbeeld 41 van een recent goedgekeurde cholesterol-absorptie-inhibitor is ZET1A™ (ezetimibe) (Schering-Plough/Merck).
Iedere ACAT-inhibitor kan worden toegepast in het combinatiebehandelingsaspect volgens de onderhavige uitvinding. De uitdrukking 5 ACAT-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de intracellulaire verestering van voedingscholesterol door het enzym acyl CoA: cholesterol acyltransferase remmen.
Een dergelijke remming kan eenvoudig volgens standaard-assays, zoals de werkwijze van Heider et al. die wordt beschreven in Journal of Lipid Research, 24: 1127 (1983), worden bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van deze verbindingen is 10 bekend bij de deskundige en bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooischrift 5510379 worden bepaalde carboxysulfonaten beschreven, terwijl in zowel WO 96/26948 als WO 96/10559 urea met ACAT remmende activiteit worden beschreven. Voorbeelden van ACAT-inhibitoren omvatten verbindingen zoals Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) en Eflucimibe (Eli Lilly en Pierre Fabre).
15 Een lipase-inhibitor kan worden toegepast in het combinatiebehandelingsaspect volgens de onderhavige uitvinding. Een lipase-inhibitor is een verbinding die de metabolische splitsing van voedingstriglyceriden of plasma-fosfolipiden tot vrije vetzuren en de overeenkomende glyceriden (b.v. EL, HL, enz.) remt. Onder normale fysiologische omstandigheden vindt lipolyse plaats via een uit twee stappen bestaande 20 werkwijze die acylering van een geactiveerde serine-rest van het lipase-enzym omvat. Dit leidt tot de bereiding van een vetzuur-lipase-hemiacetaal-tussenproduct, dat vervolgens wordt gesplitst waarbij een diglyceride wordt afgegeven. Na verdere deacylering wordt het lipase-vetzuur-tussenproduct gesplitst, hetgeen resulteert in vrij lipase, een glyceride en vetzuur. In de darm worden de verkregen vrije vetzuren en 25 monoglyceriden opgenomen in galzuur-fosfolipide-micellen, die vervolgens worden geabsorbeerd op het niveau van de borstelgrens van de dunne darm. De micellen gaan de periferale circulatie uiteindelijk als chylomicronen binnen. Een dergelijke lipase-inhibitie-activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. Methods Enzymol. 286: 190-231) worden bepaald door de deskundige.
30 Pancreatisch lipase brengt de metabolische splitsing van vetzuren uit triglyceriden op de 1- en 3-koolstofplaatsen teweeg. De primaire plaats van het metabolisme van opgenomen vetten is in het duodenum en proximale jejunum door pancreatisch lipase, hetgeen gewoonlijk wordt afgescheiden in een grote overmaat ten 42 opzichte van de hoeveelheden die noodzakelijk zijn voor de afbraak van vetten in de bovenste dunne darm. Omdat pancreatisch lipase het primaire enzym is dat wordt vereist voor de absorptie van voedingstriglyceriden kunnen inhibitoren worden toegepast bij de behandeling van zwaarlijvigheid en andere verwante aandoeningen.
5 Een dergelijke pancreatische lipase-inhibitie-activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. Methods Enzymol. 286: 190-231) worden bepaald door de deskundige.
Maag-lipase is een immunologisch verschillend lipase dat verantwoordelijk is voor ongeveer 10 tot 40% van de vertering van voedingsvetten. Maag-lipase wordt 10 uitgescheiden in respons op mechanische stimulatie, het opnemen van voedsel, de aanwezigheid van een vetmaaltijd of door sympathetische middelen. Maag-lipolyse van opgenomen vetten is van fysiologisch belang bij het verschaffen van vetzuren die nodig zijn voor het op gang brengen van pancreatische lipase-activiteit in de darm en is tevens van belang voor de vetabsorptie bij een verscheidenheid van fysiologische en 15 pathologische aandoeningen die zijn geassocieerd met pancreatische insufficiëntie. Zie bijvoorbeeld C.K. Abrams et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987). Een dergelijke maag-lipase-inhibitie-activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. Methods Enzymol. 286: 190-231) worden bepaald door de deskundige.
Een verscheidenheid van maag- en/of pancreatische lipase-inhibitoren is bekend 20 bij de deskundige. Lipase-inhibitoren die de voorkeur hebben zijn die inhibitoren, die worden gekozen uit de groep die bestaat uit lipstatine, tetrahydrolipstatine (orlistat), vlilacton, esterastine, ebelacton A en ebelacton B. De verbinding tetrahydrolipstatine heeft bijzondere voorkeur. De lipase-inhibitor N-3-trifluormethylfenyl-N'-3-chloor-4'-trifluormethylfenylureum, en de verschillende daarmee verwante ureum-derivaten, 25 worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4405644. De lipase-inhibitor esteracine wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4189438 en 4242453. De lipase-inhibitor cyclo-0,0'-[(l,6-hexaandiyl)-bis-(iminocarbonyl)]dioxim en de verschillende daarmee verwante bis(iminocarbonyl)dioxims kunnen worden bereid zoals is beschreve in Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205-229 (1949).
30 Een verscheidenheid van pancreatische lipase-inhibitoren wordt hierna beschreven. De pancreatische lipase-inhibitoren lipstatine, (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecaanzuurlacton, en tetrahydrolipstatine (orlistat), (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formamido-4-methyl-valeryloxy]-2- 43 hexyl-3-hydroxy-hexadecaan-l,3-zuurlacton, en de verschillend gesubstitueerde N-formylleucine-derivaten en stereoisomeren daarvan, worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4598089. Bijvoorbeeld wordt tetrahydrolipstatine bereid zoals b.v. is beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 5274143; 5420305; 5 5540917; en 5643874. De pancreatische lipase-inhibitor FL-386, l-[4-(2- methylpropyl)cyclohexyl]-2-[(fenylsulfonyl)oxy]ethanon, en de verschillend gesubstitueerde, daaraan verwante sulfonaat-derivaten, worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4452813. De pancreatische lipase-inhibitor WAY-121898, 4-fenoxyfenyl-4-methylpiperidine-l-yl-carboxylaat, en de verschillende daaraan 10 verwante carbamaatesters en farmaceutisch aanvaardbare zouten, worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 5512565; 5391571 en 5602151. De pancreatische lipase-inhibitor valilacton en een werkwijze voor de bereiding daarvan door het microbieel kweken van Actinomycetes-stam MG147-CF2 worden beschreven in Kitahara et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). De pancreatische lipase-15 inhibitoren ebelacton A en ebelacton B en een werkwijze voor de bereiding daarvan door het microbieel kweken van Actinomycetes-stam MG7-G1 worden beschreven in Umezawa et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). De toepassing van ebelactonen A en B bij de onderdrukking van de monoglyceride-vorming wordt beschreven in het Japanse octrooischrift Kokai 08-143457, gepubliceerd op 4 juni 1996.
20 Andere verbindingen die in de handel worden gebracht voor hyperlipidemie, waaronder hypercholesterolemie, en die bedoeld zijn om atherosclerose te helpen voorkomen of behandelen omvatten galzuur-sekwestreermiddelen, zoals Welchol®, Colestid®, LoCholest® en Questran®; en fibeinezuur-derivaten, zoals Atromid®, Lopid® en Tricor®.
25 Diabetes kan worden behandeld door het toedienen aan een patiënt met diabetes (in het bijzonder type II), insuline-resistentie, verminderde glucose-tolerantie, metabolisch syndroom of dergelijke, of een van de diabetische complicaties zoals neuropatie, nefropatie, retinopatie of cataracten, van een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in combinatie met 30 andere middelen (b.v. insuline) die gebruikt kunnen worden voor het behandelen van diabetes. Dit omvat de klassen van anti-diabetische middelen (en specifieke middelen) die hierin worden beschreven.
44
Iedere glycogeen-fosforylase-inhibitor kan worden toegepast als het tweede middel in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. De uitdrukking glycogeen-fosforylase-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting van glycogeen in glucose-1-fosfaat, welke wordt gekatalyseerd 5 door het enzym glycogeen-fosforylase, remmen. Een dergelijke glycogeen-fosforylase-inhibitie-activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938) worden bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van glycogeen-fosforylase-inhibitoren is bekend bij de deskundige, waaronder die welke worden beschreven in WO 96/39384 en WO 96/39385.
10 Iedere aldose-reductase-inhibitor kan worden toegepast in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. De uitdrukking aldose-reductase-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting van glucose in sorbitol, welke wordt gekatalyseerd door het enzym aldose-reductase, remmen. Aldose-reductase-inhibitie kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. J. Malone, Diabetes, 15 29: 861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control") worden bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van aldose-reductase-inhibitoren is bekend bij de deskundige, zoals die welke worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6579879, waaronder 6-(5-chloor-3-methyl-benzofuran-2-sulfonyl)-2H-pyridazine-3-on.
20 Iedere sorbitol-dehydrogenase-inhibitor kan worden toegepast in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. De uitdrukking sorbitol-dehydrogenase-inhibitor heeft betrekking op verbindingen die de biologische omzetting van sorbitol in fructose, welke wordt gekatalyseerd door het enzym sorbitol-dehydrogenase, remmen. Een dergelijke sorbitol-dehydrogenase-inhibitor-activiteit kan 25 eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. Analyt. Biochem (2000) 280: 329-331) worden bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van sorbitol-dehydrogenase-inhibitoren is bekend en bijvoorbeeld worden in de Amerikaanse octrooischriften 5728704 en 5866578 verbindingen en een werkwijze voor het behandelen of voorkomen van diabetische complicaties door het remmen van het enzym sorbitol-30 dehydrogenase beschreven.
Iedere glucosidase-inhibitor kan worden toegepast in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Een glucosidase-inhibitor remt de enzymatische hydrolyse van complexe koolhydraten door glycoside-hydrolasen, 45 bijvoorbeeld amylase of maltase, tot biologisch beschikbare eenvoudige suikers, zoals bijvoorbeeld glucose. De snelle metabolische werking van glucosidasen, in het bijzonder na de opname van hoge gehaltes aan koolhydraten, resulteert in een toestand van alimentaire hyperglycemie die, bij adipose of diabetische personen, leidt tot een 5 toegenomen secretie van insuline, een toegenomen vetsynthese en een afname van de vetafbraak. Na dergelijke hyperglycemieën treedt vaak hypoglycemie op, vanwege de hogere gehaltes aan insuline die aanwezig zijn. Bovendien is bekend dat spijspap die resteert in de maag de productie van maagsap bevordert, hetgeen de ontwikkeling van gastritis of zweren van de twaalfvingerige darm initieert of begunstigt.
10 Dienovereenkomstig is bekend dat glucosidase-inhibitoren toegepast kunnen worden bij het versnellen van het passeren van koolhydraten door de maag en het remmen van de absorptie van glucose uit de darm. Verder wordt de omzetting van koolhydraten in lipiden van het vetweefsel en de erop volgende opname van alimentair vet in vetweefselafzettingen dienovereenkomstig verminderd of vertraagd, met het 15 bijkomende voordeel van het verminderen of voorkomen van de schadelijke afwijkingen die het gevolg daarvan zijn. Een dergelijke glucosidase-inhibitie-activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. Biochemistry (1969) 8: 4214) worden bepaald door de deskundige.
Een glucosidase-inhibitor die in het algemeen de voorkeur heeft omvat een 20 amylase-inhibitor. Een amylaseOinhibitor is een glucosidase-inhibitor welke de enzymatische afbraak van zetmeel of glycogeen tot maltose remt. Een dergelijke amylase-inhibitie-activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. Methods Enzymol. (1955) 1: 149) worden bepaald door de deskundige. De remming van een dergelijke enzymatische afbraak is voordelig bij het verlagen van de hoeveelheden 25 biologisch beschikbare suikers, waaronder glucose en maltose, en de bijbehorende schadelijke toestanden die het gevolg daarvan zijn.
Een verscheidenheid van glucosidase-inhibitoren is bekend bij de deskundige en voorbeelden worden hierna gegeven. Glucosidase-inhibitoren die de voorkeur hebben zijn die inhibitoren, die worden gekozen uit de groep die bestaat uit acarbose, 30 adiposine, voglibose, miglitol, emiglitaat, camiglibose, tendamistaat, trestatine, pradimicine-Q en salbostatine. De glucosidase-inhibitor acarbose en de verschillende daaraan verwante aminosuiker-derivaten worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4062950 respectievelijk 4174439. De glucosidase-inhibitor adiposine 46 wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4254256. De glucosidase-inhibitor voglibose, 3,4-dideoxy-4-[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inositol, en de verschillende daaraan verwante N-gesubstitueerde pseudo-aminosuikers worden beschreven in het Amerikaanse 5 octrooischrift 4701559. De glucosidase-inhibitor miglitol, (2R,3R,4R,5S)-l-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidinetriol, en de verschillende daaraan verwante 34,5-trihydroxypiperidinen worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4639436. De glucosidase-inhibitor emiglitaat, p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]ethoxy]benzoaat, de verschillende 10 daaraan verwante derivaten en farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5192772. De glucosidase-inhibitor MDL-25637, 2,6-dideoxy-7-0-P-D-glucopyranosyl-2,6-imino-D-glycero-L-gluco-heptitol, de verschillende daaraan verwante homodisachariden en de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten daarvan worden beschreven in het 15 Amerikaanse octrooischrift 4634765. De glucosidase-inhibitor camiglibose, methyl-6-deoxy-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]-a-D-glucopyranoside-sesquihydraat, de daaraan verwante deoxy-nojirimycine, de verschillende farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en synthesewerkwijzen voro de bereiding daarvan worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 5157116 20 en 5504078. De glucosidase-inhibitor salbostatine en de verschillende daaraan verwante pseudosachariden worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5091524.
Een verscheidenheid van amylase-inhibitoren is bekend bij de deskundige. De amylase-inhibitor tendamistaat en de verschillende daaraan verwante cyclische 25 peptiden worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4451455. De amylase-inhibitor Al-3688 en de verschillende daaraan verwante cyclische polypeptiden worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4623714. De amylase-inhibitor trestatine, welke bestaat uit een mengsel van trestatine A, trestatine B en trestatine C, en de verschillende daaraan verwante, trehalose bevattende aminosuikers worden beschreven 30 in het Amerikaanse octrooischrift 4273765.
Extra anti-diabetische verbindingen, die toegepast kunnen worden als het tweede middel in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, omvatten bijvoorbeeld de volgende: biguaniden (b.v. metformine), insuline-secretagogen (b.v.
47 sulfonylurea en gliniden), glitazonen, non-glitazon PPARy-agonisten, PPARp-agonisten, inhibitoren van DPP-IV, inhibitoren van PDE5, inhibitoren van GSK-3, glucagon-antagonisten, inhibitoren van f-l,6-BPase(Metabasis/Sankyo), GLP-1/analogen (AC 2993, ook bekend als exendine-4), insuline en insuline-nabootsende 5 middelen (Merck natuurproducten). Andere voorbeelden omvatten PKC-P-inhibitoren en AGE-brekers.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden toegepast in combinatie met anti-zwaarlijvigheidmiddelen. Ieder anti-zwaarlijvigheidmiddel kan worden toegepast als het tweede middel in dergelijke combinaties en voorbeelden 10 worden hierin verschaft. Een dergelijke anti-zwaarlijvigheid-activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays die bekend zijn uit de stand der techniek worden bepaald door de deskundige.
Geschikte anti-zwaarlijvigheidmiddelen omvatten fenylpropanolamine, efedrine, pseudo-efedrine, fentermine, p3-adrenerge receptor-agonisten, apolipoproteïne-B 15 secretie/microsomale triglyceride-overdrachtseiwit (apo-B/MTP) inhibitoren, MCR-4-agonisten, choIecystokinine-A (CCK-A) agonisten, monoamine-heropname-inhibitoren (b.v. sibutramine), sympathomimetische middelen, serotoninerge middelen, cannabinoide-receptor (CB-1) antagonisten (b.v. rimonabant dat wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5624941 (SR-141716A), purine-verbindingen, zoals die 20 welek worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2004/0092520; pyrazool[l,5-a][l,3,5]triazine-verbindingen, zoals die welke worden beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 10/763105, ingediend op 21 januari 2004; en bicyclische pyrazolyl- en imidazolylverbindingen, zoals die welke worden beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage 60/518280, ingediend op 7 november 2003), dopamine-25 agonisten (b.v. broomcriptine), melanocyt-stimulerende hormoonreceptor-analogen, 5HT2c-agonisten, melanine concentrerende hormoon-antagonisten, leptine (het OB-eiwit), leptine-analogen, leptine-receptor-agonisten, galanine-antagonisten, lipase-inhibitoren (b.v. tetrahydrolipstatine, d.w.z. orlistat), bombesine-agonisten, anorectische middelen (b.v. een bombesine-agonist), Neuropeptide-Y-antagonisten, 30 thyroxine, thyromimetische middelen, dehydro-epiandrosteronen of analogen daarvan, glucocorticoide-receptor-agonisten of -antagonisten, orexine-receptor-antagonisten, urocortine-bindende eiwit-antagonisten, glucagon-achtige peptide-1-receptor-agonisten, ciliaire neurotrofe factoren (b.v. Axokine™), menselijke aan agouti verwante eiwitten 48 (AGRP), ghreline-receptor-antagonisten, histamine-3-receptor-antagonisten of omgekeerde-agonisten, neuromedine-U-receptor-agonisten en dergelijke.
Rimonabant (SR141716A, ook bekend onder de handelsnaam Accomplia™, verkrijgbaar bij Sanofi-Synthelabo) kan worden bereid zoals is beschreven in het 5 Amerikaanse octrooischrift 5624941. Andere geschikte CB-1-antagonisten omvatten die welke worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 5747524, 6432984 en 6518264; de Amerikaanse octrooipublikaties US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855 en US2004/0214838; de Amerikaanse octrooiaanvrage 10/971599, ingediend op 22 oktober 2004; en PCT octrooipublikaties WO 02/076949, WO 10 03/075660, WO 04/048317, WO 04/013120 en WO 04/012671.
Apolipoproteïne-B secretie/microsomale triglyceride-overdrachtseiwit (apo-B/MTP) inhibitoren die de voorkeur hebben voor toepassing als anti-zwaarlijvigheidmiddelen zijn voor de maag selectieve MTP-inhibitoren, zoals dirlotapide dat wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6720351; 4-(4-(4-15 (4-((2-((4-methyl-4H-l,2,4-triazool-3-ylthio)methyl)-2-(4-chloorfenyl)-l,3-dioxolaan- 4-yl)methoxy)fenyl)piperazine-l-yl)fenyl)-2-sec-butyl-2H-l,2,4-triazool-3(4H)-on (R103757), dat wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 5521186 en 5929075; en implitapide (BAY 13-9952), dat wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6265431. Zoals hierin wordt gebruikt betekent de uitdrukking "voor de 20 maag selectief' dat de MTP-inhibitor een hogere blootstelling heeft voor de maag-darm-weefsels versus systemische blootstelling.
Ieder thyromimeticum kan worden toegepast als het tweede middel in vombinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Een dergelijke thyromimetische activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. Atherosclerosis (1996) 126: 53-25 63) worden bepaald door de deskundige. Een verscheidenheid van thyromimetische middelen is bekend bij de deskundige, zoals bijvoorbeeld die welke worden beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4766121; 4826876; 4910305; 5061798; 5284971; 5401772; 5654468 en 5569674. Andere anti-zwaarlijvigheidmiddelen omvatten sibutramine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 30 octrooischrift 4929629, en broomcriptine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3752814 en 3752888.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook worden toegepast in combinatie met andere antihypertensiemiddelen. Ieder 49 antihypertensiemiddel kan worden toegepast als het tweede middel in dergelijke combinaties en voorbeelden worden hierin verschaft. Een dergelijke antihypertensie-activiteit kan eenvoudig volgens standaard-assays (b.v. bloeddrukmetingen) worden bepaald door de deskundige.
5 Voorbeelden van momenteel in de handel verkrijgbare producten die antihypertensiemiddelen bevatten omvatten claciumkanaalblokkers, zoals Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® en Plendil®; angiotensine omzettend enzym (ACE) inhibitoren, zoals Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, 10 Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® en Zestril®.
Amlodipine en verwante dihydropyridine-verbindingen worden in het Amerikaanse octrooischrift 4572909, dat als hierin ingelast dient te worden beschouwd, beschreven als krachtige anti-ischemie- en antihypertensiemiddelen. In het Amerikaanse octrooischrift 4879303, dat als hierin ingelast dient te worden beschouwd, 15 wordt amlodipinebenzeensulfonaatzout (ook amlodipinebesylaat genoemd) beschreven.
Amlodipine en amlodipinebesylaat zijn krachtige en langdurige claciumkanaalblokkers. Als zodanig kunnen amlodipine, amlodipinebesylaat, amlodipinemaleaat en andere farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van amlodipine worden toegepast als antihypertensiemiddelen en als anti-ischemiemiddelen. Amlodipinebesylaat wordt 20 thans verkocht als Norvasc®. Amlodipine heeft de formule
H
CH3 /N\/CH2OCH2CH2NH2 CHJ°\^^\JL_C02CH2CH3 o
Calciumkanaalblokkers die binnen de omvang van deze uitvinding vallen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: bepridil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3962238 of U.S. Reissue 30577; 25 clentiazem, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4567175; diltiazem, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3562, fendiline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3262977; gallopamil, dat kan worden 50 bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift3261859; mibeffadil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4808605; prenylamine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3152173; semotiadil, dat kan worden bereid zoals wordt 5 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4786635; terodiline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3371014; verapamil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3261859; aranipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4572909; bamidipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in 10 het Amerikaanse octrooischrift 4220649; benidipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Europese octrooiaanvrage 106275; cilnidipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4672068; efonidipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4885284; elgodipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 15 octrooischrift 4952592; felodipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4264611; isradipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4466972; lacidipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4801599; lercanidipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 20 octrooischrift 4705797; manidipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4892875; nicardipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3985758; nifedipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3485847; nilvadipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 25 octrooischrift 4338322; nimodipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3799934; nisoldipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4154839; nitrendipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3799934; cinnarizine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 30 octrooischrift 2882271; flunarizine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3773939; lidoflazine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3267104; lomerizine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4663325; 51 bencyclaan, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Hongaarse octrooischrift 151865; etafenon, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 1265758; en perhexiline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 1025578. De beschrijvingen van alle 5 Amerikaanse octrooischriften dienen als hierin ingelast te worden beschouwd.
Angiotensine-omzettend-enzym-inhibitoren (ACE-inhibitoren) die binnen de omvang van deze uitvinding vallen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: alacepril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4248883; benazepril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 10 octrooischrift 4410520; captopril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 4046889 en 4105776; ceronapril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4452790; delapril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4385051; enalapril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 15 octrooischrift 4374829; fosinopril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4337201; imadapril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4508727; lisinopril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 455550; moveltopril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Belgische octrooischrift 893553; 20 perindopril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4508729; chinapril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4344949; ramipril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4587258; spirapril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4470972; temocapril, dat kan 25 worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4699905; en trandolapril, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4933361. De beschrijving van alle Amerikaanse octrooischriften dient als hierin ingelast te worden beschouwd.
Angiotensine-II-receptor-antagonisten (A-II-antagonisten) die binnen de omvang 30 van deze uitvinding vallen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: candesartan, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5196444; eprosartan, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5185351; irbesartan, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het 52
Amerikaanse octrooischrift 5270317; losartan, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5138069; en valsartan, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5399578. De beschrijvingen van alle Amerikaanse octrooischriften dienen als hierin ingelast te 5 worden beschouwd.
Beta-adrenerge receptor-blokkers (beta- of β-blokkers) die binnen de omvang van deze uitvinding vallen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: acebutolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3857952; alprenolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Nederlandse octrooiaanvrage 10 6605692; amosulalol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het
Amerikaanse octrooischrift 4217305; arotinolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3663607 of 3836671; befunolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3853923; betaxolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 15 octrooischrift 4252984; bevantolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3857981; bisoprolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4171370; bopindolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4340541; bucumolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 20 3663570; bufetolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3723476; bufuralol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3929836; bunitrolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3940489 en 3961071; buprandolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3309406; 25 butiridine-hydrochloride, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Franse octrooischrift 1390056; butofilolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4252825; carazolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 2240599; carteolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3910924; carvedilol, dat kan 30 worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4503067; celiprolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4034009; cetamolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4059622; cloranolol, dat kan worden bereid zoals wordt 53 beschreven in het Duitse octrooischrift 2213044; dilevalol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Europese octrooiaanvrage 41491; indenolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het 5 Amerikaanse octrooischrift 4045482; labetalol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4012444; levobunolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4463176, mepindolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; metipranolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de 10 Tsjechoslowaakse octrooiaanvrage 128471; metoprolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3873600; moprolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3501769; nadolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3935267, nadoxolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het 15 Amerikaanse octrooischrift 3819702; nebivalol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4654362; nipradilol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4394382; oxprenolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 1077603; perbutolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 20 octrooischrift 3551493; pindolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Zwitserse octrooischriften 469002 en 472404; practolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3408387; pronethalol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 909357; propanolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in dé Amerikaanse octrooischriften 25 3337628 en 3520919; sotalol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Uloth et al., Journal of medicinal Chemistry, 1966, 9, 88; sufinalol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 2728641; talindol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3935359 en 4038313; tertatolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse 30 octrooischrift 3960891; tilisolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4129565; timolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3655663; toliprolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3432545; e xibenolol, 54 dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4018824. De beschrijving van alle Amerikaanse octrooischriflen dient als hierin ingelast te worden beschouwd.
Alfa-adrenerge receptor-blokkers (alfa- of α-blokkers) die binnen de omvang van 5 deze uitvinding vallen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: amosulalol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4217307; arotinolol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3932400; dapiprazool, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4252721; doxazosine, dat kan worden bereid zoals wordt 10 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4188390; fenspiride, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3399192; indoramine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3527761; labetolol; naftopidil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3997666; nicergoline, dat kan worden bereid zoals wordt 15 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3228943; prazosine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3511836; tamsulosine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4703063; tolazoline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2161938; trimazosine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in 20 het Amerikaanse octrooischrift 3669968; en yohimbine, dat volgens werkwijzen die bekend zijn bij de deskundige kan worden geïsoleerd uit natuurlijke bronnen. De beschrijvingen van alle Amerikaanse octrooischriften dienen als hierin ingelast te worden beschouwd.
De uitdrukking "vasodilator", waar deze hierin wordt toegepast, omvat cerebrale 25 vasodilatoren, coronaire vasodilatoren en periferale vasodilatoren. Cerebrale vasodilatoren binnen de omvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: bencyclaan; cinnarizine; citicoline, dat kan worden geïsoleerd uit natuurlijke bronnen zoals wordt beschreven in Kennedy et al., Journal of the American Chemical Society, 1955, 77, 250, of kan worden gesynthetiseerd zoals wordt beschreven in 30 Kennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956,222, 185; cyclandelaat, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3663597; ciclonicaat, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 1910481; diisopropylamine-dichlooracetaat, dat kan worden bereid zoals wordt 55 beschreven in het Britse octrooischrift 862248; ebumamonine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540; fasudil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4678783; fenoxedil, dat kan worden bereid zoals wordt 5 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3818021; flunarizine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3773939; ibudilast, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3850941; ifenprodil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3509164; lomerizine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in 10 het Amerikaanse octrooischrift 4663325; nafronyl, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3334096; nicametaat, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722; nicergoline, dat kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven; nimodipine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het 15 Amerikaanse octrooischrift 3799934; papaverine, dat kan worden bereid zoals wordt gegeven in Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371; pentifylline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 860217; tinofedrine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3563997; vincamine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het 20 Amerikaanse octrooischrift 3770724; vinpocetine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4035750; en viquidil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2500444. De beschrijvingen van alle Amerikaanse octrooischriften dienen als hierin ingelast te worden beschouwd.
25 Coronaire vasodilatoren binnen de omvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: amotrifeen, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3010965; bendazol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in J. Chem. Soc. 1958, 2426; bcnfurodil-hemisuccinaat, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3355463; 30 benziodaron, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3012042; chloracizine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 740932; chromonar, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3282938; clobenfural, dat kan worden 56 bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 1160925; clonitraat, dat volgens werkwijzen die bekend zijn bij de deskundige kan worden bereid uit propaandiol, zie b.v. Annalen, 1870, 155, 165; cloricromen, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4452811; dilazep, dat kan 5 worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3532685; dipyridamool, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 807826; droprenilamine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 2521113; efloxaat, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Briste octrooischriften 803372 en 824547; erythrityl-tetranitraat, dat 10 bereid kan worden door de nitrering van erythritol volgens werkwijzen die bekend zijn bij de deskundige; etafenon, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 1265758; fendiline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3262977; floredil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 2020464; ganglefen, dat kan worden bereid 15 zoals wordt beschreven in het Russische octrooischrift 115905; hexestrol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2357985; hexobendine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3267103; itramine-tosylaat, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Zweedse octrooischrift 168308; khelline, dat bereid kan worden zoals 20 wordt beschreven in Baxter et al., Journal of the Chemical Society, 1949, S 30; lidoflazine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3267104; mannitol-hexanitraat, dat kan worden bereid door de nitering van mannitol volgens werkwijzen die bekend zijn bij de deskundige; medibazine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3119826; 25 nitroglycerine; pentaerythritol-tetranitraat, dat bereid kan worden door de nitrering van pentaerythritol volgens werkwijzen die bekend zijn bij de deskundige; pentrinitrol, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 638422-3; perhexilline, dat bereid kan worden zoals hiervoor is beschreven; pimefylline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3350400; 30 prenylamine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3152173; propatylnitraat, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Franse octrooischrift 1103113; trapidil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Oost-Duitse octrooischrift 55956; tricromyl, dat kan worden bereid 57 zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2769015; trimetazidine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3262852; trolnitraat-fosfaat, dat bereid kan worden door de nitrering van triethanolamine, gevolgd door precipitatie met fosforzuur, volgens werkwijzen die bekend zijn bij de 5 deskundige; visnadine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 2816118 en 2980699. De beschrijvingen van alle Amerikaanse octrooischriften dienen als hierin ingelast te worden beschouwd.
Periferale vasodilatoren binnen de omvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: aluminiumnicotinaat, dat kan worden bereid zoals wordt 10 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2970082; bamethan, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Corrigan et al., Journal of the American Chemical Society, 1945, 67,1894; bencyclaan, at kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven; betahistine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Walter et al., Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771; bradykinine, dat kan 15 worden bereid zoals wordt beschreven in Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252; brovincamine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4146643; bufeniode, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3542870; buflomedil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3895030; butalamine, 20 dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3338899; cetiedil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Franse octrooischrift 146571; ciclonicaat, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 1910481; cinepazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Belgische octrooischrift 730345; cinnarizine, dat kan worden bereid 25 zoals hiervoo is beschreven; cyclandelaat, dat kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven; diisopropylamine-dichlooracetaat, dat kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven; eledoisine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 984810; fenoxedil, dat kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven; flunarizine, dat kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven; hepronicaat, dat kan 30 worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3384642; ifenprodil, dat kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven; iloprost, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4692464; inositol-niacinaat, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Badgett et al., 58
Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907; isoxsuprine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3056836; kallidine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Biocem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210; kallikreïne, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in 5 het Duitse octrooischrift 1102973; moxisylyt, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 905738; nafronyl, dat kan worden bereid zoals hiervoor wordt beschreven; nicametaat, dat kan worden bereid zoals hiervoor wordt beschreven; nicergoline, dat kan worden bereid zoals hiervoor wordt beschreven; nicofuranose, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Zwitserse 10 octrooischrift 366523; nylidrine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 2661372 en 2661373; pentifylline, dat kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven; pentoxifylline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3422107; piribedil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3299067; 15 prostaglandine-Ei, dat kan worden bereid volgens een van de werkwijzen die worden gegeven in d eMerck Indez, twaalfde druk, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, blz. 1353; suloctidil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Duitse octrooischrift 2334404; tolazoline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2161938; en xanthinol-niacinaat, dat kan worden bereid zoals wordt 20 beschreven in het Duitse octrooischrift 1102750 of Korbonits et al., Acta. Pharm.
Hung., 1968, 38, 98. De beschrijvingen van alle Amerikaanse octrooischriften dienen als hierin ingelast te worden beschouwd.
De uitdrukking "diuretisch", binnen de omvang van deze uitvinding, omvat diuretische benzothiadiazine-derivaten, diuretische organokwikverbindingen, 25 diuretische purinen, diuretische steroiden, diuretische sulfonamide-derivaten, diuretische uracillen en andere diuretica zoals amanozine, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Oostenrijkse octrooischrift 168063; amiloride, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Belgische octrooischrift 639386; arbutin, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Tschitschibabin, Annalen, 1930,479, 303; 30 chlorazanil, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Oostenrijkse octrooischrift 168063; ethacrynzuur, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3255241; etozoline, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3072653; hydracarbazine, dat kan 59 worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 856409; isosorbide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3160641; mannitol; metochalcon, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957; muzolimine, dat kan worden bereid zoals wordt 5 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4018890; perhexiline, dat kan worden bereid zoals hiervoor is beschreven; ticrynafen, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3758506; triamtereen, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3081230; en ureum. De beschrijvingen van alle Amerikaanse octrooischriften dienen als hierin ingelast te 10 worden beschouwd.
Diuretische benzothiadiazine-derivaten binnen de omvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: althiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 902658; bendroflumethiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3265573; 15 benzthiazide, MacManus et al., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract op papers, blz. 13-0; benzylhydrochloorthiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3108097; buthiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Britse octrooischriften 861367 en 885078; chloorthiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in de 20 Amerikaanse octrooischriften 2809194 en 2937169; chloorthalidon, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3055904; cyclopenthiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Belgische octrooischrift 587225; cyclothiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Whitehead et al., Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814; epithiazide, dat kan 25 worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3009911; ethiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 861367; fenquizon, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3870720; indapamide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3565911; hydrochloorthiazide, dat kan worden bereid 30 zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3164588; hydroflumethiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3254076; methyclothiazide, dat wordt bereid zoals wordt beschreven in Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; meticraan, dat 60 kan worden bereid zoals wordt beschreven in de Franse octrooischriften M2790 en 1365504; metolazon, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3360518; paraflutizide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Belgische octrooischrift 620829; polythiazide, dat kan worden bereid 5 zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3009911; quinethazon, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2976289; teclothiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Close et al., Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132; en trichloormethiazide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113. 10 De beschrijvingen van alle Amerikaanse octrooischriften dienen als hierin ingelast te worden beschouwd.
Diuretische sulfonamide-derivaten binnen de omvang van deze uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot: acetazolamide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2980679; ambuside, dat kan worden 15 bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3188329; azosemide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3665002; bumetanide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3634583; butazolamide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 79757; chlooraminofenamide, dat kan worden 20 bereid zoals wordt beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 2809194,2965655 en 2965656; clofenamide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in Olivier, Ree. Trav. Chim., 1918, 37, 307; clopamide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3459756; clorexolon, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3183243; dislfamide, 25 dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 851287; ethoxolamide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Britse octrooischrift 795174; furosemide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3058882; mefruside, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3356692; methazolamide, dat kan 30 worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 2783241; piretanide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4010273; torasemide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4018929; tripamide, dat kan worden bereid zoals wordt 61 beschreven in het Japanse octrooischrift 73 05585; en xipamide, dat kan worden bereid zoals wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3567777. De beschrijvingen van alle Amerikaanse octrooischriften dienen als hierin inglast te worden beschouwd.
Osteroporose is een systemische skeletziekte, gekenmerkt door een lage botmassa 5 en achteruitgang van het botweefsel, met als gevolg daarvan een toename van de breekbaarheid van het bot en gevoeligheid voor breken. In de Verenigde Staten treft de aandoening meer dan 25 miljoen mensen en veroorzaakt deze ieder jaar meer dan 1,3 miljoen breuken, waaronder 500.000 mggengraat-, 250.000 heup- en 240.000 polsbreuken per jaar. Heupbreuken zijn het ernstigste gevolg van osteoporose, waarbij 10 5-20% van de patiënten binnen een jaar sterft en meer dan 50% van de overlevenden gehandicapt is.
Ouderen lopen het grootste risico op osteoporose en er is derhalve voorspeld dat het probleem significant toeneemt met het ouder worden van de bevolking. Er is voorspeld dat het optreden van breuken wereldwijd in drievoud toeneemt in de 15 volgende 60 jaar en een onderzoek heeft geschat dat er in 2050 wereldwijd 4,5 miljoen heupfracturen zijn.
Vrouwen lopen een groter risico op osteoporose dan mannen. Vrouwen ondergaan een grote versnelling van het botverlies gedurende de eerste vijf jaar na de menopause. Andere factoren die het risico vergroten omvatten roken, alcoholmisbruik, 20 een sedentaire levensstijl en een lage calciumopname.
Voor de deskundige zal het duidelijk zijn dat anti-resorptiemiddelen (bijvoorbeeld progestinen, polyfosfonaten, bisfosfonaat(fosfonaten), esterogeen-agonisten/antagonisten, estrogeen, esterogeen/progestine-combinaties, Premarin®, estron, estriol of 17a- of 17P-ethynyl-estradiol) samen met de verbindingen volgens de 25 onderhavige uitvinding toegepast kunnen worden.
Voorbeelden van progestinen zijn verkrijgbaar uit commerciële bronnen en omvatten: algestonacetofenide, altrenogest, amadinonacetaat, anagestonacetaat, chloormadinonacetaat, cingestol, clogestonacetaat, clomegestonacetaat, delmadinonacetaat, desogestrel, dimethisteron, dydrogesteron, ethyneron, 30 ethynodioldiacetaat, etonogestrel, flurogestonacetaat, gestacloon, gestodeen, gestonoroncaproaat, gestrinon, haloprogesteron, hydroxyprogesteroncaproaat, levonorgestrel, lynestrenol, medrogeston, medroxyprogesteronacetaat, melengestrolacetaat, methynodioldiacetaat, norethindron, norethindronacetaat, 62 norethynodrel, norgestimaat, norgestomet, norgestrel, oxogestonfenpropionaat, progesteron, quingestanolacetaat, quingestron en tigestol.
Progestinen die de voorkeur hebben zijn medroxyprogestron, norethindron en norethynodrel.
5 Voorbeelden van botresorptie remmende polyfosfonaten omvatten polyfosfonaten van het type dat wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3683080, waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd. Polyfosfonaten die de voorkeur hebben zijn geminale difosfonaten (ook aangeduid als bis-fosfonaten). Tiludronaat-dinatrium is een polyfosfonaat welke bijzondere voorkeur heeft.
10 Ibandronzuur is een polyfosfonaat welke bijzondere voorkeur heeft. Alendronaat en resindronaat zijn polyfosfonaten die bijzondere voorkeur hebben. Zoledronzuur is een polyfosfonaat welke bijzondere voorkeur heeft. Andere polyfosfonaten die de voorkeur hebben zijn 6-amino-l-hydroxyhexylideen-bisfosfonzuur en l-hydroxy-3-(methylpentylamino)propylideen-bisfosfonzuur. De polyfosfonaten kunnen worden 15 toegediend in de vorm van het zuur, of van een oplosbaar alkalimetaalzout of aardalkalimetaalzout. Hydrolyseerbare esters van de polyfosfonaten worden eveneens omvat. Specifieke voorbeelden omvatten ethaan-1-hydroxy-1,1-difosfonzuur, methaandifosfonzuur, pentaan-1 -hydroxy-1,1 -difosfonzuur, methaandichloordifosfonzuur, methaanhydroxydifosfonzuur, ethaan-1-amino-1,1-20 difosfonzuur, ethaan-2-amino-1,1 -difosfonzuur, propaan-3-amino-1 -hydroxy- 1,1-difosfonzuur, propaan-N,N-dimethyl-3-amino-1 -hydroxy-1,1 -difosfonzuur, propaan- 3,3-dimethyl-3-amino-1 -hydroxy-1,1 -difosfonzuur, fenylaminomethaandifosfonzuur, Ν,Ν-dimethylaminomethaandifosfonzuur, N-(2- hydroxyethyljaminomethaandifosfonzuur, butaan-4-amino-1 -hydroxy-1,1-25 difosfonzuur, pentaan-5-amino-l-hydroxy-l,l-difosfonzuur, hexaan-6-amino-l-hydroxy-1,1-difosfonzuur en farmaceutisch aanvaardbare esters en zouten daarvan.
In het bijzonder kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden gecombineerd met een estrogeen-agonist/antagonist van een zoogdier. Iedere estrogeen-agonist/antagonist kan worden toegepast in het combinatie-aspect van deze 30 uitvinding. De uitdrukking estrogeen-agonist/antagonist heeft betrekking op verbindingen die binden met de estrogeenreceptor, het botherstel remmen en/of botverlies voorkomen. In het bijzonder worden estrogeen-agonisten hierin gedefinieerd als chemische verbindingen die in staat zijn tot binden aan de estrogeen- 63 receptorplaatsen in zoogdierweefsel en het nabootsen van de werking van estrogeen in een of meer weefsels. Estrogeen-antagonisten worden hierin gedefinieerd als chemische verbindingen die in staat zijn tot binden aan de estrogeen-receptorplaatsen in zoogdierweefsel en die de werking van estrogeen in een of meer weefsels blokkeren.
5 Een dergelijke werking kan eenvoudig worden bepaald door de deskundige door middel van standaard-assays, waaronder estrogeen-recepto-bindingsassays, standaard bot-histomorfometrische en densitometer-werkwijzen en Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, bladzijden 1-74; Grier S.J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 10 50-62; Wahner H.W. en Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-
Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, bladzijden 1-296). Een verscheidenheid van deze verbindingen wordt hierna beschreven.
Een andere estrogeen-agonist/antagonist die de voorkeur heeft is 3-(4-(1,2-difenyl-but-1-enyl)fenyl)acrylzuur, dat wordt beschreven in Wilson et al., 15 Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911.
