RS20080409A - Jedinjenja i derivati dibenzil amina - Google Patents

Jedinjenja i derivati dibenzil amina

Info

Publication number
RS20080409A
RS20080409A RSP-2008/0409A RSP20080409A RS20080409A RS 20080409 A RS20080409 A RS 20080409A RS P20080409 A RSP20080409 A RS P20080409A RS 20080409 A RS20080409 A RS 20080409A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
trifluoromethyl
methyl
benzyl
bis
Prior art date
Application number
RSP-2008/0409A
Other languages
English (en)
Inventor
George Chang
Bruce Allen Lefker
Ravi Shanker Garigipati
David Austen Perry
Original Assignee
Pfizer Products Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc., filed Critical Pfizer Products Inc.,
Publication of RS20080409A publication Critical patent/RS20080409A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Jedinjenja i derivati dibenzil amina, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i njihova upotrebu da podignu nivoe nekih lipida plazme, uključujući lipoprotein velike gustine - holesterol, i da smanje nivoe nekih drugih lipida plazme, kao što su LDL-holesterol i trigliceridi, i da na odgovarajući način leče oboljenja koja pogoršavaju niski nivoi HDL holesterola i/ili visoki nivoi LDL holesterola i triglicerida, kao što su ateroskleroza i kardiovaskularna oboljenja kod nekih sisara, uključujući ljude.

Description

JEDINJENJA I DERIVATI DIBENZIL AMINA
STANJE TEHNIKE
Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja i derivate dibenzil amina, farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i njihovu upotrebu da podignu nivoe nekih lipida plazme, uključujući lipoproteine velike gustine (HDL)-holesterol i da smanje nivoe nekih drugih lipida plazme, kao što su lipoproteini male gustine (LDL)-holesterol i trigleciridi i na odgovarajući način leče oboljenja na koja utiču niski nivoi HDL holesterola i/ili visoki nivoi LDL holesterola i triglicerida, kao što su ateroskleroza i kardiovaskularna oboljenja kod nekih sisara (tj., onih koji imaju CETP u svojoj plazmi), uključujući ljude.
Ateroskleroza i sa njom povezano koronarno arterijsko oboljenje (CAD) je najčešći uzrok smrtnosti u industrijskom svetu. Uprkos pokušajima da se modifikuje sekundarni faktor rizika (pušenje, gojaznost, odsustvo vežbanja) i lečenje dislipdemija modifikacijom dijete i terapijom lekovima, koronarno srčano oboljenje (CHD) ostaje najčešći urok smrti u SAD, gde kardiovaskularno oboljenje čini 44% svih smrtnih slučajeva, pre čemu je 53% od njih povezano sa aterosklerotičnim koronarnim oboljenjem srca.
Pokazano je da je rizik razvoja ovog stanja usko povezan sa nivoima nekih lipida plazme. Dok se povišeni LDL-C može prepoznati kao najčešći oblik dislipidemije, to ne znači da je on jedini značajni lipid koji doprinosi CHD. Niski HDL-C je takođe poznati faktor rizika za CHD (Gordon, D. J., et al.,. "High-density Lipoprotein Cholesterol i Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15.
Visoki LDL-hholesterol i trigliceridi su pozitivno povezani, dok su visoki nivoi HDL-holesterola negativno povezani sa rizikom razvoja kardiovaskularnih oboljenja. Prema tome, dislipidemija nije jedini rizik za CHD, već može da sadrži jednu ili više aberacija lipida.
Među mnogim faktorima koji kontrolišu principe ovih oboljenja koji zavise od nivoa plazme, aktivnost proteina transfera holesterol estra (GETP) utiče na sva tri. Uloga ovih 70,000 dalton glikoproteina plazme koji su nađeni u nekim životinjskim vrstama, uključujući ljude, je da prenosi holesterol estar i trigliceride između čestica lipoproteina, uključujući lipoproteine visoke gustine, (HDL), lipoproteine niske gustine (LDL), lipoproteine vrlo niske gustine (VLDL), i hilomikrone. Ukupan rezultat aktivnosti CETP je smanjenje HDL holesterola i povećanje LDL holestarola. Veruje se da je ovaj efekat na profil lipoproteina pro-aterogenski, naročito kod subjekata čiji profil lipida čini povećani rizik od CHD.
Na tržištu damas nema potpuno zadovoljavajućih terapija za povećanje HDL. Niacin može značajno do poveća HDL, ali ima ozbiljne probleme tolerancije koji redukuju prilagođavanje. Fibrati i i inhibitori reduktaze HMG CoA povećavaju HDL-C, ali kod nekih pacijenata, rezltat je povećanje umerenih razmera (~10 - 20%). Kao rezultat, postoji nezadovoljena medicinska potreba za potvrđenim terapeutskim sredstvom koje podiže HDL nivoe u plazmi, na taj način preokrećući ili usporavajući napredovanje ateroskleroze.
Prema tome, iako postoje razne anti-aterosklerotične terapije, postoji kontinualna potreba i kontinualna potraga u ovoj oblasti tehnike za alternativnim terapijama.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
Pronalazak je usmeren na jedinjenja prema Formuli I
ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog jedinjenja; gde
A je -COO(CrC4)alkil, cijano -CHO, CONH2, -CO(CrC4)alkil ili Q, pri čemu Q je peto-ili šestočlani potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni prsten, gde svaki atom prstena, izuzev atoma koji je vezan za N u Formuli I, može biti zamenjen atomom azota, kiseonika ili sumpora, i gde svaki atom prstena može po izboru biti supstituisan sa cijano, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim pravim ili razgranatim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu svaki atom ugljenika navedenog lanca ili prstena je po izboru zamenjen sa hetero atomom izabranog od azota, kisonika ili sumpora, i navedeni atom ugljenika, navedenog lanca ili prstena je mono-, di- ili tri-supstituisan sa amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (Cr C6)alkoksikarbonil, {(CrC6) alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halogena ili jednim ili dva hidroksila), ((CrC^alkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halogena ili jednim ili dva hidroksila), ili (C(1-C6)alkiltio po izboru supstituisan sa jednim do devet halogena ili jednim ili dva hidroksila), i navedeni atom azota navedenog lanca ili prstena je po izboru mono- ili di-supstituisan sa cijano, okso, (CrC6)alkoksi-karbonil, ((C^-Ce) alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halogena ili jednim ili dva hidroksila), navedeni atom sumpora navedenog lanca ili prstena je supstituisan sa jednim ili dva okso, jednim do pet fluora ili amino, i navedeni lanac ili prsten je po izboru mono-, di-, ili tri-supstituisan sa grupomV gde je V je tri- do šesto-člani potpuno zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno nezasićeni prsten koji sadrži nula do 4 hetaroatoma izabranih od azota, kiseonika ili sumpora i po izboru supstituisan sa jednom do pet grupa izabranih od vodonika, halogena, cijano, hidroksi, okso, karbonil, (CVC^alkoksikarbonil, (( Ci- CG) alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halogena ili jednim ili dva hidroksila), ((C^C^alkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halogena ili jednim ili dva hidroksila), ili (C(rC6)alkiltio po izboru supstituisan sa jednim do devet halogena ili jednim ili dva hidroksila).
B je -NR<15>R<16>ili 3 do 8-člani heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma izabranih od azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu je navedeni heterocikl pripojen za Y na heteroatomu, i gde navedeni heterocikl je po izboru mono- ili di-supstituisan sa R<20>.
X je C ili N, pri čemu ako X je N, R<4>je odsutan;
Y je-CR11R12;
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>,R<5>,R<6>, iR<7>su svaki nezavisnoarevodonik, halo, cijano, hidroksi, nitro, ((C1-C6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, jednim ili dva (Ci-C6)alkoksi, jednim ili dva amino, jednim ili dva nitro, cijano, okso, ili karboksi), ((CrC6)alkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, ili cijano), ili ((CrC6)alkiltio po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, ili cijano), ili
R<1>iR<2>ili R<2>i R<3>su uzeti zajedno da grade 5- do 7-člani delimično nezasićen ili potpuno nezasićen prsten pri čemu je svaki atom ugljenika navedenog prstena po izboru zamenjen atomom kiseonika, pri čemu atomi kiseonika nisu spojeni jedan za drugi, pri čemu navedeni prsten je po izboru mono-, di-, tri- ili tetra-supstituisan sa halo, i po izboru mono- ili di-substitusan sa hidroksi, amino, nitro, cijano, okso, karboksi, ((d-C6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, jednim ili dva (CrC6)alkoksi, jednim ili dva amino, jednim ili dva nitro, cijano, okso, ili karboksi), ((C1-C6)alkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, ili cijano), ili ((CrC6)alkiltio po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, ili cijano),
Svaki od R<8>, R<9>,R10,R1<3>, i R14 je nezavisno vodonik, aril ili (CrC6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo;
R<11>je vodonik, aril, ((C3-C6)ciloalkil po izboru supstituisab sa aril, jednim do tri (CrC6)alkil, jednim do tri (d-C6)alkoksi, jednim do tri (C1-C6)haloalkil, jednim do tri (d-C6) haloalkoksi, jednim ili dva hidroksil, ili jednim do devet halo) ili ((C1-C6)alkil pri čemu navedeni (d-d)alkil je po izboru supstituisan sa aril, jednim do tri (d-d)alkoksi, jednim do tri (CrC6)haloalkil, jednim do tri (C1-C6)haloalkoksi, jednim ili dva hidroksil, ili jednim do devet halo);
R12 je vodonik;
Svaki od R<15>i R<16>je nezavisno vodonik, -(C1-C6)alkil-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-NR<8>R9, -
(C0-C6)alkil-CO-OR10, -(C1-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-O-R10, -(d-d)alkil-NR13-(C0-d)alkil-CO-R<14>, -(CrC6)alkil-NR<13->(C0-C6)alkil-SO2-R<10>, -(C1-C6)alkil-0-CO-NR<8>R<9>, -(Cz-C6)alkenil-CO-O-R<10>, -(C0-C6)<a>lkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(Ci-C6)alkil-0-aril, -(d-d)alkil-O-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterocikl, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkenil, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (C1-C6)alkil, cijano, ili -CO-(d-C6)alkil, pri čemu navedeni aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil, i alkil supstituenti su svaki nezavisno supstituisani sa jednim do dvet halo, jednim ili dva hidroksi, jednim do tri (CrC6)alkil, jednim tri (CrC6)haloalkil, jednim do tri (d-Ce)alkoksi, jednim do tri (d-C6)haloalkoksi, jednim ili dva amino, jednim ili dva nitro, cijano, okso, ili karboksi; i
svaki R20 je nezavisno-(C0-C6)alkil-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-NR<8>R<9>,-(C0-C6)alkil-CO-OR<10>, -(C0-C6)alkil-NR<13->(Co-C6)alkil-CO-0-R<10>, -(C0-C6)alkil-NR<13->(C0-C6)alkil-CO-R<14>, -(C0-C6)alkil-NR<13->(C0-C6)alkil-SO2-R<10>,-(C0-C6)alkil-O-CO-NR<8>R<9>, -0-(C1-C6)alkil-CO-OR<1>°, halo, -
(C2-C6)alkenil-CO-0-R<1>°, -(C0-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-O-aril, -(C0-C6)alkil-0-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterocikl, -(Co-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-(d-C6)cikloalkenil, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (d-d)alkil, (d-d)alkoksi, okso, cijano, ili -CO-(CrC6)alkil, pri čemu je svaki od pomenuthi aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil, i alkil supstituenata po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksi, jednim ili dva (CrC6)alkil, jednim ili dva (d-d)haloalkil, jednim ili dva (d-C6)alkoksi, jednim ili dva (CrC6)haloalkoksi, jednim ili dva amino, jednim ili dva nitro, cijano, okso, ili karboksi.
Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive oblike navedenog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv prenosilac, razblaživač ili nosač.
Osim toga, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije za lečenje ateroskleroze, koronarnog oboljenja arterija, koronarnog oboljenja srca, koronarnog vaskularnog oboljenja, periferalnog vaskularnog oboljenja, dislipidemije, hiperbetalipoproteinemije, hipoalfalipoproteinemije, hiperholesterolemije, hiperglicerideimje, familijarne hiperholesterolemije ili miokardijalnog infarkta kod sisara, a koje sadrže terapeutski efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljive oblike navedenog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
Štaviše, predmetni pronalazak obezbeđuje kombinovane farmaceutske kompozicije koje sadrže:terapeutski efektivnu količinu kompozicije koja sadrži: prvo jedinjenje, pri čemu je pomenuto prvo jedinjenje jedinjenje predmetnog pronalaska, ili farmaceutski prihvatljiv oblik navedenog jedinjenja;
drugo jedinjenje, pri čemu je pomenuto drugo jedinjenje inhibitor HMG CoA reduktaze, inhibitor sekrecije MTP/Apo B, modulator PPAR, inhibitor resorpcije žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, fibrat, niacin, antihipertenzivno sredstvo, kombinacija niacina i lovastatina, jonoizmenjivačka smola, antioksidant, inhibitor ACAT ili sekvestrant žučne kiseline (prioritetno inhibitor HMG-CoA reduktaze, modulator PPAR, fenofibrat, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pitavastatin); i
farmaceutski prenosilac, nosač ili razblaživač. Ove kompozicije mogu da se upotrebe za lečenje gore navedenih oboljenja, uključujući aterosklerozu.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje pribor za postizanje terapeutskog efekta kod sisara koji sadrži zajedno upakovano prvo jedinjenje koje sadrži efektivnu količinu jedinjenja predmetnog pronalaska, njegov prolek, ili farmacuetski prihvatljivu so navedenog jedinjenja ili navedenog proleka i farmaceutski prihvatljiv nosač, drugo terapeutsko sredstvo koje sadrži tearpeutski efektivnu količinu inhibitora HMG CoA reduktaze, modulatora PPAR, inhibitora apsorpcije holesterola, inhibitora sinteze holesterola, fibrata, niacina, kombinaciju niacina i lovastatina, jono-izmenjivačku smolu, antioksidant, inhibitor ACAT ili sekvestrant žučne kiseline i farmaceutski prihvatljiv nosač i uputstva za administraciju navedenog prvog i drigih sredstava da bi se postigao terapeutski efekat.