Een andere estrogeen-agonist/antagonist die de voorkeur heeft is tamoxifen: (ethaanamine, 2-(4-(l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy)-N,N-dimethyl, (Z)-2-, 2-hydroxy- l,2,3-propaantricarboxylaat(l :1)) en verwante verbindingen, die worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4536516, waarvan de beschrijving als hierin ingelast 20 dient te worden beschouwd.
Een andere verwante verbinding is 4-hydroxy-tamoxifen, dat wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4623660, waarvan de beschrijving als hierin ingelast deint te worden beschouwd.
Een estrogeen-agonist/antagonist die de voorkeur heeft is raloxifen: (methanon, 25 (6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]thieen-3-yl)(4-(2-(l- piperidinyl)ethoxy)fenyl)hydrochloride), welke wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4418068, waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd.
Een andere estrogeen-agonist/antagonist die de voorkeur heeft is toremifeen: 30 (ethaanamine, 2-(4-(4-chloor-l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy)-N,N-dimethyl-, (Z)-, 2-hydroxy-l,2,3-propaantricarboxylaat (1:1)), welke wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4996225, waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd.
64
Een andere estrogeen-agonist/antagonist die de voorkeur heeft is centchroman: 1-(2-((4-(-methoxy-2,2, dimethyl-3-fenyl-chromaan-4-yl)fenoxy)ethyl)pyrrolidine, welke wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3822287, waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd. Levormeloxifen heeft eveneens de 5 voorkeur.
Een andere estrogeen-agonist/antagonist die de voorkeur heeft is idoxifen: (E)-l-(2-(4-( 1 -(4-jood-fenyl)-2-fenyl-but-1 -enyl)fenoxy)ethyl)pyrrolidinon, welke wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4839155, waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd.
10 Een andere estrogeen-agonist/antagonist die de voorkeur heeft is 2-(4-methoxy- fenyl)-3-[4-(2-pperidine-l-yl-ethoxy)fenoxy]benzo[b]thiofeen-6-ol, welke wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5488058, waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd.
Een andere estrogeen-agonist/antagonist die de voorkeur heeft is 6-(4-hydroxy-15 fenyl)-5-(4-(2-piperidine-1 -yl-ethoxy)benzyl)naftaleen-2-ol, welke wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5484795, waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd.
Een andere estrogeen-agonist/antagonist die de voorkeur heeft is (4-(2-(2-aza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethoxy)fenyl)-(6-hydroxy-2-(4-hydroxy-20 fenyl)benzo[b]thiofeen-3-yl)methanon, welke wordt beschreven, samen met bereidingswijzen, in PCT-publikatie WO 95/10513 van Pfizer Ine.
Andere estrogeen-agonist/antagonisten die de voorkeur hebben omvatten de verbindingen TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) en arazoxifen.
Andere estrogeen-agonist/antagonisten die de voorkeur hebben omvatten de 25 verbindingen die worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 5552412, waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden beschouwd. Verbindingen die bijzondere voorkeur ebben die daarin worden beschreven zijn: cis-6-(4-fluor-fenyl)-5-(4-(2-piperidine-l-yl-ethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-30 naftaleen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidine-l-yl-ethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftaleen-2-ol (ook bekend als lasofoxifen; 65 cis-6-fenyl-5-(4-(2-pyrrolidine-l-yl-ethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftaleen-2-ol; cis-l-(6'-pyrrolodinoethoxy-3'-pyridyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3)4-tetrahydronaftaleen; 5 l-(4'-pyrrolidinoethoxyfenyl)-2-(4"-fluorfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochino line; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-(4-(2-piperidine-l-yl-ethoxy)fenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-naftaleen-2-ol; en 10 1 -(4'-pyrrolidinolethoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline.
Andere estrogeen-agonist/antagonisten worden beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4133814 (waarvan de beschrijving als hierin ingelast dient te worden 15 beschouwd). In het Amerikaanse octrooischrift 4133814 worden derivaten van 2-fenyl- 3-aroyl-benzothiofeen en 2-fenyI-3-aroylbenzothiofeen-l-oxide beschreven.
Andere anti-osteoporosemiddelen, die als het tweede middel toegepast kunnen worden in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, omvatten, bijvoorbeeld, de volgende: parathyroide hormoon (PTH) (een bot-anabolisch 20 middel); parathyroide hormoon (PTH) secretagogen (zie b.v. het Amerikaanse octrooischrift 6132774), in het bijzonder calciumreceptor-antagonisten; calcitonine; en vitamine D en vitamine D-analogen.
Iedere selectieve androgeen-receptor-modulator (SARM) kan worden toegepast in combinatie met een verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Een selectieve 25 androgeen-receptor-modulator (SARM) is een verbinding die androgene activiteit bezit en die voor weefsel selectieve effecten uitoefent. SARM-verbindingen kunnen werkzaam zijn als androgeen-receptor-agonisten, partiële agonisten, partiële antagonisten of antagonisten. Voorbeelden van geschikte S ARM’s omvatten verbindingen zoals cyproteronacetaat, chloormadinon, flutamide, hydroxyflutamide, 30 bicalutamide, nilutamide, spironolacton, 4-(trifluormethyl)-2(lH)-pyrrolidino[3,2- g]chinoline-derivaten, l,2-dihydropyridino[5,6-g]chmoline-derivaten en piperidino[3,2-gjchino linon-derivaten.
66
Cypteron, ook bekend als (lb,2b)-6-chloor-l,2-dihydro-17-hydroxy-3'H-cyclopropa[l,2]pregna-l,4,6-trieen-3,20-dion wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3234093. Chloormadinon, ook bekend als 17-(acetyloxy)-6-chloorpregna-4,6-dieen-3,20-dion, in zijn acetaatvorm, is werkzaam als een anti-5 androgeen en wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3485852.
Nilutamide, ook bekend als 5,5-dimethyl-3-[4-nito-3-(trifluormethyl)fenyl]-2,4-imidazolidinedion en onder de handelsnaam Nilandron® wordt beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4097578. Flutamide, ook bekend als 2-methyl-N-[4-nitro-3-(trifluormethyl)fenyl]propanamide en onder de handelsnaam Eulexin®, wordt 10 beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3847988. Bicalutamide, ook bekend als 4'-cyaan-a',a',a'-trifluor-3-(4-fluorfenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropion-m-toluidide en onder de handelsnaam Casodex®, wordt beschreven in EP-100172. De enantiomeren van biclutamide worden besproken door Tucker en Chesterton, J. Med. Chem. 1988, 31, 885-887. Er is gesuggereerd dat hydroxyflutamide, een bekende 15 androgeen-receptor-antagonist in de meeste weefsels, werkzaam is als een SARM voor effecten opd e IL-6-productie door osteoblasten, zoals wordt beschreven in Hofbauer et al., J. Bone Miner. Res. 1999, 14, 1330-1337. Extra SARM's zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 6017924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, WO 02/00617, WO 02/16310, de Amerikaanse octrooiaanvrage US 2002/0099096, de 20 Amerikaanse octrooiaanvrage 2003/0022868, WO 03/011302 en WO 03/011824. Alle voorgaande referenties dienen als hierin ingelast te worden beschouwd.
De uitgangsmaterialen en reagentia voor de hiervoor beschreven verbindingen zijn eveneens algemeen verkrijgbaar of kunnen eenvoudig worden gesynthetiseerd door de deskundige onder toepassing van gebruikelijke organische synthesewerkwijzen.
25 Bijvoorbeeld zijn veel van de verbindingen die hierin worden toegepast verwamt aan, of afgeleid van verbindingen waarin een groot wetenschappelijk interesse en commerciële behoefte bestaat en dienovereenkomstig zijn veel van dergelijke verbindingen in de handel verkrijgbaar of worden in de literatuur vermeld of worden eenvoudig bereid uit andere algemeen beschikbare stoffen volgens werkwijzen die 30 worden vermeld in de literatuur.
Enkele van de verbindingen volgens deze uitvinding of tussenproducten hebben bij de synthese asymmetrische koolstofatomen en zijn derhalve enantiomeren of diastereomeren. Diastereomere mengsels kunnen worden gescheiden in hun 67 afzonderlijke diastereomeren op basis van hun fysieke chemische verschillen volgens werkijzen die als zodanig bekend zijn, zoals bijvoorbeeld door chromatografie en/of fractionele kristallisatie. Enantiomeren kunnen bijvoorbeeld worden gescheiden door chirale HPLC-werkwijzen of het omzetten van het enantiomere mengsel in een 5 diastereomeer mengsel door reactie met een geschikte optisch actieve verbinding (b.v. alcohol), het scheiden van de diastereomeren en het omzetten (b.v. hydrolyseren) van de afzonderlijke diastereomeren in de overeenkomende zuivere enantiomeren. Tevens kan een enantiomeer mengsel van de verbindingen of een tussenproduct van de synthese daarvan dat een zure of basische rest bevat worden gescheiden in de 10 overeenkomende zuivere enantiomeren daarvan door het vormen van een diastereomeer zout met een optisch zuivere chirale bas eof zuur (b.v. 1-fenyl-ethylamine, dibenzyhartraat of wijnsteenzuur) en het scheiden van de diastereomeren door fractionele kristallisatie gevolgd door neutralisatie voor het breken van het zout, waarbij aldus de oveeenkomende zuivere enantiomeren worden verschaft. Alle 15 dergelijke isomeren, inclusief diastereomeren, enantiomeren en mengsels daarvan, worden als een onderdeel van deze uitvinding beschouwd voor alle verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, inclusief de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Tevens zijn enkele van de verbindingen volgens deze uitvinding atropisomeren (b.v. gesubstitueerde biarylen) en worden als een onderdeel van deze 20 uitvinding beschouwd.
Meer in het bijzonder kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden verkrege in een qua enantiomeren verrijkte vorm door het scheiden van het racemaat van de uiteindelijke verbinding of een tussenproduct van de synthese daarvan, onder toepassing van chromatografie (bij voorkeur hoge-druk-vloeistofchromatografie 25 [HPLC]) over een asymmetrische hars (bij voorkeur Chiralcel™ AD of OD (verkregen bij Chiral Technologies, Exton, Pennsylvania)) met een mobiele fase die bestaat uit een koolwaterstof (bij voorkeur heptaan of hexaan) welke tussen 0 en 50% isopropanol (bij voorkeur tussen 2 en 20%) en tussen 0 en 5% van een alkylamine (bij voorkeur 0,1% diethylamine) bevat. Concentratie van het product dat fracties bevat geeft de gewenste 30 materialen.
Enkele van de verbindingen volgens deze uitvinding zijn zuur en ze vormen een zout met een farmaceutisch aanvaardbaar kation. Enkele van de verbindingen volgens deze uitvinding zijn basisch en ze vormen een zout met een farmaceutisch 68 aanvaardbaar anion. Alle zouten vallen binnen de omvang van deze uitvinding en ze kunnen worden bereid volgens gebruikelijke werkwijzen, zoals het samenvoegen van de zure en basische entiteiten, gewoonlijk in een stoichiometrische verhouding, desgewenst in ofwel een waterig, niet-waterig ofwel een gedeeltelijk waterig medium.
5 De zouten worden gewonnen door ofwel filtratie, door precipitatie met een niet- oplosmiddel gevolgd door filtratie, door verdampen van het oplosmiddel, ofwel, in het geval van waterige oplossingen, door lyofilisatie. De verbindingen kunnen in kristallijne vorm worden verkregen door oplossen in (een) geschikt(e) oplosmiddel(en) zoals ethanol, hexanen of water/ethanol-mengsels.
10 Als de verbindingen volgens deze uitvinding hydraten of solvaten vormen vallen deze eveneens binnen de omvang van de uitvinding.
De verbindingen volgens deze uitvinding, de promedicamenten daarvan en de zouten van dergelijke verbindingen en promedicamenten zijn alle geschikt voor therapeutische toepassing als middelen die de activiteit van het cholesterolester-15 overdrachtseiwit bij zoogdieren, in het bijzonder mensen, remmen. Aldus verhoge de verbindingen volgens deze uitvinding plasma-HDL-cholesterol, de daarmee geassocieerde componenten en de functies die daardoor worden uitgevoerd in zoogdieren, in het bijzonder mensen. Vanwege de activiteit daarvan verlagen deze middelen tevens plasma-gehaltes van triglyceriden, VLDL-cholesterol, Apo-B, LDL-20 cholesterol en de daarmee geassocieerde componenten in zoogdieren, in het bijzonder mensen. Verder zijn deze verbindingen bruikbaar bij het egaliseren van LDL-cholesterol en HDL-cholesterol. Aldus zijn deze verbindingen bruikbaar voor de behandeling en correctie van de verschillende dyslipidemieën waarvan is waargenomen dat deze geassocieerd zijn met de ontwikkeling en het optreden van atherosclerose en 25 cardiovasculaire ziekte, waaronder kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, hypoalfalipoproteinemie, hyperbetalipoproteinemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, familiale hypercholesterolemie, lage HDL en geassocieerde componenten, verhoogd LDL en geassocieerde componenten, verhoogd Lp(a), verhoogd klein-dicht LDL, verhoogd 30 VLDL en geassocieerde componenten en post-prandiale lipemie.
Verder resulteert de introductie van een functioneel CETP-gen in een dier waarbij CETP (muis) ontbreekt in verlaagde HDL-gehaltes (Agellon, L.B., et al., J. Biol. Chem.
(1991) 266: 10796-10801) en een toegenomen gevoeligheid voor atherosclerose 69 (Marotti, K.R., et al., Nature (1993) 364: 73-75). Tevens verhoogt de remming van de CETP-activiteit met een remmend antilichaam HDL-cholesterol bij een hamster (Evans, G.F., et al., J. of Lipid Research (1994) 35: 1634-1645) en een konijn (Whitlock, M.E., et al., J. Clin. Invest. (1989) 84: 129-137). Onderdrukking van 5 toegenomen plasma-CETP door intraveneuze injectie met antisense-oligonucleotiden tegen CETP mRNA verminderde atherosclerose bij ratten die werden gevoegd met cholesterol (Sugano, M., et al., J. of Biol. Chem. (1998) 273: 5033-5036). Mensen met een deficiëntie aan plasma-CETP, vanwege een genetische mutatie, hebben duidelijk verhoogde plasma-HDL-cholesterol-gehaltes en apolipoproteïne A-I, de belangrijkste 10 apoproteïne-component van HDL. Verder demonstreren de meesten duidelijk afgenomen plasma-LDL-cholesterol en apolipoproteïne B (de belangrijkste apolipoproteïne-component van LDL) (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al., N. Engl. J. Med. (1990) 323: 1234-1238).
Gezien de negatieve correlatie tussen de gehaltes aan HDL-cholesterol en met 15 HDL geassocieerde lipoproteïnen en de positieve correlatie tusse triglyceriden, LDL-cholesterol en de daarmee geassocieerde apolipoproteïnen in bloed met de ontwikkeling van cardiovasculaire, cerebrale vasculaire en periferale vasculaire ziektes zijn de verbindingen volgens deze uitvinding, de promedicamenten daarvan en de zouten van dergelijke verbindingen en promedicamenten, vanwege de farmacologische 20 werking daarvan, bruikbaar voor het vookomen, stoppen en/of terugdringen van atherosclerose en de daarmee geassocieerde ziekte-toestanden. Deze omvatten cardiovasculaire aandoeningen (b.v. angina, ischemie, hart-ischemie en hartinfarct), complicaties als gevolg van behandelingen van een cardiovasculaire ziekte (b.v. reperfusie-verwonding en angioplastische restenose), hypertensie, verhoogd 25 cardiovasculair risico dat is geassocieerd met hypertensie, beroerte, atherosclerose welke is geassocieerd met orgaantransplantatie, cerebrovasculaire ziekte, cognitieve dysfunctie (waaronder, maar niet beperkt tot, dementie als gevolg van atherosclerose, tijdelijke cerebrale ischemie-aanvallen, neurodegeneratie, neuronale deficiëntie en vertaagd begin of voortgang van de ziekte van Alzheimer), verhoogde gehaltes aan 30 oxidatieve spanning, verhoogde gehaltes aan C-reactief eiwit, metabolisch syndroom en verhoogde gehaltes aan HbAlC.
Vanwege de voordelige effecten die in het algemeen zijn geassocieerd met verhoogde HDL-gehaltes verschaft een middel dat de CETP-activiteit bij mensen remt, 70 vanwege het HDL-verhogende vermogen daarvan, tevens waardevolle wegen voor behandeling op een aantal andere ziekte-gebieden.
Gezien het vermogen van de verbindingen volgens deze uitvinding, de promedicamenten daarvan en de zouten van dergelijke verbindingen promedicamenten 5 tot het veranderen van de lipoproteïne-samenstelling via de remming van de cholesterolester-overdracht kunnen deze dus worden toegepast bij de behandeling van vasculaire complicaties die zijn geassocieerd met diabetes, lipoproteïne-afwijkingen die zijn geassocieerd met diabetes en sexueel dysfunctioneren dat is geassocieerd met diabetes en vaculaire ziekte. Hyperlipidemie is aanwezig bij de meeste personen met 10 diabetes mellitus (Howard, B.V., 1987, J. Lipid Res. 28, 613). Zelfs bij aanwezigheid van normale lipide-gehaltes hebben diabetische personen een groter risico op cardiovasculaire ziekte (Kannel, W.B. en McGee, D.L., 1979, Diabetes Care 2, 120). Het is bekend dat door CETP teweeggebrachte cholesterylester-overdracht abnormaal wordt verhoogd bij zowel van insuline afhankelijke (Bagdale, J.D., Subbaiah, P.V. en 15 Ritter, M.C., 1991, Eur. J. Clin. Invest. 21, 161) als niet van insuline afhnkelijke diabetes (Bagdade, J.D., Ritter, M.C., Lane, J. en Subbaiah, 1993, Atherosclerosis 104, 69). Er is gesuggereerd dat de abnormale toename van cholesterol-overdracht resulteert in veranderingen van de lipoproteïne-samenstelling, in het bijzonder voor VLDL en LDL, welke meer atherogeen zijn (Bagdade, J.D., Wagner, J.D., Rudel, L.L., en 20 Clarkson, T.B., 1995, J. Lipid Res., 36,759). Deze veranderingen worden niet noodzakelijkerwijze waargenomen tijdens routinematig lipide-onderzoek. Aldus is de onderhavige uitvinding bruikbaar bij het verlagen van het risico op vasculaire complicaties als gevolg van de diabetische toestand.
De beschreven middelen zijn bruikbaar bij de behandeling van zwaarlijvigheid en 25 verhoogd cardiovasculair risico dat is geassocieerd met zwaarlijvigheid. Bij zowel mensen (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. en McPherson, R., 1995, Journal of Lipid Research, 36 (12): 2552-61) als niet-menselijke primaten (Quintet, E., Tall, A., Ramakrishnan, R. en Rudel, L., 1991, Journal of Clinical Investigation, 87 (5): 1559-66) wordt mRNA voor CETP in hoge gehaltes in adipose-30 weefsel tot expressie gebracht. Het adipose-bericht neemt toe met het voeren van vet (Martin, L.J., Connelly, P.W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z.J., Maguire, G., Quinet, E., Tall, A.R., Marcel, Y.L. en McPherson, R., 1993, Journal of Lipid Research, 34 (3): 437-46) en wordt vertaald in functioneel overdrachtseiwit en draagt via secretie 71 significant bij aan plasma-CETP-gehaltes. Bij menselijke adipocyten wordt het grootste gedeelte vad e cholesterol verschaft door plasma-LDL en -HDL (Fong, B.S. en Angel, A., 1989, Biochimica et Biophysica Acta, 1004 (1): 53-60). De opname van HDL-cholesterylester is voor een groot gedeelte afhankelijk van CETP (Benoist, F., Lau, P., 5 McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. en McPherson, R., 1997, Journal of Biological Chemistry, 272 (38): 23572-7). Dit vermogen van CETP tot het stimuleren van de HDL-cholesteryl-opname, gekoppeld aan het verbeterd binden van HDL aan adipocyten bij zwaarlijvige personen (Jimenez, J.G., Fong, B., Julien, P., Despres, J.P., Rotstein, L., en Angel, A., 1989, International Journal of Obesity, 13 (5): 699-709), 10 suggereert een rol voor CETP, niet alleen bij het genereren van het lage HDL-fenotype bij deze personen, maar bij de ontwikkeling van zwaarlijvigheid zelf door het bevorderen van de accumulatie van cholesterol. Inhibitoren van de CETP-activiteit die dit proces blokkeren dienen derhalve als bruikbare adjuvantia voor een dieetbehandeling doordat deze een gewichtsafname veroorzaken.
15 CETP-inhibitoren zijn bruikbaar bij de behandeling van een ontsteking als gevolg van Gram-negatieve sepsis en septische schok. Bijvoorbeeld is de systemische toxiciteit van Gram-negatieve sepsis voor een groot gedeelte het gevolg van endotoxine, een lipopolysacharide (LPS) dat wordt afgegeven van het buitenoppervlak van de bacteriën, dat een uitgebreide ontstekingsrespons veroorzaakt. Lipopolysacharide kan complexen 20 vormen met lipoproteïnen (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., en Weinstein, D.B., 1981, J. Clin. Invest. 67, 827-37). In vitro onderzoeken hebben gedemonstreerd dat door het binden van LPS aan HDL de productie en afgifte van mediatoren van een ontsteking in aanzienlijke mate wordt verminderd (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., 1978, J. Clin. Invest. 62, 1313-24). In vivo onderzoeken tonen dat transgene muizen die menselijk 25 apo-AI tot expressie brengen en met verhoogde HDL-gehaltes worden beschermd tegen sptische schok (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M., en Rubin, A.L., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci., 90, 12040-44). Belangrijker is dat de toediening van gereconstitueerd HDL aan mensen die zijn uitgedaagd met endotoxine resulteerde in een verminderde ontstekingsrespons (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., 30 Amet, B., van der Poll, T., ten Cate, J.W., en van Deventer, S.J.H., 1996, J. Exp. Med. 184, 1601-08). De CETP-inhibitoren, vanwege het feit dat deze de HDL-gehaltes verhogen, verminderen de ontwikkeling van een ontsteking en septische schok. Deze verbindingen zijn eveneens bruikbaar bij de behandeling van endotoxemie, 72 autoimmuunziektes en andere systemische ziekte-indicaties, orgaan- of weefseltransplantaat-afstoting en kanker.
De toepasbaarheid van de verbindingen volgens de uitvinding, de promedicamenten daarvan en de zouten van dergelijke verbindingen en 5 promedicamenten als medische middelen bij de behandeling van de hiervoor beschreven ziekes/aandoeningen bij zoogdieren (b.v. mensen, mannelijk of vrouwelijk) wordt gedemonstreerd door de activiteit van de verbindingen volgens deze uitvinding bij gebruikelijke assays en de in vitro assay welke hierna wordt beschreven. De in vivo assay (met desbetreffende modificaties binnen de stand der techniek) kan worden 10 toegepast voor het bepalen van de activiteit van andere lipide- of triglyceride- controlerende middelen alsook de verbindingen volgens deze uitvinding. Dergelijke assays verschaffen tevens een wijze waarop de activiteiten van de verbindingen volgens deze uitvinding, de promedicamenten daarvan en de zouten van dergelijke verbindingen en promedicamenten (of de andere middelen die hierin worden 15 beschreven) vergeleken kunnen worden met elkaar en met de activiteiten van andere bekende verbindingen. De resultaten van deze vergelijkingen zijn bruikbaar voor het bepalen van toedieningsgehaltes bij zoogdieren, waaronder mensen, voor de behandeling van dergelijke ziektes.
De volgende protocols kunnen natuurlijk worden gevarieerd door de deskundige. 20 De hyperalfacholesterolemie-activiteit van de verbindingen kan worden bepaald door het bepalen van het effect van deze verbindingen op de werking van cholesterylester-overdrachtseiwit door het meten van de relatieve overdrachtsverhouding van radiactief gemerkte lipiden tussen lipoproteïne-fracties, in wezen zoals hiervoor is beschreven door Morton in J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 en 25 door Dias in Clin. Chem. 34, 2322, 1988.
CETP-in-vitro-assav
Hierna volgt een korte beschrijving van assays van de cholesterylester-overdracht 30 in 97% (geheel) of verdund menselijk plasma (in vitro) en dierlijk plasma (ex vivo): de CETP-activiteit bij aanwezigheid of afwezigheid van medicament wordt onderzocht door het bepalen van de overdracht van met H gemerkt cholesteryloleaat (CO) uit exogeen tracer-HDL of -LDL naar de non-HDL- respectievelijk HDL-lipoproteïne- 73 fractie in menselijk plasma, of uit met 3H gemerkt LDL naar de HDL- fractie in dierlijk plasma. Gemerkte menselijke lipoproteïnesubstraten worden overeenkomstig de werkwijze die is beschreven door Morton, waarbij de endogene CETP-activiteit in plasma wordt toegepast voor het overdragen van 3H-CO uit fosfolipide-liposomen naar 5 alle lipoproteïne-fracties in plasma, bereid. Met 3H gemerkt LDL en HDL worden vervolgens geïsoleerd door opeenvolgende ultracentrifugatie bij dichtheid-afsneden van .1,019-1,063 respectievelijk 1,10-1,21 g/ml.
Voor de 97%- of geheel-plasma-activiteit-assay wordt met H gemerkt HDL in een hoeveelheid van 10-25 nmol CO/ml aan plasma toegevoegd en worden de monsters 10 2,5-3 uur bij 37°C geïncubeerd. Non-HDL-lipoproteïnen worden vervolgens geprecipiteerd door de toevoeging van een zelfde hoeveelheid 20% (gew/vol) polyethyleenglycol 8000 (Dias). De monsters worden 20 minuten bij 750 g gecentrifugeerd en de radioactiviteit die aanwezig is in de HDL bevattende supematans wordt bepaald door vloeistofscintillatietellen. Door het toevoegen van verschillende 15 hoeveelheden van de verbindingen volgens deze uitvinding als een oplossing in dimethylsulfoxide aan menselijk plasma, voor het toevoegen van het radioactief gemerkte cholesteryloleaat, en het vergelijken van de hoeveelheden radioactief merkmiddel welke zijn overgedragen in vergelijking met incubaties die geen inhibitor-verbindingen bevatten kunnen de remmende activiteiten van de cholesterylester-20 overdracht worden bepaald.
Als een gevoeliger assay wordt gewenst wordt een in vitro assay waarbij verdund menselijk plasma wordt gebruikt toegepast. Voor deze assay wordt met 3H gemerkt LDL in een hoeveelheid van 50 nmol CO/ml aan plasma toegevoegd en worden de monsters 7 uur bij 37°C geïncubeerd. Non-HDL-lipoproteïnen worden vervolgens 25 geprecipiteerd door de toevoeging van kaliumfosfaat tot een uiteindelijke concentratie van 100 mM, gevolgd door mangaanchloride tot een uiteindelijke concentratie van 20 mM. Na vortexen worden de monsters 20 minuten bij 750 g gecenrifugeerd en wordt de radioactiviteit die aanwezig is in de HDL bevattende supematans bepaald door vloeistofscintillatietellen. Door het toevoegen van verschillende hoeveelheden van de 30 verbindingen volgens deze uitvinding als een oplossing in dimethylsulfoxide aan verdund menselijk plasma, voor het toevoegen van het radioactief gemerkte cholesteryloleaat, en het vergelijken van de hoeveelheden radioactief merkmiddel welke zijn overgedragen in vergelijking met incubaties die geen inhibitor-verbindingen 74 bevatten kunnen de remmende activiteiten van de cholesterylester-overdracht worden bepaald. Deze assay is aangepast om te worden uitgevoerd in microtiterplaat-formaat, waarbij het vloeistofscintillatietellen wordt uitgevoerd met behulp van een Wallac-plaatlezer.
5 Daarnaast kan de CETP-remmende activiteit van verbindingen worden bepaald onder toepassing van op microtiterplaat gebaseerde fluorescentie-overdrachtsassays, waarbij de van CETP afhankelijke overdracht van een auto-afschrikkend cholesterylester-analoog (Bodipy-CE) uit menselijke ApoAI bevattende emulsiedeeltjes naar de endogene lipoproteïnen in plasma wordt gevolgd.
10 Fluorescerende Bodipy-CE-donoren worden bereid door het drogen van 14 mg PC, 1,6 mg trioleïne en 3,5 mg BODIPY-CE bij 60°C in een vacuümoven en het vervolgens hydrateren van de lipiden bij 80°C in 12 ml PBS door sonde-sonifïcatie (bij een instelling van 25% van het volledige vermogen) gedurende 2 min onder een stroom N2. Het lipide-mengsel wordt vervolgens afgekoeld tot 45°C en er wordt 5 mg (0,125 15 M) menselijk apolipoproteïne AI (van Biodesign, Saco ME) toegevoegd en er wordt opnieuw 20 min bij 45°C gesonificeerd (bij 25% van het volledige vermogen), waarbij na iedere minuut wordt gepauseerd om de sonde te laten afkoelen. De verkregen emulsie wordt 30 min bij 3000 x g gesponnen om metalen sonde-fragmenten te verwijderen en vervolgens met natriumbromide op 1,12 g/ml ingesteld en als laag 20 aangebracht onder een oplossing van NaBr 1,10 g/ml (16 ml) en daarna 24 uur bij 50.000 g aan ultracentrifugatie met een dichtheidsgradiënt onderworpen voor het verwijderen van niet opgenomen apolipoproteïne AI en kleine dichte deeltjes die achterblijven op de bodem van de gradiënt. De beter drijvende emulsiedeeltjes worden verzameld via d ebovenkant van de gradiënt en gedialyseerd in 6 liter (2 veranderingen) 25 PBS/0,02% azide en voor gebruik tot de desbetreffende concentraties verdund.
De van CETP afhankelijke overdracht van fluorescerend CE-analoog wordt gevolgd in incubaties die de fluorescerende menselijke-apolipoproteïne Al bevattende donodeeltjes en een bron van CETP en acceptor-lipoproteïnen, die in deze gevallen aanwezig zijn in vedund menselijk plasma, bevatten. Bodipy-CE-fluorescentie in de 30 donordeeljes in de niet-geïncubeerde donordeeltjes wordt afgeschrikt en de van CETP afhankelijke overdracht van Bodipy-CE naar acceptordeeltjes resulteert in een toename van de fluorescentie.
75
Als een assay met een hoge gevoeligheid wordt gewenst worden verbindingen in 100% dimethylsulfoxide getest in een 2,5% plasma-assay met een microtiterplaat met 384 putjes. Een microliter van de verbinding in 100% dimethylsulfoxide wordt onder toepassing van een clonemaster-oplossing-overdracht-inrichting toegevoegd aan putjes 5 die 20 μΐ 3,75% menselijk plasma (verdund met PBS) bevatten. De overdracht wordt geïnitieerd via de toevoeging van 10 μΐ 7,5% donoren (eveneens verdund met PBS). Na het mengen wordt iedere plaat ingepakt of in een Matripress plaatstapelaar geplaatst om verdampen te voorkomen en een nacht (16-20 uur) bij kamertemperatuur geïncubeerd. De fluorescentie wordt bepaald met een fluorescentie-plaatlezer, 485/530 nm filters, 10 505 nm dichroomfilter. Merk op dat afhankelijk van de vloeistofhanteringsvermogens de tussentijdse verdunningen van plasma en fluorescerende donoren en de grootte van de verdunningen indien noodzakelijk kan worden aangepast.
Als een assay met een lagere gevoeligheid wordt gewenst worden verbindingen getest in een 20% plasma-assay die qua concept overeenkomt met de 2,5% assay. Twee 15 microliter van de verbinding wordt toegevoegd aan droge microti terp laten met 96 putjes met een half oppervlak, gevolgd door 48 μΐ 40% menselijk plasma (verdund in PBS) en 50 μΐ 40% donor-oplossing. De fluorescentie-intensiteit wordt gevolgd na 3 uur incuberen bij kamertemperatuur. In het geval van ofwel de 2,5% ofwel de 20% assay wordt het percentage remming van de CE-overdracht door de verbinding 20 berekend door vergelijken met putjes die fluorescentie-donoren en plasma maar geen verbinding bevatten.
CETP-in-vivo-assav 25 De in vivo activiteit van deze verbindingen kan worden bepaald door de hoeveelheid middel die moet worden toegediend, ten opzichte van een controle, voor het remmen van de cholesterylester-overdrachtsactiviteit met 50% op verschillende tijdstippen ex vivo of voor het verhogen van HDL-cholesterol met een gegeven percentage in een CETP bevattend dierlijke species. Transgene muizen die zowel 30 menselijk CETP als menselijk apolipoproteïne AI (Charles River, Boston, MA) tot expressie brengen kunnen worden toegepast voor het in vivo onderzoeken van de verbindigen. De te onderzoeken verbindingen worden toegediend door orale sondevoeding in een emulsiemedium dat 20% (v:v) olijfolie en 80% 76 natriumtaurocholaat (0,5%) bevat. Bloed wordt retro-orbitaal voor de toediening bij de muizen afgenomen, als een pre-toediening-bloedmonster wordt gewenst. Op verschillende tijdstippen na het toedienen, variërend van 4 uur tot 24 uur, worden de dieren gedood, wordt bloed verkregen via een hartpunctuur en worden de lipide-5 parameters gemeten, waaronder totaal cholesterol, HDL- en LDL-cholesterol en triglyceriden. De CETP-activiteit wordt bepaald volgens een werkwijze die overeenkomt met de werkwijze die hiervoor is beschreven, behalve dat H-cholesteryloleaat bevattend LDL wordt gebruikt als de donorbron in tegenstelling tot HDL. De waarden die zijn verkregen voor lipiden en overdrachtsactiviteit worden 10 vergeleken met die welke zijn verkregen voor het toedienen en/of met die van muizen die alleen medium krijgen.
Plasma-lipiden-assav 15 De activiteit van deze verbindingen kan ook worden gedemonstreerd door het bepalen van de hoeveelheid middel die wordt vereist voor het veranderen van plasma-lipide-gehaltes, bijvoorbeeld HDL-cholesterol-gehaltes, LDL-cholesterol-gehaltes, VLDL-cholesterol-gehaltes of triglyceriden, in het plasma van bepaalde zoogdieren, bijvoorbeeld marmosets, die CETP-activiteit bezitten en een plasma-lipoproteïne-20 profiel hebben dat overeenkomt met dat van mensen (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Volwassen marmosets worden zodanig ingedeeld in behandelgroepen, dat iedere groep een overeenkomende gemiddelde ±SD voor totale, HDL- en/of LDL-plasma-cholesterol-concentraties heeft. Na het indelen in een groep krijgen de marmosets dagelijks een verbinding toegediend welke is gemengd met het voer of door 25 intubatie in de maag gedurende een tot acht dagen. Controle-marmosets krijgen alleen het toedieningsmedium. Plasma-totaal-, LDL-, VLDL- en HDL-cholesterol-waarden kunnen op ieder moment tijdens het onzerzoek worden bepaald door het afnemen van bloed uit een antecubitale ader en het scheiden van plasma-lipoproteïnen in hun afzonderlijke subklassen door centrifugatie met een dichtheidsgradiënt, en door het 30 meten van de cholesterolconcentratie zoals hiervoor is beschreven (Crook et al. Arteriosclerose 10,625, 1990).
77
In vivo-atherosclerose-assav
Anti-atherosclerose-effecten van de verbindingen kunnen worden bepaald door de hoeveelheid verbinding die wordt vereist voor het verminderen van de lipide-5 afzetting in de aorta van een konijn. Mannelijke Nieuw-Zeeland witte konijnen krijgen gedurende 4 dagen (maaltijd een keer per dag gegeven) een dieet te eten dat 0,2% cholesterol en 10% kokosnootolie bevat. Bloed van de konijnen wordt afgenomen uit de marginale oor-ader en de totale plasma-cholesterol-waarden worden bepaald uit deze monsters. De konijnen worden vervolgens zodanig ingedeeld in behandel groepen, 10 dat iedere groep een overeenkomende gemiddelde ±SD voor de totale piasma cho lesterol-co neen tratie, HDL-cholesterol-concentratie, triglyceride-concentratie en/of cholesterylester-overdrachteiwit-activiteit heeft. Na het indelen in groepen krijgen de konijnen dagelijks een verbinding toegediend welke is gemengd met het voer of op een klein stukje van op gelatine gebaseerd snoepgoed. Controle-konijnen krijgen alleen het 15 toedieningsmedium, dat wil zeggen het voedsel of het gelatine-snoepgoed. Het cholesterol/kokosnoot-dieet wordt samen met de toediening van de verbinding tijdens het onderzoek voortgezet. Plasma-cholesterol-waarden en cholesterylester-overdrachtseiwit-activiteit kan op ieder moment tijdens het onderzoek worden bepaald door het afnemen van bloed uit de marginale oor-ader. Na 3-5 maanden worden de 20 konijnen gedood en worden de aortae verwijderd vanaf de thoraxboog tot de vertakking van de iliac-aders. De aortae worden gereinigd van adventitia, in de lengterichting geopend en vervolgens ongekleurd of gekleurd met Sudan IV geanalyseerd, zoals is beschreven door Holman et al. (Lab. Invest. 1958, 7, 42-47). Het percentage laesie-oppervlak wordt bepaald door densitometrie onder toepassing van een Optimas Image 25 Analyzing System (Image Processing Systems). Een verminderde lipide-afzetting wordt weergegeven door een afname van het percentage laesie-oppervlak van de groep die de verbinding kreeg in vergelijking met de controle-konijnen.
Antizwaarliivieheid-protocol
Het vermogen van CETP-inhibitoren tot het veroorzaken van gewichtsverlies kan worden bepaald bij zwaarlijvige mensen met een lichaamsmassaindex ("body mass index" (BMI)) ^ 30 kg/m2. Doses van de inhibitor worden toegediend die voldoende 30 78 zijn om te resulteren in een toename 25% van de HDL-cholesterol-gehaltes. BMI en lichaamsvetverdeling, gedefinieerd als verhouding van taille (W) tot heup (H) (WHR), worden gevolgd in de loop van de 3-6 maanden durende onderzoeken en de resultaten voor de behandelgroepen werden vergeleken met die welke een placebo kregen.
5
In vivo-sepsis-assav
In vivo onderzoeken laten zien dat transgene muizen die menselijk apo-AI tot expressie brengen en verhoogde HDL-gehaltes hebben worden beschermd tegen 10 septische schok. Aldus kan het vermogen van CETP-inhibitoren om te beschermen tegen septische schok worden gedemonstreerd bij transgene muizen die zowel menselijk apo-AI als menselijke CETP-transgenen tot expressie brengen (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnelly, T.M., Walsh, A.M. en Rubin, A.I., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). LPS dat is verkregen uit E. coli wordt in een hoeveelheid van 30 mg/kg 15 door i.p. injectie toegediend aan dieren waaraan een CETP-inhibitor in een geschikte dosis, welke resulteert in een verhoging van HDL, is toegediend. Het aantal overlevende muizen wordt bepaald op tijdstippen tot 48 uur na de LPS-injectie en wordt vergeleken met die muizen, waaraan alleen medium (min CETP-inhibitor) is toegediend.
20
In vivo-bloeddruk-assav In vivo-koniin-model 25 Werkwijzen: Mannelijke Nieuw Zeeland witte konijnen (3-4 kg) worden verdoofd met natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) en een chirurgisch vlak van verdoving wordt in stand gehouden door een continue infusie van natriumpentobarbital (16 mg/kg/uur) via een catheter in een oor-ader. Er wordt een tracheotomie uitgevoerd door een ventrale cervicale middenlijn-incisie en de konijnen worden beademd met 100% zuurstof onder 30 toepassing van een positieve-druk-ventilator. De lichaamstemperatuur wordt op 38,5°C gehouden met behulp van een verwarmingsdeken die is verbonden met een YSI temperatuurregelaar model 72 (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, MD). Met vloeistof gevulde catheters worden aangebracht in de rechter haslader (voor 79 intraveneuze toediening van medicament) en in de rechter halsslagader voor het volgen van de arteriële druk en voor bloedgasanalyse onder toepassing van een model 248 bloedgasanalyseerinrichting (Bayer Diagnostics, Norwood, MA). De ventilator wordt naar behoefte ingesteld om de pH van het bloed en de pC02 in de normale 5 fysiologische trajecten voor konijnen te houden. De arteriële druk wordt gemeten met behulp van een spanningsdrukopnemer (Spectromed, Oxnard, CA), die eerst is gekalibreerd met behulp van een kwikmanometer, welke i aangebracht op het niveau van het hart en is verbonden met de arteriële catheter. De arteriële druksignalen worden gedigitaliseerd bij 500 Hz en geanalyseerd onder toepassing van een Po-Ne-Mah 10 gegevensopneemsysteem (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) voor het verkrijgen van de gemiddelde arteriële druk en hartslagwaarden. De basislijnwaarden worden verzameld als de gemiddelde arteriële druk en de hartslag zijn gestabiliseerd. De testverbinding wordt vervolgens als ofwel een subcutane (SC) bolus ofwel als een intraveneuze (IV) infusie toegediend. Voor subcutane (SC) toediening kan de 15 testverbinding worden opgelost in een geschikt medium zoals 5% ethanol in water (5% EtOH : 95% H20), terwijl de testverbinding voor intraveneuze toediening kan worden opgelost in een geschikt medium zoals 0,9% normale zoutoplossing. De arteriële druk en de hartslag worden continu gedurende 4 uur na het toedienen van de testverbinding of gedurende de duur van een continue 4 uur durende infusie van de testverbinding 20 gevolgd. Bloed wordt bemonsterd na het toedienen of tijdens de infusie van de testverbinding teneinde de plasma-concentraties van de testverbindingen te bepalen.
In vivo-primaat-model 25 Werkwijzen: Volwassen M. fascicularis primaten (608 kg) die eerst met behulp van instrumenten zijn voorzien van subcutane vasculaire toegangsopeningen in de afdalende thorax-aorta en die zijn geconditioneerd om stil te zitten in speciaal ontworpen primaat-beperkende stoelen worden toegepast. Alle primaten krijgen 12-18 uur voor het experiment niets te eten. Op de dag van het experiment, waarbij de 30 primaten vastzitten in de stoelen, wordt een spanningsdrukopnemer (Spectromed, Oxnard, CA), die eerst is gekalibreerd met een kwikmanometer, aangebracht op het niveau van het hart en verbonden met de vasculaire toegangsopening voor het meten van de arteriële druk. Men laat de primaten ten minste een uur aan de stoel wennen. De 80 arteriële druksignalen worden gedigitaliseerd bij 500 Hz en continu opgetekend tijdens het experiment en geanalyseerd met behulp van een Po-Ne-Mah gegevensopneemsysteem (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) voor het verkrijgen van de metingen van de gemiddelde arteriële druk en hartslag. De 5 basislijnwaarden worden verzameld als de primaten rustig zitten en als de gemiddelde arteriële druk en de hartslag zijn gestabiliseerd. De testverbinding wordt vervolgens als een subcutane (SC) bolus van een oplossing van de testverbinding in een geschikt medium zoals 5% ethanol in water (5% EtOH : 95% H2O) toegediend. De oplossing van de testverbinding of medium wordt voor de injectie gefiltreerd door een filter van 10 0,22 micron en een gebruikelijk toedieningsvolume bedraagt 0,2 ml/kg. De arteriële druk en de hartslag worden continu gedurende 4 uur na het toedienen van de testverbinding gevolgd en worden opgetekend met geselecteerde tijdsintervallen voor gegevensvergelijking (medium versus testverbinding). Bloedmonsters (1,5 ml) worden genomen voor het bepalen van de plasma-concentraties van de testverbinding en het 15 verwijderde bloed wordt onmiddellijk vervangen door 0,9% steriele zoutoplossing om het bloedvolume in stand te houden.
De toediening van de verbindingen volgens deze uitvinding kan plaatsvinden via iedere werkwijze volgens welke een verbinding volgens deze uitvinding systemisch en/of lokaal wordt afgegeven. Deze werkwijzen omvatten orale routes, parenterale, 20 intraduodenale routes, enz. In het algemeen worden de verbindingen volgens deze oraal toegediend, maar parenterale toediening (b.v. intraveneus, intramusculair, subcutaan of intramedullair) kan bijvoorbeeld worden toegepast als orale toediening ongeschikt is voor het doel of als de patiënt niet in staat is om het medicament door te slikken.
In het algemeen wordt een hoeveelheid van een verbinding volgens deze 25 uitvinding toegepast die voldoende is voor het bereiken van het therapeutische effect dat wordt gewenst (b.v. HDL-toename).
In het algemeen bedraagt een werkzame dosis voor de verbindingen volgens deze uitvinding ongeveer 0,001 tot 100 mg/kg/dag van de verbinding, een promedicament daarvan of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het 30 promedicament. Een dosis die bijzondere voorkeur heeft bedraagt ongeveer 0,01 tot 10 mg/kg/dag van de verbinding, een promedicament daarvan of een famaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding of het promedicament.
81
Er wordt een dosis van de combinatie van toe te passen farmaceutische middelen samen met de CETP-inhibitoren toegepast welke werkzaam is voor de indicatie die wordt behandeld.
Bijvoorbeeld ligt een werkzame dosis voor HMG-CoA reductase-inhibitoren 5 gewoonlijk in het traject van 0,01 tot 100 mg/kg/dag. In het algemeen ligt een werkzame dosis voor een PP AR modulator in het traject van 0,01 to 100 mg/kg/dag.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden in het algemeen toegediend in de vorm van een farmaceutische samenstelling welke ten minste een van de verbindingen volgens deze uitvinding samen met een farmaceutisch aanvaardbaar 10 medium, verdunningsmiddel of drager, zoals hierna wordt beschreven, omvat. Aldus kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding afzonderlijk of samen in iedere gebruikelijke orale, parenterale, rectale of transdermale toedieningsvorm worden toegediend.
Voor orale toediening kan een farmaceutische samenstelling de vorm hebben van 15 oplossingen, suspensies, tabletten, pillen, capsules, poeders en dergelijke. Tabletten die verschillende excipiëntia zoals natriumcitraat, calciumcarbonaat en calciumfosfaat bevatten worden samen met verschillende desintegreermiddelen zoals zetmeel en bij voorkeur aardappelzetmeel of tapiocazetmeel en bepaalde complexe silikaten, samen met bindmiddelen zoals polyvinylpyrrolidon, sucrose, gelatine en acacia toegepast.
20 Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk vaak uitermate bruikbaar voor tabletteringsdoeleinden. Vaste samenstellingen van een overeenkomend type worden eveneens toegepast als vulmiddelen in zachte en harde gevulde gelatine-capsules; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten tevens lactose of melksuiker alsook polyethyleenglycolen met een hoog molecuulgewicht. Een 25 voorkeursformulering is een oplossing of suspensie in een olie, bijvoorbeeld een plantaardige olie, zoals olijfolie; triglyceriden zoals die welke in de handel verkrijgbaar zijn onder de naam Miglyol™; of mono- of diglyceriden zoals die welke in de handel verkrijgbaar zijn onder de naam Capmul™, bijvoorbeeld in een zachte gelatine-capsule. Antioxidantia kunnen indien noodzakelijk worden toegevoegd om afbraak op de lange 30 duur te voorkomen. Als waterige suspensies en/of elixers worden gewenst voor orale toediening kunnen de verbindingen volgens deze uitvinding worden gecombineerd met verschillende zoutstoffen, smaakstoffen, kleurstoffen, emulgatoren en/of 82 suspendeermiddelen, alsook verdurmingsmiddelen zoals water, ethanol, propyleenglycol, glycerine en verschillende combinaties daarvan.
Farmaceutische samenstellingen die een vaste amorfe dispersie van een cholesterylester-overdrachtseiwit (CETP) inhibitor en een concentratie bevorderend 5 polymeer omvatten worden beschreven in de Internationale publikaties WO 02/11710 en WO 03/000238, die als hierin ingelast dienen te worden beschouwd. Auto-emulgerende formuleringen van cholesterylester-overdrachtseiwit (CETP) inhibitoren worden beschreven in de Internationale publikatie WO 03/000296, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd. Werkwijzen voor het afzetten van kleine 10 medicamentkristallen op excipiëntia worden beschreven in de literatuur, zoals in J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39: 769-773, welke als hierin ingelast dient te worden beschouwd.
Voor de doeleinden van parenterale toediening kunnen oplossingen in sesam- of pinda-olie of in waterige propyleenglycol worden toegepast, alsook steriele waterige 15 oplossingen van de overeenkomende, in water oplosbare zouten. Dergelijke waterige oplossingen kunnen geschikt worden gebufferd, indien noodzakelijk, en het vloeibare verdunningsmiddel kan eerst isotoon worden gemaakt met voldoende zoutoplossing of glucose. Deze waterige oplossingen zijn in het bijzonder geschikt voor intraveneuze, intramusculaire, subcutane en intraperitoneale injectie-doeleinden. In dit verband zijn 20 de steriele waterige media die worden toegepast allemaal eenvoudig verkrijgbaar volgens standaardtechnieken die bekend zijn bij de deskundige.
Voor de doeleinden van transdermale (b.v. topikale) toediening worden verdunde steriele, waterige of gedeeltelijk waterige oplossingen (gewoonlijk in een concentratie van ongeveer 0,1% tot 5%), verder overeenkomend met de voorgaande parenterale 25 oplossingen, bereid.
Werkwijzen voor het bereiden van verschillende farmaceutische samenstellingen met een bepaalde hoeveelheid werkzaam bestanddeel zijn bekend, of zijn duidelijk in het kader van deze beschrijving, bij de deskundige. Voor voorbeelden van werkwijzen voor het bereiden van farmaceutische samenstellingen zie Remington's Pharmaceutical 30 Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15e druk (1975).
Farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding kunnen 0,l%-95% van de verbinding(en) volgens deze uitvinding, bij voorkeur l%-70%, bevatten. In ieder geval bevat de toe te dienen samenstelling of formulering een hoeveelheid van een 83 verbinding(en) volgens de uitvinding in een hoeveelheid die werkzaam is voor het behandelen van de ziekte/aandoening van het onderwerp dat wordt behandeld, b.v. atherosclerose.
Daar de onderhavige uitvinding een aspect heeft dat betrekking heeft op de 5 behandeling van de ziekte/aandoeningen die hierin zijn beschreven met een combinatie van werkzame bestanddelen die afzonderlijk toegediend kunnen worden heeft de uitvinding ook betrekking op het combineren van afzonderlijke farmaceutische samenstellingen in kit-vorm. De kit omvat twee afzonderlijke farmaceutische samenstellingen: een verbinding volgens de onderhavige uitvinding, een 10 promedicament daarvan of een zout van een dergelijke verbinding of promedicament en een tweede verbinding zoals hiervoor wordt beschreven. De kit omvat middelen voor het bewaren van de afzonderlijke samenstellingen zoals een houder, een verdeelde fles of een verdeelde foelieverpakking. Gewoonlijk omvat de kit aanwijzingen voor de toediening van de afzonderlijke componenten. De kit-vorm is bijzonder voordelig als 15 de afzonderlijke componenten bij voorkeur worden toegediend in verschillende toediningsvormen (b.v. oraal en peranteraal), worden toegediend met verschillende toedieningsintervallen of als titratie van de afzonderlijke componenten van de combinatie wordt gewenst door de behandelende arts.
Een voorbeeld van een dergelijke kit is een zogenaamde doordrukverpakking.
20 Doordrukverpakkingen zijn bekend in de verpakkingsindustrie en worden algemeen toegepast voor het verpakken van farmaceutische eenheidstoediningsvormen (tabletten, capsules en dergelijke). Doordrukverpakkingen bestaan in het algemeen uit een vel van een betrekkelijk stijf materiaal dat is bedekt met een foelie van een bij voorkeur transparant kunststofmateriaal. Tijdens het verpakkingsproces worden uitsparingen in 25 de kunststoffoelie gevormd. De uitsparingen hebben de grootte en vorm van de te verpakken tabletten of capsules. Vervolgens worden de tabletten of capsules in de uitsparingen geplaatst en wordt het vel van het betrekkelijk stijve materiaal verzegeld tegen de kunststoffoelie op het oppervlak van de foelie tegenover de richting waarin de uitsparingen zijn gevormd. Als gevolg daarvan worden de tabletten of capsules 30 ingesloten in de uitsparingen tussen de kunststoffoelie en het vel. Bij voorkeur is de sterkte van het vel zodanig, dat de tabletten of capsules uit de doordrukverpakking verwijderd kunnen worden door het manueel uitoefenen van druk op de uitsparingen 84 waarbij een opening wordt gevormd in het vel op de plaats van de uitsparing. De tablet of capsule kan worden verwijderd via de opening.
Het kan wenselijk zijn om een geheugensteun op de kit te verschaffen, b.v. in de vorm van getallen naast de tabletten of capsules, waarbij de getallen overeenkomen met 5 de dagen van het regime waarop de aldus gespecificeerde tabletten of capsules dienen te worden ingenomen. Een ander voorbeeld van een dergelijke geheugensteun is een kalender die b.v. als volgt is gedrukt op de kaart: "Eerste week, Maandag, Dindsdag,... enz... Tweede week, Maandag, Dinsdag,..." enz. Andere variaties van geheugensteunen zullen duidelijk zijn. Een "dagelijkse dosis" kan een enkele tablet of capsule of 10 verscheidene pillen of capsules zijn die op een gegeven dag dienen te worden ingenomen. Tevens kan een dagelijkse dosis van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding bestaan uit een tablet of capsule terwijl een dagelijkse dosis van de tweede verbinding kan bestaan uit verscheidene tabletten of capsules en omgekeerd. De geheugensteun dient dit te reflecteren.
15 In een andere specifieke uitvoeringsvorm van de uitvinding wordt een afgeefinrichting welke is ontworpen voor het een voor een afgeven van de dagelijkse doses in de volgorde van de beoogde toepassing daarvan veschaft. Bij voorkeur is de afgeefinrichting voorzien van een geheugensteun, teneinde compliantie met het regime verder te vereenvoudigen. Een voorbeeld van een dergelijke geheugensteun is een 20 mechanische teller die het aantal dagelijkse doses welke zijn afgegeven aangeeft. Een ander voorbeeld van een dergelijke geheugensteun is een op batterijen werkend microchip-geheugen welke is gekoppeld aan een vloeibaar-kristallijn afleesvenster, of een hoorbaar herinneringssignaal dat, bijvoorbeeld, de dag aangeeft waarop de laatste dagelijkse dosis is ingenomen en/of iemand eraan herinnert wanneer de volgende dosis 25 dient te worden ingenomen.
De verbindingen volgens deze uitvinding, ofwel alleen ofwel in combinatie met elkaar of andere verbindingen, worden in het algemeen in een geschikte formulering toegediend. De volgende formuleringsvoorbeelden zijn alleen ter illustratie en dienen niet te worden opgevat als een beperking voor de omvang van de onderhavige 30 uitvinding.
In de volgende formuleringen betekent "werkzaam bestanddeel" een verbinding volgens deze uitvinding.
85
Formulering 1: Gelatine-capsules
Harde gelatine-capsules worden bereid onder toepassing van het volgende:
Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)
Werkzaam bestanddeel 0,25-100
Zetmeel, NF 0-650
Zetmeel, vloeiend poeder 0-50
Silikonenvloeistof 350 centistokes 0-15
Een tabletformulering wordt bereid onder toepassing van de volgende bestanddelen:
Formulering 2: Tabletten
Bestanddeel Hoeveelheid (mg/tablet)
Werkzaam bestanddeel 0,25-100
Cellulose, microkristallijn 200-650
Siliciumdioxide, pyrogeen 10-650
Stearaatzuur 5-15
De componenten worden gemengd en gecomprimeerd voor het vormen van tabletten.
Daarnaast hebben tabletten die ieder 0,25-100 mg werkzame bestanddelen bevatten de volgende samenstelling:
Formulering 3: Tabletten
Bestanddeel Hoeveelheid (mg/tablet)
Werkzaam bestanddeel 0,25-100
Zetmeel 45
Cellulose, microkristallijn 35
Polyvinylpyrrolidon (als 10% oplossing in water) 4
Natriumcarboxymethylcellulose 4,5
Magnesiumstearaat 0,5
Talk ï
De werkzame bestanddelen, zetmeel en cellulose worden door een nr. 45 mesh U.S. zeef gevoerd en grondig gemengd. De oplossing van polyvinylpyrrolidon wordt gemengd met de verkregen poeders, welke vervolgens door een nr. 14 mesh U.S. zeef 5 worden gevoerd. De aldus bereide granules worden gedroogd bij 50°-60°C en door een nr. 18 mesh U.S. zeef gevoerd. Natriumcarboxymethylzetmeel, magnesiumstearaat en talk, welke eerst door een nr. 60 U.S. zeef zijn gevoerd, worden vervolgens toegevoegd aan de granules, die, na mengen, worden gecompreimeerd met een tabletteringsmachine voor het geven van tabletten.
10 Suspensies die ieder 0,25-100 mg werkzaam bestanddeel per dosis van 5 ml bevatten worden als volgt bereid: 86
Formulering 4: Suspensies
Bestanddeel Hoeveelheid (mg/5 ml)
Werkzaam bestanddeel 0,25-100 mg
Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
Siroop 1,25 mg
Benzoëzuur-oplossing 0,10 ml
Smaakstof q.v.
Kleurstof q.v.
Gezuiverd water tot 5 ml
Het werkzame bestanddeel wordt door een nr. 45 mesh U.S. zeef gevoerd en gemengd met natriumcarboxymethylcellulose en siroop voor het vormen van een gladde pasta. De benzoëzuur-oplossing, smaakstof en kleurstof worden verdund met 5 een gedeelte van het water en onder roeren toegevoegd. Vervolgens wordt voldoende water toegevoegd voor het geven van het vereiste volume.
Er wordt een aerosol-oplossing bereid die de volgende bestanddelen bevat:
Formulering 5: Aerosol
Bestanddeel Hoeveelheid (gew.%)
Werkzaam bestanddeel 0,25
Ethanol 25,75
Stuwstof 22 (chloordifluormethaan) 70,00 10 Het werkzame bestanddeel wordt gemengd met ethanol en het mengsel wordt toegevoegd aan een portie van de stuwstof 22, afgekoeld tot 30°C en overgebracht in een afvulinricting. De vereiste hoeveelheid wordt vervolgens toegevoerd aan een houder van roestvast staal en verdund met de resterende stuwstof. Vervolgens worden de klep-eenheden aangebracht op de houder.
15 Zetpillen worden als volgt bereid:
Formulering 6: Zetpillen
Bestanddeel Hoeveelheid (mg/zetpil)
Werkzaam bestanddeel 250
Verzadigde vetzuurglyceriden 2000 87
Het werkzame bestanddeel wordt door een nr. 60 mesh U.S. zeef gevoerd en gesuspendeerd in de verzadigde vetzuurglyceriden die men eerst heeft laten smelten onder toepassing van de minimaal noodzakelijke warmte. Het mengsel wordt vervolgens uitgegoten in een zetpilmal met een nominale capaciteit van 2 g en men laat 5 het afkoelen.
Een intraveneuze formulering wordt als volgt bereid:
Formulering 7: Intraveneuze oplossing
Bestanddeel Hoeveelheid
Werkzaam bestanddeel opgelost in ethanol 1% 20 mg
IntralipideIM emulsie 1000 ml
De oplossing van de voorgaande bestanddelen wordt intraveneus met een 10 snelheid van ongeveer 1 ml per minuut aan een patiënt toegediend.
Zachte gelatine-capsules worden bereid onder toepassing van het volgende:
Formulering 8: Zachte gelatine-capsule-met-olie-formlering
Bestanddeel Hoeveelheid (mg/capsule)
Werkzaam bestanddeel 10-500
Olijfolie of MiglyolIM olie 500-1000
Het voorgaande werkzame bestanddeel kan ook een combinatie van middelen 15 zijn.
Algemene experimentele werkwijzen
De volgende voorbeelden worden gegeven teneinde de deskundige te voorzien 20 van een beschrijving hoe de onderhavige verbindingen, samenstellingen en werkwijzen worden bereid en geëvalueerd, en zijn slechts voorbeelden van de uitvinding en het is niet de bedoeling dat deze de omvang van de uitvinding beperken. Tenzij anders aangegeven is het percentage het gewichtspercentage met betrekking tot de component en het totale gewicht van de samenstelling, is de temperatuur in °C of is deze 25 omgevingstemperatuur en is de druk atmosferische of vrijwel atmosferische druk. In de handel verkrijgbare reagentia werden toegepast zonder verdere zuivering. Kamer- of 88 omgevingstemperatuur heeft betrekking op 20-25°C. Alle niet-waterige reacties werden voor het gemak en voor het vergroten van de opbrengst uitgevoerd onder een stikstof-atmosfeer. Concentreren onder vacuüm betekent dat een rotatieverdamper werd toegepast. De namen voor de verbindingen volgens de uitvinding werden gecreëerd met 5 de Autonom 2.0 PC-batch versie van Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4) of met Chemdraw® Ultra, CambridgeSoft Corporation, Cambridge MA. De weergegeven chemische structuren kunnen slechts voorbeelden zijn van de algemene structuur of van beperkte isomeren en omvat geen specifieke stereochemie zoals wordt vermeld in de chemische naam. Enkele van de voorbeelden worden bereid 10 in een racemische vorm en een werkwijze voor het scheiden van de racemaat in afzonderlijke enantiomeren wordt beschreven. In bepaalde gevallen wordt de absolute stereochemie van deze enantiomeren niet bepaald, maar beide vallen echter binnen de omvang van deze uitvinding. In deze gevallen houdt de volgorde van weergave van de enantiomere structuren geen verband in met de chromatografische volgorde van 15 scheiding daarvan.
NMR-spectra werden bij omgevingstemperatuur met een Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA) NMR-spectrometer openomen. Chemische verschuivingen worden weergegeven in delen per miljoen (6) ten opzichte van een externe standaard (tetramethylsilaan). De piek-vormen worden als volgt aangeduid: s, singlet; d, doublet; 20 t, triplet; q, quartet; m, multiplet, waarbij het voorvoegsel br een verbreed signaal aangeeft. De gegeven gegevens van de koppelingsconstante (J) hebben een maximale fout van ±0,41 Hz als gevolg van de digitalisatie van de opgenomen spectra. Massaspectra werden verkregen door (1) atmosferische-druk-chemische-ionisatie (APCI) op afwisselend positieve en negatieve ion-wijze onder toepassing van een 25 Fisons Platform II spectrometer of een Micromass MZD spectrometer (Micromass, Manchester, UK) of (2) elektospray-ionisatie op afwisselend positieve en negatieve ion-wijze onder toepassing van een Micromass MZD spectrometer (Micromass, Manchester, UK) met een Gilson LC-MS-koppeling (Gilson Instruments, Middleton, WI), (3) een QP-8000 massaspectrometer (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) die 30 wordt bedreven op een positieve of negatieve enkele-ion-volg-wijze, onder toepassing van elektrospray-ionisatie of atmosferische-druk-chemische-ionisatie of (4) een Hewlett Packard HP6890 gaschromatograaf (Agilent Technologies Ine., Santa Clara, CA) gekoppeld aan een Hewlett-Packard HP5973 elektronen-inslag-viervoudige- 89 massaspectrometer. Waar de intensiteit van chloor en broom bevattende ionen wordt beschreven werd de verwachte intensiteitsverhouding geobserveerd (ongeveer 3:1 voor 35C1/J,7C1 bevattende ionen en 1:1 voor 79Br/81Br bevattende ionen) en wordt de positie van alleen het ion met de lagere massa gegeven, tenzij anders vermeld.
5 Kolomchromatografïe werd uitgevoerd met ofwel Baker Silica Gel (40 pm) (J.T.
Baker, Phillipsburg, N.J.) ofwel Silica Gel 60 (40-63 pm) (EM Sciences, Gibbstown, N.J.). Verdampingschromatografie werd uitgevoerd onder toepassing van een Flash 12 of Flash 40 kolom (Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA) of een CombiFlash Companion systeem onder toepassing van RediSep siliciumdioxide-kolommen 10 (Teledyne Isco, Teledyne Technologies Company, Lincoln, NE). Radiale chromatografie werd uitgevoerd onder toepassing van een chromatotron Model 7924T (Harrison Research, Palo Alto, CA). Preparatieve HPLC-zuivering werd uitgevoerd met een Shimadzu 10A preparatief HPLC-systeem (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan) onder toepassing van een model SIL-10A autosampler en model 8A HPLC-15 pompen.
Preparatieve HPLC-zuivering werd uitgevoerd met een Waters Fractionlynx LC/MS/UV-systeem (Waters Corporation; Milford, MA, USA) dat is voorzien van een model 2767 injector/collecto, model 2525 binaire pomp met een hoog debiet welke is gemodificeerd met een model 515 pomp met laag debiet, een model 515 pomp met laag 20 debiet voor een aanvullingsstroom, model GS-splitter, model ZQ single-quad-massaspectrometer aan de kant met laag debiet, model 996 fotodiode-array UV-detector aan de kant met hoog debiet in pre-collector-configuratie en een model 2487 tweevoudige UV-detector aan de kant met hoog debiet in post-collector-confïguratie. Fractie-trigger wordt uitgevoerd met de ZQ-detector op elektrospray-positieve (ESI+) 25 ionisatie-wijze welke wordt bedreven op enkelvoudige massa-triggering.
Chromatografiewerkwijzen zijn ofwel met 0,05% trifluorazijnzuur ofwel met 0,1% ammoniak gemodificeerde acetonitril-water-gradiënten. In het geval van met zuur gemodificeerde gradiënten wordt gewoonlijk Waters Symmetry C8 of C18 (19 x 50 mm; 5 pm) toegepast en onder basisomstandigheden Waters Xterra MS C8 of MS Cl 8 30 (19 x 50 mm; 5 μτη).
Met een magnetron ondersteunde reacties werden uitgevoerd in een Emrys Optimizer van Personal Chemistry (Uppsala, Zweden) of een Biotage nitiator van Biotage (Uppsala, Zweden).
90
Optische rotaties werden bepaald met behulp van een Jasco P-1020 Polarimeter (Jasco Inc., Easton, MD).
Dimethylformamide ("DMF"), tetrahydrofiiran ("THF"), tolueen en dichloormethaan ("DCM") waren van watervrije kwaliteit, geleverd door Aldrich 5 Chemical Company (Milwaukee, WI). Tenzij anders gespecificeerd werden reagentia gebruikt zoals deze zijn verkregen uit commerciële bronnen. De uitdrukkingen "geconcentreerd" en "verdampt" hebben betrekking op de verwijdering van oplosmiddel bij 1-200 mm kwikdruk met een rotatieverdamper met een badtemperatuur lager dan 45°C. De afkorting "min" betekent "minuten" en "h" of "hr" betekent "uur".
10 De afkorting "gm" of "g" betekent gram. De afkorting "μΓ of "pL" betekent microliter.
Bereiding 1: 2-broom-5-(trifluormethvDbenzoëzuur
Aan een oplossing van n-BuLi (26,7 ml van een 2,5 M oplossing in 15 tetrahydrofiiran (THF), 66,7 mmol) in THF (130 ml) van -78°C werd 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (22,5 ml, 133,4 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens werd de temperatuur voorzichtig met vloeibare stikstof verlaagd tot -100°C. Er werd onverdund l-broom-4-(trifluormethyl)benzeen (15 g, 66,7 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 6 uur 20 op -100°C gehouden en uitgegoten op vers gemalen droogijs. Het verkregen mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het resterende oplosmiddel werd verwijderd door verdampen. Er werd water (150 ml) toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met diethylether (3 x 50 ml). De waterige laag werd aangezuurd met behulp van geconcentreerd zoutzuur (HC1) en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 25 50 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met verzadigd natriumchloride (NaCl) (75 ml), gedroogd met magnesiumsulfaat (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een witt vaste stof (5,41 g) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,7 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,9 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,3 (d, J=2,0 Hz, 1H). MS (ES+) Berekend: 267,93, gevonden: 266,7 (M-l).
30 91
Bereiding 2: (2-broom-5-ftrifluomiethvnfenvnmethanol “XX"
Aan een met ijs gekoelde oplossing van 2-broom-5-(trifluormethyl)benzoëzuur (5,16 g, 19 mmol) in THF (50 ml) werd een boraan-tetrahydrofuran-complex (70 ml 5 van een 1 M oplossing in THF, 70 mmol) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met methanol. Het oplosmiddel werd verwijderd. Het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat (3 x 40 ml) en 1 M natriumwaterstofcarbonaat (50 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met verzadigd NaCl (50 ml), gedroogd (MgS04) en geconcentreerd, 10 waarbij de titelverbinding als een olie (4,85 g) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDCh) δ 4,8 (s, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,7 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,8 (d, J=l,6 Hz, 1H).
Bereiding 3: l-broom-2-('broommethvlV4-rtrifluormethv0benzeen "XX- 15 Aan een oplossing van (2-broom-5-(trifluormethyl)fenyl)methanol (4,7 g, 18 mmol) in dichloormethaan (50 ml) van -10°C werd koolstoftetrabromide (CBr4) (7,17 g, 21,6 mmol) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 15 minuten bij -10°c geroerd. Vervolgens werd langzaam portiegewijs trifenylfosfien (5,61 g, 21,4 mmol) toegevoegd. Dit mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd 20 verdeeld tussen verzadigd ammoniumchloride (NH4CI) (50 ml) en dichloormethaan (2 x 50 ml), e samengevoegde organische lagen werden gewassen met verzadigd NaCl (50 ml), gedroogd (MgS04) en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door verdampingschromatografie (silikagel) (geëlueerd met 3:1 hexanen-ethylacetaat), waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof (4,01 g) werd verkregen. 'H-NMR 25 (400 MHz, CDCI3) δ 4,6 (s, 2H), 7,5 (dd, J=8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H).
Bereiding 4: 2-methvl-2H-tetrazol-5-amine \
N-X
n^nh2 92
De titelverbinding werd bereid volgens de werkwijzen die zijn beschreven in J. Am. Chem. Soc. 1954, 76,923.
Bereiding 5: N-(3.5-bis(trifluormethvObenzvD-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine \ ,n-n 5 cp3
Een mengsel van 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehyde (4 g, 16,5 mmol), 2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (1,96 g, 19,8 mmol) en moleculaire zeven (korrels van 5-ÏOA) in tolueen (50 ml) werd 4 uur onder temgvloeikoeling gekookt, waarna het oplosmiddel werd verwijderd. Er werden ethanol (50 ml) en natriumboorhydride (1,25 10 g, 33 mmol) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verdeeld tussen verzadigde NH4CI (50 ml) en ethylacetaat (2x50 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl (50 ml), gedroogd (MgS04), gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof (4,7 g) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, 15 CDCI3) δ 4,2 (s, 3H), 4,7 (s, 1H), 4,7 (s, 1H), 5,0 (t, J=6,0 Hz, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (s, 2H). MS (ES+) Berekend: 325,08, gevonden: 325,8 (M+l).
Bereiding 6: f3.5-bis-trifluormethvl-benzvO-(2-broom-5-trifluormethvl-benzviy(2-methyl-2H-tetrazool-5-vDamme \
N-N
n, 1 _ CF
N^n^Y^YCF3
VyU KJ IL cf3 20 Br
Aan een oplossing van N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool- 5-amine 93,9 g, 12 mmol) in THF (50 ml) van kamertemperatuur werd kalium-tert-butoxide (KOtBu) (13,2 ml van een 1 M oplossing, 13,2 mmol) gevolgd door 1-broom- 2-(broommethyl)-4-(trifluormethyl)benzeen (4 g, 12,6 mmol) toegevoegd. Het mengsel 25 werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werd extra KOtBu in THF (13,2 ml van een 1 M oplossing, 13,2 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 2 uur bij 93 kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen water (50 ml) en ethylacetaat (3 x 50 ml). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met verzadigde NaCl (50 ml), gedroogd (MgSCb) en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door verdampingschromatografie (silikagel) (geëlueerd met 3:1 hexaan-5 ethylacetaat), waarbij de titelverbinding (4,72 g) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 4,2 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,4 (dd, J=8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,5 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,8 (s, 1H). MS (ES+) Berekend: 561,02, gevonden: 561,7 (M+l).
Bereiding 7: 2-ii(3.5-bis-trifluormethvl-benzvl)-(2-methvl-2H-tetrazool-5-10 vnaminolmethvH-4-trifluormethvl-benzonitril \ n-n n"»\^vvcf· IL cf3
Een oplossing van (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-broom-5-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine (6 g, 10,6 mmol) in DMF (20 ml) van kamertemperatuur werd gedeoxygeneerd door gedurende 10 minuten stikstofgas door 15 de oplossing te borrelen. Er werd kopercyanide (CuCN) (1,14 g, 12,8 mmol) aan het reactiemengsel toegevoegd en dit werd 16 uur op 170°C verhit. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met ethylacetaat. De organische laag werd tee keer gewassen met een verzadigde waterige ammoniumchloride-oplossing en werd vervolgens met een zoutoplossing gewassen. Deze werd gedroogd boven 20 natriumsulfaat en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door vedampingschromatografie (silikagel, 320 g) (geëlueerd over een gradiënt van 5-25% ethylacetaat en hexaan), waarbij 2,59 g (95%) van de titelverbinding als een gele olie werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDCb) δ 4,2 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,8 (s, 2H), 7,8 (dd, 1H). MS (ES4) Berekend: 508,1, 25 gevonden: 509,2 (M+l).
94
Bereiding 8: 2-(r(3.5-bis-trifluormethvl-benzvl)-(2-methvl-2H-tetrazool-5-vlWninolmethyH-4-trifluormethvl-benzaldehvde \
N~N
F3Cy^J Ιγ
UyH CF3 O
Een oplossing van 2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-5 yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-benzonitril (5,45 g, 10,7 mmol) in dichloormethaan werd met een aceton/droogijs-bad afgekoeld tot -20°C. Aan deze oplossing werd druppelsgewijs 7,5 ml van een 1,5 M oplossing van diisobutylaluminiumhydride (DIBAL-H) (11,25 mmol) in tolueen toegevoegd. Het reactiemengsel werd 4 uur geroerd, terwijl het ijsbad opwarmde tot kamertemperatuur. De reactie werd afgekoeld 10 tot 0°C in een ijsbad en er werd voorzichtig vast ijs (ongeveer 8 g) aan het reactiemengsel toegevoegd, dat vervolgens 12 uur onder opwarmen tot kamertemperatuur heftig werd geroerd. Er werd dichloormethaan aan het mengsel toegevoegd. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en vervolgens geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. Het ruwe product werd 15 geabsorbeerd op silikagel (120 g) en gezuiverd door normale-fase- verdampingschromatografie (ISCO gradiënt 5-25% ethylacetaat/hexaan), waarbij 4,4 g (80%) van de titelverbinding als een gele olie werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 4,2 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H). MS (ES+) Berekend: 511,1, gevonden: 512,2 (M+l).
20
Voorbeeld 1: N-r3.5-bisftrifluormethvnbenzvll-N-r2-[Ydimethvlamino)methvn-5-(trifluormethvl)benzvn-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine \ n-n Ύ x
Aan een oplossing van 2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-25 tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-benzaldehyde (0,025 g, 0,048 mmol) in 95 dichloorethaan (5 ml) werd onder stikstof dimethylamine (0,008 g, 0,195 mmol) en tetramethylammoniumtriacetoxyboorhydride (0,038 g, 0,146 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 14 uur bij kamertemperatuur geroed. LC-MS gaf de vorming van het gewenste product (M+l = 541,0) aan. De reactie werd verdeeld tussen water en 5 dichloormethaan. De organische laag werd afgescheiden en geconcentreerd, vervolgens verdund met dimethylsulfoxide (DMSO) en gezuiverd door preparatieve HPLC (Shimadzu, 30x50 Cl 8, basis, 30-95%, 0,1% natriumhydroxide (NaOH), 8 min gradiënt, 220UV), waarbij 14,4 mg (54%) van de titelverbinding werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 2,1 (s, 6H), 3,4 (s, 2H), 4,2 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 10 7,3 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,7 (s, 1H). MS (ES4) Berekend: 540,4, gevonden: 541,0 (M+l).
Voorbeeld 2: N-r3.5-bis(trifluormethvBbenzvl1-2-methvl-N-r2-(morfoline-4-vlmethvD-5-(trifluormethvf)benzvH-2H-tetrazool-5-amine \ n-n n"N'Vn^y5yCF3 ö
15 O
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 1 werd morfoline (8,5 mg, 0,0977 mmol) in dichloorethaan toegepast. De reactie werd opgewerkt en gezuiverd zoals is beschreven in voorbeeld 1, waarbij 16,6 mg (58%) van de titelverbinding werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,4 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,2 (s,
20 2H), 4,7 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,4 (dd, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,6 (s, 2H). MS
(ES4) Berekend: 582,4, gevonden: 583,0 (M+l).
96
Voorbeeld 3: N-r3.5-bisftrifluormethvnbenvll-2-methvl-N-r2-(l-morfoline-4-vl-propviy5-(trifluormethvDbenzvri-2H-tetrazool-5-amiTie \
N'N
FsCyV V
CF3 o
Aan een oplossing van benzotriazool (25,6 mg, 0,215 mmol) in ethanol (2 ml) 5 werd morfoline (18,7 mg, 0,215 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel wordt 10 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Er werd een oplossing van 2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-benzaldehyde (100 mg, 0,195 mmol) in ethanol (2 ml) toegevoegd en het reactiemengsel werd nog 16 uur geroerd. MS gaf de vorming van het imine-10 tussenproduct (MH+ = 581,4) aan. De ethanol werd verdampt en het residu werd opgelost in tolueen (3 ml). Er werd ethylmagnesiumbromide (0,19 ml, 0,586 mmol van een 3 M oplossing in ether) toegevoegd en en het reactiemengsel werd 2 uur op 50°C verwarmd. LC-MS gaf de vorming van het gewenste product aan. Het reactiemengsel werd verdund met ethylacetaat en daarna gewassen met een verzadigde waterige 15 NHztCl-oplossing gevolgd door een 1 N NaOH-oplossing. De organische laag werd geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door verdampingschromatografie (silikagel, 40 g) (geëlueerd over een gradiënt van 5-30-50% ethylacetaat en hexaan), waarbij de titelverbinding, 91 mg (76%), als een heldere olie wordt verkregen. 'H-NMR (CDCb) 5 7,79 (1H, s), 7,65 (2H, s), 7,46 (2H, m), 7,25 (1H, s), 4,85 (2H, m), 4,68 (2H, s), 4,20 20 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,55 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,50 (2H, m), 2,25 (2H, m), 1,80 (2H, m), 0,85 (3H, t). MS (ES+) Berekend: 610,5, gevonden: 611,2 (M+l).
97
Voorbeeld 4: N-r3,5-bis(trifluormethvDbenzvl1-2-methvl-N-r2-(l-morfoline-4-vlethvlV 5-(trifluormethvnbenzvl1-2H-tetrazool-5-amine \
N'N
n"n-^n^y,yCT3
FsCyV V
CF3 0
Aan een oplossing van benzotriazool (12,8 mg, 0,1075 mmol) in ethanol (2 ml) 5 werd morfoline (9,4 mg, 0,1075 mmol) toegevoegd en de reactie werd 10 minuten geroerd. Een oplossing van 2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-benzaldehyde (50 mg, 0,0977 mmol) in ethanol (1 ml) werd toegevoegd aan het reactiemengsel en het werd nog 16 uur geroerd. Het imine-fragment werd waargenomen MH+ = 581,4. Het ouder-ion voor het 10 tussenproduct werd niet gevonden. De ethanol werd verdampt en het ruwe product werd naar de volgende stap gevoerd. De helft van het ruwe product werd opgelost in tolueen en er werd methylmagnesiumbromide (97 μΐ, 0,2916 mmol van een 3 M oplossing in ether) toegevoegd. Het reactiemengsel wer 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. LC-MS gaf de vorming van product aan. Het oplosmiddel werd verdampt van 15 het reactiemengsel. Er werd een 1 N NaOH-oplossing toegevoegd en de waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De organische laag werd geconcentreerd en het residu werd opgelost in DMSO en gezuiverd door prepHPLC (Shimadzu, 30x50 Cl8, basis, 30-95%, 0,1% NaOH, 8 min gradiënt, 220UV), waarbij 8,2 mg (28%) van de titelverbinding als een heldere olie werd verkregen. MS (ES*) Berekend: 596,4, 20 gevonden: 597,2 (M+l).
98
Voorbeeld 5: N-i3.5-bis(trifluormethvnbenzvl1-2-methvl-N-r2-(2-methvl-l-morfoline- 4-vlpropvn-5-(trifluormethvDbenzvn-2H-tetrazool-5-amine \
N'N
N'nJ-m^YCF3
VXX1)X
o
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 4 werd aan het ruwe 5 benzotriazool-complex (34,0 mg, 0,0486 mmol) in tolueen isopropylmagnesiumbromide (300 μΐ, 0,2916 mmol van een 1 M oplossing in THF) toegevoegd. De reactie werd opgewerkt en gezuiverd zoals is beschreven in voorbeeld 4, waarbij 4,2 mg (13%) van de titelverbinding als een heldere olie werd verkregen. MS (ES4) Berekend: 624,5, gevonden: 625,2 (M+l).
10 De enantiomeren van de titelverbinding werden als volgt gescheiden. Het racemische mengsel (189 mg) werd opgelost in methanol (2 ml), geïnjecteerd in een Chiralpak AD kolom (10 cm x 50 cm) (Chiral Tech Inc. Westchester, PA, USA) en geëlueerd met behulp van heptaan/2-propanol (95:5, 420 ml/min). Enantiomeer 1 (76,1 mg, 97,5% ee) elueerde na 12 minuten. Enantiomeer 2 (83,5 mg, 94,9% ee) elueerde na 15 18 minuten).
Voorbeeld 6: N-r3.5-bis(trifluormethvnbenzvl1-2-methvl-N-r2-(T-piperidine-l-vlpropvlV5-('trifluormethvnbenzvl1-2H-tetrazool-5-amine \ n-n
Nn Ί re o 20 Aan een oplossing van benzotriazool (12,8 mg, 0,1075 mmol) in ethanol (2,5 ml) werd piperidine (9,2 mg, 0,1075 mmol) toegevoegd en de reactie werd 10 minuten geroerd. 2- {[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5- 99 yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-benzaldehyde (50 mg, 0,0977 mmol) werd toegevoegd aan het reactiemengsel en dit werd nog 16 uur geroerd. Het imine-fragment werd waargenomen MH~ = 579,4. Het ouder-ion voor het tussenproduct werd niet gevonden. Ethanol werd verdampt en het ruwe product werd naar de volgende stap 5 gevoerd. Aan het ruwe product in tolueen (2 ml) werd ethylmagnesiumbromide (97 μΐ, 0,2916 mmol va een 3 M oplossing in ether) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur op 50°C verwarmd. LC-MS gaf de vorming van product aan. Het reactiemengsel werd verdund met ethylacetaat (2 ml). De organische laag werd gewassen met een verzadigde waterige NH^l-oplossing gevolgd door een 1 N NaOH-oplossing. De 10 organische laag werd geconcentreerd en het residu werd opgelost in DMSO en gezuiverd door prepHPLC (Shimadzu, 30x50 Cl8, basis, 30-95%, 0,1% NaOH, 8 min gradiënt, 220UV), waarbij de titelverbinding als een heldere olie, 13,8 mg (23%), werd verkregen. MS (ES+) Berekend: 608,5, gevonden: 609,1 (M+l).