Treba razumeti da su i prethodni opšti opis i dataljni opis koji sledi samo primeri i objašnjenja i da ne ograničavaju pronalazak čija se zaštita traži.
OPIS SLIKA
Slika 1 prikazuje utačnjenu strukturu kristala mezilatne soli primera 213 [( N-[ 3, 5-
bis( trifluorometil) benzin- N- f2-(( 1R)- 1-[ 4-( etoksimetil)- 4- fluoropiperidin- 1- il]- 2- metilpropil)- 5-( trifluorometil) benzin- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin) 1.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Predmetni pronalazak se može lakše razumeti upućivanjem na detaljne opise sledećih realizacija pronalaska koji služe kao primer, i ovde uključenih primera.
Pre nego što su predmetna jedinjenja, kompozicije i postupci otkriveni i opisani, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na specifične postupke sinteze koji naravno mogu da variraju. Treba takođe razumeti da terminologija koja je ovde korišćena ima svrhu opisivanja posebnih realizacija i nema namenu ograničavanja.
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na frmaceutski prihvatljive adicione soli jedinjenja premetnog pronalaska. Kiseline koje su upotrebljene da se pripreme farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina gore navedenih baznih jedinjenja pronalaska su one koje grade netoksične adicione soli kiselina, (tj., soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anjone, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj., 1,1 '-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli.
Pronalazak se takođe odnosi na adicione soli baza jedinjenja predmetnog pronalaska. Hemijske baze koje se mogu upotrebiti kao reagensi da se pripreme farmaceutski pihvatljive soli baza onih jedinjenja predmetnog pronalaska koje su kisele po prirodi, su one koje grade netoksične soli takvih jedinjenja. Takve netoksične soli baza uključuju, bez ograničenja, one koje su izvedene od takvih farmaceutski prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (na pr., kalijum i natrijum) katjoni prelazni metala (na pr., kalcijum i magnezijum), amonijum ili u vodi rastvorljive adicione soli amina kao što su N-metilglukamin-(meglumin), i niži alkanoamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Prosečni stručnjak će prepoznati da će neka jedinjenja predmetnog pronalaska sadržati jedan ili više atoma koji mogu da budu u posebnoj stereohemijskoj ili geometrijskoj konfiguraciji, što dovodi do stereoizomera i konfiguracionih izomera. Svi takvi izomeri su uključeni u predmetni pronalazak. Takođe su uključeni hidrati i solvati jedinjenja predmetnog pronalaska. Tamo gde jedinjenja predmetnog pronalaska imaju dva ili više stereogenska centra i apsolutna ili relativna stereohemija je data u imenu, oznake R i S se odnose svaki stereogenski centar u numeričkom redu koji raste (1, 2, 3 itd). prema konvencionalnoj lUPAC-ovoj šemi numerisanja za svaki molekul. Tamo gde jedinjenja predmetnog pronalaska imaju dva ili više stereogenska centra i stereohemija nije data u imenu ili strukturi, podrazumeva se da naziv ili struktura imaju namenu da obuhvate sve oblike jedinjenja, uključujući racemski oblik.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da sadrže dvostruke veze slične olefinu. Kad su prisutne takve veze, jedinjenja pronalaska postoje kao sic i trans konfiguracije i kao njihove smeše. Izraz "cis" se odnosi na orijentaciju dva supstituenta jednog prema drugom i prema ravni prstena (ili su oba "gore" ili su oba "dole"). Analogo ovome, izraz "trans" se odnosi na orijentaciju dva supstituenta jednog prema drugom i prema ravni prstena (supstitenti su sa suprotne strane prstena).
Alfa i beta se odnosi na orijentaciju supstituenata u odnosu na ravan prstena. Beta je iznad ravni prstena i alfa je ispod ravni prstena.
Pronalazak takođe uključuje izotopski označena jedinjenja, koja su identična onima opisanim formulom I, izuzev činjenice da je jedan ili više atoma zamenjeno sa jednim ili više atoma koji imaju specifičnu atomsku masu ili maseni broj. Primeri izotopa koji se mogu ugraditi ujedinjenja pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, sumpora, fluoraj hlora, kao što su<2>H,<3>H,<1>3C,1<4>G,<15>N,<18>0,<17>0,<18>F, i<36>CI, respektivno. Jedinjenja predmetnog pronalaska, njihovi prolekovi, i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja ili prolekova koji sadrže gore pomenute izotope i/ili izotope drugih atoma spadaju u okvir predmetnog pronalaska. Neka izotopski označena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer ona u kojima su ugađeni radioaktivni izotopi kao što je<3>H i<14>C, korisna su u analizama raspodele leka i/ili supstrata u tkivu. Izotopi tricijum (tj, 3H) i ugljenik 14 (tj.,<14>C) su naročito prioritetni zbog njihove lake pripreme i detekcije. Dalje, supstitucija težim izotopama kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može da doprinese nekim terapeutskim prednostima koje su razultat veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanogin vivopoluživota ili redukovanja potrebne doze i, prema tome, može biti preferentna u nekim slučajevima. Izotopski označena jedinjenja predmetnog pronalaska i njihovi prolekovi mogu se u opštem slučaju pripremiti izvođenjem procedura koje su opisane u šemama i/ili Primerima datim u tekstu koji sledi, zamenom izotopski neoznačenih reagenasa. lako dostupnim izotopski označenim reagensima
U ovoj specifikaciji kao i u zahtevima koji slede, upućuje se na brojne izraze koji će biti definisani da bi imali sledeća značenja.
Kao što je upotrebljeno u specifikaciji na engleskom jeziku, neodređeni član (reč) "a" ili "an" može da označava jedan ili više. Kao što je ovde upotrebljeno u zahtevu/zahtevima, kada se koriste u vezi sa rečju' comprising" ( prevodimo kao obuhvata, sadrži),tada reči" a" ili " an"mogu da označavaju jedan ili više od jednog. Kao što je ovde upotrebljeno u engleskom tekstu reč" another", ( prevodimo kao: ( neki, drugi),može da označava barem (najmanje) drugi(" second")ili više.
Izraz "oko" se odnosi na relativni izraz koji označava aproksimaciju od plus ili minus 10% od nominalne date vrednosti, u jednoj realizaciji, do plus ili minus 5% u drugoj realizaciji, do plus ili minus 2%.
Kako je ovde korišćeno, izraz sisah se odnosi na sisare koji sadrže CETP u svojoj plazmi, na primer zečeve i primate kao što su majmuni i ljudi, uključujući ženke i mužjake. Neko drugi sisari, na pr., psi, mačke, goveda, koze, ovce i konji ne sadrže CETP u svojoj plazmi i tako nisu ovde uključeni.
Izraz "lečenje", "lečiti" kako su ovde korišćeni uključuju preventivno (na pr., profilatičko) i paliativno lečenje.
Pod "farmaceutski prihvatljiv" misli sa da nosači, razblaživači, ekscipijent i/ili soli moraju biti kompatibilni sa drugima sastojcima formulacije, i da ne štete primaocu.
"Jedinjenja" kad se ovde koriste uključuju bilo koji farmaceutski prihvatljiv derivat ili varijaciju, uključujući konformacione izomere (na pr., cis i trans izomere) i sve optičke izomere (na pr., enatiomere i dijastereoizomere), racemske, dijastereoizomerne i druge smeše takvih izomera, kao i solvate, hidrate, izomorfe, polimorfe, tautomere, estre, i oblike soli, i prolekove. Pod "tautomeri" misli se na hemijska jedinjenja koja mogu da postoje u jednom ili dva oblika različite strukture (izomeri) u ravnoteži, oblici koji se obično razlikuju u položaju atoma vodonika. Mogu se javiti različiti oblici tautomerizma, uključujući keto-enol, prsten-lanac i prsten-prsten tautomerizam. Izraz "prolek" se odnosi na jedinjenja koji su prekursori leka, a koji posle administracije oslobađaju lekin vivonekim hemijskim ili fiziološkim procesima (na pr., lek koji je dovođenjem na fiziološki pH ili delovanjem enzima pretvoren u željeni oblik leka). Na primer, prolekovi posle cepanja oslobađaju odgovarajuću slobodnu kiselinu, i takvi ostaci jedinjenja predmetnog pronalaska koji stvaraju estre koji se mogu hirdolizovati uključuju, bez ograničenja, one koji imaju karboksilnu grupu gde je slobodni vodonik zamenjen sa (C1-C4)alkil, (C2-C7)alkanoiloksimetil, 1 -(alkanoiloksi)etil koji ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkanoloksi)-etil koji ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetill koji ima os 3 do 6 atoma ugljenika, 1-
(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 4 do 7 atoma ugljenika, 1-metil-1-(alkoksikarboniloksi)etil koji ima od 5 to 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarbonil)aminometil koji ima od 3 do 9 atoma ugljenika, 1-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil koji ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-krotonolactonil, gama-butirolacton-4-il, di-N,N-(C1-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je |3-dimetilaminoetil), karbamoil-(CrC2)alkil, N,N-di(C1-C2)alkilkarbamoil-(C1-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkil.
Sledeći paragrafi opisuju primere prstena za opšte opise ovde sadržanih prstenova. Pod "halo" ili "halogen" misli sa na hloro, bromo, jodo, ili fluoro.
Pod "alkil" se misli na pravi zasićeni ugljovodonični lanac ili razgranati zasićeni ugljovodonični lanac. Primeri takvih alkil grupa (predpostavljajući da označena dužina obuhvata posebni primer) su metil, etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, tercijarni butil, izobutil, pentil, izopentil, neopentil, tercijarni pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, heksil, izoheksil, heptil i oktil.
"Alkenil" na koji se ovde poziva može biti linearni ili razgranat, i takođe može biti cikličan (na pr. ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil) ili biciklični ili sadržati više cikličnih grupa.. Oni sadrže 1 - 3 ugljenik-ugljenik dvostruke veze, koje mogu biti cis ili trans.
Pod "alkoksi" ise misli na zasićeni alkil pravog lanca ili razgranati lanac zasićenog alkila koji je vezan preko oksi. Pirmeri takvih alkoksi grupa (predpostavljajući da označena dužina obuhvata posebni primer) su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, tercijarni butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, tercijarni pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi i oktoksi.
Izraz "aril" označava karbociklični aromatski sistem koji sadrži jedan, dva ili tri prstena pri čemu takvi prsteni mogu biti konjugovani. Ako su prsteni konjugovani, jedan od njih mora biti potpuno nezasićen i konjugovani prsteni mogu biti potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni. Izraz "konjugovan" označava daje drugi prsten prisutan (tj. pripojen ili stvoren) tako da ima dva susedna atoma zajednička (tj. podeljena) sa prvim prstenom. Izraz "konjugovan" je identičan sa izrazom "kondenzovan". Izraz "aril" obuhvata aromatične radikale kao štojefenil, naftil, tetrahidronaftil, indan i bifenil.
Izraz "heteroaril" označava karbociklični nearomatski sistem koji sadrži jedan, dva, tri ili četiri hetero atoma nezavisno izabranih od kiseonika, azota i sumpora i sadrži jedan, dva ili tri prstena pri čemu takvi prsteni mogu biti konjugovani. Izraz "konjugovan" označava da je drugi prsten prisutan (tj. pripojen ili stvoren) tako da ima dva susedna atoma zajednička (tj. podeljena) sa prvim prstenom. Izraz "konjugovan" je identičan sa izrazom "kondenzovan". Izraz "aril" obuhvata aromatične radikale kao što je hinolinil, benzofuranil, benzodioksanil, piperazinil, piridinil, izokaszolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, oksadiazolil, izoksazolil, pirazolil, tiazolil i tiadiazolil.
Izraz "heterockil" označava karbociklični aromatski sistem koji sadrži jedan dva, tri ili četiri hetero atoma nezavisno izabranih od kiseonika, azota i sumpora i sadrži jedan, dva ili tri prstena pri čemu takvi prsteni mogu biti konjugovani, pri čemu konjugovan je kao što je ranije definisano. Izraz "heterocikl" uključuje, bez ograničenja, laktone, laktame, ciklične etre i ciklične amine, uključujući sledeće sisteme prstenova kao primere: epoksid, tetrahidrofuran, tetrahidropiren, dioksan, aziridini, pirolidin, piperidin, i morfolin.
Treba razumeti da ako je karbociklična ili heterociklična grupa vezana ili na neki drugi način pripojena za označeni supstrat preko različitih atoma prstena a da specifična tačka pripajanja nije označena, tada se misli na sve moguće tačke, bilo preko atoma ugljenika ili, na primer, atoma trovalentnog azota. Na primer, izraz "piridil" označava 2-, 3-, ili 4-piridil, izraz "tienil" označava 2- ili 3-tienil itd.
Kako je ovde korišćeno izraz "reakciono inertni rastvarač" ili "inertni rastvarač" se odnosi na rastvarač ili njegovu smešu koja ne reaguje sa početnim materijalim, reagensima, intermedijerima ili proizvodima na način koji negatvno utiče na prinos željenog proizvoda.
U jednoj realizaciji jedinjenja predmetnog pronalaska, X je C.
U drugoj realizaciji, Qje
gde je svaki R° nezavisno vodonik, (Ci-C3)alkil, (Ci-C3)alkoksi, hidroksi, ili halo, pri čemu je alkil ili alkoksi po izboru nezacisno supstituisan sa jednim do devet halo Ili hidroksi.
U drugoj realizaciji, Qje
drugoj realizaciji, A je -COOCH2CH3, -COOCH3, cijano, -CHO, -CONH2-COCH2CH3, ili - COCH3.