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 6, onder toepassing van de 15 overeenkomende aminen en Grignard-reagentia, werden de voorbeelden 7 tot en met 18 bereid:
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 7 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 594,5 595,1 N-n benzyl)-(2-methyl-2H- ' u tetrazool-5-yl)-[2-(l- N 3 pyrrolidine-1-yl-propyl)- 5-trifluormethyl- ll CF3 benzyl]amine 1
O
8 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 623,5 624,2 N-μ benzyl)- {2-[l-(4-methyl- ^ « piperazine-l-yl)propyl]-5- N 3 trifluormethyl-benzyl}- ^3*2^/-+^^ (2-methyl-2H-tetrazool-5- CF3 yl)amine 1 y 100
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l
9 [2-( 1 -azetidine-1 -yl- \ 580,4 58U
N-n propyl)-5-trifluormethyl- N' u benzyl]-(3,5-bis- N 3
trifluormethyl-benzyl)-(2- I
methyl-2H-tetrazool-5- CF3
yl)amine N
O
10 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF3 658,2 659,4 benzyl)-(2-methyl-2H- ^ α /==\ tetrazool-5-yl)-[2- N y // (morfoline-4-yl-fenyl- r^\| CF3
methyl)-5-trifluormethyl- ί! JJ
benzyl]amine I
y 11 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF-j 672,2 673,4 N / “ benzyl)-(2-methyl-2H- N' /=\
tetrazool-5-yl)-[2-(l- N \__V
morfoline-4-yl-2-fenyl- CF3 ethyl)-5-trifluorm ethyl-
benzyl]amine w H J
y 12 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF·* 622,2 623,4 N j 3 benzyl)-[2-(cyclopropyl- (? /=\ morfoline-4-yl-methyl)-5- N y /) trifluormethyl-benzyl]-(2- CF3 methyl-2H-tetrazool-5-
yl)amine I
1 | o || 101
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 13 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ QP3 650,2 651,5 benzyl)-[2-(cyclopentyl- N' « /==\ morfoline-4-yl-methyl)-5- N y // trifluormethyl-benzyl]-(2- —v CF3 methyl-2H-tetrazool-5-
yl)amine I
y 14 l-{ 1-[2-( {[3,5-bis- / 610,5 611,5 (trifluormethyl)benzyl](2- p r· N"^'
l/F II /N
methyl-2H-tetrazool-5- y~—N/
F N N F
yl)amino}methyl)-4- [| I /L·
(trifluormethyl)fenyl]-2- J| 'jj F F
methylpropyl (azetidine- r—^ 3- oi y f>l
Ho' F F
Ï5 (1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- ψ ” F 652,6 653,6
F--F N-N F--F
(trifluormethyl)benzyl](2- | ^ 'n I
methyl-2H-tetrazool-5- f l] ^ Γ l| F
yl)amino}methyl)-4- | (trifluormethyl)fenyl]-2- ^ methylpropyl} piperidine- 4- yl)methanol 16 (3S)-1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- F f F \ F F F 624,6 625,4 (trifluormethyl)benzyl |(2- /N ^J\ methyl-2H-tetrazool-5- j^ij yl)amino}methyl)-4-
(trifluormethyl)fenyl]-2- J----/ 1 F
methylpropyl (pyrrolidine ( I \ -3-ol /
HO
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 102 17 (l-{l-[2-({[3,5-bis- * ~ F 652,6 653,5
F--F N-N F--F
(trifluormethyl)benzyl](2- ^ N i.
methyl-2H-tetrazool-5- 'X j] F
yl)amino}methyl)-4- pT
(trifluormethyl)fenyl]-2- HO^jXX
methylpropyl} piperidine-4-yl)methanol Ï8 N-[3,5-bis- ƒ 622,6 623,6 (trifluormethyl)benzyl]-2- p methyl-N-[2-(2-methyl-l- J/ piperidine-l-ylpropyl)-5- | ι i (trifluormethyl)benzyl]- 2H-tetrazool-5-amine ,—N \ ^
W FX
F T
Voorbeeld 19: N-r3.543isftrifluormethvBbenzvn-2-methvl-N-r2-(l-rmethvl(pyridine-4-vlmethvnaminolpropvl|-5-(tririuormethvnbenzyH-2H-tetrci2ool-5-amine \ CF3 ,n~n F3CrV i
Wfï 5
Er werden 0,132 M oplossingen van benzotriazool (790 mg/50 ml), triethylamine (0,83 ml/50 ml) en aldehyde van bereiding 8 (3 g/50 ml) in ethanol bereid.
Aan de oplossing van amine (60 mmol) in ethanol werd via de TECAN (Model: Genesis RSP 150 TECAN US, Durham, NC, USA) een benzotriazool-oplossing (450 10 μΐ, 54 mmol), een triethylamine-oplossing (450 μΐ, 54 mmol) en de aldehyde-oplossing (450 μΐ, 54 mmol) toegevoegd. De reactiemengsels werden 14 uur bij kamertemperatuur geschud. De organische oplosmiddelen werden verdampt met een Genevac HT-24 (Bamstead Genevac, Valley Cottage, NY, USA). Via de TECAN werd 103 tolueen (1500 μΐ), gevolgd door 3 M ethylmagnesiumbromide in ether (80 μΐ, 240 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur op 80°C verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld, verdund met ethylacetaat (2 ml), afgeschrikt met verzadigde waterige NH4CI (2 ml) en vervolgens geschud. De waterige laag werd 5 verwijderd. De organische laag werd ingedampt. Het residu werd verdund in 1 ml DMSO, gefiltreerd en gezuiverd. MS (ES+) Berekend: 645,2, gevonden: 646,3 (M+l).
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 19, onder toepassing van de overeenkomende aminen en Grignard-reagentia, werden verbindingen 20 tot en met 78 bereid: 10
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 20 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 639,3 benzyl)-{2-[l-(3- Λ* methoxymethyl- N 3 pyrrolidine-l-yl)propyl]- ^ 5-trifluormethyl-benzyl}- J CF3 (2-methyl-2H-tetrazool-5- ^ yl)amine \ 7 \-0 N } 638,24 21 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 636,26 637,3 benzyl)-{2-[ l-(2-ethyl- N/N Jj* piperidine-l-yl)propyl]-5- N 3 trifluormethyl-benzyl}- (2-methyl-2H-tetrazool-5- CF3 yl)amine J,
Cr 22 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ qP3 662,25 663,3 benzyl)-(2- {1 -[ethyl-( 1 - /={ methyl-1 H-pyrazool-4- N y // ylmethyl)amino]propyl}- CF3
5-trifluormethyl-benzyl)- N
(2-methyl-2H-tetrazool-5- — yl)amine 104
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 23 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 624,23 625,3 benzyl)-(2-[l-(3-methyl- N' π moroline-4-yl)propyl]-5- N 3 trifluormethyl-benzyl}- (2-methyl-2H-tetrazool-5- CF3
yl)amine I
C/ 24 N- {1 -[ 1 -(2- {[(3,5-bis- \ 665,25 666,3 N—m trifluormethyl-benzyl)-(2- ' »
methyl-2H-tetrazool-5- N
yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- Ιί JL J CF3 propyl]pyrrolidine-3-yl}- ^ N-methyl-aceetamide \ / ζνΛ 25 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ QP3 645,23 646,3 benzyl)-{2-[l-(methyl- (=\ pyridine-2-ylmethyl- N y // amino)propyl]-5- CF3 trifluormethyl-benzyl}- (2-methyl-2H-tetrazool-5- J I | yl)amine 26 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ QP3 648,24 649,3 benzyl-(2- {1 -[methyl-(4- /=( methyl-lH-imidazool-2- N Ν'' y // ylmethyl)amino]propyl}- CF3
5-trifluormethyl-benzyl)- li J
(2-methyl-2H-tetrazool-5- I Jl y—.
yl)amine pi 105
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 27 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ qp3 662,25 663,3
benzyl)-(2-{ 1-[(1-ethyl- N'N N
lH-imidazool-2-yl- N y // methyl)methyl-amino]- F3C\/^5x/ CF3
propyl}-5-trifluormethyl- l! J
benzyl)-(2-methyl-2H- tetrazool-5-yl)amine ___^ 28 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ QP 649,22 650,3 N / d
benzyl)-(2-{ l-[methyl-(3- ^ /=K
methyl-isoxazool-5-yl- N y. // methyl)amino]propyl}-5- CF3 trifluoimethyl-benzyl)-(2- ^ methyl-2H-tetrazool-5- J / ''V— yl)amine 29 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ QP3 650,22 651,3 benzyl)-(2- {1 -[methyl(5- /={ methyl-} 1,3,4]oxadiazool- N y /) 2-ylmethyl)amino]- F3CN/^s/ CF3 propy I} - 5 -tri fluorm ethyl - n__n benzyl)-(2-methyl-2H- ^— tetrazool-5-yl)amine ^ 30 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 650,28 651,3 N—μ benzyl)-{2-[l-(2-isopro- N' u pyl-piperidine-l-yl)- N Ν^^|]^ΪΪ::Τ^ 3 propyl]-5-trifluormethyl- F3(-'\/''^^/^ benzyl} -(2-methyl-2H- CF3 tetrazool-5-yl)amine J.
Cf' 31 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 638,24 639,3 benzyl)-{2-[l-(2-me- ^ thoxymethyl-pyrrolidine- N N" 3 l-yl)propyl-5- Ρ3°γ/;γ^ trifluormethyl-bnzyl}-(2- J CF3 methyl-2H-tetrazool-5- J,
N
yl)amine C Ij (y" 106
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 32 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 637,26 638,3 benzyl)-(2-{l-[methyl-(l- ^ m methyl-pyrrolidine-3-yl)- N 3 amino]propyl}-5- trifluormethyl-benzyl)-(2- CF3 methyl-2H-tetrazool-5- J, yl)amine 1 N— 33 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 622,25 623,3 N~m benzyl)- {2-[l -(3 -methyl- ^ u piperidine-l-yl)propyl]-5- N 3 trifluormethyl-benzyl}- (2-methyl-2H-tetrazool-5- CF3
yl)amine I
α 34 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ QP3 662,25 663,3 benzyl)-(2-{l-[(l,3- N'^ jf /=( dimethyl-lH-pyrazool-4- N y // ylmethyl)methyl-amino]- CF3 propyl}-5-trifluormethyl- ^
benzyl)-(2-methyl-2H- ^ JC/ N
tetrazool-5-yl)amine \ 35 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF3 659,24 660,3 benzyl)-(2- {1 -[methyl-( 1 - jj" ^/=( pyridine-4-yl-ethyl)- N y- // amino]propyl}-5-trifluor- CF3 methyl-benzyl)-(2-
methyl-2H-tetrazool-5- ^ JJ
yl)amine T
107
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 36 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ qp3 662,25 663,3 benzyl)-[2-(l-{methyl-[2- {? /=( (2-methyl-imidazool-l- N y // yl)ethyl]amino}propyl)-5- CF3
trifluormethyl-benzyl]-(2- li J
methyl-2H-tetrazool-5- yl)amine ^
W
37 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ qP3 659,24 660,3 benzyl)-{2-[l -(ethyl- Jj^ /=( pyridine-4-ylmethyl- N // amino)propyl]-5- F3C\^-^s-^ qp3 trifluormethyl-benzyl}- (2-methyl-2H-tetrazool-5- ^ 0 yl)amine "38 l-{4-[l-(2-{f(3,5-bis- \ CC 665^25 66^3 N-n / trifluormethyl-benzyl)-(2- N' ^ /—N.
methyl-2H-tetrazool-5- N y -y p p J ' \ yl)amino]methyl}-4- CF3 trifluormethyl-fenyl)- propyl]-[l,4]diazepan-l- ^
yljethanon ƒ A
'—N
39 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ qP3 652,26 653,3 benzyl)-(2-{l-[methyl- Ν(* /=( (tetahydro-pyran-4-yl- N y // methyl)amino]propyl}-5- CF3 trifluormethyl-benzyl)-(2- methyl-2H-tetrazool-5- ^ \ yl)amine 108
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 40 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 650,28 651,3 benzyl)-{2-[l-(5-ethyl-2- N" π
methyl-piperidine-1-yl)- N
propyl]-5-trifluormethyl- benzyl}-(2-methyl-2H- CF3
tetrazool-5-yl)amine I
JLÏ 41 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF3 665,29 666,3 benzyl)-(2-{l-[(l-ethyl- [ /={ pyrrolidine-3-ylmethyl)- N \v // methyl-amino]propyl}-5- CF3
trifluormethyl-benzyl)-(2- ^LJ
methyl-2H-tetrazool-5- ^ yl) amine "42 N-[l-(2-{[(3,5-bis- \ 625^26 626^3 trifluormethyl-benzyl)-(2- N' ^ /==\ methyl-2H-tetrazool-5- N \v // yl)amino]methyl}-4- CF3
trifluormethyl-fenyl)- l! J
propyl]-N,N’,N'- jf .— ^ ^ M ^ trimethyl-ethaan-1,2- | diamine 43 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ qc 659,24 660,3 benzyl)-(2- {1 -[methyl-(2- ^ JJ (\ pyridine-3-yl-ethyl)- N y // amino]propyl}-5-trifluor- CF3 methyl-benzyl)-(2-
methyl-2H-tetrazool-5- I
yl,amine "
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 109 44 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 650,28 651,3 benzyl)-{2-[l-(4-iso- N/N jj* propyl-piperidine-l-yl)- N 3 propyl l-5-trifluormethyl- benzyl }-(2-methyl-2H- CF3
tetrazool-5-yl)amine I
45 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 638,24 639,3 benzyl)-{2-[l-(2- Jj* methoxymethyl- N 3 pyrrolidine-l-yl)propyl]- 5-trifluormethyl-benzyl}- IL CF3 (2-methyl-2H-tetrazool-5- ^ yl)amine ^ 46 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 671,24 672,3 benzyl)-(2-methyl-2H- N' u tetrazool-5-yl)-{2-[l-(3- N 3 pyridine-2-yl-pyrrolidine- 1 -yl)propyl]-5-trifluor- CF3
methyl-benzyl}amine I
47 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 608,23 609,3 N-m benzyl)-{2-[l- » (cyclopropylmethyl- N 3 methyl-amino)propyl]-5- trifluormethyl-benzyl}- CF3 (2-methyl-2H-tetrazool-5- yl)amine
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 110 ~48 {1 -[ 1 -(2- {[(3,5-bis- \ 651,27 652^3
N-M
trifluormethyl-benzyl)-(2- u methyl-2H-tetrazool-5- N 3 yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- I xl J CF3 propyl]piperidine-4-yl}- ^ dimethyl-amine 49 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 638,24 639,3 benzyl)-{2-[l-(4- cf methoxy-piperidine-1-yl)- N 3 propyl]-5-trifluormethyl- benzyl}-(2-methyl-2H- CF3
tetazool-5-yl)amine I
V
50 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF3 665,29 666,4 benzyl)-(2-{l-[(l,3- ^/=( dimethyl-pyrrolidine-3- N // ylmethyl)methyl-amino]- CF3 propyl}-5-trifluormethyl- benzyl)-(2-methyl-2H- ^ \ / tetrazool-5-yl)amine \ 51 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 622,25 623,3 benzyl)-{2-[l-(2-methyl- » piperidine-l-yl)propyl]-5- N 3 trifluormethyl-benzyl}- (2-methyl-2H-tetrazool-5- CF3
yl)amine I
I I cj Μ
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l
Ill 52 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF3 637,26 638,3 benzyl)-{2-|l-(4-methyl- /={ fl,4]diazepan-l-yl)- N ν'' y // propyl]-5-trifluormethyl- F3C CF3
benzyl}-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine I
o '—N \ 53 N-(3,5-bis-trifluoimethyl- \ 622,25 623,3 benzyl)-{2-[l-(4-methyl- N' « piperidine-l-yl)propyl]-5- N 3 trifluormethyl-benzyl}- (2-methyl-2H-tetrazool-5- CF3
yl)amine I
9 54 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF3 665,29 666,3 benzyl)-(2- {1 -[methyl-( 1 - Jj^ /={ methyl-piperidine-4-yl- N ν''y // methyl)amino]propyl}-5- ^3C qp3 trifluormethyl-benzyl)-(2- I xl J /
methyl-2H-tetrazool-5- ^ I
yl)amine 55 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF3 638,24 639,3 benzyl)-(2-{ 1-1 methyl- jj* (tetrahydro-pyran-4-yl)- N ν'' y // amino]propyl}-5- QP3
trifluormethyl-benzyl)-(2- l[J[J
methyl-2H-tetrazool-5- J, yl)amine |
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 112 "56 N-[ 1 -(2-{[(3,5-bis- \ 639^7 64<Ü N-n _/ trifluormethyl-benzyl)-(2- N' >> f==\ methyl-2H-tetrazool-5- N |A // yl)amino]methyl}-4- CF3
trifluormethyl-fenyl)- 11 JL J
propylj-Ν,Ν',Ν'- trimethylpropaan-1,3- diamine 57 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 637,26 638,3 benzyl)-{2-[l-(3,4-di- n* methyl-piperazine-l-yl)- N 3 propyl]-5-trifluormethyl- benzyl}-(2-methyl-2H- ll^^LJ CF3
tetrazool-5-yl)amine I
α 58 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 624,23 625,2 N-m benzyl)-{2-[l-(3-methyl- N' morfoline-4-yl)propyl]-5- N $ trifluormethyl-benzyl}- (2-methyl-2H-tetrazool-5- CF3
yl) amine N
TT
59 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 651,27 652,3 benzyl)- {2-[l-(4-iso- N/N Jj*
propyl-piperazine-l-yl)- N
propyl]-5-trifluormethyl- benzyl}-(2-methyl-2H- CF3
tetrazool-5-yl)amine I
CD
N
I_| A II
113
Voorbeeld Chemisehe naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 60 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 638,24 639,3 benzyl)-{2-[l-(3- N/N ft* methoxy-piperidine-1-yl)- N 3 propyl]-5-trifluormethyl- benzyl}-(2-methyl-2H- CF3
tetrazool-5-yl)amine I
cv 61 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 626,19 627,2 benzyl)-(2-methyl-2H- N' » tetrazool-5-yl)-[2-(l- N NX^VS[f^5T^ 3
thiomorfoline-4-yl- GjG
propyl)-5-trifluormethyl- IL J CF3
benzyl]amine I
G
s 62 N-(3,5-bis-trifIuormethyl- \ 658,18 659,3 benzyl)-{2-[l-(l,l-dioxo- N' ^ 1-thiomorfoline-4-yl)- N 3
propyl]-5-trifluormethyl- GjG
benzyl}-(2-methyl-2H- CF3
tetrazool-5-yl)amine I
G
X
o o 63 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ qp3 667,27 668,3 benzyl)-(2- {1 -|methyl-(2- ft* /="( morfoline-4-yl-ethyl)- N y // amino]propyl}-5- f3cyV/ CF3 trifluormethyl-benyl)-(2- methyl-2H-tetrazool-5- J.
yl)amine ^ |
k/O
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 114 64 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 636,26 637,3 benzyl)-{2-[l-(2- N'N ft isopropyl-pyrrolidine-1- N 3 yl)propyl]-5-trifluor- methyl-benzyl}-(2- CF3 methyl-2H-tetrazool-5- ^ / yl)amine C \ 65 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 636,26 637,3 benzyl)-(2-[ 1-(3,5- ft dimethyl-piperidine-1-yl)- N 3
propyl]-5-trifluormethyl- k-X
benzyl} -(2-methyl-2H- CF3
tetrazool-5-yl)amine I
Χλ 66 [l-(2-{[(3,5-bis- \ CF3 651,27 652,3 trifluormethyl-benzyl)-(2- ^ ft /—(.
methyl-2H-tetrazool-5- N ν'' V // yl)amino]methyl}-4- F3c\^k^,X CF3
trifluormethyl-fenyl)- li kl J
propyl]methyl-(l-methyl- ^ piperidine-4-yl)amine T ] k^ 67 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 637,26 638,3 benzyl)-{2-[l-(4-ethyl- ft piperazine-l-yl)propyl]-5- N 3
trifluormethyl-benzyl}- ^‘“'x/'ksX XX
(2-methyl-2H-tetrazool-5- CF3
yl)amine I
O
N
|_| k ||
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 115 68 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 568,2 569,2 N-n benzyl)-| 2-( 1 -dimethyl- ^ m amino-propyl)-5- N 3 trifluormethyl-benzyl]-(2- F3C\/ï^^ methyl-2H-tetrazool-5- CF3
yl)amine I
69 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ qP3 665,29 666,3 benzyl-(2-{1 -|methyl-( 1 - N/N /={ methyl-piperidine-3-yl- N y // methyl)amino]propyl}-5- CF3
trifluormethyl-benzyl)-(2- l[ J
methyl-2H-tetrazool-5- ^ li ^ yl)amine 70 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ QF3 648,24 649,3 benzyl)-(2- {1 -[methyl-(2- N/N ft* /=={ pyrazool-1-yl-ethyl)- N y // amino]propyl}-5- CF3
trifluormethyl-benzyl)-(2- li J
methyl-2H-tetrazool-5- ^ yl)amine 71 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ qf3 662,25 663,3 benzyl)-(2-{l-[(3,5- /=( dimethyl-1 H-pyrazool-4- N y // ylmethyl)methyl-amino]- CF3 propyl}-5-trifluormethyl- l[ JL J \
benzyl)-(2-methyl-2H- T
/ ✓ hl tetrazool-5-yl)amine 72 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 638,24 639,3
benzyl)-{2-[ 1-(2,6- N'N~jJ
dimethyl-morfoline-4-yl)- N 3 propyl]-5-trifluormethyl- benzyl}-(2-methyl-2H- CF3
tetrazool-5-yl)amine I
I 1 A 1 I
116
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 73 N-(3,5-bis-trifluorrnethyl- \ CP3 645,23 646,3 benzyl)- {2-[l-(methyl- /=\ pyridine-3-ylmethyl- N N^" y // amino)propyl]-5- CF3 trifluormethyl-benzyl}- (2-methyl-2H-tetrazool-5- ^ l| ^ yl)amine 74 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 652,26 653,
benzyl)-{2-[l-(3- N
methoxymethyl- N Ν'" 3 piperidine-l-yl)propyl]-5- trifluormethyl-benzyl}- J CF3 (2-methyl-2H-tetrazool-5- ^ yl)amine f 1 75 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF3 665,2 666,3 benzyl)-(2-{l-[methyl-(2- N'^ j* ί=\ methyl-thiazool-4- N y // ylmethyl)amino]propyl}- CF3 5-trifluormethyl-benzyl)- g (2-methyl-2H-tetrazool-5- I JI - yl)amine 76 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ CF3 659,24 660,3 benzyl)-(2- {1 -[methyl-( 1 - /=( pyridine-3-yl-ethyl)- N ν'' y // amino]propyl}-5- CF3 trifluormethyl-benzyl)-(2- methyl-2H-tetrazool-5- ^ || ^
yl)amine T
117
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 1ï 1 - {4-| 1 -(2- {[(3,5-bis- \ 65Ü24 652^ N-m trifluormethyl-benzyl)-(2- fï1
methyl-2H-tetrazool-5- N
yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- l! J CF3 propyl]piperazine-l-yl}- ^ ethanon Γ |
Sr O'^ 78 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ QF^ 634,22 635,3 benzyl)-(2- {1 -[(1H- N'N'N /=( imidazool-2-ylmethyl)- N fsX \ // methyl-amino]propyl}-5- CF3
trifluormethyl-benzyl)-(2- 11^1 J
methyl-2H-tetrazool-5- J // A
n · yl)amine |_|
Voorbeeld 79: N-2-1 142-((r3.5-bisitrifluormethvnbenzvri(2-rnethvl-2H-tetrazool-5-yl')aminolmethvlV4-('trifluormethvlN)fenvnpropvH-N-2-methvlglvcinamide \ n-n %^N^|j^YCF3
"TOvX
X
5 Stap A: Bereiding van N-[2-{l-[benzyl(methyl)amino]propyl}-5- (trifluormethyl)benzyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5- amine 118 \
N'N
N, \[ nc 'n^n'^Y^V'CF3 "'τοφχ 6'
Aan een oplossing van 2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-benzaldehyde (200,0 mg, 0,391 mmol) in ethanol (3,0 ml) werd N-methylbenzylamine (61 μΐ, 0,469 mmol) en benzotriazool 5 (56 mg, 0,469 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd voor het verwijderen van ethanol en het residu werd opgenomen in tolueen (6,0 ml), afgekoeld tot 0°C en er werd ethylmagnesiumchloride (0,78 ml, 1,564 mmol van een 2 M oplossing in etherO toegevoegd. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en 10 er werd 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met verzadigd waterig NH4CI. Er werd ether toegevoegd en het mengsel werd 5 minuten geroerd. Aan het mengsel werd 1 N NaOH toegevoegd om een pH van 10 te verkrijgen. De waterige laag werd geëxtraheerd met ether en de samengevoegde organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verkregen. Het 15 ruwe product werd gezuiverd met behulp van silikale-chromatografie over het ISCO Combiflash systeem (Teledyne ISCO, Lincoln, NE, USA) met een gradiënt van 1-3% methanol in dichloormethaan, waarbij de titelverbinding (242,7 mg, opbrengst 96%) als een lichtgele olie werd verkregen. MS (ES4) Berekend: 608,5, gevonden: 609,1 (M+l).
20 Stap B: Bereiding van N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-N-{2-[l-(methyl-amino)propyl]-5-(trifluormethyl)benzyl}-2H-tetrazool-5-amine \ n-n
Nn-A'nxYsYCF3 HN^ 1J 9
In een Parr-kolf werd 20% Pd(OH)2 op koolstof (23,2 mg) gebracht, waarna methanol (22 ml) werd toegevoegd. Aan deze suspensie werd een oplossing van N-[2-{l-[benzyl(methyl)amino]propyl}-5-(trifluormethyl)benzyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (298,7 mg, 0,463 mmol) in 5 methanol toegevoegd. Het reactiemengsel werd 9 uur bij kamertemperatuur onder waterstof (druk = 14,7 psi) geroerd. Het reactiemengsel werd door Celite gefiltreerd, gewassen met methanol en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij 279,8 mg (100%) van de titelverbinding als een gele olie werd verkregen. MS (ES+) Berekend: 608,5, gevonden: 609,1 (M+l).
10
Stap C: Bereiding van N-2-{l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]propyl}-N-2-methylglycinamide \ N-n N"n'^n^Y<YCF3 "Όφχ (Τ^ΝΗ2
Aan een oplossing van N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-N-{2-[l-15 (methyl-amino)propyl]-5-(trifluormethyl)benzyl}-2H-tetrazool-5-amine (40,0 mg, 0,0721 mmol) in acetonitril (0,72 ml) werd 2-broomaceelamide (11,0 mg, 0,086 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 uur bij 83°C onder terugvleoikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd gefiltreerd, gewassen met acetonitril en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door middel van 20 preparatieve TLC onder toepassing van 45% aceton in hexaan als mobiele fase, waarbij 32,0 mg (73%) van de titelverbinding werd verkregen.
Volgens een werkwijze die analoog is aan de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 79, onder toepassing van geschikte alkylbromiden, werden verbindingen 80 tot en met 84 bereid: 120
Voor- Chemische naam Structuur MS MS Gevonden beeld# Ber M+l ~8Ö N-5- {[ 1 -(2- {[(3,5-bis- \ 682^3 683^3 N-m trifluormethyl-benzyl)- N' u (2-methyl-2H-tetrazool- N 3 5-yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- J CF3 propyl]methyl-amino}- ^ pentaanzuur-ethylester f
V
"81 7-{[ 1 -(2-{[(3,5-bis- \ 710,3 711,4 N~-m trifluomethyl-benzyl)- ^ g (2-methyl-2H-tetrazool- N 3 5-yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- CF3 propyllmethyl-amino}- J.
heptaanzuu-ethylester [
O
”82 6-{[l-(2-{[(3,5-bis- \ 667,3 668,3 N-n trifluormethyl-benzyl)- N' n (2-methyl-2H-tetrazool- N 3 5-yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- ü. J CF3 propyllmethyl-amino}- J, hexaanzuuramide
H2N^O
”83 5-{[ 1 -(2- {[(3,5-bis- \ 654,2 655^3 N-m trifluormethyl-benzyl)- N" u (2-methyl-2H-tetrazool- N 3 5-yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- CF3 propyl]methyl-amino}- ^ pentaanzuur |
V
OH
121
Voor- Chemische naam Structuur MS MS Gevonden beeld # Ber M+1 ~84 7-{[ l-(2-lf(3,5-bis- \ 682,3 683,3
N— KI
trifluormethyl-benzyl)- N' ·ι (2-methyl-2H-tetrazool- hl ^rj 3 5-yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- CF3 propyljmethyl-amino}- ^ heptaanzuur Γ
O
Voorbeeld 85: N43.5-bis(drifluormethvnbenzvl1-2-methvl-N-r2-{l-IYpvridine-3-ylmethvDaminolpropyH-5-itrifluormethvObenzvll-2H-tetrazool-5-amine \
N'N
NH
Λ 5 Stap A: Bereiding van N-[2-(l-aminopropyl)-5-(trifluormethyl)benzyl]-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine \
N'N
Nn'!^n'^v^YCF3
"O^X
NH2
Aan een oplossing van 2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-benzonitril (bereiding 7) (300,0 mg, 10 0,590 mmol) in tolueen (1,2 ml) werd druppelsgewijs bij kamertemperatuur ethylmagnesiumbromide (0,59 ml, 1,77 mmol van een 3 M oplossing in ether) toegevoegd en het reactiemengsel werd 2,5 uur geroerd. De reactie werd afgeschrikt door het druppelsgewijs onder roeren toevoegen van methanol (0,98 ml) totdat de 122 methanol en tolueen goed waren gemengd. Aan dit mengsel werd in een portie natriumboorhydride (22,3 mg, 0,590 mmol) toegevoegd en de reactie werd 1,5 uur geroerd. Een 10% waterige citroenzuur (1,5 ml) oplossing werd druppelsgewijs bij kamertemperatuur toegevoegd totdat het borrelen stopte. Het reactiemengsel werd met 5 een 1 N NaOH-oplossing basisch gemaakt tot pH 10. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van een kation-uitwisselingshars (Waters Oasis MCX 6CC 500mg LP Extraction Cartridge, Waters, Milford, MA, USA), waarbij de titelverbinding (278,4 m, opbrengst 87%) als gele gom werd verkregen. NS (ES4) 10 Berekend: 608,5, gevonden 609,1 (M+l).
Stap B: Bereiding vanN-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-N-[2-{l-[(pyridine- 3-ylmethyl)amino]propyl}-5-(trifluormethyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-amine \
N'N
NH
15 Aan een oplossing van N-[2-( 1 -aminopropyl)-5-(trifluormethyl)benzyl]-N-[3,5- bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine (60,0 mg, 0,01 mmol) in ethanol (0,85 ml) werd 3-pyridinecarboxaldehyde (26,0 mg, 0,122 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot 0°C en er werd natriumboorhydride (10,0 mg, 0,133 mmol) in een 20 portie toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur in een ijsbad en vervolgens een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcenteerd voor het verwijderen va ethanol en het residu werd opgenomen in ethylacetaat en water. De waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2X) en de samengevoegde organische laag werd gewassen met een zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat 25 en geconcentreerd. Het ruwe product werd gezuiverd door middel van silikagel-chromatografie over het ISCO Combiflash systeem met een gradiënt van 1-9% 123 methanol in dichloormethaan, waarbij de titelverbinding (54,6 mg, opbrengst 78%) als een kleurloze gom werd verkregen. MS (ES+) Berekend: 608,5, gevonden: 609,1 (M+l).
Volgens een werkwijze die analoog is aan de werkwijzen die is beschreven in voorbeeld 85, onder toepassing van het desbetreffende aldehyde, werd verbinding 86 5 bereid:
Voor- Chemische naam Structuur MS MS
beeld # Ber Gevonden M+l 86 N-(3,5-bis-trifluormethyl- \ 631,54 632,3 N-m benzyl)-(2-ethyl-2H-tetrazool-5- u yl)-(2-{l-[(pyridine-4- N 3 ylmethyl)-amino]propyl}-5- trifluormethyl-benzyl)-amine CF3
NH
| I ó μ
Voorbeeld 87: (l-n-(2-(IY3.5-bis-trif1uormethvl-benzvD-(2-methvl-2H-tetrazool-5-vl)-aminolmethvH-4-trifluorrnethvl-fenvl)propyl1-4-fluor-piperidine-4-vll methanol \ n-n N'N-ïvN^|r<V'CF3
f,cX5jX
10 H0^<
Aan een oplossing van 2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-benzonitril (bereiding 7) (2,1 g, 4,1 mmol) in tolueen (30 ml) werd een 3 M etherische oplossing van ethylmagnesiumbromide (4,13 ml) toegevoegd en de verkregen oplossing werd 30 15 minuten op 60°C verwarmd in een magnetron. De oplossing werd afgeschrikt met ijskoude 1 N HC1 en de pH werd ingesteld op 7. De verkregen oplossing werd 124 geëxtraheerd met ethylacetaat en hete xtract werd gedroogd. Verdamping van het oplosmiddel en zuivering over silikagel gaf de ethylketon. MS (ES*) Berekend: 539,4, gevonden: 540,5 (M+l).
Aan een oplossing van de hiervoor verkregen ethylketon (3,4 g, 6,3 mmol) in 5 MeOH (25 ml) werd bij 0°C natriumboorhydride (0,46 g, 12,6 mmol) toegevoegd en het verkregen mengsel werd een nacht geroerd. De oplossing werd geconcentreerd en gezuiverd over silikagel, waarbij 3,4 gram van de gewenste alcohol werd verkregen. MS (ES*) Berekend: 541,4, gevonden: 542,5 (M+l).
Aan een oplossing van de voorgaande alcohol (2,7 g, 5 mmol) in DCM (60 ml) 10 werd bij 0°C trifenylfosfien (5,2 g, 19,9 mmol) gevolgd door N-broomsuccinimide (3,54 g, 19,9 mmol) toegevoegd en het verkregen mengsel werd een nacht geroerd. Concentreren van het reactiemengsel en zuivering over silikagel gaf het gewenste bromide (3,01 g, 90%). MS (ES*) Berekend: 604,32, gevonden: 605,4 (M+l).
Aan een oplossing van dit bromide (0,15 g, 0,25 mmol) in acetonitril (2 ml) werd 15 diisopropylethylamine (0,13 ml, 0,74 mmol), kaliumjodide (0,062 g, 0,372 mmol) gevolgd door 4-fluor-4-hydroxymethylpiperidine (0,105 g, 0,62 mmol) toegevoegd. De verkregen oplossing werd 12 uur bij 80°C geroerd. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en geconcentreerd. Zuivering van het ruwe product af de beoogde verbinding (0,123 g, 75%). MS (ES*) Berekend: 656,57, gevonden: 657,7 (M+l).
20 Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 87 en onder toepassing van het desbetreffende amine werden de verbindingen van de voorbeelden 88-204 bereid:
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 88 (3,5-bis-trifluormethyl- \ 684,26 685,5 n~n benzyl)-(2-[l-(4- N'^ «
ethoxymethyl-4-fluor- N
piperidine-l-yl)propyl]-5- ^ trifluormethyl-benzyl}- CF3 (2-methyl-2H-tetrazool-5- ^ yl)amine ί Λ 125
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 89 Ethyl-carbamidezuur-1- \ 727,27 728,7
[l-<2-|[(3,5-bis- N;'S CF
trifluomiethyl-benzyl)-(2- N 3 methyl-2H-tetrazool-5- yl)amino]methyl} -4- CF3 trifluormethyl-fenyl)- ^ propyl]-4-fluor- Γ 1 piperidine-4-ylmethyl- ν^,Ον^ΧΓρ ester 90 (3,5-bis-trifluormethyl- \ 686,25 687,7 N-m benzyl)-(2-methyl-2H- ^ ^
tetrazool-5-yl)-{2-[l-(4- N
pyridine-2-yl-piperazine- F
l-yl)propyl]-5- CF3 trifluormethyl-benzyl}- ^ amine Γ | “6 91 l-[l-(2-{[(3,5-bis- \ 624,23 625,7 N-m trifluormethyl-benzyl)-(2- ^
methyl-2H-tetrazool-5- N
yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- CF3
propyl]piperidine-4-ol I
V
OH
"92 {1 -[ 1 -(2-{[(3,5-bis- \ 638,24 639,7 N-ro trifluormethyl-benzyl)-(2- ^ » methyl-2H-tetrazool-5- N 3 yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- CF3 propyl]piperidine-3-yl}- ^ methanol f ] 126
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l "93 l-[ 1 -(2-{[(3,5-bis- \ 65^24 652,3 N~m trifluormethyl-benzyl)-(2- ^ methyl-2H-tetrazool-5- N 3 yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- J CF3 propyl]piperidine-4- ^ carbonzuuramide Γ | Η2Ν^Ο “94 {l-[ 1-(2-{[(3,5-bis- \ 624,23 625,4 trifluormethyl-benzyl)-(2- u* methyl-2H-tetrazool-5- N 3 yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- CF3 propyl]pyrrolidine-2-yl}- ^
methanol ^ OH
"95 4- {l-[ l-(2-{[(3,5-bis- \ 743,24 744,8 N~m trifluormethyl-benzyl)-(2- ^ ^
methyl-2H-tetrazool-5- N
yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- CF3 propyl]piperidine-4- ^ yloxy}-2-fluor-benzonitril
Fxy° 127
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l “96 {1-11-(2-{[(3,5-bis- \ 730,25 731,5 N~m
trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5- N
yl)amino]methyl}-4- trifluormethyl-fenyl)- CF3 propyl |piperidine-4-yl}- ^ (4-fluor-fenyl)methanon Γ Ί
Fxr° 97 (3,5-bis-trifluormethyl- \ 666,27 667,7 N~m benzyl)-{2-[l-(4-ethoxy- ^
methyl-piperidine-l-yl)- N
propyl |-5-trifluormethyl- benzyl }-(2-methyl-2H- CF3 tetrazool-5-yl)amine 1 9 ^cr 98 (3,5-bis-trifluormethyl- \ 598,19 599,7 N—m benzyl)-{2-|l-(3-fluor- α
azetidine-l-yl)propyl]-5- N
trifluormethyl-benzyl}- Y-/ (2-methyl-2H-tetrazool-5- CF3 yl)amine ^
Y
F
99 N-[3,5-bis(trifluor- / 666,63 667,2 methyl)benzyl]-N-[2-{l- ^ F ^ \j X /N Λν'
|4-(ethoxymcthyl)piperi- F j| N N F
dine-l-yl]propyI}-5-
(trifluormethyl)benzyl]-2- N ' YY
methyl-2H-tetrazool-5- ρ/\ρ amine 128
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l "TÏÏÖ N- [3,5 -bis(tri fluor- / 598,49 599,4 methyl)benzyl]-N{2-[l- F p (3-fluor-azetidine-l-yl)- p propyl]-5-(trifluor- [I i "l
methyl)benzyl}-2-methyl- /-v || J F
I—N * 2H-tetrazool-5-amine I [ >-1 F>k
F F^ T
ΤοΊ 1- {l-[2-( {[3,5-bis- / 596,5 597 (trifluormethyl)benzyl]- F p
(2-methyl-2H-tetrazool-5- An" I
yl)amino}methyl)-4- [I l "l
(trifluormethyl)fenyl]- /-v | F
I—N '
propyl} azetidine-3-ol I T
J—1
HO F F
"TÖ2 (lR,2R)-2-(4-{l-[2- / 693,66 694,1 ({[3,5-bis(trifluormethyl)- F c
J/F J| ,N
benzyl](2-methyl-2H- F
tetrazool-5-yl)amino}-
methyl)-4-(trifluor- / \ l| F
/—N ' methyl)fenyl]propyl}- / \ [
piperazine-l-yl)cyclo- HO N—' F'VF
pantanol "TÖ3 4-{l-[2-({[3,5-bis- / 637,55 638,1 (trifluormethyl)benzyl](2- F p N"^' methyl-2H-tetrazool-5- F^^Y^^r^^N X/ p yl)amino}methyl)-4- P -I l .1 (trifluormethyl)fenyl]- /-\ f| [ F ^
j—N \ A-A
propyl} piperazine-1- / \ T
carbaldehyde N_/ 0=^ 129
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 104 N-[3,5-bis(trifluor- / 690,58 691,4 methyl)benzyl]-N-|2-{l- F p
[3-(3-fluorfenoxy)aze- F
tidine-l-yl]propyl}-5- (trifluormethyl)benzyl]-2- N' \ ^
methyl-2H-tetrazool-5- \___' F--J
amine 0^° ' '
F
105 N-[3,5-bis(trifluor- / 718,67 719,27 methyl)benzyl]-N-[2-{l- N'/ ''i [4-(3-isopropyl-12,4- / oxadiazool-5-yl)piperi- F'% N j, {,-tf \ dine-l-yl]propyl}-5- N 'Jf' j N"n (trifluormethyl)benzyl]-2- / F Γ || p
methyl-2H-tetrazool-5- /\F
F F
amine "TÖ6 1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- F ” F 651,58 652,25
(trifluormethyl)benzyl](2- F--F ^1-N F F
methyl-2H-tetrazool-5-
yl)amino}methyl)-4- II ^ II F
(trifluormethyl)fenyl]- T /'f
JL ^ F
propyl}piperidine-3- ^ N ]
X
cr nh2 130
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 107 N-[3,5-bis(trifluor- F ^ F 689,63 690,25
methyl)benzyl]-2-methyl- F--F N F F
N-[2-{l-[4-(4-methyl-4H- N\^N
l,2,4-tnazool-3-yl>-
piperidine-l-yl]propyl}- T ''F
5-(trifluormethyl)benzyl]-
2H-tetrazool-5-amine ' L J
ct nh2 TÖ8 2-( 1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- 652,6 653,26 (trifluormethyl)benzyl](2- .. J.
methyl-2H-tetrazool-5- F J I I 1
yl)amino}methyl)-4- 0H
Fn n
(trifluormethyl)fenyl]- ^ A
propyl }piperidine-4-yl)- N"N
/ Γ ll ethanol
F^> F F
109 N-[3,5-bis(trifluor- 637,59 638,27 methyl)benzyl]-N- {2-[ 1 -(3,4-dimethylpiperazine-l-yl)-propyl]-5-(trifluor- methyl)benzyl}-2-methyl- | |
Fm M
2H-tetrazool-5-amine \ N Y 1 N"n /ρνΟ^Ρ fa af 131
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l ΊΊ0 (1 - {1 -|2-( {[3,5-bis- F 638,58 639,24
(trifluormethyl)benzyl](2- F F
methyl-2H-tetrazool-5- Γ |1 F
yl)amino}methyl)-4- (trifluormethyl)fenyl]- _s propyl}piperidine-4-yl)- N'N *_ ^ methane! F .....' l| ' oh <Λ 111 N-[3,5-bis(trifluor- F p 693,66 694,24
methyl)benzyl]-2-methyl- F F —N F--F
N-[2-{l-[4-(tetrahydro-
furan-2-y!methyl)pipe- jj Jl ^JL/F
razine-l-yl]propyl}-5- I Λ'ρ (trifluor-methyl)benzyl]- | V I I \ 2H-tetrazool-5-amine 112 N-[3,5-bis(trifluor- s' 666,63 667,26 methyl)benzyl]-N-[2-{l-
[4-(2-methoxyethyl)pipe- F II I
ridine-l-yl]propyl}-5- F^V I °
F
(trifluor-methyl)benzyl]- N/ |
2-methyl-2H-tetrazool-5- /N N
amine F"> 132
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l TÏ3 N-[3,5-bis(trifluor- \ 740,59 741,17
methyl)benzyl]-2-methyl- /N"N F
N-[5-(trifluormethyl)-2- (l-{3-[4-(trifluormethyl)- ij Xs fenoxy]azetidine-l-yl}- / '--- propyl)benzyl]-2H- F Jl /
tetrazool-5-amine F \ ^ I
f X l—l
F F O
ö
F-L
T^F
F
114 N-[3,5-bis(trifluor- 670,62 671,25 methyl)benzyl]-2-methyl- x) N-{2-[l-(2-fenylpyrro- Z' \ .
lidine-l-yl)propyl]-5- p
(trifluormethyl)benzyl} - /Xiv- J
2H-tetrazool-5-amine j I F N-N f—Lf F ' I r
F
TÏ5 2-[(l - {1 -[2-( {[3,5-bis- X 709,65 710,26 (trifluormethyl)benzyl](2- methyl-2H-tetrazool-5- ^X^
yl)amino}methyl)-4- F F N n O
(trifluormethyl)fenyl]- jX \ propyl }piperidine-4- / F X |j p yl)oxy]-N,N-dimethyl- f^f Xf aceetamide 133
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l
Tfó 1 - {l-[ 2-( {[3,5-bis- 624,55 625,23 (trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-
yl)amino}methyl)-4- LJ
(trifluormethyl)fenyl]- F^' | [ propyl}piperidine-3-ol ^
N T
N'N X
F F r 117 N-[3,5-bis(trifluor- 705,67 706,27
methyl)benzyl]-2-methyl- I
N-[2-{l-[4-(pyrrolidine- f|^ | l-yl-carbonyl)piperidine-
l-yl]-propyl}-5-(trifluor- F F N
methyl)benzyl]-2H- N fj | \ / \._-Ν Jc '_/ tetrazool-5-amine Γ* π v^v
ρΛ A
ΊΊδ 1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- 6IOT52 611,2
(trifluormethyl)benzyl](2- I
methyl-2H-tetrazool-5- p ij yl)amino}methyl)-4- L / (trifluormethyl)fenyl]- F p j \ propyl} pyrrolidine-3-ol
F'X X
F F7 F
134
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 119 N-[3,5-bis(trifluor- F 690,61 691,23
F--F
methyl)benzyl]-2-methyl- I
N-[2- {1 -[4-(5-methyl- jOk/F
l,2,4-oxadiazool-3-yl)- [ r/F
F
piperidine-l-yl]propyl}- ~Nn I f
N JL A
5-(trifluormethyl)benzyl]- p jj N i 2H-tetrazool-5-amine ^ % F F N~q "T2Ö 4-{l-[2-({[3,5-bis- 623,52 624,18 (trifluormethyl)benzyl] (2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4- (trifluormethyl)fenyl]- F^' 1 ll propyl }piperazine-2-on ^^ \ ® N ΪΓ F F Γ "Ï2Ï 4-[( 1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- F 697,6 698,18 (trifluormethyl)benzyl](2- ^ ƒ F ^ / p methyl-2H-tetrazool-5- f\/ I ^—ƒ p yl)amino}methyl)-4- \\jj ^ r^ss^ (trifluormethyl)fenyl]- propyl} azetidine-3-yl)- / N—1 oxy]benzonitril -^ ^
O
?
N
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 135 T22 N-|3,5-bis(trifluor- 704,64 705,25 methyl)benzyl]-N-[2-{l- ^ il ^ 1 [4-(3-ethyl-1,2,4-oxa- / diazool-5-yl)piperidine-l- F V I \ //
F ,,N>^N °~N
yl]-propyl}-5-(trifluor- N // ) VN J\
methyl)benzyl]-2-methyl- / F i j] F
2H-tetrazool-5-amine 'f
F > F7 F
123 N-[3,5-bis(trifluor- F 702,64 703,24
methyl)benzyl]-N-[2-{l- F F
[4-(2-fluorfenyl)pipe- ^ f| ridine-l-yl]propyl}-5- (trifluormethyl)benzyl]-2- F _ methyl-2H-tetrazool-5-
amine F
124 N-[3,5-bis(trifluor- s' 735,09 735,19 methyl-benzyl |-Ν-[2-{1- _ 1
[4-(2-chloorfenoxy)pipe- F I I
ridine-l-yl]propyl}-5- | O
(trifluormethyl)benzyl|-2-
methyl-2H-tetrazool-5- N
amine ^ F jl F
136
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l ""125 2-{[(3S)-l-{l-[2-({[3,5- / 695,63 696,24 bis(trifluormethyl)- F r- N^\
l/F || .N
benzyl](2-methyl-2H- p tetrazool-5-yl)amino}- [I ,1 I "l
methyl)-4-(trifluor- /—v [| | F F
methyl)fenyl]propyl}- j \ J
pyrrolidine-3-yl]oxy}- O'" ρ^*^ρ Ν,Ν-dimethylaceetamide
—-N
\ ~Ï26 1-(1-(1 -[2-( {[3,5-bis- TT 726,68 727,25
(trifluormethyl)benzyl](2- __ JL
methyl-2H-tetrazool-5- p Jj jT I j__[j ^ yl)amino}methyl)-4- (trifluormethyl)fenyl]- n//N'^|^NN 0 propyl}-4-fenylpiperi- 'n"n
dine-4-yl)ethanon II F
~~Ï27 N-[3,5-bis(trifluor- ~Ö 715,68 716,2
S
methyl)benzyl]-2-methyl- q \ F F
N-[2-(l-{4-[2-(methyl- >1^ (f^TF
sulfonyl)ethyl]piperazine- n-n l-yl}propyl)-5-(trifluor- / ^
methyl)benzyl]-2H- J
tetrazool-5-amine F j| Ί
F--F
F
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden 137 M+l T28 2-(1-(1 -12-) {13,5-bis- 665,6 666,2 (trifluormethyl)benzyl](2-
NH
methyl-2H-tetrazool-5- F fl I I I I 2 yl)amino}methyl)-4- (trifluormethyl)fenyl]- F ^n/^\
N II I
propyl }piperidine-4- Vl-'N .jk.
yl)aceetamide I F |1 F
"T29 1-{1 -[2-( {[3,5-bis- ” F 637,55 638,21
(trifluormethyl)benzyl](2- /^F
methyl-2H-tetrazool-5- / \ /===\ yl)amino}methyl)-4- N—' f p (trifluormethyl)fenyl]- ' ^_N p/\ propyl} l,4-diazepan-5-on Π \\ ^ ^ [\| \_/
—VF
F F
“Ï3Ö N-[(3S)-1 - {1 -[2-( {[3,5- / 651,58 652,23 bis(trifluomethyl)benzyl]- F p N^N'n (2-methyl-2H-tetrazool-5- yl)amino}methyl)-4- [I I Jf
(trifluormethyl)fenyl]- ^-\q l| I F
propyl} pyrrolidine-3-yl]- / V ,^-Oj aceetamide p^'-'-p "T3I 1 - {l-[2-( {[3,5-bis- 665,6 666,26
(trifluormethyl)benzyl](2- I
methyl-2H-tetrazool-5- p fl I V I
yl)amino}methyl)-4- \ I ^
(trifluormethyl)fenyl]- F O
N /ƒ I
propyl}-N-methylpiperi- ^_ν JL
dine-4-carboxamide / F |1 F
138
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l “Ï32 N-[3,5-bis(tri fluor- 719,69 720,28 methyl)benzyl]-2-methyl-
N-[2-{l-[4-(piperidine-l- FiT
yl-carbonyl)piperidine-l- 1 fl F ° yl]propyl}-5-(trifluor- n ' Jf |
methyl)benzyl]-2H- N"N
F I II F
tetrazool-5-amine F ' /'f F F r 133 N-[3,5-bis(trifluor- ^— 686,62 687,22 methyl)benzyl]-2-methyl- p /7 N-[2-{l-[3-(3-methyl- N — fenoxy)azetidine-l-yl]- F / \
.Μ ' O
propyl}-5-(trifluor- |\| ^ methyl)benzyl]-2H- N —N ƒ tetrazool-5-amine ^ p f x
F F
TÜ l-{l-[2-({[3,5-bis- \ F 700,65 701,22
N—N F--F
(trifluormethyl)benzyl](2- ^ methyl-2H-tetrazool-5- Ύ ||^| yl)amino}methyl)-4- r^N'— (trifluormethyl)fenyl]-
propyl}-4-fenylpiperi- F\^Ax;i^L/F' L^L-OH
dine-4-ol F F F F
\J
~135 2-(4-( l-[2-({[3,5-bis- ~P 743,72 744,26 (trifluormethyl)benzyl](2- methyl-2H-tetrazool-5- yl)amino}methyl)-4- F*' 1 Tl 1 (trifluormethyl)fenyl]- n' Jf | propyl} piperazine-1-yl)- N"^
F L II F
N-isopropylpyridine-3-
F p p'^F
amine F F
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden 139 M+l ""Ï36 (lR,5S,6S)-3-{l-|2- F JT"F 716,65 717,22 ({[3,5-bis(trifluormethyl)-benzyl](2-methyl-2H- ^ F |
tetrazool-5-yl)amino}- N=N
methyl)-4-(trifluor- ^ ,,N-~__
mcthyljfenyl |propyl} -6- ^ F N N
morfoline-4-yl-3-
azabicyclo[3.1.0]hexaan- I
6-carbonitril ^ _ N\ ' H % ^
XN
"ΊΤ7 N-[3,5-bis(tri fluor- / 685,61 686,15
methyl)benzyl]-N-[2-{l- F
lyr II .N
[(3aS,6aR)-l, 1-dioxido- p hexahydro-5H-pyrrolo- P I 'l [3,4-d]isothiazool-5-yl]- \ IJ ]T F ^ propyl}-5-(trifluor- N\ 7 T*
O^-hJ F-J
methyl)benzyl]-2-methyl- q h P^^P
2H-tetrazool-5-amine "Ï38 N-[3,5-bis(tri fluor- “7 707,64 708^23
methyl)benzyl]-2-methyl- I
N-[2-{l-[4-(tetrahydro-furan-2-ylcarbonyl)pipe-
razine-1 -yl]propyl} -5- F F n^m JL
(trifluor-methyl)benzyl]- N // | Q / _isj JL \—/ 2H-tetrazool-5-amine ,|NJ r'i] vw f"v fAf 140
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l ~Ï39 N-[3,5-bis(tri fluor- 717,68 718,23 methyl)benzyl]-N-[2-{l- [4-(3-ethyl-5-methyl-4H- p f| V | / 1.2.4- triazool-4-yl)pipe- ridine-l-yl]propyl}-5- F , n' |
(trifluor-methyl)benzyl]- ' JL
2-methyl-2H-tetrazool-5- / p Γ || p amine /\
F F F F
14Ö l-( 1-{1 -[2-( {[3,5-bis- 652,6 653,25
(trifluormethyl)benzyl](2- I
methyl-2H-tetrazool-5- f| N | yl)amino}methyl)-4-
(trifluormethyl)fenyl]- F F N n OH
propyl }piperidine-4-yl)- N ΤΊ
\i—N JL
ethanol Y*
vW
F F FAf 141 N-[3,5-bis(trifluor- F 690,61 691,22
F--F
methyl)benzyl]-2-methyl- I
N-[2-{l-[4-(5-methyl- jQlf
1.3.4- oxadiazool-2-yl)- [ J' F
piperidine-l-yl]propyl}- Nx J f
NiN JL
5-(trifluormethyl)benzyl]- V | 2H-tetrazool-5-amine ^χ^τΓ°\ "T42 4-benzyl-l-{l-[2-({[3,5- 714,67 715,27 bis(trifluormethyl)- benzyl](2-methyl-2H- OCX Cl·" tetrazool-5-yl)amino}- F'' 1 ^——v' \ methyl)-4-(trifluor- N'' ^=z/
methyl)fenyl]propyl}- ^N"N
piperidine-4-ol F"Y Af 141
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l "Ï43 1 - {1 -|2-( {| 3,5-bis- F 633,56 634,24
(trifluormethyl)benzyl](2- F F
methyl-2H-tetrazool-5- Γΐΐ F
yl)amino} methyl)-4-
(trifluormethyl)fenylj- F
—N T r
propyl }piperidine-4- Yl^N I
carbonitril p \ || ^ | 144 N-[3,5-bis(trifluor- 690,61 691,21 methyl)benzyl]-2-methyl-N-[2- {1 -[3-(3-methyl-
l,2,4-oxadiazool-5-yl)- F I
piperidine- Ύ 5-(trifluormethyl)benzyl]- r 2H-tetrazool-5-amine N // \ _/
FV^VF
F F
“Ï45 N-[2-{l-[(lS,5R)-6- ~j 634,59 635,25
azabicyclo[3.2.rjoct-6- F
1/ LI /N
yl]propyl}-5-(tri fluor- F
methyl)benzyl|-N-[3,5- [I -I I 'l
bis(trifluormethyl)- /-\ | F
benzyl]-2-methyl-2H- tetrazool-5-amine l_l' I J H p-^^p
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden 142 M+l 146 N-[3,5-bis(trifluor- 721,67 722,23 methyl)benzyl]-2-methyl-
N-[2-(l-[4-(morfoli„e-4- \XX OkJO
yl-carbonyl)piperidine-l- F'' I Π
F O
yl]propyl}-5-(trifluor- N' lf ]
methyl)benzyl]-2H- ,N N
' F I \[ F
tetrazool-5-amine
F F F^F
"Ï47 (3R)-l-{l-[2-({[3,5-bis- F. .F / 651,58 652,22
N —N
(trifluormethyl)benzyl](2- r K/ \
nwN
methyl-2H-tetrazool-5- f| j yl)amino}methyl)-4-
(trifluormethyl)fenyl]- p F ---- I
propyl} piperidine-3- / f| c
O /—N ü / F
carboxamide / \
-Tw T
~~Ï48 4-{l-[2-({[3,5-bis- \ F 700,61 701,2
N—N f--F
(trifluormethyl)benzyl](2- Nx n I
methyl-2H-tetrazool-5- l" ill yl)amino}methyl)-4- Γ | (trifluormethyl)fenyl]- F || | ^'j
propyl}-l-pyridine-2-yl- F
piperazine-2-on 0 "Ï49 1 - {1 -[2-({[3,5-bis- 709,66 710,22 (trifluormethyl)benzyl](2- ..
methyl-2H-tetrazool-5- p J[ I _fiy yl)amino}methyl)-4-
(trifluormethyl)fenyl]- N
propyl}-4-fenylpiperi- Yj^N
dine-4-carbonitril F, 1^. II F
ΡνΛρ 143
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l T5Ö N-[3,5-bis(tri fluor- 673,58 674,19 methyl)benzyl]-2-methyl- p ,— N-[2-{l-[3-(pyridine-3- ^ yloxy)-azetidine-l-yl]- p \ \
M / O
propyl}-5-(trifluor- N'5' \^--N / methyl)benzyl]-2H- 'n_n \ tetrazool-5-amine ^
F >^F
F
151 N-[3,5-bis(trifluor- .— 740,59 741,15 methyl)benzyl]-2-methyl- p Π
N-[5-(trifluormethyl)-2- p V I
(l-{3-[3-(trifluormethyl)- F X
fenoxy]azetidine-l-yl}- propyl)benzyl]-2H- N—N / // ƒ
tetrazool-5-amine F ' 'xX
\JL // /N
FF F
F X
F F
152 N-{2-[l-(4-benzoylpipe- 713,65 714,22
razine-l-yl)propyl]-5- I
(trifluormethyl)benzyl}- N-[3,5-bis(trifluor-
methyl)benzyl]-2-methyl- ^ F μ κι I
2H-tetrazool-5-amine N // I
n-n 1 v£x F F FAf 144
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l T53 l-{l-[2-({[3,5-bis- TT 707,68 708,28 (trifluormethyl)benzyl](2- ..
methyl-2H-tetrazool-5- yl)amino}methyl)-4- F'' 1 fl
F O
(trifluormethyl)fenyl]- n' Jf |
Vi^N JL
propyl}-Ν,Ν-diethylpipe- r r^n
'F I II F
ridine-4-carboxamide
F > F^F
154 N-[3,5-bis(trifluor- 689,63 690,23
methyl)benzyl]-2-methyl- I
N-[2- {1 -[3-(4-methyl-4H- 1.2.4- triazool-3-yl)pipe- F Jl
ridine-l-yl]propyl}-5- F^' I
(trifluormethyl)benzyl]-
2H-tetrazool-5-amine \i_-N JL
N
7 vw F F FAf 155 N-[3,5-bis(trifluor- 690,61 691,23 methyl)benzyl]-2-methyl- N-[2-{l-[3-(5methyl-
1.2.4- oxadiazool-3-yl)- F I
piperidine-1 -yl]propyl} - ρΛΓ^1 T
5-(trifluormethyl)benzyl]- ' 2H-tetrazool-5-amine N // \ //
N'N
F 1 F
fVtf
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 145 T56 (l-{l-[2-({ [3,5-bis- 638,58 639,23
(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4- F I
(trifluormethyl)fenyl]-
propyl}piperidine-3-yl)- F ^OH
methanol Η ' I
N"n F>Ak; Γ F F r 157 N-[3,5-bis(trifluor- F 703,63 704,22
F--F
methyl)benzyl]-N[2-{l-
[4-(4-fluorfenyl)pipe- II F
razine-l-yllpropyl}-5- J, J F
N n. <- (trifluor-methyl)benzyl]- f f
I I
2-methyl-2H-tetrazool-5- amine 158 N-[3,5-bis(trifluor- F 695,67 696,4
F--F
methyl)benzyl]-N-[2-(l- J.
{4-[2-(dimethylamino)- ,L^^JL,F
ethoxy]-piperidine-1 - f f 'N' T I ^
yl}propyl)-5-(trifluor- n=n I I
methyl)benzyl]-2-methyl- f, |k^ 2H-tetrazool-5-amine F f 146
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l "Ï59 1 - {l-[2-( {[3,5-bis- ~ F F ~ 694,64 695,32 (trifluormethyl)benzyl](2- methyl-2H-tetrazool-5- ^ P -J [
N"H
yl)amino}methyl)-4- Ij ^
(trifluormethyl)fenyl]- \__jj N N
propyl}-4-(ethylamino)-
piperidine-4-carboxamide / \ II F
H2N
"TóÖ 1-(1-(1 -[2-( {[3,5-bis- F 692,67 693,33 (trifluormethyl)benzyl](2- methyl-2H-tetrazool-5- f' jl f
yl)amino}methyl)-4- | /'F
(trifluormethyl)fenyl]- —N f I
'n=N
propy 1} pipendme-4-yl)- F ( ij I I /—>
cyclopenatnol ,, / \Y
• p HO
161 N-[3,5-bis(trifluor- / 748,69 479,33 methyl)benzyl]-N-{2-[l- ..... ^
(4-{[(5-ethyl-l,2,4-oxa- F^ [l I L
diazool-3-yl)methoxy]- F V | I
°\ methyl} piperidine-1- N |
yl)propyl]-5-(trifluor- ,N N Nx N
' f I II o Jl methyl)benzyl}-2-methyl- \_
F^Y F F F
2H-tetrazool-5-amine h “762 N-[3,5-bis(trifluor- p “ 707,68 708,33 p__,_p N-N p__p methyl)benzyl]-2-methyl- / \\
JL N JL
N-[2-{l-[3-(morfoline-4- | y |^ | yl-methyl)piperidine-l- yl]-propyl}-5-(trifluor- JL f f methyl)benzyl]-2H- | ll | tetrazool-5-amine 147
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 163 | (2S,4S)-1 - {1 -| 2-( -j 13,5- ƒ 642,54 643,27 bis(trifluormethyl)- F -
\/ II /N
benzylJ(2-methyl-2H- F
tetrazool-5-yl)amino}- P l
methyl)-4-(trifluor- /—\ || | F F
° )—N \
methyl)fenyl]propyl}-4- / \ T
fluorpyrrolidine-2-yl]- p^^p
methanol F
“Ï64 l-[(l-{l-[2-({[3,5-bis- 721,67 722,27
(trifluormethyl)benzyl](2- I
methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4- (trifluormethylfenyl]- F p I /
/—N
propyl }-4-hydroxypiperi- [\| ij 1/ \ dine-4- V"
yl)methyl]pyrrolidine-2- F II F
on p^\ /'F
F F
~~Ï65 2-{1 -[2-( {[3,5-bis- T^T~P 664,57 665,31 N / c
(trifluormethyl)benzyl](2- ^^ F
methyl-2H-tetrazoo!-5- q —N ff y"\
yl)amino}methyl)-4- J N—N
(trifluormethyl)fenyl]- ^\/F \ N
propyl}-5-methyl-2,5,7- F/'T—^
triazaspiro[3.4]octaan-8- \. J
on f^/
7"~F
F
166 N-[3,5-bis(trifluor- / 733,68 734,33 methyl)benzyl|-N-{2-[l- .....
(4-{5-f(dimethylamino)- /N
methyl]-1,3,4-oxadiazool- F F ,ν^^ν 2-yl}-piperidine-1-yl)- 'n-n Jl
propyl]-5-(trifluor- ^ F Jl jl F
methyl)benzyl}-2-methyl- F F F F
2H-tetrazool-5-amine 148
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l "Tó7 N-[3,5-bis(trifluor- \ F 748,69 749,33 methyl)benzyl]-N-{2-[l- /^_^\\ ^ ^
(3-{[(5-ethyl-l,2,4-oxa- NS5j/N
diazool-3-yl)methoxy]- N
methyl} piperidine-1 - T
yl)propyl]-5-(trifluor- ρ Ij5^ methyl)benzyl}-2-methyl-
2H-tetrazool-5-amine F p F I
C> .y ~~Ï68 1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- 736^58 737y3 (trifluormethyl)benzyl](2- 1 f[ y/XN ] r—\
methyl-2H-tetrazool-5- p J| I f I_N' O
yl)amino} methyl)-4- ^ (trifluormethyl)fenyl]- ^ propyl }-4-morfoline-4- 'n—N .j-S.
ylpiperidine-4- JL ö. f
carboxamide F ' y F
"Ï69 (6S,7S)-2- {l-[2-( {[3,5- / 692,67 693,33 bis(trifluormethyl)- F p
benzyl](2-methyl-2H- ΛΝ F
tetrazool-5-yl)amino}- (I l "l methyl)-4-(trifluor- y—\ |J j F ^
methyl)fenyl]propyl}-2- M
azaspiro[5.5]-undecaan-7- / -- p-^^p HO-t) 149
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l T7Ö 1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- 734,64 735,28 II I oh p (trifluonnethyl)benzyl](2-
methyl-2H-tetrazool-5- F
J γ n=n yl)amino} methyl)-4-
I N F
(trifluormethyl)fenyl]- propyl}-3-[(3-fluor- ? fenoxy)methyl]pyrro- f~if
F
lidine-3-ol T7l N-[3,5-bis(tri fluor- / 666,59 667,31 methyl)benzyl]-N-[2-{l- F r- N"N' l/F π n [(3aR, 6aS)-2,2-dimethyI- p tetrahydro-5H-[l,3|- IJ l __
dioxolo-[4,5-c]pyrrool-5- / \ | F
N\ '
yl]propyl}-5-(trifluor- / \ T
4^ / "O f^L
methyl)benzyl]-2-methyl- / p-^^p
2H-tetrazool-5-amine O
T72 4-( 1 H-benzimidazool-1 - F ~ F 754,7 755,32
ylmethyl)-1 - {1 -[2-({[3,5- F--F jN—N F--F
bis(trifluormethyl)- benzyl](2-methyl-2H- tetrazool-5-yl)amino}- T /^p
1 F
methyl)-4-(trifluor-
methyl)fenyl]propyl}- I L Jr—OH
piperidine-4-ol /e=\ ) Gü
N
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 150 "Ï73 N-[3,5-bis(trifluor- 727,69 728,27 methyl)benzyl]-N-[2-{l- ΙΊ N 1
[4-(l,l-dioxidotetrahydro- F I I
\AA, 3-thienyl)piperazine-l- F'' 1 T / yl]-propyl}-5-(tri fluor- Ι=Ν^Ν']Γ"Ν'Ί //S^°
methyl)benzyl]-2-methyl- \|^N
2H-tetrazool-5-amine ^ F ll F
f^/^f “Ï74 1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- ~ F F ” 638,58 639,29 (trifluormethyl)benzyl](2- methyl-2H-tetrazool-5- ^ P I ^ /
M"N
yl)amino}methyl)-4- I 1/ \| (trifluormethyl)fenyl]-
propyl} -4-methylpiperi- \ L \^F
dine-4-ol HO— | |T^ p T75 l-{l-[2-({[3,5-bis- 736,72 737,36
(trifluormethyl)benzyl](2- JL
methyl-2H-tetrazool-5- p f| | ^ ] /
yl)amino}methyl)-4- ^ O
(trifluormethyl)fenyl]- ^
propyl}-4-[isobutyl- N
(methyl)amino]piperi- / F |1 F
dine-4-carboxamide p'\ Λε
F F
151
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l T76 (3,4R)-1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- F. .F / 640,55 641,29
/N'N
(trifluormethyl)benzyl](2- Γ m '
methyl-2H-tetrazool-5- f| X J
yl)amino}methyl)-4-
(trifluormethyl)fenyl]- p F -—-λ I
propyl}piperidine-3,4- ) l| | p
diol /—N
Q - o o ~ΓΤ7 l-[(l-{l-[2-( {[3,5-bis- / 715,66 7Ï(p (trifluoimethyl)benzyr|(2- F p
methyl-2H-tetrazool-5- I
F η N F
yl)amino}methyl)-4- [I l
(trifluormethyl)fenyl]- /-y | F
propyl} piperidine-4-yl)- \
methyl]pyridine-2(lH)-on \_/ 9\ ^ F
X
“Ï78 1 - {1 -|2-( {[3,5-bis- F ” F 754,7 755,31
(trifluormethyl)benzyl](2- F--F N F F
methyl-2H-tetrazool-5-
yl)amino}methyl)-4- L II Jl J,F
(trifluormethyl)fenyl]- T
JL ___ F
propyl }-4-(lH-pyrrolo- p N η [2,3-b]pyridine-l-yl- I OFI
methyl)piperidine-4-ol / 05 152
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l T79 N-[3,5-bis(tri fluor- ZZ 735,09 735,28 methyl)benzyl] -N- [2-( 1 - ίί^Γ^Ν^Χ {3-[(3-chloorfenoxy)- L_/ methyl]pyrrolidine-1 - F ^ V_0 yl}propyl)-5-(trifluor- •c n 1 n-n < \ methyl)benzyl]-2-methyl- / p jj \\
\ J1 F
2H-tetrazool-5-amine F^\
F F^F
“Ï8Ö N-[2-{l-[(ls,5s)-3- ƒ 648,62 649,33 azabicyclo[3.2.2]non-3- F p yl]propyl}-5-(trifluor- p f methyl)benzyl]-N-[3,5- [I -I [
bis(trifluormethyl)- / \ | F
benzyll-2-methyl-2H- /f , c · JX"H F>1 tetrazool-5-amme yT \ ^p
H
"TÏÏI l-{l-[2-({[3,5-bis- p F F HO 624,55 625,29 (trifluormethyl)benzyl](2- F p r"\^
methyl-2H-tetrazool-5- F
yl)amino}methyl)-4- 1 1
(trifluormethyl)fenyl]- ^ J
propyl}-3-methyl- pyrrolidine-3-ol N~N F y ^
/ F
153
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
ft Ber Gevonden M+l “Ï82 1 -[(l-{ l-[2-({[3,5-bis- F |T"f 745,69 746,3 (trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5- F |
yl)amino}methyl)-4- N—N
(trifluormethyl)fenyl]- L
F p N N
propyl }-4-hydroxypipe- \,r I
ridine-4-yl)methyl|-3-methylpyridine-2(lH)-on k.
/— N ' £ "783 1 -{l-[2-( {[3,5-bis- p F F ρ 723,68 724,33 (trifluormethyl)benzyl](2- methyl-2H-tetrazool-5- ^
yl)amino}methyl)-4- ,N
(trifluormethyl)fenyl]- ^ ^ N Fv^p propyl}-3-(morfoline-4- ^ ^ ylmethyl)piperidine-3-ol "T84 2-(1-(1 -[2-( {[3,5-bis- ~P 708,67 709,33 (trifluormethyl)benzyl](2- methyl-2H-tetrazool-5- p j| V j J^2 yl)amino}methyl)-4- ^ ^
(trifluormethyl)fenyl]-propyl }piperidine-4-yl)- N
2-(dimethylamino)- ^ F [ Π F
aceetamide p^\ F F h 154
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l 185 N-[3,5-bis(trifluor- s' 716,67 717,33
methyl)benzyl]-N-[2-{l- I
[4-fluorbenzyl)piperidine- l| ^ | l-yl|-propyl}-5-(tri fluor- methyl)benzyl]-2-methyl- ^ F fg |\j ,/'χ-.
2H-tetrazool-5-amine ηΎί ;
n-n Jv, f^f f^T
"Ï86 1-{l-[2-( {[3,5-bis- 709,7 710,35 (trifluoimethyl)benzyl](2- _ I _
methyl-2H-tetrazool-5- p || I f I_QH
yl)amino}methyl)-4- I \__K/~~~ (trifluormethyl)fenyl]- ^_- propyl}-4-[(diethyl- Yi-'N ss^ amino)methyl]piperi- F> JL f
dine-4-ol F ' p.r'F
~~Ï87 1-{l-[2-({[3,5-bis- F~|I 638,58 639,29 (trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-
yl)amino}methyl)-4- L
y N Np (trifluormethyl)fenyl]- I \s
propyl}-3-methylpipe- 1 |l F
ridine-3-ol j
F--F
F
T88 N-[2-(l - {4-[(benzyloxy}- f 746,69 747,31
F—HF
methyl]-4-fluorpiperi- dine-l-yl}propyl)-5- (trifluormethyl)benzyl-N- ^
[3,5-bis(trifluonnethyl)- N^N F
benzyl]-2-methyl-2H- ^^-o tetrazool-5-amine ' 155
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
ft Ber Gevonden M+l T89 N- [3,5 -bis(tri fluor- F 700,65 701,31
F--F
methyl)benzyl]-2-methyl- I
N-[2-{l-[4-(2-methyl- f Jf pyrimidine-4-yl)pipe- N ^ ff ridine-l-yl]propyl}-5- ~NX 'Y' ] n=n (trifluormethyl)benzyl]- I II V ] F, L -L N / 2H-tetrazool-5-amine )\ ^^ γ* 'y
F
190 N-[3,5-bis(trifluor- ^ 730,68 731,32 methyl)benzyl|-N-[2-{l-
[4-(5-cyc1obutyl-l,3,4- p I I I
'
oxadiazool-2-yl)pipe- p-A | ' /,N
F NL
ndine-1 -yl]propyl} -5- N' ff ff Y
(trifluormethyl)benzyl]-2- ,N N A ·, ~.............1
F { I F
methyl-2H-tetrazool-5- \ A > A' /
F F /^F
amine F F
Γ91 1 - {1 -[2-( {[3,5-bis- /¾¾. 686,62 687,29
I OH P
(trifluormethyl)benzyl](2- ! \/F
methyl-2H-tetrazool-5- V^N J F
yl)amino}methyl)-4- ( AN\
(trifluormethyl)fenyl]- ^ N F
Y VF
propyl}-3-
fenylpyrrolidine-3-ol yA
F rF
F
156
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l "Ï92 N-[3,5-bis(trifluor- F / 734^67 735^3
methyl)benzyl]-N-{2-[l- ^ 7 F //^ c I
J Nv m 1 1—F
(3-{[(5-ethyl-l,2,4-oxa- diazool-3-yl)methoxy]- N j| j methyl} pyrrolidine-1-yl)- j propyl]-5-(trifluor- N^\ F ^ methyl)benzyl}-2-methyl- 2H-tetrazool-5-amine \
O
N=y “Ï93 l-[(l-{l-[2-( {[3,5-bis- 705,67 706,32 (trifluormethyl)benzyl](2- . I ___
methyl-2H-tetrazool-5- F M I
yl)amino}methyl)-4- F^' I I
(trifluormethyl)fenyl]- propyl}piperidine-4-yl)- Vl"N '—
methyl]pyrrolidine-2-on / F i. ll F
F^/S
~Ï94 (6S,7R)-2-{l-[2-({[3,5- / 692^7 69p3 bis(trifluormethyl)- F p N"^'
benzyl](2-methyl-2H- X/ F
tetrazool-5-yl)amino}- [I -1 1 "l methyl)-4-(trifluor- y-\ y J F ^
methyl)fenyl]propyl}-2- M
azaspiro[5.5]undecaan-7- / p^^p
Hoiö 157
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
ft Ber Gevonden M+l "T95 1 - {1 -[2-( {[ 3,5-bis- 723,68 724,33
(trifluormethyl)benzyl](2- JL
il N I
methyl-2H-tetrazool-5- F II I l__ OH
yl)amino}methyl)-4- p^\ | '—^ \
F /NL \ O
(trifluormethyl)fenyl]- N'' jj | v—'
propyl} -4-(morfoline-4- N"N
' F | f ylmethyl)piperidine-4-ol fP fAf 196 N-[3,5-bis(trifluor- j 670,59 669,4
methyl)benzyl|-N-[2-{l- F F
[4-fluor-4-(methoxy- p ΛΤνχ// F
methyl)piperidine-1 -
yl]propyl}-5-(trifluor- J \ IJ F
methyl)benzyl]-2-methyl- —Ό. ( \ ^ T
2H-tetrazool-5-amine J FF
"T97 l-{l-[2-({[3,5-bis- F F F \ F F F 652,56 653,3
N-N
(trifluormethyl)benzyl](2- 1 n n 1 A -y- yy methyl-2H-tetrazool-5- I I J. I II c
yl)amino}methyl)-4- I j. F
(trifluormethyl)fenyll- Ij | propyl}piperidine-4- ^ carbonzuur 198 N-[3,5-bis(trifluor- ƒ 626,54 627,4 methyl)benzyl|-N-{2-[l- F p
(4-fluorpiperidine-l-yl)- Λ/ I
propyl]-5-(trifluor- |l I __
methyl)benzyl}-2-methyl- /—\ || F
/—N '
2H-tetrazool-5-amine / \ T
p P
F
158
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l ~~Ï99 N-[3,5-bis(trifluor- / 644,53 645,5 methyl)benzyl]-N-{2-[l- F p (4,4-difluorpiperidine-l- ^ yl)propyl]-5-(trifluor- P .J L "l methyl)benzyl}-2-methyl- /—y j| | F ^ 2H-tetrazool-5-amine / \ [
pV
F
1ÖÖ methyl-l-{l-[2-({[3,5- F F 666,59 667,6 bis(trifluormethyl)- benzyl](2-methyl-2H- ^ |
tetrazool-5-yl)amino}- /^~'N
methyl)-4-(trifluor- "
F N ^N
methyl)fenyl]propyl}- p ι i piperidine-4-carboxylaat p / o^o' 201 N-[3,5-bis(trifluor- F F 630,5 631,7 methyl)benzyl]-N-{2-[l- (3,3-difluorpyrrolidine-l- | yl)propyl]-5-(tri fluor- n^n methyl)benzyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine p ι ι £
F
159
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l ~2Ö2 N-[3,5-bis( tri fluor- F F 612,51 613,7 methyl)benzyl]-N-| 2- {1 - |(3S)-3-fluorpyrrolidine- |
1 -yl]propyl} -5-(trifluor- N=rN
methyl)benzyl]-2-methyl- J
F N N
2H-tetrazool-5-amine p ι i
T
F
"~2Ö3 N-[3,5-bis(trifluor- F F 630,5 631,5 methyl)benzyl]-N-[ 2- {1 - [(3S,4S)-3,4-difluor- F || pyrrolidine- l-yl]propyl}-
5-(trifluormethyl)benzyl]- " J, J
F N -N
2-methyl-2H-tetrazool-5- p ι ι amine ö
F F
160
Voorbeeld Chemische naam Structuur MS MS
# Ber Gevonden M+l "2Ö4 methyl- l-{l-[2-({[3,5- F F 684,58 685/7 bis(trifluormethyl)-
benzyl](2-methyl-2H- F | F
tetrazool-5-yl)amino}- methyl)-4-(trifluor- —Nn ^ methyl)fenyl]propyl}-4- p F ^ ^ fluorpiperidine-4-carboxylaat
/N
r^F
O O
B ereiding 9:(3,5 -bis-trifluormethyl-benzyl)- [2 -(2-methyl-1 -morfo line-4-y 1-propy l)-5 -trifluormethy 1-benzyl] -(5 -morfo line-4-yl-pyrazine-2-y l)amine F3C>CVCF3 o .y
N N
"XXx 0 5 Aan een oplossing van (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(5-broom-pyrazine-2-yl)- [2-(2-methyl-l-morfoline-4-yl-propyl)-5-trifluomethyl-benzyl]amine (28 mg, 0,040 mmol) in tolueen (0,5 ml) werd morfoline (0,01, 0,048 mmol), BINAP (5 mg, 0,004 mmol), natrium-tert-butoxide (6 mg, 0,056 mmol) en tris(dibenzylideenacetondipalladium (4 mg, 0,002 mmol) toegevoegd. Het mengsel 10 werd een nacht op 80°C verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met ethylacetaat en gefiltreerd over een laag silikagel. De moedervloeistof wordt geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door 161 verdampingschromatografie (silikagel) (elutie met 10-50% ethylacetaat in hexanen), waarbij de titelverbinding als een geel-oranje gom (20 mg, 0,04 mmol) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 7,79 (d, J= 1,66 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,53 (bs, 2H), 7,50 (d, J=l,24, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,8 (d, J=17,2, 5 1H), 4,72 (d, J=17,2, 1H), 3,85 (t, J=4,98, 4H), 3,64 (t, J=4,15 Hz, 4H), 3,42 (d, J=7,47
Hz, 1H), 3,36 (t, J=4,7 z, 4H), 2,37 (m, 5H), 0,88 (d, J=6,64, 3H), 0,75 (d, J=6,64, 3H). MS (ES+) Berekend: 705,66, gevonden: 706,1 (M+l).
Bereiding 10: (3,5-bis0trifluormethyl-benzyl)-(5-broom-pyrazine-2-yl)-[2-(2-methyl-1-10 morfoline-4-yl-propyl)-5-trifluormethyl-benzyl]amine F3cv^^CF3 Ύ1Ϋ
N N
0
Aan een kolf die is gevuld met (5-broom-pyrazine-2-yl)-[2-(2-methyl-l-morfoline-4-yl-propyl)-5-trifluormethyl-benzyl]amine (94 mg, 0,198 mmol) werd THF (2 ml) gevolgd door kalium-tert-butoxide (28 mg, 0,249 mmol) toegevoegd. Na 4 15 minuten werd 3,5-bis(trifluormethyl)benzylbromide (0,05 ml, 0,272 mol) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd afgeschrikt met water en verdund met ethylacetaat. Het mengsel werd gewassen met 2 N HC1. De waterige laag werd basisch gemaakt met 1 N naOH en geëxtraheerd met ethylacetaat (2X). De organische lagen werden samengevoegd, gedroogd boven 20 watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door verdampingschromatografie (silikagel) (elutie met 10-40% ethylacetaat in hexanen), waarbij de titelverbinding (111 mg, 0,159 mmol) werd verkregen.
1 H-NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 8,23 (d, J=l,24 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,9 (s, 2H), 4,85 (d, 1=17,43, 1H), 4,78 25 (d, J=17,01, 1H), 3,64 (t, J=3,74, 3,73, 4H), 3,37 (d, J=7,05, 1H), 2,41-2,32 (m, 5H), 0,88 (d, J=6,64 Hz, 3H), 0,77 (d, J=6,64 Hz, 3H).
MS (ES): Berekend: 699,46, gevonden: 699,4 (M, 79Br-isotoop).