U drugoj realizaciji, A je -COO(C1-C4)alkil, -CO(C1-C4)alkil ili Q gde je Q petočlani ili šestočlani potpuno nezasićen prsten pri čemu svaki atom prstena, izuzev atoma vezanog za N u Formuli I može biti zamenjen sa atomom azota, kiseonika ili sumpora, i pri čemu svaki atom prstena može po izboru biti supstituisan cijano, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim i potpuno nezasićenim pravim ili razgranatim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim i potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je svaki atom ugljenika navedenog lanca ili prstena po izboru zamanjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika i sumpora, i navedeni atom ugljenika navedenog lanca ili prstena je po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan sa amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (CrC6)alkoksikarbonil, ((CrC6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, ili jednim do dva hidroksil), ili ((CrC6)alkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, ili jednim do dva hidroksil), i navedeni atom azota navedenog lanca ili prstena je po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan sa (C1-C6)alkoksikarbonil ili ((Ci-C6)alki po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, ili jednim do dva hidroksil), navedeni atom sumpora navedenog lanca ili prstena je susptituisan sa jednim ili dva okso; svaki od R<1>i R<6>je vodonik'; R<4>je odsutan ili je vodonik, i svaki od R<2>, R<3>, R<5>, i R<7>je nezavisno vodonik, cijano, (C1-C6)alkil ili (CrC6)alkoksi pri čemu su navedeni alkil i alkoksi substituenti po izboru nezavisno supstituisani sa jednim do devet fluora.
U drugoj realizaciji, X je C; i svaki od R<2>, R<3>, R<5>, i R<7>je vodonik, metil, cijano, ili CF3
U drugoj realozaciji, X je C; svaki od R<1>, R<4>i R<6>je vodonik;svaki od R<2>,R<3>,R<5>, i R<7>je vodonik, metil', cijano, ili CF3;i A je -COOCH2CH3, -COOCH3, cijano, -CHO, -CONH2-COCH2CH3, -COCH3, ili Q i Q je
pri čemu je svaki R° nezavisno vodonik, halo, ((C1-C6)alki po izboru supstituisan sa jednim ili dva okso, jednim ili dva hidroksil ili jednim do devet halo), hidroksi, ((CrC6)alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili dva okso, jednim ili dva hidroksil ili jednim do devet halo), amino, amido, cijano, okso, karboksamoil, karboksi, ili ((CVC^alkiloksikarbonil po izboru supstituisan sa jednim ili dva okso, jednim ili dva hidroksil ili jednim do devet halo).
U drugoj realizaciji, B je 4 to 7-člani heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpora, pri čemu Bje po izboru mono- ili di-substituted with R<20>i svaki R20 je nezavisno-(C0-C6)alkil-NR8R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-OR<10>, -(C0-C6)alkil-NR<13->(Co-C6)alkil-CO-O-R10, -(C0-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-R14,-(C1-C6)alkil-O-CO-NR8R9, -0-(CrC6)alkil-CO-O-R<10>, halo, (CrC6)alkil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-heterocikl, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-aril, (CrC6)alkoksi, halo, okso, cijano, ili -CO-(C1-C6)alkil, pri čemu je svaki od navedenih alkil i alkoksi supstituenata po izboru supstituisan nezavisno sa jednim do četiri fluora, jednim ili dva hidroksi, ili jednim ili dva (CrC6)alkoksi.
U drugoj ralizaciji, Bje-NR15R<16>gde je svaki odR15i R<16>nezavisno vodonik, -(CrC6)alkil-NR8R9, -(C0-C6)alkil-CO-OR10, -(CrC6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-O-R10, -(CrC6)alkil-0-CO-NR<8>R<9>, (CrC6)alkil, -(C0-C6)alkil-heterocikl, - (C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil,~(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-aril, cijano, ili -CO-(Ci-C6)alkil, pri čemu je svaki od navedenih supstituenata po uzboru nezavisno supstituisan sa jednim do četiri fluora, jednim ili dva hidroksil, ili jednim ili dva (C1-C6)alkoksi; i navedeni heterocikl, heteroaril ili aril supstituenti su svaki po izboru supstituisani sa (C1-C6)alkil, (Ci-C6)alkoksi, hidroksi, ili halo, pri čemu je svaki od alkil i alkoksi supstituenata po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do četiri fluora, jednim ili dva hidroksil, ili jednim ili dva (CrC6)alkoksi.
U drugoj realizaciji, R<11>je (CrC6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do defet halo i R12 je vodonik.
U drugoj realizaciji, B je po izboru supstituisan heterocikl izabran iz grupe koja se sastoji od
p je 0, 1 ili 2 i
svaki od R20 je nezavisno -(C0-C5)alkil-NR8R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-OR10, -(C0-C6)<a>lkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-O-R10, -(C0-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-R14, -(d-^alkil-O-CO-NR'R9, -0-(C1-C6)alkil-CO-0-R<10>, halo, (C1-Ca)alkil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-heterocikl, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-aril, (CrC6)alkoksi, halo, okso, cijano, ili -CO-(C1-C6)alkil, pri čemu je svaki od navedenih alkil i alkoksi supstituenata po izboru supstituisan nezavisno sa jednim do četiri fluora, jednim ili dva hidroksi, ili jednim ili dva (d-Ce^lkoksi.
U drugoj realizaciji, R<2>°je vodonik', halo, -COOH, ili (C1-C6)alkil pri čemu je svaki od navedenih alkil supstituenata po izboru supstituisan sa jednim do fluora, jednim ili dva hidroksil, ili jednim ili dva (CrC6)alkoksi.
U jednoj realizaciji metode predmetnog pronalaska, lečena je ateroskleroza.
U drugoj realizaciji metode predmetnog pronalaska, lečeno je periferalno vaskularno oboljenje.
U drugoj realizaciji metode predmetnog pronalaska, lečena je dislipidemija.
U drugoj realizaciji metode predmetnog pronalaska, lečena je hiperbetalipo-proteinemija.
U drugoj realizaciji metode predmetnog pronalaska, lečena je hiperalfalipo-proteinemija.
U drugoj realizaciji metode predmetnog pronalaska, lečena je familajarna hiperholesterolemija.
U drugoj realizaciji metode predmetnog pronalaska, lečeno je koronarno arterijsko oboljenje.
U drugoj realizaciji metode predmetnog pronalaska, lečen je miokardijalni infarkt.
U jednoj realizaciji kombinacije ili pribora predmetnog pronalaska, drugo jedinjenje je inhibitor HMG-CoA reduktaze ili modulator PPAR.
U drugoj realizaciji kombinacije ili pribora predmetnog pronalaska, drugo jedinjenje je fenofibrat, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pitavastatin.
U drugoj realizaciji kombinacije ili pribora predmetnog pronalaska, kombinacija dodatno sadrži inhibitor apsorpcije holesterola, pri čemu inhibitor apsorpcije holesterola može biti ezetimib.
U opštem slučaju, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti načinjena procesima koji uključuju procese analogne onima koji su poznati u hemijskoj tehnici, posebno u svetlu opisa koji su ovde sadržani. Neki procesi za proizvodnju jedinjenja ovog pronalaska su data kao dodatna obeležja pronalaska i ilustrovani su reakcionim šemama koje slede. Drugi procesi mogu biti opisani u eksperimentalnom delu.Analogni procesi su opisani u sledećim U.S. patentima, koji su ovde u potpunosti uključeni kao referenca za sve svrhe. U. S. 6,140,342; U.S. Patent 6,362,198; U.S. Patent 6,147,090; U.S. Patent 6, 395,751; U.S. Patent 6,147,089; U.S. Patent 6,310,075; U.S. Patent No. 6,197,786; U.S. Patent 6,140,343; U.S. Patent 6,489,478; i Međunarodna publikacija No. WO 00/17164 i Međunarodna prijava patenta No. PCT/IB2005/003500.
Ovde opisane reakcione šeme imaju namenu da obezbede opšti opis metodologije koja je korišćena u pripremi mnogih ovde datih Primera. Međutim, iz mnogih detaljnih opisa datim u Eksperimenalnim delu biće evidentno da se primenjeni načini protežu izvan procedura koje su ovde opisane. Posebno, naznačeno je da jedinjenja pripremljena prema ovim Šemama mogu se dodatno modifikovati da bi se dobili novi Primeri u okviru ovog pronalaska. Na primer, estar kao funkcionalna grupa može da dalje reaguje upotrebom procedura koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku da bi se dobio drugi estar, amid, karbinol ili keton.
Prema reakcionoj Šemi 1, Hal ije halogen, i X,R<1>,R2, R<3>, iR<4>su kao što je gore opisano. Željena intermedijerna jedinjenja Formula 4, 6 i 7 mogu biti pripremljena od jedinjenja Formula 1, 2 i 5. Jedinjenja Formula 2 i 6 se mogu pripremiti od jedinjenja Formule 1 metodama koje su poznate prosečnom stručanjaku kao što direktno metalizovanje i hvatanje pogodnim elektrofilom kao što je ugljen dioksid, dimetil formamid (DMF), ili N-formilmorfolin.
Posebno, tretiranje jedinjenja Formule 1 sa 1-litjium-2,2,6,6-tetrametilpiperidinom i gašenje reakcije ugljen dioksidom (F.Mongin, O.Desponds, M.SchlosserTetrahedron Letters, 1996, 37, 2767-2770) ilidimetilformamidom na niskoj temperaturi, prioritetno između -100°C i -78°C, u reakciono inertnom rastvaraču kao što je etar ili tetrahidrofuran (THF), prioritetno THF na -100°C, daje jedinjenja Formula 2 i 6 respektivno. Alternativno, jedinjenje Formule 2 semože pripremiti kiselom ili baznom hidrolizom jedinjenja Formule 5, na primer sa pogodnom kiselinom kao što je sumporna kiselina. Jedinjenje Formule 6 može takođe biti pripremljeno iz jedinjenja Formule 5 delimičnom redukcijom, na primer, sa reagensom aluminijum hidrida kao što je diizobutilaluminijum hidride (DIBAL) u pogodnom inertnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi između -78°C i 25°C.
Kako je prikazano u Šem1 1, jedinjenja Formule 3 se mogu pripremiti redukcijom jedinjenja Formule 2 pogodnim redukcionim sredstvom kao što je litiijum aluminijum hidrid (LAH), ili boran-tetrahidrofuran kompleks u reakciono inertnom rastvaraču kao što je dioksan, dietil etar ili THF. Priorietno redukciono sredstvo za redukciju jedinejnja Formula 2 je boran-tetrahidrofuran kompleks, i prioritetni rastvarač je THF na temperatur između -78 i 100°C prioritetno na 0-50°C. Alternativno, jedinjenja Formula 6 mogu biti redukovana do jedinjenja Formule 3 using natrijum borohidride for vvhich the preferred solvent je ethanol at a temperature između 0 i 100°C, prioritetno 0-50°C.
As shown in Scheme 1, compounds of Formula 4 may be prepared by reacting compounds of Formula 3 upotrebom pogodnog reagensa kao šo je kao što je fosphor tribromid ili kombinacija ugljen tetrabromidea i trifenilfosfina u reakciono inertnom rastvaraču kao što je metilen hlorid, THF, ili dioksan. Prioritetni reagens je kombinacija ugljen tetrabromida i trifenilfosfina, i prioritetni rastvarač je metilen hlorid at a temperaturi između - 78°C i 100°C, prioritetno-10°C-20°C.
Kao što je prikazano u Šem 1, jedinjenja Formule 7 se mogi pripremiti redukcijom jedinjenja Formule 5 upotrebom pogodnog redikcionog sredstva kao što je LAH, ili u specifičnom slučaju kad Hal je F ili Cl, hidrogenacijom u prisustvu pogodnog hidrogenacionog katalizatora kao što je paladijum na ugljeniku ili paladijum hidroksid u reakciono inertnom rastvaraču kao šro je metanol, ethanol ili sitćetna kiselina. Jedan izvrstan redukcioni reagens je LAH u pogodnom rastvaraču kao što je THF, metilen hlorid, ili dioksan. Jedan izvrstan rastvarač je THF na temperaturi između -78°C i 68°C, prioritetno -78°C-40°C.
Prema reakcionoj Šemi 2, Hal je halogen i A, X, R1,R2,R3, R<4>, R<6>, R<6>,R<7>, R11'R<12>su kao što je gore opisano. Željeno jedinjenje prikazano kao Formula 15 u Šemi 2, može biti pripremljeno alkilacijom jedinjenja Formule 10 sa jedinjenjem Formule 4 i pogodnom bazom kao što je natrijum hidrid, kalcijum-ferc-butoksid ili kalijum heksametildisilazin u pogodnom polarnom rastvaraču kao što je THF, dimetilformamid, ili N-metilpirolidinon. Jedna izvrsna baza je kalijum-terc-butoksid, i jedan prioritetni rastvarač je THF na temperaturi između 0°C i 67°C, prioritetno 20°C-67°C.
Jedinjenja Formule 10 mogu biti pripremljena redukcionom aminacijom jedinjenja aldehida Formule 8 sa aminima Formule 9 i pogodnim redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, ili natrijum cijanoborohidrid, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, metilen hlorid, dioksan, ili toluen. Izvrstan metod je stvaranje imina u prisustvu 4A molekulskog sita u toluenu na temperaturi između 20°C i 111°C, praćenu uklanjanjem rastvarača, rastvaranjem ostatka u polarnom rastvaraču, prioritetno etanolu, zatim dodavanjem pogodnog redukcionog sredstva , prioritetno borohivdrida, na temperaturi između 0°C i 78°C, prioritetno 20°C-50°C.
Alternativno, jedinjenja Formule 15 mogu biti pripremljena od jedinjenja Formule 13 raznim metodama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku. Na primer, u slučaju gde je A po izboru supsituisani aromatični prsten često je moguće upotrebiti odgovarajući halogeni derivat A i zameniti halogen sekundarnim aminom jedinjenja Formule 13 u opštem slučaju u prisustvu baze. Često su ovakve reakcije olakšane upotrebom katalizatora paladijuma kao što je opisano u U.S. Patentu No. 5,576,460; Međunarodnoj publikaciji No. WO 98/15515; Međunarodnoj publikaciji No. VVO00/02887; Međunarodnoj publikaciji No. VVO04/052939; Evropskoj publikaciji No. EP3009560.8; i Evropskoj publikaciji No. EP99933785.0; koje su sve u celini uključene kao referenca za sve svrhe. U drugom primeru, kad je A po izboru supstitutuisani 2-piridil, 2- li 4-pirimidinil ili 2-pirazinil grupa ova reakcija može biti izvedena bez upotrebe katalizatora upotrebom odgovarajućeg 2-halopiridina, 2- ili 4-halopirimidina ili 2-pirazina respektivno, u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid (DMF), N-metilpirolidinon ili N,N,N',N'-tetrametilurea, upotrebom pogodne baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Prioritetna baza je diizopropiletilamin u pogodnom inertnom rastvaraču kao što je THF, metilen hlorid, ili dioksan. Prioritetni rastvarač je metilen hlorid na temperaturi između -40°C i 160°C, prioritetno 20°C-140°C.
U još jednoj alternativi, jedinjenja Formule 15 mogu biti pripremljena alklacijom jedinjenja Formule 21 sa alkil halidom Formule 12 upotrebom pogodne baze kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, kalijum karbonat, natriujum hidrid ili kalijum terc-butoksid, prioritetno kalijum terc-butoksid u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je THF, metilenhlorid ili dioksan, prioritetno THF, na temperaturi između -40°C i 40°C, prioritetno 0-30°C.
Jedinjenja Formule 21 mogu biti pripremljena reduckcionom aminacijom jedinjenja aldehida Formule 6 sa aminima Formule 9 sa pogodnim redukcionimsredstvom kao što je natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, ili natrijum cijanoborohidrid, u pogodnom rastvaraču kao što je THF, metilen hlorid, dioksan ili toluen. Reakcija teče preko stvaranja imina što može biti olakšano dehidracionim sredstvom kao što su 4A molekulska sita u toluenu na temperaturi između 20°C i 111°C, prioritetno 100°C-111°C, pa zatim uklanjanjem rastvrača. Alternativno, može se upotrebiti jedinjenje titanijuma, prioritetno titanijum tetraizopropoksid, prioritetno u odustvu rastvarača na sobnoj temperaturi. Imin se tada redukuje u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču, prioritetno etanolu, pogodnim hidridnim redukciionim sredstvom, prioritetno natriium borohidridom, na temperaturi između 0°C i 80°C, prioritetno 20°C-50°C.
Jedinjenja Formule 13 se mogu pripremiti redukconom aminacijom jedinjenja Formule 6 i jedinjenja Formule 11 sa pogodnim redukcionimsredstvom kao što je natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, ili natrijum cijanoborohidrid. Prioritetno pogodno redukciono sredstvo je natrijum borohidrid u pogodnom rastvaraču kao što je etanol, THF, metilen hlorid, dioksan, ili toluen. Prioritetni rastvarač je etanol na temperaturi od -78°C i67°C prioritetno 0-50°C.
Alternativno, jedinjenja Formule 13 mogu se pripremiti alkilacijom jedinjenja Formule 7 sa alkil halidom Formule 12 upotrebom pogodne baze kao što je trietilamin, diizopropiletillamin, kalijum karbonat, natrijum hidrid ili kalijum terc-butoksid, prioritetno kalijum terc-butoksid u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je THF, metilen hlorid ili dioksan, prioritetno THF, na temperaturi između -40°C i 40°C, prioritetno 0-30°C.
Jedinjenja Formule 17 gde R11iR12su kao što je gore definisano mogu biti pripremljena od jedinjenja Formule 16 dodatkom Grignard -ovog reagensa R<11>MgBrkao što je etil ili izopropil magnezijum bromid u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je
toluen ili THF što je praćeno gašenjem reakcije metanolom. Intermedijer imin tako dobijen je zatim tretiran pogodnim redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid u metanolu da bi se dobilo jedinjenje Formule 17. Nitril Formule 16 može biti pripremljen od halida Formule
15, prioritetno bromida, reakcijom sa bakar (I) cijanidom u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid ili N-metilpirolidinon, prioritetno DMF, na temperaturi između 100°C i170°C, prioritetno 170°C.
Jedinjenja Formula 18 mogu biti pripremljena redukcijom nitrila Formule 16 sa DIBAL-H u pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan na temperaturi između -40°C i40°C, prioritetno -20°C.
Prema reakcionoj Šemi 3, A, B, X, Y, Z,R<1>,R<2>,R3,R4,R5,R6,R<7>, R11 'R12 su kao što je gore opisano. Željeno jedinjenje Formule I može biti pripremljeno od jedinjenja 17 ili 18 sintetičkom transformacijom poznatom prosečnom stručnjaku. Posebno, ona jedinjenja Formule I u kojima Bje NR15R16 i Y je CHR11 mogu se prioritetno pripremiti od jedinjenja Formule 17 serijom reakcoja uključujući, bez ograničenja, alkilaciju, acilaciju i redukcionu aminaciju da bi se dodali sekvencijalno željeniR15i R<16>supstituenti. U nekim slučajevima Formule 17 može da reaguje sa bifunkcionalnim reagensom kao što je 2-hloroetoksiacetil hlorid ili bis(hloroetil)etar da bi se dobilo jedinjenje Formule I u kome je B ciklična grupa.
U drugom aspektu ovog pronalaska, jedinjenje Formule I u kome R12 je H može biti dobijeno iz jedinjenja Formule 18A dodatkom Grignard-ovog reagensa kao što je etil ili izopropil magnezijum bromid u pogodnom inertnom rastvaraču kao što je toluen. Jedinjenje Formule 18Aje pripremljeno od jedinjenja Formule 18 reakcijom sa odgovarajućim aminom BH i benzotriazolom u polarnom rastvaraču, prioritetno etanolu (Katritzkv, A. R.; Yannakopoulou, K.; Lue, P.; Rasala, D.; Urogdi, L.J. Chem. Soc. Perkin Trans. /,1989,2, 225-233).
Dodatno, jedinjenja Formule I mogu se pripremiti konverzijom aldehida Formule 18 u odgovarajuća jedinjenja Formule 18B u kome Z je OH, reakcijom sa Grignard-ovim reagensima R<11>MgBr kao što je etil ili izopropil magnezijum bromid, ili fluoroalkilsilani u prisustvu fluorida, pa zatim oksidacijom do odgovarajućeg ketona Formule 18C i kasnijom redukcionom aminacijom željenim aminom BH pod uslovime koje će prosečni stručnjak lako odrediti. U alternativnoj proceduri jedinjenja Formule 18B u kojima Z je OH mogu biti aktivirana, na primer, reakcijom sa metansulfonil hloridom u reakciono inertnom rastvaraču kao što je metilen hlorid u prisustvu pogodne baze kao što je trietilamin da bi se dobilo jedinjenje Formule 18B u kome Z je meziloksi. Alternativno, aktivacija može biti postignuta konverzijom u odgovarajuće halide raznim halogenacionim sredstvima koja su dobro poznata prosečnom stručnjaku, (na primer. Kao što je opisano u L.A. Paquette (Ed), Encvclopedia of Reagents for Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, Chichester, England, 1995), na primer, upotrebom pogodnog sredstva za bromovanje kao što je fosfor tribromid ili kombinacija ugljen tetrabromida i trifenilphosfina u reakciono inertnom rastvraču kao što je metilen hlorid, THF, ili dioksan. Jedan prioitetni reagens je kombinacija ugljen tetrabromida i trifenilfosphina, i i prioritetni rastvarač je metilen hlorid na temperaturi između -78°C i 100°C, prioritetno -10°C-20°C, da bi se dobilo jedinjenje Formule 18B u kome Zje Br. Ova aktivirana jedinjenja Formule 18B mogu da reaguju sa željenim aminima BH na temperaturama između 20°C i 140°C, prioritetno 50°C-120°C, u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je acetonitril.
Prema Semi 4, A, B, X, R , R ,R,R,Rb, R<b>, R' i R su kao što je gore opisano i R je H. Željena jedinjenja Formule 1 mogu se dobiti od odgovarajućih jedinjenja Formule 28 serijom reakcija na aldehidnoj grupi tačno analogno onima opsanim u Šemi 2. Alternativno, standardne procedure se mogu upotrebiti da se aldehid pretvori u aminometil ili bromometil grupu, kao što može biti nađeno u L.A. Paquette (Ed), Encvclopedia of Reagents for Organic Svnthesis, John Wiley i Sons, Chichester, England, 1995, da bi se primenile alternativne rute do jedinjenja Formule 1 kao što je opisano u Šemi 2..
Jedinjenja Formule 28 su pripremljena od dioksolana of Formule 27 hidrolizom u prisustvu kiselin, na primer u prisustvu toluensulfonske kiseline u pogodnom rastvaraču kao što je aceton na temperaturi između 0°C i refluksa, prioritetno na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja Formule 27 su pipremljena od odgovarajućih jedinjenja Formule 26 reakcijom sa organometalnim c reagensom, kai što je Grignard-ov reagens, u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je THF ili toluen ili prioritetno smeša ovih rastvarača na temperaturi između 0°C i 60°C, prioritetno na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja Formule 26 su pipremljena od odgovarajućih aldehida Formule 25 reakcijom sa kombinacijom željenog amina BH i benzotriazola iu pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je etanol na temperaturi između 0°C i 60°C, prioritetno na sobnoj temperaturi. Jedinjenja Formule 25 su pipremljena od odgovarajućih amida Formule 24 redukcijom sa aluminijum hidridnim reagensom, prioritetno 'ate' kompleks stvoren prethodnom adicijom n-butil litijuma diizobutilaluminum hidridu, u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je THF na temperaturi između 0°C i 30°C, prioritetno na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja Formule 24 su pipremljena od odgovarajućih benzaldehida Formule 23 reakcijom sa etilen glikolom pod standardnim uslovima koji su dobro poznati prosečnom stručnjaku, prioritetno pod uslovima Dean Stark reakcije u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je toluen u prisustvu kiseline katalizatora, prioritetno toluensulfoske kiseline..
Jedinjenja Formule 23 su pipremljena od odgovarajućih amida Formule 22 reakcijom sa jakom bazom, kao što je litijum tetrametilpiperidid ili sek butil litijum iu prisustvu N,N,N',N'-tetrametiletilen diamina, u pogodnom reakciono inertnom rastvaraču kao što je THF naa temperaturi između -100°C i -60°C, prioritetno -78°C, što je praćeno dodatkom karboksaldehid donora kao što je dimetilformamid (DMF) ili N-formilmorfolin kako je gore navedeno.
Prema reakcionoj Šemi 5, Hal je a halogen, X je C, i R1, R<2>, R<3>, R4,R5, R6 i R<7>su kao što je gore opisano. Željeno jedinjenje označeno kao Formula 41 u Šemi 5, može biti pripremljeno od jedinjenja Formula 7 i 40 hidrolizom u prisustvu kiseline, na primer, u prisustvu toluen sulfonske kiseline u pogodnom rastvaraču kao što je aceton, toluen, THF, ili metilen hlorid, prioritetno toluen, na temperaturi između 0°C i refluksa, prioritetno na sobnoj temperaturi.
Jedinjenja Formule 13 mogu biti pipremljena hidratacijom dvostruke veze Formule 41 reakcijom sa redukcionim sredstvom kao što je natrijum borohidrid, natrijum triacetoksiborohidrid, ili natrijum cijanoborohidrid u pogodnom rastvaraču kao što je etanol. Reakcija teče na temperaturi između 0°C i 78°C, prioritetno između 20°C i 50°C.
Jedinjenja Formule 42 se mogu pripremiti reagovanjem amina Formule 13 u pogodnoj bazi kao što je natrijum acetat i pogodnom rastvaraču kao što je dihlorometan, i/ili etanol sa sredstvom za cijanizaciju kao što je cijanogeni bromid ili N-cijanoimidazol na sobnoj temperaturi. Kad je ocenjeno da je reakcija završena, sipana je na ulje.
Jedinjenja Formule 43 mogu biti pripremljena reagovanjem cijano-amin jedinjenja Formule 42 sa izvorom azida kao što je natrijum azid, tri-n-butiltin azid ili trimetilsililazid u rastvaraču kao što je toluen, THF, ili metilen hlorid, prioritetno toluen na temperaturei od 20°C do 80°C
Smeša metilizovanog tetrazol-amin jedinjenja Formula 44 i 45 je dobijena alkilaacijom jedinjenja Formule 43 sa alkilacionim sredtvom kao što je dimetil sulfat in u rastvaraču kao što je 2-metil THF, DMF i DMAc na temperaturi od oko 20°C do 80°C.
Metil 5-aminotetrazol se može dobiti hidrogenizacijom smeše jedinjenja Formula 44 i 45 upotrebom hidrogenizacionog katalizarora kao što je paladijum na ugljeniku ili paladijum hidroksid u atmosferi vodonika od 35 do 70 psi, prioritetno 40 psi u reakciono inertnom rastvaraču kao što je metanol, etanol ili irćetna kiselina na temperaturi od -78° o 70°C, prioritetno -78°C do 40°C. Dodatne metode za dobijanje ovog jedinjenja su publikovane u PCT patentnim prijavama No. VVO2006/056854 i VVO2006/03302, koje su ovde uključene.
Kao početna korak, u pripremi jedinjenja, naznačeno je da neke od preparativnih metoda koje su korisne za pripremu ovde opisanih jedinjenja mogu zahtevati zaštitu udaljenih finkcionalnih grupa (na pr. primarnog amina, sekundarnog amina, karboksila u intermediarima). Potreba za takvom zaštitom varira u zavisnosti od prirode udaljene funkcionalne grupe, . i uslova preparativnih metoda. Potrebu za takvom zaštitom može lako odrediti prosečni stručnjak. Upotreba zakvih metoda zaštite i uklanjanja zaštite je takođe u okviru znanja prosečnog stručnjaka.. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu vidii T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Na primer, u reakcionim šemama, neka jedinjenja sadrže kao funkcionalne grupe primarne amine ili karboksilne kiseline koje interferiraju sa reakcijama na drugima mestima molekula ukoliko ostanu nezaštićene. Prema tome, takve funkcionalne grupe se mogu zaštititi odgovarajućim zaštitnim grupama koje mogu biti uklonjene u sledećem stupnju. Pogodne zaštitne grupe za zaštitu amina i karboksilnih kiselina uključuju one zaštitne grupe koje se obično koriste u sintezi peptida (kao šro je N-t-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i 9-fluorenilmetilenoksikarbonil za amine i niži alkil ili benzil estri za karbokslilne kiseline) koji u opštem slučaju nisu hemijski reaktivni pod reakcionim uslovima koji su opisani i mogu se tipično ukloniti bez hemijske promene drugih funkcionalnih grupa u jedinjenju.
Prolekovi jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu pripremiti postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku. Primeri ovih procesa su opisani u tekstu koji sledi.