162
Voorbeeld 205: (5-broom-pyrazine-2-vil-Γ2-ί 1 -morfoline-4-vl-propyP)-5-trifluormethvl-benzvl lamine
'XX
0
Aan een oplossing van 2-(2-methyl-l-morfo line-4-yl-propyl)-5-trifluormethyl-5 benzaldehyde (126 mg, 0,418 mmol) in THF (0,5 ml) werd 2-amino-5-broompyrazine (81 mg, 0,465 mmol) gevolgd door titaniumisopropoxide (0,2 μΐ, 0,675 mmol) toeegvoegd. Het verkregen mengsel werd 16 uur bij 70°C geroerd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met MeOH (0,5 ml). Hieraan werd natriumboorhydride (20 mg, 0,528 mmol) toegevoegd. Het verkregen mengsel wordt 10 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er werden ethylacetaat en water toegevoegd en er werd 15 minuten geroerd. De reactie wordt uitgegoten over een laag celite en silikagel. De moedervloeistof wordt gewassen met water (2X) en een zoutoplossing. De organische laag wordt gedroogd met watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd gezuiverd door verdampingschromatografie (silikagel) 15 (elutie met 10-50% ethylacetaat/hexanen), waarbij de titelverbinding (97 mg, 0,205 mmol) werd verkregen.
'H-NMR (400 MHz, chloroform-d) 5 ppm 8,08 (d, J=l,65, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,71 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,88 Hz, 1H), 4,72 (bs, 1H), 4,6 (m, 2H), 3,62 (s, 4H), 3,48 (d, J=7,46 Hz, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,3 (m, 3H), 0,88 (d, J=6,64 hz, 3H), 20 0,71 (d,J=6,64,3H).
MS (ES*) Berekend: 473,342, gevonden: 473,3 (M, 79Br-isotoop).
163
Voorbeeld 206: (l-(l-r2-((r3.5-bisftrifluormethvnbenzvll(2-methyl-2H-lelrazool-5-YnaminoimethvlV4-(trifluormethvnfenvll-2-methvlDropvllazetidine-3-carbonitril /
M-N
JL
F Ti^Y^N>^N F
N
Aan een oplossing van l-[l-(2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-5 tetrazool-5-yl)amino]methyI}-4-trifluormethyl-fenyl)-2-methyi-propyl]azetidine-3-ol (voorbeeld 14) (0,26 mg, 0,43 mmol) in 1,2-dichloorethaan (DCE) (5 ml) werd N,N-diisopropylethylamine (DIEA) (0,15 ml) toegevoegd en het mengsel werd afgekoeld in een ijsbad, gevolgd door methaansulfonylchloride (40 μΐ). De verkregen oplossing werd 1 uur geroerd en werd verdund met water en DCE. De organische laag werd 10 afgescheiden, gewassen met een zoutoplossing, gedroogd en ingedampt, waarbij het ruwe mesylaat werd verkregen dat zonder enige zuivering werd toegepast in de volgende stap. Het ruwe mesylaat werd opgenomen in dimethylsulfoxide (DMSO) (5 ml) en daaraan werd natriumcyanide (NaCN) (0,055 g, 1,1 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 18 uur op 80°C verwarmd en werd verdund met ethylacetaat (EtOAc) en 15 water. De organische laag werd afgescheiden en grondig gewassen met een zoutoplossing, gedroogd en ingedampt. Het ruwe product werd gezuiverd door verdampingschromatografie, waarbij de titelverbinding (0,24 g, 65%) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,95 (dd, 2H), 4,45 (dd, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,6 (brs, 1H), 3,5 (t, 1H), 3,2 20 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,0 (t, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (t, 3H), 0,75 (t, 3H). MS (ES*)
Berekend 619,53, gevonden 620,4 (M+l).
164
Voorbeeld 207: flSf-B.S-bisi'trifluormethvDbenzvll-N-të-ri-GJ-difluorazetidine-l-vD-2-methvlDropvll-5-ftrifluormethvObenzvll-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine /
T m-N
i/F ^
Ff ’
Aan een oplossing van l-[l-(2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-5 tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propyl]azetidine-3-ol (voorbeeld 14) (0,468 mg, 0,76 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werd Dess-Martin-reagens (0,65 g, 1,1 mmol) toegevoegd en de oplossing werd 1 uur geroerd. De reactie werd afgeschrikt met met verzadigde natriumsulfiet- en natriumcarbonaat-oplossingen (5 ml elk) en werd 10 minuten geroerd. Het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform 10 en het organische extract werd gedroogd, geconcentreerd en gezuiverd door verdampingschromatografie, waarbij de overeenkomende keton (0,31 g, 65%) werd verkregen. Aan een oplossing van de keton in dichloormethaan (10 ml) werd bij 0°C Deoxofluor [(CH30CH2CH2)2NSF3] (0,2 ml, 1,1 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door 15 verdampingschromatografie, waarbij (0,21 g, 68%) van de beoogde verbinding werd verkregen. ’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,63 (d, 1H), 4,50 (br, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,63 (br, 1H), 3,25 (td, 4H), 1,90 (m, 1H), 0,95 (t, 3H), 0,75 (t, 3H). MS (ES*) Berekend 630,50, gevonden 631,3 (M+l).
20 165
Voorbeeld 208: fN43Xbis(tTifluormethv0benzyH4V-(2-ri-i3-fluorazetidine-l-y0-2-niethvlpropyl1-5-(trifluormethyObenzyl|-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine) /
F F N'NM
J/t ^ X //N F F
P x! F
Aan een oplossing van l-[l-(2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-5 tetrazool-5-yl)amino]methyl} -4-trifluormethyl-fenyl)-2-methyl-propyl]azetidine-3-ol (voorbeeld 14) (0,056 g, 0,09 mmol) in dichloormethaan (1 ml) werd bij 0°C Deoxofluor (18 μΐ) toegevoegd en de oplossing werd 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door verdampingschromatografie, waarbij de titelverbinding (30 mg, 53%) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,80 (s, 10 1H), 7,65 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 5,0 (tq, 2H), 4,65 (dd, 2H), 4,2 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,25 (quintet, 1H), 3,0 (md, 1H), 2,65 (md, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,75 (dd, 3H). MS (ES+) Berekend 612,51, gevonden 613,3 (M+l).
Voorbeeld 209: n-(l-r2-('(r3.5-bis('trifluormethvnbenzvll(2-methvl-2H-tetrazool-5-15 vDaminolmethyD-4-(trifluormethyDfenynpropvD-3-(cyaanmethyBazetidine-3-carbonzuur /
F F NA
^ F
\ XIJF
° OH
166
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 87 en onder toepassing van ethyl-3-(chloormethyl)azetidine-3-carboxylaat werd 1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino)methyl-4-(trifluormethyl)fenyl)propyl)-3-(chloormethyl)azetidine-3-carboxylaat bereid. Deze 5 verbinding werd behandeld met natriumcyanide (2 eq.) in DMSO, waarbij de overeenkomende cyano-ester werd verkregen, en werd verzeept onder standaardomstandigheden, waarbij de titelverbinding werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,76 (br, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,80 (br, 1H), 3,15 (m, 10 1H), 1,80 (m, 1H), 0,65 (t, 3H). MS (ES") Berekend 663,54, gevonden 664,5 (M+l).
Voorbeeld 210: (N-r3.5-bis(trifluormethvllbenzvll-N-r2-(l-r3-(ethoxvmethvlV3-fluorazetidine-1 -νΠ-2-methvlpropvH -5-( trifluormethvnbenzvl1-2-methvl-2H-tetrazool- 5-amine) /
k* Λ ü //N F N F
-M^xf F
15 F F F
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 5 werd 1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino)methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)-3-((hydroxymethoxy)methyl)azetidine-3-ol bereid uit het overeenkomende aldehyde en azetidine. Deze verbinding werd 20 gefluoreerd met behulp van Deoxofluor onder toepassing van een werkwijze die overeenkomt met de werkwijzen van voorbeeld 208.1 H-NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,80 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,90 (dd, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,80 (m, 6H), 3,05 (m, 2H), 2,70 (m, 1), 1,90 (m, 1H), 1,0 (t, 3H), 0,70 (dd, 6H). MS (ES+) Berekend 670,59, gevonden 671,6 (M+l).
25 167
Voorbeeld 211: fN-r3.5-bis(trifluormethvObenzvl1-N-(2-M-(4-fluorpiperidine-l-yr)-2-methvlpropvll-5-itrifluormethvObenzvll-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine /
F F
ι/Λ Λ x P
F ιΓ^Γ^Ν F
okx
F F F
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 5 werd (N-[3,5-5 bis(tri fluormethyl)benzyl]-N- {2-[ 1 -(4-hydroxypiperidine-1 -yl)-2-methylpropyl]-5- (trifluormethyl)benzyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine bereid uit 4-hydroxypiperidine. Aan een oplossing van deze alcohol (0,51 mg, 0,8 mmol) in dichloormethaan (2 ml) werd bij 0°C Deoxofluor (0,19 g, 0,88 mmol) toegevoegd en de oplossing werd 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door 10 verdampingschromatografie, waarbij de titelverbinding (0,41 g, 81%) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,65 (dd, 2H), 4,50 (brd, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,80 (m, 3H), 0,9 (d, 3H), 0,6 (d, 3H). MS (ES+) Berekend 640,57, gevonden 641,6 (M+l).
15
Voorbeeld 212: (N-Γ3.5-bisHrifluormethvDbenzvll-N- (2-Γ1 -(AA-difluorpiperidine-1 -yl)-2-methvlpropvH-5-itrifluormethvl)benzvn-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine /
c m-N
F F N 'n
fW^N F
F
I F^F
168
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 5 werd (N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{2-[l-(4-hydroxypiperidine-l-yl)-2-methylpropyl]-5-(trifluormethyl)benzyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine bereid uit 4-hydroxypiperidine. Aan een oplossing van deze alcohol (0,083 g, 0,13 mmol) in dichloormethaan (2 ml) 5 werd bij 0°C Dess-Martin-reagens (0,114 g, 0,268 mmol) toegevoegd en de verkregen oplossing werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd afgeschrikt met verzadigde natriumsulfiet- en natriumcrbonaat-oplossingen (5 ml elk) en werd 10 minuten geroerd. Het mengsel werd geëxtraheerd met chloroform en het organische extract werd gedroogd, geconcentreerd en gezuiverd door verdampingschromatografie, 10 waarbij de overeenkomende keton (0,052 g, 62%) werd verkregen. Aan de oplossing van de keton (0,263 g, 0,42 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd bij 0°C Deoxofluor (0,17 ml, 0,92 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en gezuiverd door verdampingschromatografie, waarbij (0,258 g, 92%) van de beoogde verbinding werd verkregen. 'H-NMR (400 15 MHz, CDCb) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,70 (q, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,80 (d, 1H), 2,50 (br, 4H), 2,20 (s, 1H), 1,90 (m, 4H), 1,90 (d, 3H), 0,80 (d, 3H). MS (ES"1} Berekend 658,56, gevonden 659,6 (M+l).
20 Voorbeeld 213: ΓΝ-Γ3.5-bis(trifluormethv0benzvll-N-r2- f(1RV1 -i4-fethoxvmethvlV4-fhrorpiperidine-l-vH-2-methylpropvH-5-ftrifluormethv0benzvll-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine) / F p
jkF ^ A *N F N F
pa
O F
25 169
Volgens de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 5 werd (N-[3,5-bis(trinuormethyl)benzyl]-N-[2-{(lR)-l-[4-(ethoxymethyl)-4-hydroxypiperidine-l-yl]-2-methylpropyl}-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine) in een opbrengst van 82% (2 mmol schaal) uit het overeenkomende aldehyde en 4-5 (ethoxymethyl)-4-hydroxypiperidine bereid. De verkregen alcohol werd gefluoreerd onder toepassing van de werkwijze die is beschreven in voorbeeld 211. 'H-NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,80 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (dd, 2H), 5,20 (d, 1H), 4,80 (dd, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,50 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,50 (m, 3H), 3,30 (d, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,55 (d, 1H), 2,20 (t, 2H), 2,10 (t, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,15 (t, 3H), 10 0,90 (d, 3H), 0,60 (d, 3H). MS (ES+) Berekend 698,65, gevonden 699,7 (M+1). Deze verbinding werd onderworpen aan chirale chromatografie, waarbij (N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2- {(1R)-1 -[4-(ethoxymethyl)-4-fluorpiperidine-l -yl]-2-methylpropyl}-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine) werd verkregen. Deze verbinding werd omgezet in zijn mesylaatzout, dat werd 15 gekristalliseerd uit tolueen/hexaan. Smp. 95°C.
Eenkristal-röntgenanalyse. Een representatief kristal werd onderzocht en een 1 A gegevensreeks (maximale sin Θ/λ=0,5) werd verzameld met een Bruker APEX II/R diffractometer. Friedel-paren werden verzameld voor het vereenvoudigen van de 20 bepaling van de absolute configuratie. Atomaire verstrooiingsfactoren werden verkregen uit de International Tables for Crystallography (International Tables for Crystallography, deel C, biz. 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992). Alle kristallografische berekeningen werden vereenvoudigd door het SHELXTL (versie 5.1, Bruker AXS, 1997) systeem. Alle dififractometer-gegevens werden verzameld bij 25 kamertemperatuur. Pertinent kristal, gegevens-verzameling, en verfijning worden samen gevat in tabel 213-1.
Een teststructuur werd verkregen door directe werkwijzen. Deze teststructuur werd routinematig tot een bepaald punt verfijnd. De structuren bevatten twee zoutmoleculen per asymmetrische eenheid. In totaal waren er zes CF3-groepen - allen 30 ongeordend. De wanorde werd passend gemaakt door het toepassen van zes fluoratomen per CF3-groep. De zes waren aangebracht in twee geïdealiseerde groepen met overeenkomende populaties die verfijnd konden worden. Een verschil-kaart liet twee tolueenmoleculen van de kristallisatie zien. Deze groepen waren ongeordend en 170 dienden te worden geïdealiseerd. Verfijning gaf aan dat de tolueenmoleculen zeer grote thermische parameters hadden, hetgeen leidde tot het vermoeden dat ze niet aanwezig waren met een volledige bezetting. Waterstofposities werden indien mogelijk berekend. De methyl-waterstoffen werden gelokaliseerd door verschil-Fourier-technieken en 5 vervolgens geïdealiseerd. De waterstoffen aan stikstof werden gelokaliseerd door verschil-Fourier-technieken en deze werden verfijnd. De waterstofparameters werden toegevoegd aan de structuurfactorberekeningen maar werden niet verfijnd. De verschuivingen die zijn berekend in de uiteindelijke cycli van de kleinste-kwadraten-verfljning waren allen kleiner dan 0,1 van de overeenkomende standaardafwijkingen.
10 De uiteindelijke R-index bedroeg 6,17%. Een uiteindelijke verschil-Fourier liet geen ontbrekende of verloren elektronendichtheid zien.
De verfijnde structuur werd uitgezet onder toepassing van het SHELXTL tekepakket (figuur 1). De absolute configuratie werd bepaald volgens de werkwijze van Flack (H.D. Flack, Acta Crystallogr., A39, 876, 1983). Coördinaten, anisotrope 15 temperatuurfactoren, afstanden en hoeken zijn beschikbaar als aanvullend materiaal (tabellen 213-1 tot en met 213-5).
Tabel 213-1. Kri stal gegevens en structuurverfijning voor mesylaatzoutkristal van voorbeeld 213.
Identificatiecode 1569
Empirische formule C31 H37N6OFio+CH3S03 .C7H8
Gewicht van de formule 886,89
Temperatuur 273(2) K
Golflengte 1,54178 A
Kristalsysteem Monoklien
Ruimte-groep P2(l)
Afmetingen van de eenheidscel a = 10,7758(6) A = 90°.
b = 37,952(2) A = 95,039(4)°.
c= 10,8035(8) A =90°.
Volume 4401,2(5) AJ
~Z 4
Dichtheid (berekend) 1,338 mg/mJ
Absorptiecoëfficiënt 1,431 mm'1 F(000) Ï848
Kristalgrootte 0,20 x 0,18 x 0,16 mmJ
Theta-traject voor het verzamelen van gegevens 2,33 tot 50,55° 171
Verzamelde reflecties 11635
Onafhankelijke reflecties 6256 [R(int) = 0,0307]
Volledigheid tot theta = 50,55° 84,0%
Absorptiecorrectie Geen
Max. en min. transmissie 0,8248 en 0,7629
Verfijningswerkwijze Volledigc-matrix kleinste-kwadraten van F2
Gegevens / beperkingen / parameters 6256/ 87 / 1208
Correctheid-van-passen van V1 0,977
Uiteindelijke R-indices [I>2sigma(I)] R1 = 0,0617, wR2 = 0,1617
Absolute-structuur-parameter 0,07(3)
Extinctiecoëfficiënt 0,00052(3)
Grootste verschil piek en gat 0,265 en -0,264 e.A°
Tabel 213-2. Atomaire coördinaten (x 104) en equivalente isotrope verplaatsingsparameters (A2x 103) voor mesylaatzoutkristal van voorbeeld 213. U(eq) wordt gedefinieerd als eenderde van de sporenhoeveelheid van de georthogonaliseerde Uy tensor.
x y z U(eq) “C(l) 577(2) 1525(1) 13196(2) 63(1) N(2) -115(2) 1800(1) 13443(2) 70(1) N(3) 137(2) 2017(1) 12515(2) 88(1) N(4) 913(2) 1886(1) 1776(2) 97(7) N(5) 1214(2) 1562(1) 12199(2) 82(7) C(6) -382(3) 2364(1) 12312(3) 125(7} N(7) 604(7) 1222(1) 13890(2) 67(7) C(8) 190(1) 1230(1) 15131(1) 65(1) C(9) -1129(1) 1111(1) 15208(1) 64(1) C(10) -1350(1) 878(7) 15931(1) 72(7) C(ll) -2562(2) 773(7) 16054(2) 84Ö) C(12) -3568(2) 885(7) 15412(2 80(7) C( 13) -3332(2) 1177(1) 14715(2) 63(1) C(14) -2125(2) 1284(1) 14615(2) 65(7) C( 15) -2830(2) 396(7) 16876(2) ΓΪ3(Τ) F(15A) -4011(2) 325(7) 16861(3) 159(2) F(15B) -2298(3) 434Ö) 18004(2) 211(3) F(15C) -2258(3) 147(7) 16295(3) 196(3) F(15X) -1841(2) 276(7) 17527(2) 115(1) F( 15Y) -3380(2) Ï4ÖÖ) 16205(2) 149(1) 172 T"x y Γζ U(eq) F(15Z) -3629(2) 503(1) 17695(2) 145(1) ~C(Ï9) -4381(2) 1373(1) 13962(2) 96(1) F(19A) -5494(1) 1256(1) 14202(2) 103(1) F(19B) -4297(2) 1333(1) 12762(2) 142(1) F(19C) -4342(2) 1712(1) 14244(2) 136(1) F(19X) -3968(3) 1642(1) 13346(3) 91(3) F(19Y) -5219(3) 1491(1) 14692(3) 177(5) F(19Z) -4913(4) 1143(1) 13166(3) 165(4) C(23) 1433(1) 954(1) 13542(1) 66(1) C(24) 914(1) 721(1) 12425(1) 56(1) ~C(25) -302(1) 604(1) 12480(1) 69(T) ~C(26) -862(2) 404(1) 11539(2) 78(1) C(27) -193(2) 312(1) 10517(2) 77(1) ~C(28) 1002(2) 423Ö) 10446(2) 69(1) ~C(29j 1577(2) 63ÖÖ) 11414(2) 55(1) C(30) -2202(2) 269(1) 11607(2) 99(1) F(30A) -2672(4) 98(1) 10619(2) 148(2) F(30B) -2886(3) 555(1) 11777(4) 169(3) F(30C) -2217(4) 69(1) 12608(2) 181(2) F(30X) -2652(2) 340(1) 12672(2) 138(1) F(30Y) -2252(2) -81(1) 11429(2) 129(1) F(30Z) -2936(2) 414(1) 10688(2) 138(1) C(34) 2918(2) 754(1) 11332(2) 56(1) C(35) 3884(2) 462(1) 11742(2) 71(1) ~C(36) 3846(2) 147(1) 10936(2) 105(1) ~C(37) 3745(2) 359(1) 13120(2) 77(1) N(38) 3109(1) 894(1) 10059(2) 62(1) ~C(39) 2186(2) 1189(1) 9705(2) 7ÏÖ) ~C(40) 23312) 1340(1) 8449(2) 70(1) C(41) 3613(2) 1470(1) 8337(2) 73(1) ~C(42) 4584(2) 1197(1) 8695(2) 69(4) ~C(43) 4424(2) 1043(1) 10002(2) 85(1) ~F(44) 3803(1) 1759(1) 9188(1) 103(1) ~C(45) 3806(2) 1618(1) 7079(2) 95(1) “0(46) 2892(2) 18591) 6760(2) 116(1) C(47) 3015(2) 2025(1) 5593(2) 151(2) C(48) 2072(3) 2310(1) 5256(3) 192(2) S(350) 237(1) 451(1) 6837(1) 69(1) 173 x y z U(eq) 0(350) 3133(2) 43Ï(I) 8164(2) 93(1) 0(351) 1325(2) 464(1) 6728(2) 136(1) 0(352) 3236(2) 725(1) 6198(1) 85(1) C(353) 3062(2) 55(1) 6219(2) 74(1) C(101) -1609(2) -1827(1) 10904(2) 64(4) _____ -7841(2) -2128(1) 11496(2) 67(1) N(103) -1021(2) -2338(1) 11058(2) 84(1) N(104) -291(2) -2187(1) 10303(2) 88(1) N(105) -662(2) -1857(1) 10172(2) 73(1) C(106) -912(3) -2707(1) 11429(3) 122(1) N(107) -2232(1) -1524(1) 11052(2) 56(1) “ C(108) -3484(1) -1542(1) 11432(1) 63(1) C(109) -3549(1) -1405(1) 12780(1) 60(1) C(110) -2872(1) -1581(1) 13747(1) 68(Tj C(lll) -2965(2) -1467(1) 14985(2) 67(7) C(112) -3716(2) -1192(1) 15254(2) 72(1) C(113) -4356(2) -1015(1) 14298(2) 77(1) C(114) -4285(2) -1124(1) 13061(2) 87(1) C( 115) -2226(2) -1663(1) 16042(2) 99(7) F(11A) -2380(2) -1522(1) 17124(2) 111(1) F(11B) -1041(2) -1671(1) 15854(2) 164(1) F(11C) -2677(2) -1989(1) 16076(2) 141(1) F(11X) -1490(3) -1909(1) 15618(3) 108(2) F(11Y) -2922(2) -1808(1) 16835(3) 192(3) F(11Z) -1496(3) -1422(1) 16623(4) 155(3) C( 119) -5167(2) -700(1) 14552(2) 114(1) F(1XA) -5246(4) -654(1) 15744(2) 190(2) F(1XB) -6275(2) -745(1) 13967(3) 194(2) F(1XC) -4618(3) -423(1) 14080(3) 172(3) F(1XX) -5715(2) -557(1) 13542(2) 122(1) F(1XY) -4480(2) -458(1) 15179(2) 166(2) F(1XZ) -6043(2) -808(1) 15256(2) 147(1) C(123) -1884(1) -1229(1) 10247(1) 70(1) C( 124) -720(1) -1025(1) 10813(1) 63(1) C(125) -771(1) -909(1) 12028(1) 77(1) C(126) 196(2) -720(1) 12593(2) 78(1) C(127) 1204(2) -639(1) 11952(2) 89(1) C(128) 1261(2) -750(1) 10739(2) 76(7) 174 x y z U(eq) C(129) 309(2) -947(1) 10147(2) 530) C(130) 170(2) -584(1) 13934(2) 106(1) F(13A) -894(2) -663(1) 14396(2) Ï26Ö) F(13B) 296(2) -239(1) 13962(3) 147(1) F(13C) 1093(2) -727(1) 14661(2) 156(2) F(13X) 1117(2) -387(1) 14328(5) 193(3) F(13Y) 147(4) -869(1) 146553) 165(2) _____ -880(2) -410(1) 13973(4) 165(2) C(134) 363(2) -1054(1) 8825(2) 54(1) C(135) -42(2) -759(1) 7868(2) 69(1) _____ 785(2) -446(1) 7920(3) 103(1) C(137) -1386(2) -655(1) 7976(2) 85(Ί) N(138) 1623(2) -1204(1) 8595(2) 58(1) C(139) 1673(2) -1349(1) 7308(2) 80(1) C(140) 2972(2) -1502(1) 7112(2) 83(1) C(141) 3274(2) -1784(1) 8002(3) 89(1) C(142) 32222) -1661(1) 9312(2) 79Ö) C(143) 1951(2) -1503(1) 9504(2) 72(T) F(144) 2404(1) -2066(1) 7822(2) Ϊ2Ϊ(Ϊ) C(145) 4572(2) -1954(1) 7806(3) 120(1) 0(146) 4877(2) -2202(1) 8777(2) 149(1) C(147) 6020(2) -2388(1) 8723(3) 205(2) C(148) 5969(4) -2706(1) 7873(4) M(5) S(450) 4847(1) -763(1) 9028(1) 70(1) 0(450) 4983(2) -782(1) 10343(2) Ϊ449Ϊ) 0(451) 3541(1) -753(1) 8518(2) 103(1) 0(452) 5511(1) -1048(1) 8453(2) 85(1) C(453) 5479(2) -368(1) 8630(2) 76Ö) C(300) -2576(1) 1939(1) 9372(2) 156(2) C(301) -2119(2) 1764(1) 8379(2) 154(2) C(302) -1637(2) 1425(1) 8542(3) Ϊ8692) C(303) -1612(2) 1263(1) 9697(3) 187(2) C(304) -2069(2) 1439(1) 10690(3) 198(2) C(305) -2551(2) 1777(1) 10527(2) 180(2) C(306) -3206 2284(1) 9179(5) 252(3) C(501) 1053(2) -1857(1) 13592(2) 277(4) C(502) 1304(3) -2185(1) 14131(3) 227(2) C(503) 2519(3) -2310(1) 14273(3) 361(4) 175 x y z U(eq) C(504) 3485(2) -2108(1) 13876(4) 326(3 C(505) 3234(2) -1781(1) 13337(30 285(3) C(506) 2019(2) -1655(1) 13195(2) 246(3) C(507) 2999(6) -2644(1) 14894(5) 780(18)
Tabel 213-3. Bindingslengtes [A] en -hoeken [°] voor mesylaatzoutkristal van voorbeeld 213. Symmetrie-transformaties toegepast voor het genereren van equivalente atomen C(l)-N(2) 1,323(3) V(30)-F(30X) 1,315(3) C(l)-N(5) 1,334(3) C(30)-F(30C) 1,321(3) C(l)-N(7) 1,372(3) C(30)-F(30Z) 1,333(3) N(2)-N(3) 1,343(3) C(30)-F(30B) 1,334(3) N(3)-N(4) 1,304(3) C(30)-F(30Y) 1,341(2) N(3)-C(6) 1,440(3) C(34)-N(38) 1,506(3) N(4)-N(5) 1,345(3 C(34)-C(35) 1,558(3) N(7)-C(23) 1,427(2) C(35)-C(36) 1,477(3) N(7)-C(8) 1,451(2) C(35)-C(37) 1,559(3) C(8)-C(9) Ü5ÖÖ8 N(38)-C(39) 1,522(3) C(9)-C(14) 1,369(2) N(38)-C(43) 1,531(3) C(9)-C(10) 1,3899 C(39)-C(40) 1,494(3) C(10)-C(ll) : 1,383(3) C(40)-C(41) 1,482(3) C(11 )-C( 12) 1,397(3) C(41)-F(44) 1,435(3) C( 11 )-C( 15) 1,538(3) C(41)-C(45) 1,502(3) C(12)-C(13) 1,376(3) C(41)-C(42) 1,499(3) C(13)-C(14) 1,376(3) C(42)-C(43) 1,551(3) C(13)-C(19) 1,527(2) C(45)-0(46) 1,366(3) C(15)-F(15A) 1,299(3) 0(46)-C(47) 1>25(3) C(15)-F(15X) 1,306(2) C(47)-C(48) 1~508(3) C(15)-F(15B) 1,309(3) S(350)-O(351) 1,4093(18) C(15)-F(15Y) 1,321(3) S(350)-O(352 1,4327(16) C(15)-F(15C) 1,331(3) S(350)-09350) 1,4870(18) C(15)-F(15Z) 1,351(3) S(350)-C(353) 1.722(2) C(19)-F(19B) 1,316(2) C(101)-N(102) 1,343(3) C(19)-F(19X) 1,317(3 C(101)-N(107) 1,348(3) C(19)-F(19C) 1,321(2) C(101)-N(105) 1,350(3) C(19)-F(19Z) 1,321(4) N(102)-N(103) 1,309(2) C(19)-F(19A) 1,327(2) N(103)-N(104) 1,313(3) C(19)-F(19Y) 1,328(4) N(103)-C(106) 1,457(3) 176 C(23)-C(24) 1,5586 N(104)-N(105) 1,318(2) C(24)-C(25) 1,3900 N(107)-C(108) 1,4464(19) C(24)-C(29) 1,400(3) N(107)-C(123) 1,484(2) C(25)-C(26) 1,366(3) C(108)-C(109) 1,5539 C(26)-C(27) 1,414(3) C(109)-C(114) 1,380(3) C(26)-C(30) 1,541(3) C(109)-C(110) 1,3901 C(27)-C(28) 1,363(3) C(110)-C(111) 1,418(3) C(28)-C(29) 1,405(3) C(lll)-C(112) 1,366(3) C(29)-C(34) 1,530(3) C(lll)-C(115) 1,527(3) C(30)-F(30A) 1,312(3) C(112)-C(113) 1,367(3) C(113)-C(114) 1,407(3) C(135)-C(136) 1,485(3) C(113)-C(119) 1,521(3) C(135)-C(137) 1,515(3) C(115)-F(11A) 1,309(2) N(138)-C(139) 1,502(3) C(115)-F(1 IB) 1,310(2) N(138)-C(143) 1,523(3) C(115)-F(11Y) 1,309(3) C(139)-C(140) 1,547(3) C(115)-F(11Z) 1,328(3) C(140)-C(141) 1,456(4) C(115)-F(11C) 1,330(2) C(141)-F(144) 1,426(3) C(115)-F(11X) 1,333(3) C(141)-C(142) 1,496(4) C(119)-F(1XA) 1,309(3) C(141)-C(145) 1,573(3) C(119)-F(1XX) 1,311(3) C(142)-C(143) 1,525(3) C(119)-F(1XB) 1,313(3) C(145)-0(146) 1,426(3) C(119)-F(1XY) 1,327(3) 0(146)-C(147) 1,425(3) C(119)-F(1XC) 1,329(3) C(147)-C(148) 1,514(4) C(119)-F(1XZ) 1,330(3) S(450)-0(450) 1,46(2) C(123)-C(124) 1,5533 S(450)-O(452) 1,4638(16) C(124)-C(125) 1,3898 S(450)-O9451) 1,4657(16) C(124)-C(129) 1,406(2) S(450)-C(453) 1,718(2) C(125)-C(126) 1,363(3) C(300)-C(301) 1,3900 C(126)-C(127) 1,374(3) C(300)-C(305) 1,3900 C(126)-C(130) 1,541(3) C(300)-C(306) 1,481(3) C(127)-C(128) 1,383(4) C(301)-C(302) 1,3900 C(128)-C(129) 1,379(3) C(302)-C(303) 1,3900 C(129)-C(134) 1,492(3) C(303)-C(304) 1,3900 C(130)-F(13X) 1,307(3) C(304)-C(305) 1,3900 C(130)-F(13Z) 1,314(3) C(501)-C(502) 1,3900 C(130)-F(13B) 1,318(2) C(501)-C(506) 1,3900 C(130)-F(13A) 1,324(3) C(502)-C(503) 1,3900 C(130)-F(13C) 1,327(3) C(503)-C(504) 1,3900 C(130)-F(13Y) 1,333(3) C(503)-C(507) 1,503(5) 177 C( 134)-N( 138) 1,512(2) C(504)-C(505) 1,3900 C(134)-C(135) 1,560(3) C(505)-C(506) 1,3900 N(2)-C(l)-N(5) 114,89(19) C(9)-C(14)-C(13) 121,89(19) N(2)-C(l)-N(7) 122,43(19) F(15A)-C(15)-F(15B) 112,5(2) N(5)-C(l)-N(7) 122,65(19) F(15X)-C(15)-F(15Y) 110,17(19) C(l)-N(2)-N(3) 100,28(17) F(15A)-C(15)-F(15C) 109,8(2) N(4)-N(3)-N(2) 113,92(17) F(15B)-C(15)-F(15C) 109,7(2) N(4)-N(3)-C(6) 121,1(2) F(15X)-C(15)-F(15Z) 106,82(19) N(2)-N(3)-C(6) 125,0(2) F(15Y)-C(15)-F(15Z) 107,53(19) N(3)-N(4)-N(5) 106,90(19) F(15A)-C(15)-C(11) 112,7(2) C(l)-N(5)-N(4) 104,00(18) F(15X)-C(15)-C(11) 113,45(17) C(l)-N(7)-C(23) 116,01(15) F(15B)-C(15)-C(11) 111,2(2) C(l)-N(7)-C(8) 119,75(16) F(15Y)-C(15)-C(11) 110,92(18) C(23)-N(7)-C(8) 120,50(13) F(15C)-C(15)-C(11) 100,21(19) N(7)-C(8)-C(9) 114,52(8) F(15Z)-C(15)-C(11) 107,67(18) C(14)-C(9)-C(10) 118,76(11) F(19B)-C(19)-F(19C) 109,67(18) C(14)-C(9)-C(8) 122,48(11) F(19X)-C(19)-F(19Z) 109,3(2) C(10)-C(9)-C(8) ΓΤ8/7 F( 19B)-C(19)-F( 19A) 107,18(16) C(11)-C(10)-C(9) 119,64(10) F(19C)-C(19)-F(19A) 106,95(16) C(10)-C(ll)-C(12) 121,02(19) F(19X)-C(19)-F(19Y) 108,4(3) C(10)-C(l 1)-C(15) 120,53(17) F(19Z)-C(19)-F(19Y) 109,2(3) ' C(12)-C(ll)-C(15) 118,43(19) F(19B)-C(19)-C(13) 110,92(16) C(13)-C(12)-C(l 1) 118,4(2) F(19X)-C(19)-C(13) 112,4(2) C(12)-C(13)-C(14) 120,19(19) F(19C)-C(19)-C(13) 110,18(16) C(12)-C(13)-C(19) 121,38(17) F(19Z)-C(19)-C(13) 106,4(2) C( 14)-C( 13 )-C( 19) 118,28(18) F(19A)-C(19)-C(13) 111,82(15) F( 19Y)-C( 19)-C( 13) 111,0(2) N(107)-C(101)-N(105) 123,56 (19) N(7)-C(23)-C(24) 114,73(8) N(103)-N(102)-C(101) 100,75(17) C(25)-C(24)-C(29) 120,08(9) N(102)-N(103)-N(104) 114,79(17) C(25)-C(24)-C(23) 115,0 N(102)-N(103)-C(106) 121,8(2) C(29)-C(24)-C(23) 124,88(9) N(104)-N(103)-C(106) 123,4(2) C(26)-C(25)-C(24) 120,16(10) N(103)-N(104)-N(105) 106,73(17) C(25)-C(26)-C(27) 119,71(17) N(104)-N(105)-C(101) 104,88(17) C(25)-C(26)-C(30) 120,29(18) C(101)-N(107)-C(108) 118,73(15) C(27)-C(26)-C(30) 119,98(19) C(101)-N(107)-C(123) 114,83(15) C(28)-C(27)-C(26) 121,1(2) C(108)-N(107)-C(123) 1 19,38(13) C(27)-C(28)-C(29) 119,2(2) N(107)-C(108)-C(109) 111,76(8) C(24)-C(29)-C(28) 119,78(17) C(114)-C(109)-C(110) 118,66(12) C(24)-C(29)-C(34) 121,21(17) C(114)-C( 109)-C( 108) 122,57(12) 178 C(28)-C(29)-C(34) 119,01(19) C(110)-C(109)-C(108) 118,7 F(30A)-C(30)-F(30C) 110,6(2) C(109)-C(110)-C(lll) 119,11(10) F(30X)-C(30)-F(30Z) 109,04(19) C(112)-(3(111)-C(110) 121,71(18) F(30A)-C(30)-F(30B) 109,6(2) C(112)-C(111)-C(115) 119,50(19) F(30C)-C(30)-F(30B) 107,9(3) C(110)-C(111)-C(115) 118,78(16) F(30X)-C(30)-F(30Y) 108,4(2) C(lll)-C(112)-C(113) 118,9(2) F(30Z)-C(30)-F(30Y) 106,83(18) C(112)-C(113)-C(114) 120,5(2) F(30A)-C(30)-C(26) 115,0(2) C(112)-C(113)-C(119) 120,7(2) F(30X)-C(30)-C(26) 113,08(17) C(114)-(3(113)-(3(119) 118,81(19) F(3 0C)-C(30)-C(26) 107,9(2) C(109)-C(114)-C(113) 121,1(2) F(30Z)-C(30)-C(26) 108,89(17) F(11A)-C(115)-F(11B) 110,46(19) F(30B)-C(30)-C(26) 105,52(19) F(11Y)-C(115)-F(11Z) 109,2(3) F(30Y)-C(30)-C(26 110,37(18) F(11A)-C(115)-F(11C) 106,20(19) N(3 8)-C(34)-C(29) 111,54(15) F(11B)-C(115)-F(11C) 110,2(2) N(38)-C(34)-C(35) 111,79(16) F(11Y)-C(115)-F(11X) 108,8(2) C(29)-C(34)-C(35) 112,07(17) F(11Z)-C(115)-F(11X) 107,5(2) C(3 6)-C(35)-C(34) 115,10(19) F(11A)-C(115)-C(111) 111,73(16) C(3 6)-C(35)-C(37) 111,11(19) F(11B)-C(115)-C(111) 110,36(18) C(34)-C(35)-C(37) 109,45(18) F(11Y)-C(115)-C(111) 113,76(19) C(34)-N(3 8)-C(3 9) 110,56(16) F(11Z)-C(115)-C(111) 105,5(2) C(34)-N(38)-C(43 111,61(16) F( 11 C)-C(l 15)-C( 111) 107,80(17) C(3 9)-N(3 8)-C(43) 107,80(16) F(11X)-C(115)-C(111) 111,87(19) C(40)-C(39)-N(3 8) 113,07(18) F(1XA)-C(119)-F(1XB) 110,8(3) C(41)-C(40)-C(39) 112,02(18) F(1XX)-C(119)-F(1XY) 109,3(2) F(44)-C(41 )-C(40) 106,49(18) F(1XA)-C(119)-F(1XC) 110,0(3) F(44)-C(41)-C(45) 105,66(18) F(1XB)-C(119)-F(1XC) 109,7(2) C(40)-C(41 )-C(45) 113,71(19) F(1XX)-C(119)-F(1XZ) 108,26(18) F(44)-C(41 )-C(42) 107,87(17) F(1XY)-C(119)-F(1XZ) 108,32(19) C(40)-C(41 )-C(42) 112,53(18) F(1XA)-C(119)-C(113) 111,6(2) C(45)-C(41 )-C(42) 110,12(19) F(1XX)-C(119)-C(113) 113,51(18) C(41 )-C(42)-C(43) 111,33(18) F(1XB)-C(119)-C(113) 108,8(2) N(38)-C(43)-C(42) 110,67(18) F(1XY)-C(119)-C(113) 109,45(17) 0(46)-C(45)-C(41) 109,0(2) F(1XC)-C(119)-C(113) 105,75(19) C(45)-0(46)-C(47) 113,4(2) F(1XZ)-C(119)-C(113) 107,89(18) 0(46)-C(47)-C(48) 114,6(2) N(107)-C(123)-C(124) 112,44(8) 0(351 )-S(350)-0(352) 115,18(11) C(125)-C(124)-C(129) 120,95(10) 0(351 )-S(350)-0(350) 110,88(13) C(125)-C(124)-C(123) Π5^ 0(352)-S(350)-0(350) 111,26(10) C(129)-C(124)-C(123) 123,37(10) O(351)-S(350)-C(353) 107,27(12) C(126)-C(125)-C(124) 119,84(11) 179 O(352)-S(350)-C(353) 107,41(11) C( 125)-C( 126)-C( 127) 119,98(19) O(350)-S(350)-C(353) 104,09(10) C( 125)-C( 126)-C( 130) 121,36(18) N( 102)-C( 101 )-N( 107) 123,64(19) C(127)-C(126)-C(130) 118,64(19) N( 102)-C( 101 )-N( 105) 112,78(18) C( 126)-C( 127)-C( 128) 120,7(2) C( 129)-C( 128)-C( 127) 120,8(2) C(502)-C(503)-C(507) 128,5(3) C( 128)-C( 129)-C( 124) 117,7(2) C(503)-C(504)-C(505) 120,0 C( 128)-C( 129)-C( 134) 120,14(19) C(506)-C(505)-C(504) Ï2p C( 124)-C( 129)-C( 134) 122,08(16) C(505)-C(506)-C(501) 120,0 F( 13X)-C( 130)-F( 13Z) 110,5(2) F(13B)-C(130)-F(13A) 107,9(2) F( 13B)-C( 130)-F( 13C) 108,6(2) F(13A)-C(130)-F(13C) 108,32(19) F(13X)-C(130)-F(13Y) 109,2(3) F(13Z)-C(130)-F(13Y) 109,2(3) F( 13X)-C( 130)-C( 126) 114,8(3) F(13Z)-C(130)-C(126) 106,6(2) F(13B)-C(130)-C(126) 110,1(2) F( 13 A)-C( 130)0C( 126) 111,51(17) F( 13 C)-C( 13 0)-C( 126) 110,29(18) F( 13 Y)-C( 130)-C( 126) 106,3(2) C(129)-C(134)-N(138) 111,71(15) ' C( 129)-C( 134)-C( 135) 1 14,00(17) N( 138)-C(134)-C( 135) 111,36(16) C( 136)-C(135)-C( 137) 111,25(19) C(136)-C(135)-C(134) 114,74(18) C( 137)-C( 13 5)-C( 134) 110,48(18) C(139)-N(138)-C(134) 113,31(15) C(139)-N(138)-C(143) 107,37(16) C(134)-N(138)-C(143) 109,65(15) N( 138)-C( 139)-C( 140) 111,76(18) C(141)-C(140)-C(139) 109,7(2) F( 144)-C( 141 )-C( 140) 110,87(19) F(144)-C(141)-C(142) 106,5(2) C( 140)-C( 141)-C( 142) 111,8(2) F(144)-C(141)-C(145) 104,70(19) C( 140)-C( 141 )-C( 145) 111,3(2) C( 142)-C(141 )-C( 145) 111,3(2) C(141)-C(142)-C(143) 111,09(19) C(142)-C(143)-N(138) 111,47(18) 180 0( 146)-C( 145)-C( 141) 108,8(2) C( 145)-0( 146)-C( 147) 116,1(2) 0(146)-C(147)-C(148) 115,7(3) 0(450)-S(450)-0(452) 112,19(12) 0(450)-S(450)-0(451) 112,92(13) O(452)-S(450)-O(451) 110,44(10) 0(450)- S(450)-C(43) 106,63(13) O(452)-S(450)-C(453) 108,60(10) O(451)-S(450)-C(453) 105,68(10) C(301 )-C(300)-C(305) 1¾ C(301)-C(300)-C(306) 120,3(2) C(305)-C(300)-C(306) 119,4(2) C(300)-C(301)-0(302) 120,0 C(303)-C(302)-C(301) Ï2Ö)) C(302)-C(303)-C(304) Ï2ÖTÖ C(303)-C(304)-C(305) Ï2Ö^Ö C(304)-C(305)-C(300) 120,0 C(502)-C(501)-C(506) Ϊ20β C(501)-C(502)-C(503) Ï2ÖTÖ C(504)-C(503)-C(502) 120,0 C(504)-C(503)-C(507) 111,4(3)