Prolekovi ovog pronalaska gde je karboksilna grupa u karboksilnoj kiselini zamenjena estrom mogu se pripremiti kombinovanjem karboksilne kiseline sa pogodnim alkil halidom u prisustvu baze kao štoje kalijum karbonat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi od oko 0 do 100°C tokom 1 do oko 24 sata. Alternativno, kiselina je kombinovana sa odgovarajućim alkoholom kao rastvaračem u prisustvu katalitičke količine kiseline kao štoje koncentrovana sumporna kiselina na temperaturi od oko 20 do 100°C, prioritetno na refluksu, tokom oko 1 sata do oko 24 sata. Drugi postupak je reakcija kiseline sa stehiometrijskom količinom alkohola u prisustvu katalitičke količine kiseline u inerttnom rastvaraču kao što je tetrahidrofuran, sa propratnim uklanjanjem vode koja se stvara fizičkim (na pr., Dean Starktrap) ili hemijskim (na pr., molekulska sita) putem.
Prolekovi ovog pronalaska gde je funkcionalna gupa alkohol derivatizovan kao etar može se pripremiti kombinovanjem alkohola sa pogodnim alkil bromidom u prisustvu baze kao što je kalijum karbonat u inertnom rastvaraču kao što je dimetilformamid na temperaturi od oko 0 do 100°C tokom oko 1 do 24 sata. Alanoilaminometil etri se mogu dobiti reakcijom alkohola sa bis-(alkanoilamino)metanom u prisustvu katalitičke količine kiseline u inertnom rastvaraču kao štoje tetrahidrofuran, prema postupku opisanom u US 4,997.984. Alternativno, ova jedinjenja se mogu pripremiti postupcima koje su opisali Hoffman et al., u J. Org. Chem. 1994, 59, 3530.
Glikozidi su pripremljeni reakcijom alkohola i ugljenih hidrata u inertnom rastvaraču kao što je toluen u prisustvu kiseline. Tipično je voda koja se stvara reakcijom uklonjena kako je gore opisano. Alternarivna procedura je reakcija alkohola sa pogodno zaštićenim glikozil halidom u prisustvu baze pa zatim uklanjanjem zaštite.
N-(1 -hidroksialkil) amidi, N-(1-hidroksi-1-(alkoksikarbonil)metil) amidi mogu biti pripremljeni reakctjom roditeljskog amida sa odgovarajućim aldehidom pod neutralnim ili baznim uslovima (na pr, natrijum etoksid u etanolu) na temperaturi između 25 i 70°C. N-alkoksimetil ili N-1 -(alkoksi)alkil derivati se mogu dobiti reakcijom N-nesupstituisanog jedinjenja sa potrebnim alkil halidom u prisutvu baze u inertnom rastvaraču.
Jedinjenja ovog pronalaska se mogu upotrebiti zajedno sa drugim farmaceutskim sredstvima (na pr., sredstvima za snižavanje LDL-holesterola, sredstvima za snižavanje triglicerida ) za lečenje oboljenja /stanja koja su ovde opisana. Na primer, ona mogu biti upotrebljena u kombinaciji sa inhibitorom HMG-CoA reduktaze, nhibitorom sinteze holesterola, inhibitorom apsorpcije holesterola, drugim inhibitorom CETP, inhibitorom sekrecije MTP/Apo B, modulatorom PPAR i drugim sredstvima za smanjenje holesterola kao što su fibrat, niacin, jonoizmenjivačka smola, antioksidant, ACAT inhibitor, i sekvestrant žučne kiseline. Druga farmaceutska sredstva će takođe uključiti asledeće: inhibitor resorpcije žučne kiseline, inhibitor transportera ilealne žučne kiseline, ACC inhibitor, antihipertenzivno sredstvo (kao štoje NORVASC®), selectivni modulator receptora estrogena, selectivni modulator receptora androgena, antibiotik, antidijabetik (kao to je metformin, PPARy aktivator, sulfonilurea, insulin, inhibitor reduktaze aldoze (ARI) i inhibitor sorbitol dehidrogenaze (SDI)), aspirin (acetilsalicilna kiselina ili asprin koji oslobađa azotni oksid). Kako je ovde korišćeno, "niacin" uključuje sve dostupne oblike kao što su oni koji trenutno oslobađaju, sporo oslobađaju, produženo oslobađaju i low-flushing niacin. Niacin se tekođe može kombinovati sa drugim terapeutskim sredstvima kao što su prostaglandini i/ili statini, tj.,. lovastatin ili simvastatin, koji su inhibitori HMG-CoA reduktaze i dodatno opisani u tekstu koji sledi. Ova kombinovana teerapija je poznata kao ADVICOR® (Kos Pharmaceuticals Ine). U lečenju kombinovanom terapijiom , i jedinjenja ovog«pronalaska i terapija drugim lekom se administriraju sisarima (na pr., ljudima, muškarcima i ženama) konvencionalnim metodama.
Konverzija 3-hidroksi-3-metiglutaril-koenzima A (HMG-CoA) u mevalonat je rani stupanj koji ograničava brzinu reakcije u u biosintetičkoj putanji holesterola. Katalizator ovog stupna je enzim HMG-CoA reduktaze. Statini inhibiraju HMG-CoA reduktazu da katalizira ovu konverziju. Primeri ovih statina uključuju lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, (3R,5R)-7-(4-(benzilkarbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-izopropil- 1H-imidazol-1-il)-3,5-dihidroksiheptansku kiselinu; (3R,5R)-7-(4-((4-metilbenzil)karbamoil)-2-(4- fluorofenil)-5-izopropil-1H-pyrazol-1-il)-3,5-dihidroksiheptansku kiselinu, i (3R,5R)-7-(4-((3- fluorobenzil)karbamoil)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-1-il)-3,5-dihidroksiheptansku kiselinu i njihove farmaceutski prihvatljive soli
Kalcijum atorvastatin (tj., hemikalcijum atorvastatin), opisan u U.S. Patentu No 5,273,995, koji je ovde uključun kao referenca, trenutno se prodaje kao Lipitor® i ima formulu
Kalcijum atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor of HMG-CoA. Kao takav, kalcijum atorvastatin je jedinjenje koje jako snižava lipide. Oblik slobodne karboksilne kiseline atorvastatina postoji predominantno kao lakton formule
i opisan je u U.S. Patentu No. 4,681,893, koji je ovde uključen kao referenca.
Statini uključuju takva jedinjenja kao ššto je rosuvastatin opisan u U.S. RE37.314 E, pitivastatin opisan u EP 304063 B1 i US 5,011,930, simvastatin, opisan u U.S. 4,444,784, koji je ovde uključen kao referenca; pravastatin, opisan u U.S. 4,346,227 koji je ovde uključen kao referenca; cerivastatin, opisan u U.S. 5,502,199, koji je ovde uključen kao referenca; mevastatin, opisan u U.S. 3,983,140, koji je ovde uključen kao referenca, velostatin, opisan u U.S. 4,448,784 i U.S. 4,450,171, koji su ovde uključeni kao referenca; fluvastatin, opisan u U.S. 4,739,073, koji je ovde uključen kao referenca; kompaktin, opisan u U.S. 4,804,770, koji je ovde uključen kao referenca; lovastatin, opisan u U.S. 4,231,938, koji je ovde uključen kao referenca; dalvastatin, opisan u Evropskoj patentnoj prijavi, publikacija No. 738510 A2; fluindostatin, opisan u Evropskoj patentnoj prijavi publikacija No. 363934 A1; atorvastatin, opisan u U.S. Patentu No. 4,681,893, koji je ovde uključen kao referenca; kalcijum atorvastatin (koji je hemikalcijumova so atorvastatina), opisan u U.S. Patent No. 5,273,995, koji je ovde uključen kao referenca, i dihidrokompaktin, opisan u U.S. 4,450,171, koji je ovde uključen kao referenca.
Dodatni inhibitori HMG CoA reduktaze su opisani u Međunarodnim pubikacijama No. WO 2005/105079; i PCT/IB2005/003461 predate 14 novembra 2005 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) uključujući (3R,5R)-7-(4-(benzilkarbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-1 H-imidazol-1-il)-3,5-dihidroksiheptansku kiselinu; (3R,5R)-7-(4-((3-fluorobenzil)karbamoil)-5-ciklopropil-2-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-1-il)-3,5-dihidroksiheptansku kiselinu; i (3R,5R)-7-(4-((4-metilbenzil)karbamoil)-2-(4-fluorofenil)-5-izopropil-1H-pirazol-1-il)-3,5-dihidroksiheptansku kiselinu i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja.
Bilo koji modulator PPAR se može upotrebiti u aspektu kombinovanja ovog pronalaska.. Izraz modulator PPAR odnosi se na jedinjenja koja moduliraju aktvnost aktivatora receptora proliferatora peroksizoma (PPAR) kod sisara, naročito ljudi. Takvu modulaciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama koje su poznate u literaturi. Veruje se da takva jedinjenja, modulacijom PPAR receptora, regulišu transkripciju ključnih gena koji su uključeni u matabolizam lipida i glukoze kao što su oni u oksidaciji masnih kiselina i takođe oni koji su uključeni u skupine lipoproteina velike gustine (HDL) (na primer, transkripciju apolipoprotein Al gena), redukujući na taj način masnoću celog tela i povećavajući HDL holesterol. Usled dobrih osobina svoje aktivnosti, ova jedinjenja takođe redukuju nivoe u plazmi triglicerida, VLDL holesterola, LDL holesterola i komponenti kojesu sa njima povezane kao štoje apolipoprotein B kod sisara, naročito ljudi, kao i povećanje HDL holesterola i apolipoproteina Al. Prema tome, ova jedinjenja su korisna za lečenje i korekciju raznih dislipidemija za koje je primećeno da su povezane sa razvojem i pojavom ateroskleroze i kardiovaskularnih oboljenja, uključujući hipoalfalipoproteinemiju i hipertrigliceridemiju. Razna takva jedinjenja su opisana i i referisana niže, međutim i druga će biti poznata prosečnom stručnjaku. Međunarodne publikacije No. WO 2004/048334; WO 2005/092845; i WO 2006/003495 (čija su otkrića ovde uključena kao referenca) opisuju neka jedinjenja koji su aktivatori PPARa uključujući 3 -trifluorometil-benzil estar 3-[3-(1-karboksi-1-metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1-karboksilne kiseline ; 4-trifluorometil-benzil estar 3-[3-(1-karboks-1 -metil-etoksi)-fenil]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; 5-[4-(4-etil-benzilsulfanil)-fenilsulfamoil]-2-metil-benzoevu kiselinu; i 5-{2-[4-(3,4-difluoro-fenoksi)-fenil]-etilsulfamoil}-2-metil-benzoevu kiselinu; i farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja.
Bilo koji inhibitor sekrecije MTP/Apo B (protein koji prenosi mikrozomski triglicerid i/ili apolipoprotein B) se može upotrebiti u aspektu kombinovanja ovog jedinjenja. Izraz inhibitor sekrecije MTP/Apo B odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju sekreciju triglicerida, holesteril estra, i fospholipida. Takvu inhibicuju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., VVetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Razna takva jedinjenja su opisana i referisana niže, međutim i drugi inhibitori sekrecije MTP/Apo B će biti poznati prosečnom stručnjaku, uključujući implitapide (Bayer) i dodatna jedinjenja kao što su ona opisana WO 96/40640 i WO 98/23593, (dve publikacije za primer).
Na primer, sledeći inhibitori sekrecije MTP/Apo B su posebno korisni:
[2-(1 H-[1,2,4,]triazol-3-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-il]-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kiseline
[2-(2-acetilamino-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il]-amid 4'-trifluorometil-biphenil-2- karboksilne kiseline;
metil estar (2-{6-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino]-3,4-dihidro-1 H-izohinolin-2- il}-etil)-karbaminske kiseline;
[2-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il]-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2- karboksilne kiseline;
[2-(2,2-difenil-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il]-amid 4'-trifluorometil-bifenil-2-karboksilne kiseline;
[2-(2-etoksi-etil)-1,2,3,4-tetrahidro-izohinolin-6-il]-amid; 4'-trifluorometi!-bifenil-2-karboksilne kiseline;
(S)-A/-{2-[benzil(metil)amino]-2-okso-1 -feniletil}-1 -metil-5-[4'-(trifluorometil)[1,1 -bifenil]-2- karboksamido]-1/-/-indol-2-karboksamid;
(pentilkarbamoil-fenil-metil)-amid (S)-2-[(4'-trifluorometil-bifenil-2-karbonil)-amino]-hinolin- 6-karboksilne kiseline;
1 -metil-A/-[(1 S)-2-[metil(fenilmetil)aminoj-2-okso-1 -feniletil]-5-[[[4'-(trifluorometil)[1,1 '-bifenil]-2-il]karbonil]amino] 1H-indol-2-karboxamid; i
N-[(1S)-2-(benzilmetilamino)-2-okso-1-feniletil]-1-metil-5-[[[4'-(trifluorometil)bifenil-2-il]karbonil]amino]-1/-/-indol-2-arboksamid.
Bilo koji inhibitor MG-CoA sintaze se može upotrebiti u aspektu kombinovanja ovog jedinjenja. Izraz inhibitor HMG-CoA sintaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biosntezu hdroksimetilglutaril-koenzima A od acetil-koenzima A i acetoacetil-koenzima A, katalizovanu enzimom HMG-CoA sintaza. Takvu inhibicuju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (Met Enzvmol. 1975; 35:155-160: Met. Enzvmol. 1985; 110:19-26 i tamo citirane reference). Razna takva jedinjenja su opisana i referisana niže, međutim i drugi inhibitori HMG-CoA sintaze će biti poznati prosečnom stručnjaku . U.S. Pat. No. 5,120,729 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuje neke beta-lactam derivate. U.S. Pat. No. 5,064,856 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuje neke spiro-lakcton derivate pripremljene gajenjem mikroorganizma (MF5253). U.S. Pat. No. 4,847,271 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuje neka oksetan jedinjenja kao što su derivati 11-(3-hkdroksimetil-4-okso-2-oksetail)-3,5,7-trimetil-2,4-undeka-dienske kiseline.