Tabel 213-4. Anisotrope verplaatsingsparameters (A2x 103) voor het mesylaatzoutkristal van voorbeeld 213. De anisotrope verplaatsingsfactorexponent heeft de vorm: -2n2[h2a*2Uii + ... + 2 h k a* b* U12] flu U22 U33 U23 U,3 U12 “CÖ) 52(1) 6ÖÖ) 802) 4(T) Ï8(T) Ö(Tj “N(2) 72(1) 65(1 74(1) 6(1) Ϊ4(Ί) 5(1) Ίφ) 102(1) 56(1) 110(2) 14(1) 27(1) ÏÖ(T) Tï(4) 1Ö2Ö) 84(1) 111(2) 8(1) 39(1) Γ(Ι) "N(5) 79(1) 75(1) 94(1) 4(1) 29(Tj 4(1) ~C(6) 148(2) 77(2) 155(3) ÏÖ(2) 53(2) 29(2) "N(7) 53(T) 67(1) 65(1) 3(ï) Γδ(Τ) Ï3(Ï) ~C(8) 62(1) 63(ï) 73(2) ï(ï] 2Ö(I) 2(1) ~C(9) 57(1) 68(1) 69(2) 2Ö) 5(1) 3(1) "CÖÖ) 46(1) 8Ï(2) 91(2) Ï(T) ÏÖ(I) ÏÖ(T) "C(TÏ) 74(2) 80(2) 96(2) 3Ö2) 5Ö) 3(1) ”0(12) 66(2) 7Ö(2) 105(2) Ï(T) Ï6(T) 45(1) 181
Uil U22 U33 U23 U13 Ui 2 "C(T3) 47(1) 62(1) 8Ï(2) 5(1) 8(1) ^7(1) C(14) 540) 68(1) 74(2) ÖÖ) Ï2(T) 40) C(I5) fÖÖ(2) 104(2) 137(2) 14(2) 24(2) 0(2) F(15A) 93(2) 140(2) 243(4) 107(2) 15(2) 01(2) F(15B) 209(5) 253(5) 170(5) 68(4) 8(4) 47(4) F(15C) 203(4) 98(3) 283(6) 61(3) 6(4) -44(3) F(15X) 95(2) 98(2) 148(2) 6Ï(2) 4(2) 7(ï) F(15Y) 192(3) 88(2) 167(3) Ö(2) 18(2) 49(2) F(15Z) 144(2) 143(2) 152(2) 49(2) 44(2) 8(2) C(19) 70(2) Ü5(2) 104(2) 4(2) Π(2) 4(2) F(19A) 58(1) TTT(T) 140(2) 22Ö) 9(1) ΠΊ) F(19B) 121(1) 200(2) 105(2) ÏÏ(2) 9(1) 37(2) F(19C) 97(1) 86(1) 220(2) Ï3Ö) -16(2) 7(1) F(19X) 80(5) 82(4) 113(5) 71(4) 21(4) 40(4) F(19Y) 128(7) 271(12) 135(9) 24(9) 2Ï(6) (92(7) F(19Z) 177(7) 103(6) 185(9) 49(6) -145(6) Ö(6) C(23) 65(2) 7Ö(I) 61(2) Ï3(T) 3(1) Ö(ï) “C(24) 47(1) 57(1) 66(1) 5(T) TT(Ï) 7(1) C(25) 68(2) 79(2) 59(2) 4(1) 7(ïj 2(1) C(26) 67(2) 79(2) 91(2) 3(2) 18(1) I3(I) C(27) 70(2) 7Ö(2) 89(2) 4(1) ÖÖ) 2(1) C(28) 68(1) 71(1) 68(2) 4(1) 9(1) Öfï) C(29) 46Ö) 59(1) 62(1) 4(1) 9(1) 6(ï) C(30) 101(2) 96(2) 99(2) 2(2) 5(2) Ö(2) F(30A) 87(3) 239(5) 116(4) 42(3) 4(3) -76(3) F(30B) 59(3) 166(5) 284(7) 4(5) 2Ö(3) 4(3) F(30C) 114(3) 233(5) 201(5) 65(4) 43(3) -77(3) F(30X) 94(2) 193(20 132(2) -29(2) 40(1) -47(2) F(30Y) 100(2) 105(2) 181(3) 49(2) 2(2) Ö6Ö) F(30Z) 81(2) 163(2) 163(3) 31(2) -22(2) Ö3(2) C(34) 5ÜT) 72(1) 4603 1Ö(T) 7(1) Ö(I) C(35) 63Ö) 660) 85(2) TI(T) 8(1) 23(T) C(36) 138(2) 90(2) 90(2) 22(2) 26(2) 60(2) C(37) 86(2) 65(2) 79(2) 5Ö) 3(1) 23(1) N(38) 52Ö) 5Ö(T) 84(1) ÖÖ) Ï3ÖÖ 4(T) C(39) 61(1) 65(1) 88(2) 9(1) 1391) Ï4(T) C(40) 79(2) 5ÖÖ) 83(2) Ï6Ö) 2Ü(I> 6(1) C(41) 90(2) 59(1) 72(2) 4(1) Ï8Ö) ÖÖ) 182
Uil U22 U33 U23 U13 U12 ~C(42) 50(1) 87(20 72(2) 1Ö(Ï) Ï4Ï) 7(7) ~C(43) 65(2) 95(2) 95(2) 74(2) 8(7) 7Ö) 7(44) 128(7) 7ÖÖ) 111(1) -11(1) 12(7) -24(1) ~C(45) 85(2) 84(2) 120(2) 23(2) 27(2) 23(2) ~Ö(46) Ï44(Ï) 95(1) 116(1) 4Ö(T) 44(T) 30(7) C(47) 130(3) 165(3) 160(3) 44(3) 28(2) 16(2) 75(48) 247(4) 129(3) 206(4) 69(3) 6Ö3) 29(3) S(350) 64(1) 62(1) 8Ö(T) 7(7) 4Ö) 5(1) 0(350) 128(1) 65(1) 8503 -11(1) ^8(1) 6(1) 0(351) 79(1) ÏÏ7Ö) 210(2) 24(2) Ï6Ö 22(1) 0(352) 124(7) 62(1) 69(7) 2(1) 9(7) -20(1) C(353) 82(2) 73(2) 67(2) 4(7) ïï(ï) 7>(Ι) C(101) 51(7) 48(1) 94(2) ü(ï 2Ï(I) ^2(1) N(102) 73Ö) 5803 72(7) ^6(7) 25(1) 7Ö) N(103) 93Ö) 480) 114(2) ^3(7) 30(7) 4(7) N(104) 93973 75(7) 102(1) 7(7) 4491) 7(7) N(105) 70(7) 6TÜ) 90(7) 7Ö) 23(7) 4Ö) C(106) 736(2) 73(2) 162(3) 7(2) 38(2) 73(2) N(107) 48(7) 58(7) 64(7) 6(7) 12(7) 7(7) C(108) 56(7) 77(7) 63(2) 7Ö) 8(7) I2(7) C(109) 44(7) 60(7) 77(2) 503 1Ö(7) -11(1) C(110) 57(7) 66(2) 88(2) 7(7) 21(1) 403 C(lll) 62(7) 66(7) 77(2) 7Ö) 7Ö3 7(1) C(112) 73(2) 73(2) 71(2) 77Ö3 5Ö) 16(7) C(113) 87(2) 79(2) 73(2) ^8(7) 5(7) 31(1) C(114) 81(2) 85(2) 76(2) 9(2) 7Ö) 9(7) C(115) 77(2) 111(2) 107(2) 4(2) 7(2) 9(2) F(11A) 150(2) 114(2) 66(2) -10(1) -10(1) 14(2) F(11B) 92(2) 259(3) Ï38(2) 32(2) -11(2) 29(2) F(11C) 189(2) 82(2) 144(2) 22(2) -31(2) 15(2) F(11X) 77(3) 96(3) 104(4) -19(3) -34(3) 67(3) F(11Y) Ï58(4) 284(6) 142(4) 107(4) 54(3) -23(5) F(11Z) 162(5) 733(4) 149(5) 77(4) -103(4) 25(4) C(119) 717(2) 133(2) 94(2) ï(2) Ö(2) 9(2) F(1XA) 234(5) 209(4) Ï26(3) 700(3) 3(3) 94(4) F(1XB) 753(3) 232(4) 196(5) -74(4) Ï4(3) 103(3) F(1XC) 217(5) 99(3) 199(5) 7(3) 7(4) 77(3) F(1XX) 738(2) 103(2) 121(2) 7(2) -17(2) 62(ï) 183
Uil U22 U33 U23 U13 U12 F(1XY) 183(3) 141(2) 1703) 3ó3) Ü4(2) 4Ï(2) F(1XZ) 126(2) 162(2) 159(2) 2(2Ö 41(2) 64(2) C(123) 63(0 62(T) 86(2) ^6(1) 9(1) 30 C( 124) 52(1) 44(1) 91(2) 33) I39l) 333 C(125) 66(2) 71(2) 94(2) ÜÖ(T) TT(T) 33) C(126) 74(2) 89(2) 7Ï3) -14(1) TT(T) 33) C(127) 76(2) 82(2) 105(2) -17(2) ^7(2) -17(1) C(128) 56(1) 73(2) 97(2) 33) 33 33) C(129) 46(1) 48(1) 65(2) 8(1) 33) I8(T) C(130) 104(2) 111(2) 104(2) -12(2) 17(2) -11(2) F(13A) 122(2) 165(2) 96(2) -31(2) 32(1) -30(2) F(13B) 198(3) H6(2) 127(2) 3T3) 18(2) -44(2) F(13C) 129(2) 223(3) TÏ2(2) 33) ÜT(2) 6(2) F(13X) 140(4) 2503) 178(5) -82(4) -58(4) -62(4) F(13Y) 257(5) 165(4) 72(3) -22(3) 1Ö(3) 3(4) F(13Z) 217(4) 190(4) 92(3) -64(3) 36(3) 50(3) C(134) 50(1) 52(1) 63(1) 33) Γ333 33) C(135) 67(1) 7Ö(T) 74(2) 5(1) 24(1) Ï(I) C(136) 82(2) 89(2) 140(2) 27(2) 33) 9(2) C( 137) 73(2) 59(2) 124(2) 17(2) Ï8(T) 8(1) N(138) 49(1) 62(1) 63(1) ÏÖ(Ï) 3(1) Ï(T) C( 139) 742) 69(2) 98(2) -12(1) Ï3(Ï) Ï6Ö) C(140) 74(2) 9Ö(2) 86(2) -12(2) Ï5(T) 4(2) C(141) 54^) 75(2) 140(2) -21(2) 23(1) -17(1) C(142) 65(2} 75(2) 97(2) 9(2) 6(1) ÜÖ C(143) 62Ö) 58(1) 97(2) 903 1803 3(1) F(144) 104(1) 79(1) 180(2) -25(1) 22(1) -24(1) C(145) 86(2) 120(2) 161(2) 33) 52(2) 33) 0(146) 110(1) 127(2) 214(2) ÏÏÏ3) 38(1) 51(1) C(147) 123(3) 257(5) 239(5) 3(4) 473) 33) C(148) 217(5) 294(6) 630(14) 111(9) 12(7) 56(6) S(450) 583) 660) 8703 Φ) 93) 333 0(450) 203(2) 124(2) 105(2) 253) 33) 6(2) 0(451) 59(1) 803) 168(2) 33) 333 333 0(452) 743) 633) 120(1) -14(1) 1833 ÏÖ3) C(453 ) 6392) 683) 100(2) 33) 193) 33) C(300) 162(3) 1323) 176(4) -18(3) 233) -20(2) C(301) 147(3) 18Ï33 135(3) -27(3) 21(2) -45(3) 184
Uil U22 U33 U23 Ui3 U12 C(302) 170(3) 197(4) 197(4) -66(3) 50(3) -42(3) C(303) 154(3) 2ÏÖ(4Ö 197(4) ÏI(4) 17(3) -13(3) C(304) 139(3) 205(4) 245(5) -38(4) ^6(3) 3(3) C(305) 169(3) Ï9Ï(4) 183(4) -48(3) 44(3) -45(3) C(306) 246(4) 176(4) 348(6) -21(4) 107(4) -62(4) C(501) 209(5) 419(8) 201(5) -69(6) 8(4) ^2(6) C(502) 272(4) 245(5) 175(4) ^46(4) 76(3) I83(4) C(503) 422(8) 449(8) 2Ï8(5) -185(4) 55(5) 53(7) C(504) 385(6) 359(6) 245(6) -70(5) 90(5) -203(5) C(505) 187(4) 332(7) 342(7) 24(6) 67(4) -54(5) C(506) 342(7) 224(5) 164(5) ÏÏ3(4) -15(5) ^49(5) C(507) 950(30) 1000(40) 355(18) -90(20) -140(18) Ï9Ö3Ö)
Tabel 213-5. Waterstof-coördinaten (x 104) en isotrope verplaatsingsparameters (A2x 103) voor het mesylaatkristalzout van voorbeeld 213.
x y z U(eq) H(6A) ^94 2463 ίϊ?Π 8Ö H(6B) ΛΪ2 2512 Ï3ÏÏÖ8 8Ö H(6C) ÏÏ274 2349 Ï2223 8Ö H(8A) 273 Ï468 Ï545Ö 80 H(8B) 736 1Ö8Ö 15666 8Ö H(10A) ^687 694 16329 8Ö H(12A) -4378 8Ö4 15454 8Ö H(14A) -1981 Ï48Ö 14131 8Ö H(23A) 1637 8Ö2 Ï4253 8b H(23B) 2l99 ÏÖ64 13333 80 H(25A) 2736 662 13159 8Ö H(27A) ^574 Π4 9883 8Ö H(28A) Ï43Ï 363 9767 8Ö H(34A) 3062 95Ö 11916 8Ö H(35A) 4712 566 11719 80 H(36A) 39Ö4 2Ï8 10090 8Ö H(36B) 3Ö76 23 1Ö998 8Ö H(36C) 4532 1 TÏÏ95 8Ö H(37A) 4346 Ï8Ï Ï3377 8Ö H(37B) 2921 269 Ï3T92 8Ö H(37C) 3881 562 Ï364Ö 8Ö 185 H(38A) 2605(16) 707(5) 9368(17) ΓδΟ H(39A) Ü46 ÏÖ98 9721 80 H(39B) 2296 1375 10319 8Ö H(40A) 2ΪΤΪ ΓΪ6Ϊ 7823 8Ö H(40B) Γ748 1533 8294 8Ö H(42A) 54Ö5 Ï3ÏÏ2 8693 80 H(42B) 4523 ÏÖÖ8 8Ö88 80 H(43A) 5Ö3Ï 858 ÏÏÏÏ88 8Ö H(43B) 4572 1226 10623 80 H(45A) 4616 1730 7098 80 H(45B) 3774 Ï43Ö 6469 8Ö H(47A) 2942 1846 4948 8Ö H(47B) 3843 2Ϊ26 56Ö5 8Ö H(48A) 2232 2432 4473 8Ö H(48B) 2Ϊ36 2489 5887 80 H(48C) Ï25Ö 22Π 5Ϊ95 80 H(35B) 2774 47 5353 80 H(35C) 2695 ÏÏ35 6648 8Ö H(35D) 3953 33 63Ϊ3 8Ö H(10B) -1545 -2762 ÏÏ97Ö 8Ö H(10C) 306 -2747 11858 8Ö H(10D) -1012 -2854 10704 80 H(10E) -3773 ÏÏ784 FÏ379 8Ö H(10F) -4034 -1401 ÏÖ868 8Ö H(11A) -2364 -1770 13583 80 H(11B) -3791 -1127 16074 80 H(11C) -4741 -1004 12423 80 H(12B) -2581 -1067 10122 80 H(12C) -1718 -1322 9442 8Ö H(12D) -1463 3ëÖ 12454 8Ö H(12E) Ϊ855 307 12337 80 H(12F) 1949 392 10318 80 H(13A) 338 -1247 8673 8Ö H(13B) 3 363 7040 80 H(13C) 478 379 7299 80 H(13D) Ϊ6Ϊ3 3Ϊ6 7767 8Ö H(13E) 799 339 8727 8Ö H(13F) -1613 369 7398 8Ö H(13G) -1479 375 88Ö5 80 186 H(13H) -1916 -855 P7793 ΓδΟ H(13K) 2203(16) -974(5) 8366(18) 8Ö H(13I) Ï475 -1163 67Ö6 80 H(13J) TÖ5Ï -1533 7165 8Ö H(14B) 2975 -1593 6273 80 H(14C) 3593 -1317 7223 8Ö H(14D) 3863 -1485 95Ö6 80 H(14E) 3384 -1858 9874 8Ö H(14F) Ï957 -1415 ÏÖ348 8Ö H(14G) Ï32Ö -1686 9393 8Ö H(14H) 4534 -2072 7ÖÖ6 8Ö H(14I) 5208 G773 7811 8Ö H(14J) 6305 -2465 9556 8Ö H(14K) 6637 -2226 8454 80 H(14L) 6788 -2804 7859 80 H(14M) 5664 -2636 7Ö48 8Ö H(14N) 542Ö -2879 8T72 8Ö H(45C) 5Ö48 Ί78 8998 80 H(45D) 5396 G42 7742 80 H(45E) 6345 3ÏÏÏ 8927 80 H(30A) -2135 Ï872 76Ö6 8Ö H(30B) -1330 Ï3Ö8 7877 80 H(30C) -1289 TÖJ7 98Ö6 80 H(30D) -2053 1330 11463 80 H(30E) 3857 1895 ΓΤΤ9Ι 80 H(30F) 3148 2361 8339 8Ö H(30G) -2812 2454 9742 80 H(30H) -4067 2261 9331 8Ö H(50A) 24Ö -1773 13497 8Ö H(50B) 658 -2320 Ï4397 8Ö H(50C) 4298 -2192 Ï397Ï 80 H(50D) 3880 -1645 13071 80 H(50E) Ï85Ï -1435 Γ2834 8Ö H(50F) 23Ï3 -2776 15166 80 H(50G) 3569 -2586 15599 80 H(50H) 342Ö -2782 14317 80 187
Voorbeeld 214: (^-r3'5-bis(trifluoiTOethvObenzvn-N-(2-ri-(3.3-dinuorovrrolidine-l-vl)-2-methvlpropyn-5-('trifluormethyl)benzvll-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine)
F v F
F. .F \ F. .F
N-N
/ W
γί NrN π
F F
Deze verbinding werd onder toepassing van de werkwijze die hiervoor voor 5 voorbeeld 212 is beschreven bereid uit 3-hydroxypyrrolidine en het overeenkomende aldehyde. 'H-NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,80 (m, 3H), 4,20 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 0,8 (brd, 6H). MS (ES+) Berekend 644,53, gevonden 645,5 (M+l).
10
Voorbeeld 215: (1 RW-l-l^-f(r3.5-bis(trifluormethvl)benzvll(2-methvl-2H-tetrazool-5-yDamino|methvO-4-(trifluormethvDfenyn-2-methvlpropvHpiperidine-4-carbonzuur
F F
F--F N-N F--F
rï V
QOOOkc /. I /
^ NT
HW
O
Aan een oplosing van 2-{[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-15 tetrazool-5-yl)amino]methyl}-4-trifluormethyl-benzaldehyde (13,87 g, 27,1 mmol) in ethanol (200 ml) werd 4-hydroxymethylpiperidine (3,75 g, 32,5 mmol) toegevoegd.
Het reactiemengsel werd 30 minuten geroerd en er werd benzotiazool (3,88 g, 32,5 mmol) toegevoegd en het mengsel werd een nacht geroerd. Het reactiemengsel werd 188 onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd twee keer azeotroop gedestilleerd met tolueen. Het residu werd vervolgens opgenomen in 100 ml watervrije tolueen, onder stikstofgas gebracht en afgekoeld in een ijsbad. Aan deze oplossing werd 54,2 ml van een 2 M oplossing van isopropylmagnesiumchloride/ether toegevoegd. De reactie werd 5 1 uur bij 0°C geroerd en vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd de reactie voorzichtig afgeschrikt met verzadigde ammoniumchloride en werd het mengsel geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gewassen met een zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Het residu werd opgenomen in ethylacetaat en drie keer met verzadigd 10 natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens 5 keer met verzadigd dinatriumcarbonaat gewassen en de organische laag werd gedroogd met magnesiumsulfaat en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het ruwe product (14,44 g) werd verkregen. Dit materiaal werd gezuiverd door chirale chromatografie, waarbij de twee overeenkomende enantiomeren werden verkregen.
15 1,02 ml oxalylchloride werd onder stikstofgas opgelost in 60 ml watervrij DCM.
De oplossing werd afgekoeld in een droogijs/aceton-bad en werd behandeld met 1,66 ml DMSO. De reactie werd 10 minuten bij -78°C geroerd en in 15 minuten werd druppelsgewijs 5,07 g (7,7 mmol) ((R)-l-{l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-20 methylpropyl}piperidine-4-yl)methanol in 120 ml toegevoegd. Na 10 minuten roeren bij -78°C werd de reactie behandeld met 8,12 ml diisopropylethylamine. De reactie werd 1 uur bij -78°C geroerd en vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur. Na 1 uur bij kamertemperatuur laat TLC zien dat de reactie is voltooid. De reactie werd gewassen met water en samengevoegd met twee dichloormethaan-herextracties. De 25 organische lagen werden gewassen met een zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. De verkregen aldehyde werd zonder verdere zuivering naar de volgende stap gevoerd.
De ruwe aldehyde werd onder stikstofgas opgelost in 10 ml watervrije dimethylformamide. Aan deze oplossing werd 5,41 g oxon toegevoegd. De reactie 30 werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in 100 ml water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gewassen met een zoutoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Het residu werd gezuiverd door verdampingschromatografie, waarbij 4,1 g product (75%) werd verkregen. 'H-NMR
189 (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,0 (d, 1H), 4,80 (m, 2H), 4,50 (m, 3H), 4,20 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,70 (brm, 2H), 2,50 (brm, 4H), 2,20 (brm, 4H), 0,8 (d, 6H). MS (ES+) Berekend 666,59, gevonden 667,5 (M+l).
5
Voorbeeld 216: (R)-l-(l-r2-((r3.5-bis('trifluormethv0benzvn(2-methvl-2H-tetrazool-5-v0aminoi-methv0-4-ltrif1uormethv0renvn-2-methvlpropvll DiDeridine-4-carboxamidc
F v F
\N_^ FJ.F
(Γί V ril
F
nh2
Aan een oplossing van (R)-l-{l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-10 2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropyl}piperidine- 4-carbonzuur (0,510 g, 0,76 mmol) in THF (5 ml) werd bij 0°C di-tert-butyldicarbonaat (0,21 g, 0,99 mmol) en ammoniumcarbonaat (0,078 g, 0,99 mmol) toegevoegd. Aan deze oplossing werd pyridine (0,037 ml) toegevoegd en het mengsel werd een nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in verzadigd 15 natriumwaterstofcarbonaat en geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gewassen met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofsulfaat en een zoutoplossing. Het organische extract werd gedroogd en gezuiverd door verdampingschromatografie, waarbij het product werd verkregen (0,314 g, 65%). 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,25 20 (d, 1H), 5,20 (m, 2H), 4,90 (d, 1H), 4,70 (dd, 2H), 4,50 (dd, 1H), 4,20 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 0,8 (d, 3H), 0,6 (d, 3H). MS (ES+) Berekend 665,60, gevonden 666,7 (M+l).
190
Voorbeeld 217: (RV 1-(1-Γ2-({T3.5-bis(trifluormethvnbenzvn(2-methvl-2H-tetrazool-5-vl^minolmethvr)-4-ftrifluormethvr)fenvll-2-methvlpropvBpiperidine-4-carbonitril
F v F
R .F \ F. .F
N-N
/ \\
r'^l\rY/ F
N
Aan een oplossing van (R)-l-{l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-5 2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropyl}piperidine-4-carboxamide in THF (92 ml) werd bij 0°C trifluorazijnzuur (0,125 ml) toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en werd verdund met ethylacetaat en werd gewassen met natriumwaterstofcarbonaat. Het organische extract werd gedroogd, onder vacuüm 10 geconcentreerd en gezuiverd door middel van verdampingschromatografie, waarbij de vereiste nitril (0,19 g, 85%) werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDCb) δ 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,70 (dd, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,20 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 3H), 1,20 (m, 1H), 0,80 (d, 3H), 0,5 (d, 3H). MS (ES4) Berekend 647,59, gevonden 648,6 (M+l). 15
Voorbeeld 218: 1-(1-Γ2-( {r3,5-bis(trifluormethvDbenzvll(2-methvl-2H-tetrazool-5-vBamino)methvlV4-(trifluormethvBfenvll-2-methvlpropvHpiperidine-4-vnaziinzuur F \ F R /F \ F.
R/ N-N / W
o F
191
Deze verbinding werd bereid onder toepassing van een werkwijze zoals hiervoor is beschreven voor l-{l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifiuormethyl)fenyl]-2-methylpropyl}piperidine-4-carbonzuur, onder toepassing van 2-(piperidine-4-yl)ethanol. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,80 (s, 5 1H), 7,60 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,90 (dd, 2H), 4,70 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (s, 3H), 4,10 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,20 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,8 (d, 3H), 0,60 (d, 3H). MS (ES+) Berekend 680,6.1, gevonden 681,6 (M+l).
10 Voorbeeld 219: 1-(1-12-1(r3.5-bisftrifluormethvDbenzvlK2-methvl-2H-tetrazool-5-vnaminoimethvn-4-ftrifluormethvnfenvllpropvU-4-fluorpiperidine-4-carbonzuur
F F
7SF
F \ \ /N / N=N )
KK
9-
υ OH
Aan een oplossing van methyl-l-(l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyI](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]propyl}-4-15 fluorpiperidine-4-carboxylaat (voorbeeld 204) (0,23 g, 0,33 mmol) in methanol werd 1 N natriumhydroxide (1,8 ml) toegevoegd en de oplossing werd 30 minuten op 100°C verwarmd in de magnetron. Het reactiemengsel werd verdund met water en de pH werd ingesteld op 3 en werd geëxtraheerd met dichloormethaan. Het organische extract werd gedroogd, geconcentreerd en gezuiverd door verdampingschromatografie, waarbij de 20 titelverbinding (0,9 g, 40%) werd verkregen. ’H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,90 (t, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (m, 37,15 (m, 1H), 4,70 (dd, 4H), 4,6 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 192 2,10 (m, 2Η), 1,9 (m, 1H), 0,5 (t, 3H). MS (ES+) Berekend 670,55, gevonden 671,4 (M+l).
Voorbeeld 220: 2-fl-(1-(2-(((3.5-bis(trifluormethvl)benzvD(2-methvl-2H-tetrazool-5-5 vHamino)methvD-4-(trifluormethv0fenv0propv0piperidine-4-v0aceetamide
F v F
1= .F \ F. .F
N-N
/ W
F F
I N I
OO
OH
Deze verbinding werd bereid onder toepassing van een werkwijze die overeenkomt met die van l-{l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tctrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropyl}piperidine-4-10 carbonzuur (voorbeeld 215). ‘H-NMR (400 MHz, CDCb) 5 7,90 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,80 (q, 2H), 4,65 (q, 2H), 4,20 (s, 3H), 4,10 (br, 1H), 3,60 (br, 1H), 2,90 (br, 1H), 2,50 (br, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 1,50 (t, 3H). MS (ES4) Berekend 652,56, gevonden 653,5 (M+l).
15 Voorbeeld 221: (N-F3.5-bis(trifluormethvl)benzvll-N-(2-ri-(3-fluora2:etidine-l-vBpropvll-5-(trifluormethvBbenzvH-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine3 /
c m-N
F p; N 'n ΑγγΝΑ? f
rAXJF
r
Deze verbinding werd bereid onder toepassing van een werkwijze die overeenkomt met die van (N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-{2-[l-(3-fluorazetidine- 193 l-yl)-2-methylpropyl]-5-(trifluormethyl)benzyl}-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine) (voorbeeld 208).. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,75 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 5,10 (quintet, 1H), 4,90 (d, 2H), 4,70 (dd, 4H), 4,20 (s, 3H), 3,60 (quintet, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,30 (quintet, 1H), 3,05 (d van quintetten, 1H), 2,80 (d van 5 quintetten, 1H), 1,65 (m, IH), 1,55 (m, 1H), 0,6 (t, 3H). 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) δ 169,14, 104,14, 135,84, 132,32, 132,00, 129,64, 128,26, 124,83, 124,65, 121,90, 82,8, 80,8, 60,79, 60,59, 60,53, 60,32, 51,63, 49,73, 39,72, 26,84, 9,50. MS (ES+) Berekend 598,48, gevonden 599,4 (M+l).
10 Bereiding 11: (3.5-bis-trifluormethvl-benzvl)-(2-broom-5-trifluormethvl-benzvD-(2-methvl-2H-tetrazool-5-vl)amine P 1
\F iQr^F
n-n Y
n, if J
F P
-¾
Br
Stap A: Bereiding van 2: 2-broom-5-trifluormethvl-benzvlamine-methaansulfonzuurzout U^Br “Γ°Η
15 Br O
Natriumboorhydride (NaBH4) (225 g, 5,96 mol) werd in een kolf van 22 1 gebracht, gevolgd door THF (6,8 1, watervrij). Het mengsel werd afgekoeld in een ijs-water-bad. Trifluorazijnzuur (TFA) (518 ml) werd toegevoegd aan THF (1,4 1) en deze oplossing werd eveneens afgekoeld in een ijs-water-bad. De TFA-oplossing werd in 2,5 20 uur toegevoegd aan de MaBH4-suspensie. Het ijs-water-bad werd verwijderd en het verkregen mengsel werd 2 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. 2-broom-5-trifluormethyl-benzonitril (678 g, 2,71 mol) werd opgelost in THF (1,2 1). Het TFA/NaBH4-mengsel werd opnieuw afgekoeld in een ijs-water-bad en de nitril-oplossing werd in 1,5 uur toegevoegd. Men liet het mengsel opwarmen tot 25 omgevingstemperatuur terwijl 16 uur werd geroerd. LC-analyse van een kleine hoeveelheid liet zien dat de reactie was voltooid. Het mengsel werd afgekoeld in een ijsbad en methanol (2 1) werd in 1 uur toegevoegd. De vluchtige bestanddelen werden onder vacuüm verwijderd en er werd ethylacetaat (4 1) toegevoegd. Dit mengsel werd 194 gewassen met water (3 1) dat natrium-kaliumtartaraat (1 kg) bevat. De waterige laag werd gewassen met ethylacetaat (2 1) en de samengevoegde organische lagen werden gewassen met een zoutoplossing (2 1), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in THF (3 1) en afgekoeld in een ijswaterbad.
5 Er werd methaansulfonzuur (195 ml) toegevoegd en het mengsel werd 2 uur geroerd.
De verkregen vaste stof werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd (676 g, opbrengst 71%). 'H-NMR (CD3OD) 5 7,92 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, 8,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). Massaspectrometrie (ESI): M+l=255,9.
10 Stan B: Bereiding van G.5-bis-trifluormethyl-benzvr)-("2-broom-5-trifluormethvl-benzvDamine "'GO'V0’' cf3
Aan het product van stap A (640 g) in methyl-tert-butylether (4,3 1) werd 1 N natriumhydroxide (3,4 1) toegevoegd. Het mengsel werd geroerd totdat 2 heldere lagen 15 waren gevormd. De organische laag werd gewassen met een zoutoplossing, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcenteerd tot het vrije amine (460 g). Het vrije amine (460 g, 1,81 mol) werd opgenomen in 1,1-dichloorethaan (4,3 1) en er werd 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehyde (438 g, 1,81 mol) toegevoegd. Het mengsel werd afgekoeld in een ijs-water-bad en er werd NaBH(CH3C02)3 (767 g, 3,62 mol) 20 toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur geroerd, waarna LC-analyse liet zien dat de reactie was voltooid. Er werd verzadigd waterig kaliumcarbonaat toegevoegd totdat een pH van 8 wer bereikt. Toegevoegd water (11) en gefiltreerde niet-opgeloste zouten. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd gewassen met 1,1-dichloorethaan (2 1). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met een zoutoplossing, 25 gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd (880 g product, opbrengst >95%). ‘H-NMR van HCl-zout (CD3OD) δ 8,23 (s, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, 8,3 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,56 (s, 2H). Massaspectrometrie (ESI): M+l=480,l.
195
Stap C: Bereiding van (2-broom-5-ftrifiuormethvr)benzvl¥3.5-bisCtrifluormethvObenzvncvaanamide
F3CW^N'CN
V WCF3
0=3 BrAJ
Aan het product van stap B (873 g, 1,82 mol) in ethanol (4,6 1) werd 5 natriumacetaat (452 g, 5,46 mol) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 20 minuten geroerd en vervolgens werd cyanogeenbromide (386 g, 3,64 mol) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur geroerd, waarna de reactie was voltooid, zoals bleek uit LC-analyse. Er werd water (4 1) toegevoegd en de vluchtige bestanddelen werden onder vacuüm verwijderd. Er werd tolueen (4 1) toegevoegd en het mengsel werd geroerd 10 totdat 2 heldere lagen waren gevormd. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd gewassen met tolueen (2 1). De samengevoegde organische lagen werden gewassen met een zoutoplossing (1 1), gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd (opbrengst 910 g). ’H-NMR (CDCb) δ 7,83 (s, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,54 (d, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, 2,1 Hz, 8,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,34 (s, 2H).
15 Massaspectrometrie (ESI): M+l=505,0.
Stap D: Bereiding van N-(2-broom-5-(trifluormethvl)benzvD-N-(3,5-bis(trifluormethvDbenzvD-2H-tetrazool-5-amine n=n
c n jL NH
Ρ3°νγΛ KJ 3 cf3 „ 20 Aan het product van stap C (909 g, 1,80 mol) in methyl-tert-butylether (9 1) werd triethylamin (2,5 1, 18 mol) gevolgd door trimethylsilylazide (415 g, 3,60 mol) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 8 uur op 50°C verwarmd. Een kleine hoeveelheid werd gecontroleerd door middel van HPLC en het uitgangsmateriaal was nog steeds aanwezig. Het mengsel werd afgekoeld en er werd trimethylsilylazide (50 g) 25 toegevoegd. Het mengsel werd opnieuw op 50°C verwarmd en 3 uur geroerd. Na afkoelen werd 1 N natriumhydroxide (9 1) toegevoegd. De lagen werden gescheiden (er werd 150 ml ethanol toegevoegd om de scheiding te vereenvoudigen). De organische laag werd gewassen met een waterige 10% citroenzuur-oplossing (8 1, vervolgens 2 1) 196 totdat de wasvloeistof zuur was. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. De verkregen vaste stof werd wit bij bewaren (976 g, opbrengst 99%). 'H-NMR (CD3OD) δ 7,47 (m, 3H), 7,64 (d, 8,3 Hz, 1H), 7,44 (d, 2,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, 2,1 Hz, 8,3 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,86 (s, 2H).
5 Massaspectrometrie (ESI): M+1=548,0.
Stap E: Bereiding vanN-(2-broom-5-rtrifluormethvl)benzvn-N-('3.5-bis(trifluormethvBbenzvlV2-methvl-2H-tetrazool-5-amine
N*N
F3c^rNAN.- ^Br VyCF3 cf3 10 Aan het product van stap D (500 g, 0,912 mol) in 2-methyl-THF (9 1) werd natriumcarbonaat (386 g, 3,65 mol), dimethylformamide (4 1) en dimethylsulfat (156 ml, 1,7 eq) toegevoed. Het verkregen mengsel werd 16 uur op 50°C verwarmd, waarna LC-analyse liet zien dat de reactie was voltooid. Na afkoelen werd water (9 1) toegevoegd en werden de lagen gescheiden. De organische laag werd gewassen met 15 geconcentreerd ammoniumhydroxide (6,5 1). Er werd een zoutoplossing toegevoegd om de laagscheiding te vereenvoudigen. De organische laag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd verwarmd in hexanen en heet gefiltreerd, waarbij een witte vaste stof (229 g) werd verkregen. De moedervloeistof werd samengevoegd met de moedervloeistof van een andere charge 20 (460 g tetrazool) en gezuiverd met een Biotage® 15 OM systeem (Uppsala, Zweden) (geëlueerd met 5-10% ethylacetaat in hexanen). De titelverbinding werd geïsoleerd als een witte vaste stof (729 g, opbrengst 74%). 'H-NMR (CDC13) δ 7,71 (s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,41 (d, 1,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, 2,1 Hz, 8,3 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,18 (s, 3H). Massaspectrometrie (ESI): M+1=562,0.
25 197
Bereiding 12: (3.5-bis-trifluormethvl-benzvD-(2-chloor-5-trifluormethvl-benzvO-(2-methvl-2H-tetrazool-5-vDamine
1/ I
V.U '
\JU
Stap A: N-(3.5-bis(trifluormethvBbenzvlideen)(2-chloor-5-5 (tri fluormethvDfenynmethaanamine
Aan een kolf met ronde bodem van 100 ml, die is voorzien van een Dean-Stark-val, werd 50 ml tolueen, 5,0 g 2-chloor-5-trifluormethylbenzylamine en 5,8 g 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehyde en 50 mg para-tolueensulfonamide toegevoegd. De 10 reactie werd ongeveer 3 uur verhit totdat geen water meer afdestilleerde en daarna afgekoeld tot omgevingstemperatuur en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het ruwe product werd direct zonder verdere zuivering in de volgende stap toegepast. 10,0 g.
15 Stap B: N-(2-chloor-5-(trifluormethvBbenzvl¥3.5-bisltrifluormethvOfenvnmethaanamine
Aan een oplossing van de verbinding van stap A in ethanol werd 4 g natriumboorhydride toegevoegd en de reactie werd een nacht bij 20 omgevingstemperatuur geroerd. De reactie werd afgeschrikt met 50 ml methanol en verdund met 100 ml water en 100 ml methyl-tert-butylether. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie. Er werd 10 g van het gewenste amine verzameld, dat zonder verdere zuivering in de volgende stap werd toegepast. 'H-NMR (400 MHz, 25 CDCh) 7,84 (s, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,47 (s, 4H). 13C-NMR (400 MHz, CDC13) 142,6, 183,3, 130,4, 128,4, 127,1, 127,0, 125,6, 121,4, 52,4.
198
Stap C: (2-chloor-5-(trifluormethvBbenzvr)(3.5-bis(trifluormethvBbenzvr)cvaanamide
Aan het mengsel van de verbinding van stap B (10 g), 5,6 g natriumacetaat en 100 ml ethanol wer in 15 minuten 15,5 ml cyanogeenbromide 3M in dichloormethaan 5 toegevoegd. Het reactiemengsel werd bij omgevingstemperatuur geroerd totdat de reactie was voltooid. Zodra de reactie als voltooid werd beschouwd werd deze verdund met 200 ml tolueen en 200 ml natriumhydroxide. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd gedroogd met magnesiumsulfaat, gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie. 7,8 g (opbrengst 74%). Het product werd zonder verdere zuivering in de 10 volgende stap toegepast. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 7,84 (s, 2H), 7,56 (s, 3H), 7,66 (m, 4H), 7,48 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,36 (s, 2H).
Stap D: N-(2-chloor-5-(trifluormethvlbenzviyN-(3,5-bis(trifluormethvObenzvD-lH-tetrazool-5-amine 15
Een oplossing van 5 g van de verbinding van stap C, 50 ml 2-methyl-THF, 5 ml triethanolamine en 2,5 ml trimethylsilylazide werd verwarmd op 50°C totdat de reactie was voltooid. Zodra de reactie als voltooid werd beschouwd werd het reactiemengsel afgekoeld en werd 50 ml IN natriumhydroxide toegevoegd. De lagen werden 20 gescheiden en de organische laag werd gewassen met 50 ml 10% citroenzuur. De organisch laag werd geconcentreerd en getritureerd met hexaan, waarbij 4,6 g van de gewenste verbinding werd verkregen. Opbrengst 85%. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3) 7,84 (s, 2H), 7,74 (m, 3H), 4,90 (s, 4H). C, Η, N, berekend (gevonden) 42,92 (42,98), 2,20 1,97), 13,90 (13,54).