Bilo koje jedinjenje koje smanjuje ekspresiju gena HMG-CoA reduktaze može se upotrebiti u aspektu kombinovanja ovog jedinjenja. Ova sredstva mogu biti inhibitori transkripcije HMG-CoA reduktaze koji blokiraju transkripciju DNK ili inhibitori translacije koji sprečavaju ili smanjuju iRNK koja kodira HMG-CoA reduktazu u protein. Takva jedinjenja mogu ili da utiču na transkripciju ili translaciju direktno, ili se mogu biotransformisati u jedinjenja koja imaju gore pomenute aktvinosti pomoću jednog ili više enzima u kaskadi biosinteze holesterola ili mogu da dovedu do akumulacije jednog metabolita izoprena koji ima gore pomenute aktvinosti. Takva jedinjenja mogu da izazovu takav efekat smanjenjem nivoa SREBP (protein koji se vezuje za receptor sterola) inhibicijom aktivnosti proteaze za mest -1 (S1P) ili agoniziranjem oksigenalnog receptora ili SCAP. Takve regulacije lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (Met. Enzvmol. 1985; 110:9-19). Više jedinjenja je opisano i referisano ovde, međutim, i drugi inhibitori eskpresije gena HMG-CoA reduktaze će biti poznati prosečnom stručnjaku. U.S. Pat. No. 5,041,432 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuje neke 15-supstituisane lanosterol derivate. Druge oksigenizovane sterole koji potiskuju sintezu HMG-CoA reduktaze je diskutovao E.l. Mercer (Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416).
Bilo koje jedinjenje koja ima aktivnost kao inhibitor CETP može da služi kao drugo jedinjenje u aspektu kombinovane terapije predmetnog pronalaska. Izraz inhibitor CETP se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju proteinom transfera holesteril estra (CETP) posredovani transport raznih holesteril estara i triglicerida od HDL do LDL i VLDL. Takvu CETP inhibitorska aktivnost lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., U.S. Pat. No. 6,140,343). Razni inhibitori CETP će biti poznati prosečnom stručnjaku , na primer, oni koju su opisani u U.S. Patent No 6,140,343 i U.S. Patent No 6,197,786. CETP inhibitori opisani u ovim patentima uključuju jedinjenja kao što je etil estar [2R.4S] 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzii)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-64rifluorometil-3,4-dihidlro- 2H-hinolin-1-karboksilne kiseline, koja je takođe poznata kao torcetrapib. CETP inhibitori su takođe opisani u U.S. Patentu No 6,723,752, koji uključuje brojne CETP inhibitore, uključujući (2R)-3-{[3-(4-hloro-3-etil-fenoksi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol. Štaviše, ovde uključeni CETP inhibitori su takođe opisani u U.S. Patentnoj prijavi No 10/807838 predate 23 marta 2004. U.S. Patent No 5,512,548 opisuje neke derivate polipeptida koji imaju aktivnost kao inhibitori CETP , dok neke CETP-inhibitorni rosenonolakton derivati i analozi holesteril estra koji sadrže fosfat su opisani u J. Antibiot., 49(8): 815-816 (1996), iBioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954 (1996), respektivno.
Primeri inhibitoa CETP uključuju etil estar [2R,4S]- 4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-metoksikarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline ; cis- (2R.4S)- 2-(4-{4-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karbonil}-cikloheksil)-acetamid; (2R)-3-{[3-(4-hloro-3-etl-fenoksi)-fenil]-[[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoksi)-fenil]-metil]-amino}-1,1,1-trifluoro-2-propanol; i izopropil estar (2R, 4R, 4aS)-4-[amino-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- metil]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-hinolin-1-karboksilne kiseline ili farmaceutski prihvatljive soli navedenih jedinjenja.
Bilo koji inhibitor skvalen sintetaze može se upotrebiti u aspektu kombinovanja ovog pronalaska. Izraz inhibitor skvalen sintetaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju kondenzaciju 2 molekula farnezilpirofosfata da izgrade skvalen, katalizovanu enzimom skvalen sintetaza. Takvu inhibiciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (Met. Enzvmol. 1969; 15: 393-454 i Met. Enzvmol. 1985; 110:359-373 i tamo sadržane reference). Razna takva jedinjenja su opisana i referisana niže, međutim i drugi inhibitori skvalen sintetaze će biti poznati prosečnom stručnjaku. U.S. Pat. No. 5,026,554 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuje proizvode fermentacije microorganizma MF5465 (ATCC 74011) uključujući zaragoznu( zaragozic)kiselinu. Sastavljen je pregled drugih patentiranih inhibitora skvalen sintetaze (Curr. Op. Ther. Patents (1993) 861-4).
Bilo koji inhibitor skvalen epoksidaze može se upotrebiti u aspektu kombinovanja ovog pronalaska. Izraz inhibitor skvalen epoksidaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalena i molekulskog kiseonika u skvalen 2,3-epoksid, katalizovanu enzimom skvalen epoksidaza. Takvu inhibiciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (Biochim. Biophvs. Acta 1984; 794:466-471). Razna takva jedinjenja su opisana i referisana niže, međutim i drugi inhibitori skvalen sintetaze će biti poznati prosečnom stručnjaku. U.S. Pat. No. 5,011,859 i 5,064,864 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca ) opisuju neke fluoro analoge skvalena. EP publikacija 395,768 A (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuje neke supstitutisane derivate alilamina. PCT publkacija WO 9312069 A (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuje neke derivate amino alkohola. U.S. Pat. No. 5,051,534 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuje neke derivate ciklopropiloksi-squalena.
Bilo koji inhibitor skvalen ciklaze može biti upotrebljen kao druga komponenta u aspektu kombinovanja ovog pronalaska. Izraz inhibitor skvalen ciklaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalen-2,3-epoksida u lanosterol, katalizovanu enzimom skvalen ciklaza. Takvu inhibiciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (FEBS Lett. 1989;244:347-350 ). Osim toga, jedinjenja koja su niže opsana i referisana su inhibitori skvalen ciklaze, međutim i drugi inhibitori skvalen ciklaze će biti poznati prosečnom stručnjaku. PCT publikacija VVO9410150 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuje neke derivate 1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahidro-5,5,8(beta)-trimetil-6-izohinolinamina, kao štoje N-trifluoroacetil-1,2,3,5,6,7,8,8a-oktahidro-2-alil-5,5,8(beta)-trimetil-6(beta)-izohinolinamin. Publikacije francuskog patenta 2697250 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opsuju neke derivate beta, beta-dimetil-4-piperidin etanola kao štoje 1-(1,5,9-trimetildecil)-beta,beta-dimetil-4-piperidinetanol.
Bilo koji kombinovani inhibitor skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze može biti upotrebljen kao druga komponenta u aspektu kombinovanja ovog pronalaska. Izraz kombinovani inhibitor skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju skvalena u lanosterol preko intermedijera skvalen-2,3-epoksida. U nekim analizama nije moguće razlikovati inhibitore skvalen epoksidaze i inhibitore skvalen ciklaze, međutim, takve analize prepoznaje prosečni stručnjak. Prema tome, inhibiciju kombinovanim inhibitorima skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze lako određuje prosečni stručnjak prema gore navedenim standardnim analizama za inhibitore skvalen ciklaze ili skvalen epoksidaze. Razna takva jedinjenja su opisana i referisana niže, međutim i drugi inhibitori skvalen epoksidaze/skvalen ciklaze će biti poznati prosečnom stručnjaku U.S. Pat. No. 5,084,461 i 5,278,171 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuju neke derivate azadekalina EP publikacija 468,434 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opisuju neke piperidil etre i derivate tio-etra kao što je 2-(1-piperidil)pentil izopentil sulfoksid i 2-(1-piperidil)etil etil sulfid. PCT publikacijaca VVO 9401404 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opsuje neke acil-piperidine kao što je 1-(1-oksopentil-5-feniltio)-4-(2-hidroksi-1-metil)-etil)piperidin. U.S. Pat. No. 5,102,915 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca) opsuje neke derivate ciklopropiloksi-skvalena.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti administrirana u kombinaciji sa jedinjenjima koja se javljaju u prirodi i deluju tako da smanjuju nivoe holesterola u plazmi..Ova jedinjenja koja se javljaju u prirodi se obično nazivaju nutraceutikali i uključuju, na primer, ekstrakt belog luka i niacin. Sporo oslobađajući oblik niacina je dostupan i poznat kao Niaspan. Niacin može takođe biti kombinovan sa drugim terapeutskim sredstvima kao što je lovastatin, ili drugi je inhibitor HMG-CoA reduktaze. Ova kombinovana terapija sa lovastatin om je poznata kao ADVICOR™ (Kos Pharmaceuticals Inc.).
Bilo koji inibitor apsorpcije hlolesterola može se upotrebiti kao dodatak u aspektu kombinovanja predmetnog pronalaska. Izraz inhibicija apsorpcije holesterola odnosi se na sposobnost jedinjenja da spreči holesterol koji se sadrži u lumenu tankih creva da uđe u intestinalne ćelije i/ili da prođe iz intestinalnih ćelija u limfni sistem i/ili u krvni tok. Takvu aktivnost inhibicije apsorpcije holesterola lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., J. Lipid Res. (1993) 34: 377-395). Inhibitori apsorpcije holestrerola su poznati prosečnom stručnjaku i opisani su, na primer, PCT WO 94/00480. Jedan primer skoro odobrenog inhibitora apsorpcije holesterola je ZETIA ™ (ezetimibe)
(Schering-Plough/Merck).
Bilo koji ACAT inhibitor može se upotrebiti u aspektu kombinovane terapije predmetnog pronalaska. Izraz ACAT inhibitor odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju intracelulamu esterifikaciju dijetalnog holesterola enzimom acil CoA: holesterol aciltransferaza. Takvu inhibiciju lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama, kao što je metoda Heider-a et al. opisana uJournal of Lipid Research.,24:1127
(1983). Razna takva jedinjenja su poznata prosečnom stručnjaku, na primer, U.S. Patent No. 5,510,379 opisuje neke karboksisulfonate, dok i WO 95/26948 i WO 96/10559 opisuju derivate uree koji imaju ACAT inhibitorsku aktivnost. Primeri ACAT inhibitora uključuju jedinjenja kao štoje Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankvo) i Eflucimibe (Eli Lilly i Pierre Fabre). linhibitor lipaze se može upotrebiti u aspektu kombinovane terapije predmetnog pronalaska. Inhibitor lipaze je jedinjenje koje inhibira metaboličko cepanje dijetalnih triglicerida ili fosfolipida plazme u slobodne masne kisline i odgovarajuće trigliceride. (na pr., EL, HL, itd.). Pod normalnim fiziološkim uslovima lipoliza nastaje procesom koji ima dva stupnja, a koji uključuje acilaciju aktivirane serinske grupe enzima lipaze. Ovo dovodi do stvaranja intermedijera hemiacetala lipaze masne kiseline, koji se tada čepa da oslobodi diglicerid.. Posle dodatne deacilacije, intermedijer lipaze-masne kiseline se čepa, dajući slobodnu lipazu, glicerid i masnu kiselinu. U tankom crevu, dobijena slobodna masna kiselina i monogliceridi se ugrađuju u micele fosfolida žučne kiseline, koje se potom apsorbuju na nivou četkastog pokrova tankih creva . Micele na kraju ulaze u perifernu cirkulaciju kao hilomikroni. Takvu inhibiciju lipaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., Metods Enzvmol. 286: 190-231).
Pankreatska lipaza posreduje metaboličko cepanje masnih kiselina od triglicerida na položajima 1- i 3-ugljenika.. Primarno mesto metabolizma unetih masti je duodenum i proksimalni jejunum pomoću pankreatske lipaze, koja je obično izlučena u velikom višku količine potrebne za razlaganje masti u gornjem tamkom crevu. Pošto je pankreatska lipaza primarni enzim potreban za apsorpciju dijetalnih triglicerida, inhibitori su korisni u lečenju gojaznosti i drugih srodnih stanja. Takvu inhibicionu aktivnost pankreatske lipaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., Metods Enzvmol. 286: 190-231).
Gastrična lipaza je imunološki različita lipaza koja je odgovorna za približno 10 do 40% digestije dijetalnih masti.. Gastrična lipaza se izlučuje kao odgovor na mehaničku stimulaciju, unos hrane, prisustvo masne hrane ili pomoću simpatičkih sredstava. Gastrična lipoliza unete masti je od fiziološkog značaja u obezbeđivanju masnih kiselina koje su potrebne da iniciraju aktivnost pankreatske lipaze u tankom crevu i takođe je od značaja za apsorpciju masti u raznim fiziološkim i patološkim stanjima povezanim sa pankreatskom insuficijencijom. Vidi, na primer, C.K. Abrams, et al.,Gastroenterology,92,125 (1987). Takvu inhibicionu aktivnost gastrične lipaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., Metods Enzvmol. 286: 190-231).
Razni inhibitori gastrične i/ili pankreatske lipaze su poznati prosečnom stručnjaku. Prioritetni inhibitori lipaze su oni inhibitori koji su odabrani iz grupe koja se sastoji od lipstatina, tetrahidrolipstatina (orlistat), valilaktona, esterastina, ebelaktona A, i ebelaktona B. Jedinjenje tetrahidrolipstatin je naročito prioritetno.. Inhibitor lipaze, N-3-trifluorometilfenil-N'-3-hloro-4'-trifluorometilfenilurea, i razni srodni derivati uree, su opisani u U.S. Patentu No. 4,405,644. Inhibitor lipaze, esteracin, je opisan u U.S. Patentima No. 4,189,438 i 4,242,453. Inhibitor lipaze, ciklo-0,0'-[(1,6-heksandiil)-bis-(iminokarbonil)]dioksim, i razni srodni bis(iminokarbonil)dioksimi mogi se pripremiti kako je opisano u Petersen et al.,Liebig' sAnnalen, 562, 205-229 (1949).
Razni inhibitori pankreatske lipaze su ovde niže opisani. Inhibitori pankreatske lipaze lipstatin, lakton (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloksi]-2-heksil-3-hidroksi-7,10-heksadekanske kiseline, i tetrahidrolipstatin (orlistat), 1,3 kiseli lakton (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloksi]-2-heksil-3-hidroksi-heksadekansk^kiseline, i različito supstituisani derivati N-formileucina i njihovi stereoizomeri su opisani u U.S. Patentu No. 4,598,089. Na primer, tetrahidrolipstatin je pripremljen kako je opisano u , na pr., U.S. Patentima No. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; i 5,643,874. Inhibitor pankreatske lipaze, FL-386, 1-[4-(2-metilpropil)cikloheksil]-2-[(fenilsulfonil)oksi]-etanon, i različito supstituisani srodni sulfonat derivati su opisani U.S. Patentu No. 4,452,813. Inhibitor pankreatske lipaze, WAY-121898, 4-fenoksifenil-4-metilpiperidin-1-il-karboksilat, i razni srodni carbamat estri i farmaceutski prihvatljive soli su opisani U.S. Patentima No. 5,512,565; 5,391,571 i 5,602,151. Inhibitor pankreatske lipaze, valilakton, i procesi za njegovo dobijanje mikrobnim gajenjem Actinomycet.es soja MG147-CF2, su opisani u Kitahara, et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650 (1987). Inhibitori pankreatske lipaze, ebelakton A i ebelakton B, i procesi za njihovo dobijanje mikrobnim gajenjem Actinomvcetes soja MG7-G1, su opisani u Umezavva, et al., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980). Upotreba ebelaktona A i B u potiskivanju stvaranja monoglicerida je opisana u Japanese Kokai 08-143457, publikovanom 4 juna 1996.
Druga jedinjenja koja su u prodaji za hiperlipidemije, uključujući hiperholesterolemiju i čija je namena da pomognu sprečavanju ili da leče aterosklerozu uklučuju sekvestrante žučne kiseline, kao što su vVelchol®, Colestid<®>, LoCholest<®>i Ouestran®; i derivate fibrične kiseline, kao što su Atromid<®>, Lopid<®>iTricor<®>.
Dijabetes može biti lečen administriranjem pacijentu koji ima dijabetes (naročito Tip II), , insulinskiu rezistanciju, smanjenu toleranciju glukoze, metabolički sindrom, ili slično, ili bilo koju od komplikacija dijabetesa kao štoje neuropatija, nefropatija, retinopatija ili katarakta, terapeutski efektivne količine jedinjenja predmetnog pronalaska u komibnaciji sa drugim sredstvima (na pr., insulin) koji se mogu upotrebiti za lečenje dijabetesa. Ovo uključuje klase anti-dijabetskih sredstava (i specifična sredstva ) koja su ovde opisana.
Bilo koji inhibitor glikogen fosforilaze može se upotrebiti kao drugo jedinjenje u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Izraz inhibitor glikogen fosforilaze se odnosi na odnosi se na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju glikogena u glukozu-1-fosfat što je katalizovana enzimom glikogen fosforilaza. Takvu inhibicionu aktivnost glikogen fosforilaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., J. Med. Chem. 41 (1998) 2934-2938). Razni inhibitori glikogen fosforilaze su pozmati prosečnom stručnjaku uključujući one opisane u WO 96/39384 i WO 96/39385.
Bilo koji inhibitor reduktaze aldoze može se upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Izraz inhibitor reduktaze aldoze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju glukoze u sorbitol, štoje katalizovano enzimom reduktaza aldoze.. Inhibicionu aktivnost reduktaze aldoze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Razni inhibitori reduktaze aldoze su poznati prosečnom stručnjaku, kao što su oni opisani u U.S. Patentu No. 6,579,879, koji uključuje 6-(5-hloro-3-metil-benzofuran-2-sulfonil)-2H-piridazin-3-on.
Bilo koji inhibitor sorbitol dehidrogenaze može se upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Izraz inhibitor sorbitol dehidrogenaze se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju biokonverziju sorbitola u fruktozu, štoje katalizovano enzimom sorbitol dehidrogenaza. Takvu inhibicionu aktivnost sorbitol dehidrogenaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., Analvt. Biochem (2000) 280: 329-331). Razni inhibitori sorbitol dehidrpgenaze ze su poznati, na pr., U.S. Patenti No. 5,728,704 i5,866,578 opisuju jedinjenja i metode za lečenje i prevenciju kompplikacija dijabetesa inhibicijom enzima sorbitol dehidrogenaza.
Bilo koji inhibitor glukozidaze može se upotrebiti u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska Inhibitor glukozidaze inhibira enzimsku hidrolizu kompleksnih ugljenih hidrata glikozid hidrolazom, na primer, amilazom ili maltazom, u bioraspoložive šećere, na primer, glukozu. Brzo metaboličko dejstvo glukozidaze, naročito posle unošenja visokog nivoa ugljenih hidrata, dovodi do stanja probavne hiperglikemije, koja, kod adipoznih ili dijabetičnih subjekata dovodi do pojačane sekrecije insulina, povećane sinteze masti i redukcije degradacije masti. Posle takvih hiperglikemija, često se javlja hipoglikemija, usled povećanog nivoa prisutnog insulina., Osim toga, poznato je da himus koji ostane u stomaku izaziva stvaranje želudačnog soka, koji inicira ili pomaže razvoj gastritisa ili čira dvanaestopalačnog creva. Prema tome, poznato je da su inhibitori glukozidaze korisni u ubrzavanju prolaza ugljenih hidrata kroz stomak i inhibiranju apsorpcije glukoze iz tankih creva. Štaviše, konverzija ugljenih hidrata u lipide masnih tkiva i zatim inkorporacija probavnih masti u masna tkiva je redukovana ili odložena, sa propratnom koristi od redukcije ili prevencije štetnih abnormalnosti koje od njih nastaju. Takvu inhibicionu aktivnost glukozidaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., Biochemistry (1969) 8: 4214).
U većini slučajeva prioritetni inhibitor glukozidaze uključuje inhibitor amilaze. Inihibitor amilaze inhibitor je inhibitor glucozidaze koji inhibira enzimsku degradaciju škroba ili glikogena u maltozu. Takvu inhibicionu aktivnost amilaze lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., Metods Enzvmol. (1955) 1: 149). Inhibicija takve enzimske degradacije je korisna za redukciju količine bioraspoloživih šećera, uključujući glukozu i maltozu, i propratnih štetnih abnormalnosti koje od njih nastaju.
Razni inhibitori glukozidaze su poznati prosečnom stručnjaku i i primeri su dati niže.. Prioritetni inhibitori glukozidaze su oni koji su izabrani iz grupa koja se sastoji od akarboze, adipozina, vogliboze, miglitola, emiglitata, kamigliboze, tendamistata, trestatina, pradimicin-Q i salbostatina. Inhibitor glukozidaze, akarboza, i razni srodni derivati amino šećera su opisani u U.S. Patentima No. 4,062,950 i4,174,439 respektivno. Inhibitor glukosidaze, adipozin, je opisan U.S. Patentu No. 4,254,256. Inhibitor glukozidaze, vogliboza, 3,4-dideoksi -4-[[2-hidroksi-1 -(hidroksimetil)etil]amino]-2-C-(hidroksimetil)-D-epi-inozitol, i razni N-supstituisani srodni pseudo-amino šećeri, su opisani u U.S. Patentu No. 4,701,559. Inhibitor glukozidaze, miglitol, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroksietil)-2-(hidroksimetil)-3,4,5-piperidintriol, i razni srodni 3,4,5-trihidroksipiperidini, su opisani u U.S. Patentu No. 4,639,436. Inhibitor glukozidaze, emiglitat, etil p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroksi-2-(hidroksimetil)piperidino]etoksi]-benzoat, i razni srodni derivati i njihove farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina, su opisani u U.S. Patentu No. 5,192,772. Inhibitor glukozidaze, MDL-25637, 2,6-dideoksi-7-0-(3-D-glukopirano-sil-2,6-imino-D-glicero-L-gluko-heptitol, razni srodni homodisaharidi i njihove farmaceutski prihvarljive adicione soli kiselina, su opisani u U.S. Patentu No. 4,634,765. Inhibitor glukozidaze, kamiglibosa, metil 6-deoksi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroksi-2-(hidroksimetil)piperidino]-a-D-glukopiranozid seskvihidrat, srodni deoksi-nojirimcin derivati, razne njihove farmaceutski prihvatljive soli i sintetičke metode za njihovu pripremu su opisani u U.S. Patentima No. 5,157,116 i 5,504,078. Inhibitor glukozidaze, salbostatin, i razni srodni pseudosaharidi su opisani u U.S. Patentu No. 5,091,524.
Razni inhibitori amilaze su poznati prosečnom stručnjaku.. Inhibitor amlaze, tendamistat i razni ciklični srodni peptidi su opisani u U.S. Patentu No. 4,451,455. Inihibitor amlaze AI-3688 i razni srodni ciklični polipeptidi su opisani u U.S. Patentu No. 4,623,714. Inhibitor amilaze inhibitor, trestatin, koji se sastoji od mseše trestatina A, trestatina B i trestatina C i razni amino šećeri koji sadrže trehalozu su opisani u U.S. Patentu No. 4,273,765.
Dodatna anti-dijabetska jedinjenja koja se mogu upotrebiti kao drugo jedinjenje u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska uključuju, na primer sledeće: bigvanidine (na pr., metformin), sekretagoge insulina (na pr., sulfoniluree i glinide), glitazone, ne-glitazon PPARv agoniste, PPARB agoniste, inhibitore DPP-IV, inhibitore PDE5, inhibitore GSK-3, glukagon antagoniste, inhibitore f-1,6-BPase(Metabasis/Sankyo), GLP-1/analoge (AC 2993, takođe poznat kao eksendin-4), insulin i insulin mimetike (Merck natural products). Drugi primeri uključuju PKC-S inhibitore i AGE brejkeri ('breakers').
Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu upotrebiti u kombinaciji sa sredstvom protiv gojaznosti. Svako sredstvo protiv gojaznosti se može upotrebiti kao drugo jedinjenje u takvim kominacijama i ovde su dati primeri. Aktivnost protiv gojaznosti lako određuje posečni stručnjak prema standardnim analizama poznatim u tehnici.
Pogodna sredstva protiv gojaznosti uključuju fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, agoniste f33 adrenergičnog receptora, inhibitore proteina koji prenosi apolipoprotein-B sekreciju/microzomske trigliceride (apo-B/MTP), MCR-4 agoniste, holecistokinin-A (CCK-A) agoniste, inhibitore resorpcije monoamina (na pr., sibutramin), simpatomimetička sredstva, serotoninergička sredstva, antagoniste receptora canabinoida (CB-1) (na pr., rimonabant opisan u U.S. Pat. No. 5,624,941 (SR-141,716A), purin jedinjenja kao što su ona opisana u Publikaciji US Patenta No. 2004/0092520; pirazolo[1,5-a][1,3,5]triazin jedinjenja kao što su ona opisana u US Non-Provisional Patent prijavi No.10/763105 podnetoj 21. januara 2004; i biciklična pirazolil i imidazolil jedinjenja kao što su ona opisana u U.S. Provisional prijavi No. 60/518280 podnetoj 7 novembra 2003), agonisti dopamina (na pr., bromokriptin), analozi receptora hormona koji stimuliše melanocit, 5HT2c agonisti, antagonisti hormon koji koncentriše melanin, leptin (OB protein), leptin analozi, agonisti receptora leptina, antagonisti galanina, inhibitori lipaze (na pr., tetrahidrolipstatin, tj. orlistat), agonisti bombezina, anorectička sredstva (na pr., agonist bombezina), antagonisti neuropeptida-Y , tiroksin, tiromimetička sredstva, dehidroepiandrosteroni ili njihovi analozi, agonisti ili antagonisti receptora glukokokortikoida, antagonisti receptora oreksina , antagonisti proteina vezivanja urokortina , agonisti receptora glukagon-sličnom peptidu-1, ciliarni neurotrofični faktori (e.g., Axokine™), humani agouti-srodni proteini (AGRP), antagonisti recceptora grelina, antagonisti ili inverzni agonisti histamin 3 receptora, agonisti receptora neuromedina U, i slični.
Rimonabant (SR141716A je takođe poznat pod trgovačkim nazivom Accomplia™ dostupan od Sanofi-Synthelabo) može se pripremiti kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 5,624,941.
Drugi pogodni CB-1 antagonisti iuključuju one opisane u U.S. Patentima No. 5,747,524, 6,432,984 i6,518,264; U.S. Patentnim publikacijama No. US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214855, i US2004/0214838; U.S. Patentnoj prijavi serijski No. 10/971599 podnetoj 22. oktobra 2004; i PCT Patentnim publikacijama No. WO 02/076949, WO 03/075660, VVO04/048317, VVO04/013120, i WO 04/012671.
Prioritetni inhibitori proteina koji prenosi apolipoprotein-B sekreciju/mikrozomske trigliceride (apo-B/MTP) za upotrebu kao sredstva protiv gojaznosti su gut-selektivni inhibitori, kao što je dirlotapid opisan u U.S. Patentu No. 6,720,351; 4-(4-(4-(4-((2-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-iltio)metil)-2-(4-hlorofenil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi)fenil)piperazin-1-il)fenil)-2-sek-butil-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on (R103757) opisan u U.S. Patentima No. 5,521,186 i 5,929,075; i implitapide (BAY 13-9952) opisan u U.S. Patentu No. 6,265,431. Kako je ovde korišćeno, izraz "gut-selektivni" znači da MTP inhibitor ima veću izloženost prema gastro-intestinalnim tkivima u odnosu na sistemskizloženost.
Bilo koji tiromimetik se može upotrebiti kao drugo sredstvo u kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Takvu tiromimetičku aktivnost lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., Atherosclerosis (1996) 126: 53-63). Razna tiromimetička sredstva su poznata prosečnim stručnjakuna primer, ona opisana u U.S. Patentima No. 4,766,121; 4,826,876; 4,910,305; 5,061,798; 5,284,971; 5,401,772; 5,654,468; i 5,569,674. Druga sredstva protiv gojaznosti sibutramin koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,929,629. i bromokriptin koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentima No. 3,752,814 i 3,752,888.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu se takođe upotrebiti u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim sredstvima.. Bilo koje anti-hipertenzivno sredstvo se može upotrebiti kao drugo sredstvo u takvim kominacijama i primeri su dati ovde. Takvu antihipertenzivnu aktivnost lako određuje prosečni stručnjak prema standardnim analizama (na pr., merenje krvnog pritiska)
Primeri proizvoda koji sadrže antihipertensivna sredstva i nalaze se sada na tržištu uključuju blokere kalcijumovih kanala, kao što su Cardizem<®>, Adalat<®>, Calan<®>, Cardene<®>, Covera<®>, Dilacor<®>, DynaCirc<®>'Procardia XL<®>, Sular<®>, Tiazac<®>, Vascor<®>, Verelan<®>, Isoptin<®>, Nimotop<®>'Norvasc®, i Plendil<®>; enzim koji pretvara angiotenzin (ACE) inhibitori, kao što su Accupril<®>, Altace<®>, Captopril<®>, Lotensin<®>, Mavik<®>, Monopril<®>, Prinivil<®>, Univasc<®>, Vasotec<®>i Zestril<®>.