25
Stap E: N-('2-chloor-5-('trifluormcthv0benzvn-N-('3.5-bis('trifluomiethvnbenzvn-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine
Aan een suspensie van 2,5 g van de verbinding van stap D, 2,0 g 30 natriumcarbonaat, 50 ml 2-methyl-THF en 2,5 ml DMF werd 1,0 g dimethylsulfaat toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd op 40°C totdat de reactie als voltooid werd beschouwd. Zodra de reactie als voltooid werd beschouwd werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en werd 12,4 ml 5% 199 ammoniumhydroxide toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. De organische laag werd verwijderd, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en tot een olie geconcentreerd, waarbij 2,2 g van de gewenste gemethyleerde tetrazool werd gewonnen. Opbrengst 88%. 'H-NMR (400 5 MHz, CDCfi) 7,70 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,24 (2, 2H), 4,21 (s, 2H), 4,20 (s, 2H). C, Η, N, berekend (gevonden) 44,07 (44,10), 2,53 (2,13), 13,53 (13,41).
Bereiding 13: 5-amino-2-methyl-2H-tetrazool nh2
N—N
sch3 10 Stap A: Dibenzvlcvaanamide
Aan een droge kolf met ronde bodem van 2 1, die is voorzien van een bovenroerder, werden natriumacetaat (120 g), 1 dibenzylamine (100 g) en 600 ml ethanol toegevoegd. Aan deze suspensie werd bij kamertemperatuur in 30 minuten een 15 3 M oplossing van cyanogeenbromide in dichloormethaan (340 ml) toegevoegd. De suspensie werd werd bij omgevingstemperatuur geroerd totdat via HPLC werd waargenomen dat de reactie was voltooid. Het reactiemengsel werd verdund met 1 1 tolueen en in 15 minuten werd 1 N natriumhydroxide toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gedroogd 20 boven natriumsulfaat, gefiltreerd en tot een olie geconcentreerd, welke stolde bij bewaren. Herkristallisatie uit 2 1 van een l:l-mengsel van IPE/heptanen gaf 101 g (89%) product. 'H-NMR (400 MHz, CD3OD) 7,42-7,15 (m, 10H), 1,31 (s, 4H). °C-NMR (400 MHz, CD3OD) 5 135,1, 128,8, 128,7, 128,5, 118,0, 54,6. C, H,N, berekend (gevonden) 81,05 (80,71), 6,35 (6,52), 12,60 (12,65).
25
Stap B: N.N-dibenzvl-1 H-tetrazool-5-amine
Het product van stap A (50 g) werd opgelost in 500 ml tolueen en 150 ml triethylamine en trimethylsilylazide (60 ml) werd druppelsgewijs in 15 minuten 30 toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd op 50°C en op deze temperatuur gehouden totdat de reactie was voltooid, zoals bleek door middel van HPLC. Na 200 afkoelen tot kamertemperatuur werden 500 ml 1 M natriumhydroxide en 500 ml dichloormethaan toegevoegd. De uit twee fasen bestaande oplossing werd 1 uur geroerd en de lagen werden gescheiden. De onderste organische laag werd geconcentreerd en opnieuw opgelost in ethylacetaat. De ethylacetaat-laag werd 5 vervolgens behandeld met 200 ml 10% citroenzuur en 30-60 minuten geroerd. De lagen werden gescheiden en de productlaag werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en tot een olie geconcentreerd. De olie werd gekristalliseerd uit IPE, waarbij 46 g (77%) product werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 7,38-7,24 (m, 10H), 4,60 (s, 4H). 13C-NMR (400 MHz, CDCb) δ 15,2, 136,3, 129,1, 128,4, 55,0. C, Η, N, berekend 10 (gevonden) 67,90 (67,73), 5,70 (5,53), 26,40 (26,01).
Stap C: N.N-dibenzvl-2-methvl-2H-tetrazool-5-amine
Het product van stap (25 g) werd opgelost in 250 ml 2-methyl-THF en 25 ml 15 DMF. Hieraan werd in 15 minuten natriumcarbonaat (40 g) en diethylsulfaat (18 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd op 45°C en op deze temperatuur gehouden totdat de reactie was voltooid, zoals bleek door middel van HPLC. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd 250 ml 5% ammoniumchloride toegevoegd en de uit twee fasen bestaande oplossing werd ten minste 30 minuten geroerd. De lagen 20 werden vervolgens gescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en tot een olie geconcentreerd. (26 g) HPLC-analyse van de olie liet een 9:1 mengsel zien van 2-methyl- tot 1-methyl-regioisomeren. De twee isomeren werden gescheiden door verdampingschromatografie, onder elutie met 9:1 hexaan/EtOAc, waarbij 21,2 g (77%) van het gewenste 2-methyl-derivaat, N,N-dibenzyl-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine, 25 werd verkregen. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 7,34-7,22 (m, 10H), 4,61 (s, 4H). I3C-NMR (400 MHz, CDC13) δ 159,2, 136,3, 129,1, 128,4, 55,0. 'H-NMR (400 MHz, CDC13) 7,34-7,22 (m, 10H), 4,63 (s, 4H), 4,15 (s, 3H). 13C-NMR (400 MHz, CDC13) δ 170, 137,6, 128,7, 128,2, 127,6, 51,3, 39,6 en 1,6 g (10%) van het 1-methyl-derivaat N,N-dibenzyl-l-methyl-lH-tetrazool-5-amine. Herkristallisatie door langzame 30 verdamping uit diethylether gaf goede kristallen van röntgenkwaliteit.1 H-NMR (400 MHz, CDC13) 7,34-7,22 (m, 10H), 4,47 (s, 4H), 3,74 (s, 3H). 13C-NMR (400 MHz, CDC13) δ 159,2, 136,3, 129,1,128,4, 55,0.
201
Stap D: 2-methvl-2H-tetrazool-5-amine
Aan een schone reactor van roestvast staal werden palladiumhydroxide (1 g), 10 g N,N-dibenzyl-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine uit stap C (10 g) en ethanol (100 ml) 5 toegevoegd. Aan de reactie werd waterstof toegevoegd en de reactie werd verwarmd op 50°C en de druk werd 16 uur op 50 psi waterstof gehouden. Toen de opname van waterstof was gestopt werd de reactie gespoeld met stikstof en werd de katalysator verwijderd door filtratie. De laag werd gewassen met 25 ml ethanol en samengevoegd met het filtraat en geconcentreerd tot een gebroken witte vaste stof, waarbij 2,7 g (73%) 10 product werd verkregen. Er werd een analytisch monster beeid door herkristallisatie uit isopropanol. 'H-1MMR (400 MHz, DMSO-de) 5,94 (s, 2H), 4,03 (s, 3H). 13C-NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ 167,8,40,52. C, Η, N, berekend (gevonden) 68,79 (68,54), 6,13 (6,41), 25,07 (24,83).
Alternatief, het toepassen van een mengsel van regioisomeren: aan een schone 15 reactor van roestvast staal werden palladiumhydroxide (1,4 g), 14 g van een 9:1 mengsel van N,N-dibenzyl-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine en N,N-dibenzyl-l-methyl-lH-tetrazool-5-amine van stap C en ethanol (140 ml) toegevoegd. Aan de reactie werd waterstof toegevoegd en de reactie werd verwarmd op 50°C en de druk werd 16 uur op 50 psi waterstof gehouden. Toen de opname van waterstof was gestopt werd de reactie 20 gespoeld met stikstof en werd de katalysator verwijderd door filtratie. De laag werd gewassen met 50 ml ethanol en samengevoegd met het filtraat en geconcentreerd tot een gebroken witte vaste stof, waarbij 5,1 g (kwantitatief mengsel van l-methyl-2H-tetrazool-5-amine en 2-methyl-2H-tetrazool-5-amine) werd verkregen. Het ruwe reactiemengsel werd opgenomen in dichloormethaan en het ongewenste isomeer werd 25 weggefiltreerd. De dichloormethaanlaag werd vervangen door isopropanol, waarbij 3,8 g van het gewenste product werd verkregen.
In deze aanvrage wordt verwezen naar verschillende publikaties. De beschrijvingen van deze publikaties dienen in hun geheel voor alle doeleinden als hierin ingelast te worden beschouwd.
30 Het zal duidelijk zijn voor de deskundige dat verschillende modificaties en variaties kunnen worden uitgevoerd in de onderhavige uitvinding zonder af te wijken van de omvang of geest van de uitvinding. Andere uitvoeringsvormen van de uitvinding zullen duidelijk zijn voor de deskundige na een beschouwing van de 202 beschrijving en de uitvoering van de daarin beschreven uitvinding. Het is de bedoeling dat de beschrijving en voorbeelden alleen als voorbeelden worden beschouwd, waarbij de werkelijke omvang en geest van de uitvinding worden weergegeven in de conclusies die volgen.

Claims (15)

1 II is waarbij iedere R° onafhankelijk waterstof, halogeen ((Ci-Có)alkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een of twee oxo-groepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot 5 negen halogeenatomen), hydroxy, ((Ci-Cöjalkoxy dat eventueel is gesubstitueerd met een of twee oxo-groepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen), amino, amido, cyaan, oxo, carboxamoyl, carboxy of ((Ci-Cójalkyloxycarbonyl dat eventueel onafhankelijk is gesubstitueerd met een of twee oxo-groepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen) is; 10. een 4 tot 7 leden tellende heterocyclische groep met 1 of 2 heteroatomen die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel is, waarbij B eventueel enkelvoudig of tweevoudig gesubsitueerd is met R20 en iedere R20 onafhankelijk -(Co-C6)alkyl-NR8R9, -(Co-Céjalkyl-CO-OR10, -(Co-C6)alkyl-NR13-(Co-C6)alkyl-CO-0-R10, -(C0-C6)alkyl-NR13-(C0-C6)alkyl-CO-R14,-(Ci-C6)alkyl-0-CO-NR8R9,-0-(Ci-C6)alkyl-CO-0-R10, 15 halogeen, (Ci-Cójalkyl, -(Co-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkyl, -(Co-Céjalkyl-heterocyclische groep, -(Co-Céjalkyl-heteroaryl, -(Co-C6)alkyl-aryl, (Ci-Cö)alkoxy, halogeen, oxo, cyaan of -CO-(Ci-Cé)alkyl is, waarbij de alkyl- en alkoxysubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluoratomen, een of twee hydroxygroepen of een of twee (Ci-C6)alkoxygrocpen;
20. C is; Y -CRnR12 is; R1, R4 en R6 ieder waterstof zijn; R2, R3, R5 en R7 ieder waterstof, methyl, cyaan of CF3 zijn; iedere R8, R9, R10, R13 en R14 onafhankelijk waterstof, aryl of (Ci-6)alkyl dat 25 eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen zijn; Ru waterstof, aryl, ((C3-Cö)cycloalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met aryl, een tot drie (Ci-Céjalkylgroepen, een tot drie (Ci-Cé)alkoxygroepen, een tot drie (Ci-Cójhalogeenalkylgroepen, een tot drie (Ci-C6)halogeenalkoxygroepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen) of ((Ci-C6)alkyl, waarbij (Ci-30 Cöjalkyl eventueel is gesubstitueerd met aryl, een tot drie (C1 -Cöjalkoxygroepen, een tot drie (Ci-C6)halogeenalkylgroepen, een tot drie (Ci-C6)halogeenalkoxygroepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen) is; en R12 waterstof is.
1 II is waarbij iedere R° onafhankelijk waterstof, halogeen ((Ci-Cójalkyl dat eventueel is 10 gesubstitueerd met een of twee oxo-groepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen), hydroxy, ((Ci-Cöjalkoxy dat eventueel is gesubstitueerd met een of twee oxo-groepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen), amino, amido, cyaan, oxo, carboxamoyl, carboxy of ((Ci-Cöjalkyloxycarbonyl dat eventueel onafhankelijk is gesubstitueerd met een of twee 15 oxo-groepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen) is.
1. Verbinding met de formule 1 R2 R5 R3^^R1 A ^>^Re B^Y
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij A -COO(C|-Chalky 1, -CO(Ci-C4)alkyl of Q is, waarbij Q een vijf of zes leden tellende volledig onverzadigde ring is, waarbij 10 ieder ring-atoom, behalve het atoom dat is gebonden aan N van de formule I, kan zijn vervangen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom, en waarbij ieder ring-atoom eventueel kan zijn gesubstitueerd met cyaan, een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen, of een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig 15 onverzadigde ring met 3 tot 8 koolstofatomen, waarbij ieder koolstofatoom van de keten of ring eventueel is vervangen door een heteroatoom dat wordt gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel, en het kolstofatoom van de keten of ring eventueel enkelvoudig, tweevoudig of drievoudig gesubstitueerd is met amino, halogeen, cyaan, hydroxy, oxo, carboxyl, (Ci-Cö)alkoxycarbonyl, ((Ci-Cö)alkyl dat eventueel 20 gesubstitueerd is met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen) of ((Ci-Cójalkoxy dat eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen) en het stikstofatoom van de keten of ring eventueel enkelvoudig of tweevoudig gesubstitueerd is met (Ci-Cójalkoxycarbonyl of ((Ci-Cójalkyl dat eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeenatomen of een of 25 twee hydroxylgroepen), waarbij het zwavelatoom van de keten of ring gesubstitueerd is met een of twee oxo; R1 en R6 ieder waterstof zijn; R4 afwezig is of waterstof is; en R2, R3, R5 en R7 ieder onafhankelijk waterstof, cyaan, (Ci-Cöjalkyl of (Ci-Cé) 30 alkoxy zijn, waarbij de alkyl- en alkxoy-substituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen fluoratomen.
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij X C is; en R2, R3, R5 en R7 ieder waterstof, methyl, cyaan of CF3 zijn.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij X C is; R1, R4 en R6 ieder waterstof zijn;
5. Verbinding met de formule I R2 R5 Formule 1 20 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding; waarbij A -COOCH2CH3, -COOCH3, cyaan, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3, -COCH3 of Q is en Q R°v R°v R° R° γτ irx )r\ )=\ y=\ vn v" vn v vn OWV l/VW ΛΛΛ, I „„ I I >1 ’ */VYV |/VW > 0r νΛΛ/V
5 R2, R3, R5 en R7 ieder waterstof, methyl, cyaan of CF3 zijn; en A -COOCH2CH3, - COOCH3, cyaan, -CHO, -CONH2, -COCH2CH3, -COCH3 of Q is en Q Rl R°v R° ro rr rr )n H H Y’ ΝγΝ NYN "Y Y" '/wv *Aiw ^\ΛΛΤ I nr 1 ’ > I > ΛΛΛ/ > 0Γ ΛΛΛ/
5 R11 waterstof, aryl, ((C3-C6)cycloalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met aryl, een tot drie (Ci-Cójalkylgroepen, een tot drie (Ci-Cé)alkoxy groepen, een tot drie (Ci-Céjhalogeenalkylgroepen, een tot drie (Ci-Céjhalogeenalkoxygroepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen) of ((Ci-C6)alkyl, waarbij (Ci-Cójalkyl eventueel is gesubstitueerd met aryl, een tot drie (Ci-Cöjalkoxy groepen, een 10 tot drie (Ci-Cöjhalogeenalkyl groepen, een tot drie (C|-C6)halogeenalkoxygroepen, een of twee hydroxylgroepen of een tot negen halogeenatomen) is; R12 waterstof is; R15 en R16 ieder onafhankelijk waterstof, -(Ci-C6)alkyl-NR8R9, -(Co-Cójalkyl-CO-NR8R9, -(C0-C6)alkyl-CO-OR10, -(C,-C6)alkyl-NR,3-(Co-C6)alkyl-CO-0-R,(), -(Ci-15 C6)alkyl-NR,3-(Co-C6)alkyl-CO-RM, -(C,-C6)alkyI-NR,3-(Co-C6)aIkyl-S02-R10, -(C,- C6)alkyl-0-C0-NR8R9, -(C2-C6)alkenyl-CO-0-R10, -(C0-C6)alkyl-aryl, -(C<,-C6)alkyl-heteroaryl, -(Ci-Cöjalkyl-O-aryl, -(Ci-Có)alkyl-O-heteroaryl, -(Co-Cójalkyl-heterocyclische groep, -(Co-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkyl, -(Co-C6)alkyl-(C3-Cöjcycloalkenyl, (C2-Ce)alkynyl, (C2-Ce)alkenyl, (Ci-Cöjalkyl, cyaan of -CO-(Ci-20 Cö)alkyl zijn, waarbij de aryl-, heteroaryl-, heterocyclische, cycloalkenyl-, cycloalkyl-, alkynyl-, alkenyl- en alkylsubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxygroepen, een tot drie (Ci-Cójalkylgroepen, een tot drie (Ci-Céjhalogeenalkylgroepen, een tot drie (Ci-Cójalkoxygroepen, een tot drie (Ci-Cöjhalogeenalkoxygroepen, een of twee 25 aminogroepen, een of twee nitrogroepen, cyaan, oxo of carboxy; en R20 onafhankelijk -(C0-C6)alkyl-NR8R9, -(C0-C6)alkyl-CO-NR8R9, -(C0-C6)alkyl-CO-OR10, -(C0-C6)alkyl-NR,3-(Co-C6)alkyl-CO-0-R10, -(Co-C6)alkyl-NRl3-(Co-C6)alkyl-CO-R14, -(Co-C6)alkyl-NRl3-(Co-C6)alkyl-S02-R10, -(C0-C6)alkyl-O-CO-NR8R9, -0-(C i -Cé)alkeny 1-CO-OR1 °, halogeen, -(C2-C6)alkenyl-CO-0-R10, -(C0-30 Cójalkyl-aryl, -(Co-Céjalkyl-heteroaryl, -(Co-Cójalkyl-O-aryl, -(Co-Cöjalkyl-O- heteroaryl, -(Co-Céjalkyl-hcterocyclische groep, -(Co-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkyl, -(Co-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkenyl, (C2-C6)alkynyl, (C2-C6)alkenyl, (Ci-Cójalkyl, (Ci-Cójalkoxy, oxo, cyaan of -CO-(Ci-C6)alkyl is, waarbij de aryl-, heteroaryl-, heterocyclische, cycloalkenyl-, cycloalkyl-, alkynyl-, alkenyl- en alkylsubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxygroepen, een of twee (C i -Cöjalkylgroepen, een of twee (Ci-Céjhalogeenalkylgroepen, een of twee (Ci-Céjalkoxygroepen, een of twee (Ci-5 Cöjhalogeenalkoxygroepen, een of twee aminogroepen, een of twee nitrogroepen, cyaan, oxo of carboxy.
5 Formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding; waarbij A -COO(Ci-Chalkyl, cyaan, -CHO, -CONFb, -CO(Ci-Chalky 1 of Q is, waarbij Q een vijf of zes leden tellende volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of 10 volledig onverzadigde ring is, waarbij ieder ringatoom, behalve het atoom dat is gebonden aan N van de formule I, kan zijn vervangen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom, en waarbij ieder ringatoom eventueel gesubstitueerd kan zijn met cyaan, een volledig verzadigde, gedeeltelijk onverzadigde of volledig onverzadigde rechte of vertakte keten met 1 tot 6 koolstofatomen, of een volledig verzadigde, gedeeltelijk 15 onverzadigde of volledig onverzadigde ring met 3 tot 8 koolstofatomen, waarbij ieder koolstofatoom van de keten of ring eventueel is vervangen door een heteroatoom dat wordt gekozen uit stikstof, zuurstof en zwavel, en waarbij het koolstofatoom van de keten of ring eventueel enkelvoudig, tweevoudig of drievoudig gesubstitueerd is met amino, halogeen, cyaan, hydroxy, oxo, carboxyl, (Ci-Cö)alkoxycarbonyl, ((Ci-C6)alkyl 20 dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen), ((Ci-Céjalkoxy dat eventueel gesubstitueerd is met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen) of ((C]-C6)alkylthio dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen), en waarbij het stikstofatoom van de keten of ring eventueel enkelvoudig of tweevoudig 25 gesubstitueerd is met cyaan, oxo, (Cj-Cöjalkoxycarbonyl of ((Ci-Cejalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen), waarbij het zwavelatoom van de keten of ring gesubstitueerd is met een of twee oxo, een tot vijf fluoratmen of aminogroepen, en de keten of ring eventueel enkelvoudig, tweevoudig of drievoudig gesubstitueerd is met een groep V, waarbij V een drie tot zes leden tellende volledig verzadigde, gedeeltelijk verzadigde of volledig onverzadigde ring is die nul tot vier heteroatomen bevat die worden gekozen uit stikstof, zuurstof of zwavel en eventueel gesubstitueerd is met een tot vijf groepen die worden gekozen uit 5 waterstof, halogeen, cyaan, hydroxy, oxo, carboxyl, (C i -C6)alkoxycarbonyl, ((Ci-Céjalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen), ((Ci-Céjalkoxy dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee hydroxylgroepen) of ((Ci-Cöjalkylthio dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen of een of twee 10 hydroxylgroepen); B -NR15R16 of een 3 tot 8 leden tellende heterocyclische groep met 1 of 2 heteroatomen die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel is, waarbij de heterocyclische groep is gebonden aan Y bij een heteroatoom en waarbij de heterocyclische groep eventueel enkelvoudig of tweevoudig gesubstitueerd is met R ; 15 X C of N is, waarbij als X N is, R4 afwezig is; Y -CRnR12 is; R1, R2, R3, R4, R5, R6 en R7 ieder onafhankelijk waterstof, halogeen, cyaan, hydroxy, nitro, ((Ci-Cé)alkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxylgroepen, een of twee (Ci-Cöjalkoxygroepen, een 20 of twee aminogroepen, een of twee nitrogroepen, cyaan, oxo of carboxy), ((Ci- Cójalkoxy dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxylgroepen of cyaan) of ((C]-C6)alkylthio dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxylgroepen of cyaan) zijn of R1 en R2 of R2 en R3 samen een 5 tot 7 leden tellende, gedeeltelijk onverzadigde 25 of volledig onverzadigde ring vormen, waarbij ieder koolstofatoom van de ring eventueel is vervangen door een zuursofatoom, waarbij de zuurstofatomen niet met elkaar verbonden zijn, waarbij de ring eventueel enkelvoudig, tweevoudig, drievoudig of viervoudig gesubstitueerd is met halogeen, en eventueel enkelvoudig of tweevoudig gesubstitueerd is met hydroxy, amino, nitro, cyaan, oxo, carboxy, ((Ci-Cöjalkyl dat 30 eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxylgroepen, een of twee (Ci-Céjalkoxygroepen, een of twee aminogroepen, een of twee nitrogroepen, cyaan, oxo of carboxy) of ((Ci-C6)alkoxy dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen, een of twee hydroxy lgroepen of cyaan); R8, R9, R10, R13 en R14 onafhankelijk waterstof, aryl of (Ci-Cöjalkyl dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen zijn;
6. Verbinding volgens conclusie 4 of 5, waarbij B -NRI5R16 is, waarbij R15 en R16 ieder onafhankelijk waterstof, -(Ci-C6)alkyl-NR8R9, -(Co-Céjalkyl-CO-OR1 °, -(Cr Cejalkyl-NR^-iCo-Cejalkyl-CO-O-R10, -(C,-C6)alkyl-0-C0-NR8R9, (Ci-C6)alkyl, -(C0-Cöjalkyl-heterocyclische groep, -(Co-C6)alkyl-(C3-C6)cycloalkyl, -(Co-Céjalkyl-heteroaryl, -(Co-Cöjalkyl-aryl, cyaan of -CO-(Ci-C6)alkyl zijn, waarbij de 10 alkylsubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluoratomen, een of twee hydroxylgroepen of een of twee (Ci-Cö)alkoxygroepen; en de heterocyclische, heteroaryl- of arylsubstituenten ieder eventueel gesubstitueerd zijn met (Ci-Cöjalkyl, (Ci-Cójalkoxy, hydroxy of halogeen, waarbij de alkyl- en alkoxysubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier 15 fluoratomen, een of twee hydroxylgroepen of een of twee (Ci-Céjalkoxygroepen.
7. Verbinding volgens conclusie 4 of 5, waarbij R11 (Ci-Cójalkyl is dat eventueel is gesubstitueerd met een tot negen halogeenatomen.
8. Verbinding volgens conclusie 5, waarbij B een eventueel gesubstitueerde heterocyclische groep is die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit l ιΛΑΛΛ i | I I | *ΛΛΛΡ λαλ/' νΛΛΛΑ v/xlrw' (r»)p^N N . · , en p 0, 1 of 2 is en iedere R20 onafhankelijk -(Co-C6)alkyl-NR8R9, -(Co-Cöjalkyl-CO-OR10, 25 -(Co-C6)alkyl-NR13-(Co-C6)alkyl-CO-0-R10,-(Co-C6)alkyl-NR13-(Co-C6)alkyl-CO-R14, -(Ci-C6)alkyl-0-C0-NR8R9, -0-(Ci-C6)alkyl-CO-0-R10, halogeen, (CrC6)alkyl, -(C0-C6)alkyl-(C3-C6)cycIoaIkyl, -(Co-C6)alkyl-heterocyclische groep, -(Co-Cöjalkyl-heteroaryl, -(Co-C6)alkyl-aryl, (Ci-Céjalkoxy, halogeen, oxo, cyaan of -CO-(Ci-Cejalkyl is, waarbij de alkyl- en alkoxysubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluoratomen, een of twee hydroxygroepen of een of twee (Ci-Cejalkoxy groepen.
9. Verbinding volgens conclusie 8, waarbij R20 halogeen, -COOH of (C]-Ce)alkyl is, 5 waarbij de alkylsubstituenten ieder eventueel onafhankelijk gesubstitueerd zijn met een tot vier fluoratomen, een of twee hydroxylgroepen of een of twee (Ci-Céjalkoxygroepen.
10. Verbinding die wordt gekozen uit de groep die bestaat uit: 10 N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-N-[2-(l-morföline-4-yl-propyl)-5- (trifluormethyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-yl-amine; (R)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-N-[2-(l-morfoline-4-yl-propyl)- 5-(trifluormethyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-yl-amine; 15 (S)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-N-[2-(l-morfoline-4-yl-propyl)- 5-(trifluormethyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-yl-amine; N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-N-[2-(2-methyl-l-morfoline-4-y lpropyl)-5 -(trifluormethy l)benzyl]-2H-tetrazool-5 -yl-amine; (R) -N -[3,5 -bis(trifluormethy l)benzy 1] -2-methy 1-N- [2-(2-methyl-1 -morfo line-4-20 ylpropyl)-5-(trifluormethyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-yl-amine; (S) -N-[3,5-bis(trifhiormethyl)benzyl]-2-methyl-N-[2-(2-methyl-l-morfoline-4-ylpropyl)-5-(trifluormethyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-yl-amine; N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-N-[2-(l-piperidine-l-ylpropyl)-5- (trifluormethyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-yl-amine; 25 (R)-N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-N-[2-(l-piperidine-l-ylpropyl)- 5-(trifluormethyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-yl-amine; (S)-N- [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl] -2-methy 1-N- [2-( 1 -piperidine-1 -y lpropyl)- 5-(trifluormethyl)benzyl]-2H-tetrazool-5-yl-amine; N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-[2-(l-pyrrolidine-30 1 -yl-propyl)-5-trifluormethyl-benzyl]amine; (R)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-[2-(l-pyrrolidine-1 -yl-propyl)-5-trifluormethyl-benzyl]amine; (S)-N-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)-[2-(l- pyrrolidine-l-yl-propyl)-5-trifluorrnethyl-benzyl]amine; (N-[3,5-bis(trifluoirnethyl)benzyl]-N-[2-{l-[4-(ethoxymethyl)-4-fluorpiperidine- l-yl]-2-methylpropyl}-5-(trifluormethyl)benzyl]-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine); 5 (N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-{(lR)-l-[4-(ethoxyrnethyl)-4- fluorpiperidine-1 -yl]-2-methylpropy 1} -5-(trifluormethyl)benzyl]-2-rnethyl-2H-tetrazool-5-amine); (N-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-N-[2-{(lS)-l-[4-(ethoxymethyl)-4-fluorpiperidine-l-yl]-2-methylpropyl}-5-(trifluonnethyl)benzyl]-2-methyl-2H-10 tetrazool-5-amine); {1 -[2-( {[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropyl}piperidine-4-carbonzuur; (IR) - {1 -[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]-2-methylpropyl}piperidine-4-carbonzuur; 15 (lS)-{l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazoob5- yl)amino}methyl)-4-(trifluonriethyl)fenyl]-2-methylpropyl}piperidine-4-carbonzuur; {l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5- yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]propyl}piperidine-4-carbonzuur; (lR)-{l-[2-({[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-20 yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]propyl}piperidine-4-carbonzuur; (IS) - {l-[2-( {[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl](2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino}methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl]propyl}piperidine-4-carbonzuur; N-(2-(l-(3-fluorazetidme-l-yl)-2-methylpropyl)-5-(trifluomiethyl)benzyl)-N- (3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine; 25 (R)-N-(2-(l-(3-fluorazetidine-l-yl)-2-methylpropyl)-5-(trifluormethyl)benzyl)-N- (3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine; (S)-N-(2-( 1 -(3-fluorazetidine-l -yl)-2-methylpropyl)-5-(trifluormethyl)benzyl)-N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine; 1 -(1 -(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-30 yl)amino)methyl-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)piperidine-4-carbonitril; (R)-1-(1 -(2-(((3,5 -bis(tri fluormethy l)benzy l)(2-methy 1-2 H-tetrazool-5 -yl)amino)methyl-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)piperidine-4-carbonitril; (S)-l-(l-(2-(((3,5-bis( trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino)methyl-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)piperidine-4-carbonitril; 1 -(1 -(2-(((3, 5-bis(trifluormethy l)benzy l)(2-methyl-2H-tetrazool-5 -yl)amino)methyl-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)azetidme-3-carbonitril; 5 (R)-l-(l-(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5- yl)amino)methyl-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)azetidine-3-carbonitril; (S)-1-( 1-(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amiiio)methyl-4-(trifluonnethyl)fenyl)-2-methylpropyl)azetidine-3-carbonitril; N-(2-(l-(3,3-difluorazetidine-l-yl)-2-methylpropyl)-5-(trifluormethyl)benzyl)-N- 10 (3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine; (R) -N-(2-(l-(3,3-difluorazetidine-l-yl)-2-methylpropyl)-5-(trifluormethyl)benzyl)-N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine; (S) -N-(2-( 1-(3,3 -difluorazetidine-1 -yl)-2-methylpropyl)-5- 15 (trifluormethyl)benzyl)-N-(3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)-2-methyl-2H-tetrazool-5-amine; 1 -(1 -(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino)methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)piperidine-4-carboxamide; (R) -l-(l-(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5- 20 yl)amino)methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)piperidine-4-carboxamide; (S) -1-( 1-(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino)methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)piperidine-4-carboxamide; (3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- {2-[ 1 -(4-ethoxymethyl-4-fluor-piperidine-1 -yl)propyl]-5-trifluormethyl-benzyl}-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine; 25 (R)-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)- {2-[ 1 -(4-ethoxymethyl-4-fluor-piperidine-1 - yl)propyl]-5-trifluormethyl-benzyl}-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine; (S)-(3,5-bis-trifluormethy 1-benzyl)- {2-[ 1 -(4-ethoxymethyl-4- fluor-piperidine-1 -yl)propyl]-5-trifluormethyl-benzyl}-(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amine; 2-(1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5- 30 yl)amino)methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)piperidine-4-yl)ethanol; (R)-2-( 1-( 1-(2-(((3,5-bis( trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino)methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)piperidine-4-yl)ethanol; (S)-2-(l -(1-(2-(((3,5-bis(trifluormethyl)benzyl)(2-methyl-2H-tetrazool-5-yl)amino)methyl)-4-(trifluormethyl)fenyl)-2-methylpropyl)piperidine-4-yl)ethanol; of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding.
11. Toepassing van een verbinding volgens conclusie 1 of 10 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding voor de bereiding van een medicament voor het behandelen van atherosclerose, kransslagaderziekte, coronaire hartziekte, coronaire vasculaire ziekte, periferale vasculaire ziekte, dyslipidemie, hyperbetalipoproteinemie, hypoalfalipoproteinemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, familiale 10 hypercholesterolemie of hartinfarct.
12. Farmaceutische samenstelling die een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 of 10, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding, en een farmaceutisch aanvaardbaar medium, verdunningsmiddel of 15 drager omvat.
13. Farmaceutische combinatie-samenstelling welke omvat: een therapeutisch werkzame hoeveelheid van een samenstelling welke omvat, 20 een eerste verbinding, waarbij de eerste verbinding een verbinding volgens conclusie 1 of 10, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding, is; een tweede verbinding, waarbij de tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-inhibitor, een MTP/Apo-B-secretie-inhibitor, een PPAR-modulator, een galzuur-heropname-inhibitor, een cholesterol-absorptie-inhibitor, een cholesterol-synthese- 25 inhibitor, een fibraat, niacine, een combinatie van niacine en lovastatine, een combinatie van niacine en simvastatine, een combinatie van niacine en atorvastatine, een combinatie van amlodipine en atorvastatine, een ionenuitwisselingshars, een antioxidans, een ACAT-inhibitor of een galzuur-sekwestreermiddel is; en een farmaceutisch medium, verdunningsmiddel of drager. 30
14. Farmaceutische combinatie-samenstelling volgens conclusie 13, waarbij de tweede verbinding een HMG-CoA-reductase-inhibitor, een PPAR-modulator of nicine is.
15. Farmaceutische combinatie-samenstelling volgens conclusie 14, waarbij de tweede verbinding fenofibraat, gemfibrozil, lovastatine, simvastatine, pravastatine, fluvastatine, atorvastatine, rivastatine, rosuvastatine of pitavastatine is.
NL2000527A 2006-03-10 2007-03-07 Dibenzylamine-verbindingen en -derivaten. NL2000527C2 (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78148806P 2006-03-10 2006-03-10
US78148806 2006-03-10
US11/619,299 US8383660B2 (en) 2006-03-10 2007-01-03 Dibenzyl amine compounds and derivatives
US61929907 2007-01-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL2000527A1 NL2000527A1 (nl) 2007-09-11
NL2000527C2 true NL2000527C2 (nl) 2008-02-06

Family

ID=38085975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL2000527A NL2000527C2 (nl) 2006-03-10 2007-03-07 Dibenzylamine-verbindingen en -derivaten.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8383660B2 (nl)
EP (1) EP1994015B1 (nl)
JP (1) JP4959731B2 (nl)
KR (1) KR101059274B1 (nl)
AP (1) AP2008004603A0 (nl)
AR (1) AR059802A1 (nl)
AU (1) AU2007226260B2 (nl)
BR (1) BRPI0708753A2 (nl)
CA (2) CA2717242A1 (nl)
CR (1) CR10265A (nl)
DK (1) DK1994015T3 (nl)
DO (1) DOP2007000044A (nl)
ES (1) ES2410859T3 (nl)
IL (1) IL193572A (nl)
MA (1) MA30272B1 (nl)
MX (1) MX2008011045A (nl)
NL (1) NL2000527C2 (nl)
NO (1) NO20083642L (nl)
PE (1) PE20071022A1 (nl)
RS (1) RS20080409A (nl)
TW (1) TW200736235A (nl)
UY (1) UY30197A1 (nl)
WO (1) WO2007105049A1 (nl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0811444A2 (pt) * 2007-05-10 2014-10-29 Pfizer Ltd Derivados de azetidina e seu uso como antagonistas da prostaglandina e2.
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
RU2612521C2 (ru) 2009-07-06 2017-03-09 Онтории, Инк. Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения
CN102241667B (zh) 2010-05-14 2013-10-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途
EP2612669A4 (en) 2010-08-31 2014-05-14 Snu R&Db Foundation USING THE FÖTAL REPROGRAMMING OF A PPAR AGONIST
JP5868324B2 (ja) * 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Wave Life Sciences Japan 不斉補助基
SG10201605304VA (en) 2011-07-08 2016-08-30 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
CN103796657B (zh) 2011-07-19 2017-07-11 波涛生命科学有限公司 合成官能化核酸的方法
KR102213609B1 (ko) 2012-07-13 2021-02-08 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
PL2872485T3 (pl) 2012-07-13 2021-05-31 Wave Life Sciences Ltd. Asymetryczna grupa pomocnicza
CA2879066C (en) 2012-07-13 2019-08-13 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
CN103351354B (zh) * 2013-06-09 2015-08-12 西安近代化学研究所 1-甲基-5-氨基四唑合成方法
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
BR112016016400A2 (pt) 2014-01-16 2017-10-03 Wave Life Sciences Ltd Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos
KR101799793B1 (ko) 2015-08-17 2017-11-21 인제대학교 산학협력단 신규한 이소나이트라민 화합물 및 이를 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2017030367A1 (ko) * 2015-08-17 2017-02-23 인제대학교 산학협력단 신규한 이소나이트라민 화합물 및 이를 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2025125486A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Syngenta Crop Protection Ag Process for the preparation of piperidinyl 1,2,4-oxadiazole derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005100298A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2007041494A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2970082A (en) 1958-10-07 1961-01-31 Walker Lab Inc Aluminum nicotinate compositions for hypercholesteremia
GB984810A (en) 1961-10-05 1965-03-03 Farmaceutici Italia Polypeptides
US3228943A (en) 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
US3338899A (en) 1962-07-09 1967-08-29 Aron Samuel 3-phenyl-5-amino-1, 2, 4-oxadiazole compounds
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
NL127065C (nl) 1964-04-22
FR1460571A (fr) 1965-06-10 1966-03-04 Innothera Lab Sa Composés thiényl acétiques et leur préparation
FR6087M (nl) 1967-01-10 1968-06-04
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
NL6903138A (nl) 1968-03-02 1969-09-04
GB1218591A (en) 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
CH507249A (de) 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
FR2092133B1 (nl) 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
GB1435139A (en) 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
US4146643A (en) 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
NL175059C (nl) 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
DE2733747C2 (de) 1977-07-27 1979-09-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2,2 Dichlorhydrazobenzol
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
IT1094076B (it) 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5061798A (en) 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8531071D0 (en) 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
US5284971A (en) 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
DE69314718T2 (de) 1992-07-21 1998-02-26 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-Derivate als hypocholesterämische Mittel
DE4435477A1 (de) 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
US5521186A (en) 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
DE122007000005I2 (de) 1994-10-27 2008-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Apolipoprotein-b syntheseinhibitoren
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
EA001539B1 (ru) 1996-11-27 2001-04-23 Пфайзер Инк. Амиды, ингибирующие секрецию аполипопротеина в (аро в) и/или микросомного протеина переноса триглицеридов (мтр)
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
KR100575944B1 (ko) 2001-06-28 2006-05-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ｍｔｐ) 및/또는아포지방단백질 ｂ(ａｐｏ ｂ)분비의 억제제로서의트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜
JP2003221376A (ja) 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US7332514B2 (en) 2002-08-30 2008-02-19 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
JP2008520645A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ファイザー・プロダクツ・インク ジベンジルアミン化合物および誘導体
CA2605214C (en) * 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005100298A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-27 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
WO2007041494A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR101059274B1 (ko) 2011-08-24
EP1994015A1 (en) 2008-11-26
BRPI0708753A2 (pt) 2011-06-28
MX2008011045A (es) 2008-09-08
AP2008004603A0 (en) 2008-10-31
KR20080093156A (ko) 2008-10-20
UY30197A1 (es) 2007-10-31
JP4959731B2 (ja) 2012-06-27
DOP2007000044A (es) 2007-09-15
EP1994015B1 (en) 2013-04-24
AR059802A1 (es) 2008-04-30
PE20071022A1 (es) 2007-10-06
US20070213314A1 (en) 2007-09-13
TW200736235A (en) 2007-10-01
NL2000527A1 (nl) 2007-09-11
IL193572A (en) 2013-02-28
AU2007226260A1 (en) 2007-09-20
JP2009529573A (ja) 2009-08-20
RS20080409A (sr) 2009-07-15
WO2007105049A1 (en) 2007-09-20
IL193572A0 (en) 2009-05-04
NO20083642L (no) 2008-09-29
CA2645291C (en) 2011-06-28
CA2717242A1 (en) 2007-09-20
CR10265A (es) 2008-09-23
MA30272B1 (fr) 2009-03-02
AU2007226260B2 (en) 2012-02-09
ES2410859T3 (es) 2013-07-03
US8383660B2 (en) 2013-02-26
DK1994015T3 (da) 2013-06-24
CA2645291A1 (en) 2007-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL2000527C2 (nl) Dibenzylamine-verbindingen en -derivaten.
NL1030486C2 (nl) Dibenzylamineverbindingen en derivaten.
CN101141957A (zh) 作为ppar调节剂的化合物和组合物
NL2000514C2 (nl) Dibenzylamine-verbindingen en -derivaten.
WO2009027785A2 (en) 1, 3-oxazole derivatives as cetp inhibitors
NL1030012C2 (nl) Chinolineverbindingen.
CN101437804A (zh) 二苄胺化合物和衍生物
CA2598869A1 (en) Substituted 1,1,1-trifluoro-3-[(benzyl)-(pyrimidin-2-yl)-amino]-prop an-2-ol compounds
HK1126772A (en) Dibenzyl amine derivatives as cetp inhibitors
CN101437803A (zh) 作为胆固醇酯转化蛋白抑制剂的二苄胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20071205

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20101001