Amlodipin i srodni jedinjenja dihidropiridina su opisani u U.S. Patent No. 4,572,909, koji je ovde uključen kao referenca, kao moćna anti-ishemiska i antihipertenzivna sredstva. U.S. Patent No.4,879,303, koji je ovde uključen kao referenca, opisuje amlodipin benzenesulfonat so (takođe nazvanu amlodipin besilat). Amlodipin i amlodipin besilat su moćni i dugotrajni blokeri lalcijumovih kanala.Kao takvi, amlodipin, amlodipine besilat, amlodipin maleat i druge farmaceutski prihvatljive adicione soli amlodipina se upotrebljavaju kao antihiperteniivna sredstva i kao antiishemijska sredstva. Amlodipin beslat se momentalno prodaje kao Norvasc<®>. Amlodipin ima formulu
Blokeri kalcijumovi kanala koji spadaju u okvir ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja: bepridil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,962, 238 ili ponovo objavljenom U.S. No. 30,577; klentiazem, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,567,175; diltiazem, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,562, fendilin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 3,262,977; galopamil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 3,261,859; mibefradil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,808,605; prenilamine, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 3,152,173; semotiadil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,786,635; terodiline, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,371,014; verapamil, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,261,859; aranipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,572,909; barnidipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,220,649; benidipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Evropskoj Patentnoj prijavi publikacija No. 106,275; cilnidipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,672,068; efonidipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No.4,885,284; elgodipin, , koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,952,592; felodipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,264,611; isradipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patent No. 4,466,972; lacidipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,801,599; lerkanidipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,705,797; manidipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,892,875; nikardipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,985,758; nifedipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No.
3,485,847; nilvadipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,338,322; nimodipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,799,934; nisoldipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,154,839; nitrendipine, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,799,934; cinarizin, , koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 2,882,271; flunarizin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,773,939; lidoflazin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,267,104; lomerizin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,663,325; benciklan, koji može biti pripremljen kao štoje opisano Mađarskom Patentu No. 151,865; etafenon, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 1,265,758; i perheksilin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskom Patentu No. 1,025,578. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin (Angiotensin Converting Enzvme Inhibitors, ACE-Inhibitori) koji spadaju u okvir ovog pronalska uključuju, bez ograničenja: alacepril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,248,883; benazepril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,410,520; kaptopril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentima No. 4,046,889 i 4,105,776; ceronapril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,452,790; delapril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,385,051; enalapril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,374,829; fosinopril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,337,201; imadapril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u u U.S. Patentu No. 4,508,727; lisinopril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,555,502; moveltopril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Belgijskom Patentu No. 893,553; perindopril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,508,729; kvinapril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,344,949; ramipril, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 4,587,258; spirapril, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 4,470,972; temokapril, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,699,905; i trandolapril, koji može biti pripremljen kao što je opisano U.S. Patent No. 4,933,361. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Antagonisti receptora angiotenzina-ll (A-ll antagonisti) koji spadaju u okvir ovog pronalska uključuju, bez ograničenja: kandesartan, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 5,196,444; eprosartan, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 5,185,351; irbesartan, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 5,270,317; losartan, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 5,138,069; i valsartan, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S.
Patentu No. 5,399,578. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Blokeri beta-adrenergičnog receptora (beta- ili (3-blokeri) koji spadaju u okvir ovog pronalska uključuju, bez ograničenja: acebutolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,857,952; alprenolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Holandskoj patentnoj prijavi No. 6,605,692; amosulalol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,217,305; arotinolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,932,400; atenolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,663,607 ili 3,836,671; befunolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,853,923; betaxolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,252,984; bevantolol, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S.
Patentu No. 3,857,981; bisoprolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,171,370; bopindolol, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S.
Patentu No. 4,340,541; bukumolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 3,663,570; bufetolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,723,476; bufuralol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,929,836; bunitrolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentima No. 3,940,489 i 3,961,071; buprandolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,309,406; butiridine hidrohloride, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Francuskom Patentu No. 1,390,056; butofilolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,252,825; karazolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 2,240,599; carteolol, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,910,924; karvedilol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,503,067; celiprolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,034,009; cetamolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,059,622; kloranolol, koji može biti pripremljen kao što je opisano u Nemačkom Patentu No. 2,213,044; dilevalol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Clifton et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670; epanolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Evropskoj Patentnoj prijavi Publikacija No. 41,491; indenolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,045,482; labetalol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No, 4,012,444; levobunolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,463,176; mepindolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Seeman et al., Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 241; metipranolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Čehoslovačkoj Patentnoj prijavi No. 128,471; metoprolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,873,600; moprolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,501,7691; nadolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,935, 267; nadoxolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,819,702; nebivalol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,654,362; nipradilol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,394,382; oksprenolol, koji može biti pripremljen kao što je opisano u Britanskom Patentu No. 1,077,603; perbutolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,551,493; pindolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Švajcarskim Patentima No. 469,002 i 472,404; practolol, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,408,387; pronethalol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskom Patentu No. 909,357; propranolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentima No. 3,337,628 i 3,520,919; sotalol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Uloth et al., Journal of Medicinal Chemistrv, 1966, 9, 88; sufinalol, koji može biti pripremljen kao što je opisano u nemačkom Patentu No. 2,728,641; talindol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentima No. 3,935,259 i 4,038,313; tertatolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,960,891; tilisolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,129,565; timolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,655,663; toliprolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,432,545; i ksibenolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,018,824. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Blokeri alfa-adrenergičnog receptora (alfa- ili a-blockeri) koji spadaju u okvir ovog pronalska uključuju, bez ograničenja: amosulalol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,217,307; arotinolol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 3,932,400; dapiprazol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,252,721; doksazosin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,188,390; fenspirid, koji može biti pripremljen
kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,399,192; indoramin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,527,761; labetolol; naftopidil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,997,666; nicergolin, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,228,943; prazosin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,511,836; tamsulosin, koji može biti pripremljen kao štoje
opisano u U.S. Patentu No. 4,703,063; tolazolin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 2,161,938; trimazosin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 3,669,968; i johimbin, koji može biti izdvojen iz prirodnih izvora prema metodama koje su dobto poznate prosečnom stručnjaku. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde
uključena kao referenca.
Izraz "vazodilator," gde je ovde korišćen, ima namenu da uključi cerebralne vazodilatore, koronarne vazodilatore i periferalne vazodilatore. Cerebralni vazodilatori koji spadaju u okvir ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja: benciklan; cinarizin; citikolin, koji mogu diti izdvojeni iz prirodnih izvora kao što je opisano u Kennedv et al., Journal of the American Chemical Societv, 1955, 77, 250 ili sintetizovani kao što je opisano u Kennedv, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185; cklandelat, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,663,597; ciklonikat, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 1,910,481; diizopropilamin dihloroacetat, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskom Patentu No. 862,248; eburnamonin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Hermann et al., Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540; fasudil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,678,783; fenoxedil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,818,021; flunarizin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,773,939; ibudilast, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,850,941; ifenprodil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,509,164; lomerizine, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,663,325; nafronil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,334,096; nikametat, koji može biti pripremljen kao što je opisano u Blicke et al., Journal of the American Chemical Society, 1942, 64,1722; nicergoline, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano, nimodipin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,799,934; papaverin, koji može biti pripremljen kao štoje prikazano u Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371; pentifillin, koji može biti pripremljen kao što je opisano u nemačkom Patentu No. 860,217; tinofedrine, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,563,997; vincamin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 3,770,724; vinpocetin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,035,750; i vikvidil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 2,500,444. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Koronarni vazodilatori koji spadaju u okvir ovog ponalaska uključuju, bez ograničenja; amotrifene, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,010,965; bendazol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u J. Chem. Soc. 1958, 2426; benfurodil hemisukcinat, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,355,463; benziodaron, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,012,042; hloracizin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskom Patentu No. 740,932; hromonar, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,282,938; lobenfural, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskom Patentu No. 1,160,925; klonitrat, koji može biti pripremljen od propandiola, prema metodama koje du dobro poznate prosečnom stručnjaku, na pr., vidisee Annalen,1870, 155, 165; korikmen, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,452,811; dilazep, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,532,685; dipiridamol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskom Patentu No. 807,826; droprenilamin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 2,521,113; eflosat, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskim Patentima No. 803,372 i 824,547; eritritil tetranitrat, koji može biti pripremljen nitrovanjem eritritola prema metodama koje du dobro poznate prosečnom stručnjaku; etafenon, koji može biti pripremljen kao što je opisano u Nemačkom Patentu No. 1,265,758; fendilin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,262,977; floredil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 2,020,464; ganglefen, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.S.R. Patentu No. 115,905; heksestrol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 2,357,985; heksobendin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,267,103; itramin tosilat, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Švedskom Patentu No. 168,308; kellin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Baxter et al., Journal of the Chemical Societv, 1949, S 30; lidoflazin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patent No. 3,267,104; manitol heksanitrat, koji može biti pripremljen nitrovanjem manitola prema metodama koje du dobro poznate prosečnom stručnjaku; medibazin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,119,826; nitroglicerin; pentaeritritol tetranitrat, koji može biti pripremljen nitrovanjem pentaeritritola prema metodama koje du dobro poznate prosečnom stručnjaku; pentrinitrol, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 638,422-3; perheksilin, koji može biti pripremljen kao što je gore opisano; pimefilin, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,350,400; prenilamin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,152,173; propatil nitrat, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Francuskom Patentu No. 1,103,113; trapidil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Istočnonemačkom Patentu No. 55,956; tricromil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 2,769,015; trimetazidin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,262,852; trolnitrat fosfat, koji može biti pripremljen nitrovanjem trietanolamina pa zatim taloženjem sa dosfornom kiselinom, prema metodama koje du dobro poznate prosečnom stručnjaku; visnadin, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentima No. 2,816,118 i 2,980,699. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Periferalni vazodilatori koji spadaju u okvir ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja: aluminum nikotinat, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 2,970,082; bametan, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Corrigan et al., Journal of the American Chemical Societv, 1945, 67, 1894; bencicklan, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano, betahistin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u VValter et al.; Journal of the American Chemical Societv, 1941, 63, 2771; bradikinin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Hamburg et al., Arch. Biochem. Biophvs., 1958, 76, 252; brovinkamin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,146,643; bufeniod, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,542,870; buflomedil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,895,030; butalamin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,338,899; cetiedil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Francuskim Patentima No. 1,460,571; ciklonikat, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 1,910,481; cinepazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Belgijskom Patentu No. 730,345; cinarizin, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano, ciklandelat, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano, diizopropilamin dihloroacetat, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano, eledoisin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskom Patentu No. 984,810; fenoksedil, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano, flunarizin, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano, hepronikat, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,384,642; ifenprodil, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano, iloprost, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patent No. 4,692,464; inositol niacinate, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Badgett et al., Journal of the American Chemical Societv, 1947, 69, 2907; izoksuprin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patent No. 3,056,836; kallidin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano uBiochem. Biophys. Res. Commun.,1961, 6, 210; kallikrein, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 1,102,973; moksislit, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 905,738; nafronil, koji može biti pripremljen kao što je gore opisano, nikametat, koji može biti pripremljen kao što je gore opisano,nicergolin, koji može biti pripremljen kao što je gore opisano, nikofuranoz, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Švajcarskom Patentu No. 366,523; nilidrin, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentima No. 2,661,372 i 2,661,373; pentiflin, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano, pentoksifilin, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,422,107; piribedil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,299,067; prostaglandin Ei, koji može biti pripremljen bilo kojom od metoda koje su prikazane u Merck lndex, Twelfth Edition, Budaveri, Ed., New Jersey, 1996, p. 1353; suloktidil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Nemačkom Patentu No. 2,334,404; tolazolin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patent No. 2,161,938; i ksantinol niacinat, koji može biti pripremljen kao što je opisano u Nemačkom Patentu No. 1,102,750 ili Korbonits et al., Acta. Pharm. Hung., 1968. 38, 98. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Izraz "diuretik", u okviru ovog pronalaska, ima namenu da uključi diuretike derivate benzotiadiazina, diuretike organometalna jedinjenja žive, diuretike purine, diuretike steroide, diuretike derivate sulfonamida, diuretike uracile i druge diuretike kao što su amanozin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Austrijskom Patentu No. 168,063; amilorid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Belgijskom Patentu No. 639,386; arbutin, koji može biti pripremljen kao što je opisano u Tschitschibabin, Annalen, 1930, 479, 303; hlorazanil, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Austrijskom Patentu No. 168,063; etakrinska( ethacrynic)kiselina, koja može biti pripremljena kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,255,241; etozolin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,072,653; hidrakarbazin, koji može biti pripremljen kao što je opisano u Britanskom Patentu No. 856,409; izosorbid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,160,641; manitol; metohalkon, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Freudenberg et al., Ber., 1957, 90, 957; muzolimin, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 4,018,890; perheksilin, koji može biti pripremljen kao štoje gore opisano; tikrinafen, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,758,506; triamteren koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,081,230; iurea. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Diuretici derivati benzotiadiazin u okviru ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja: altiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskom Patentu No. 902,658; bendroflumetiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,265,573; benztiazid, McManus etal., 136th Am. Soc. Meeting (Atlantic City, September 1959), Abstract of papers, pp 13-0; benzilhidrohlorotiazid, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,108,097; butiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskim Patentima No. 861,367 i 885,078; hlorotiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentima No. 2,809,194 i2,937,169; hlortalidon, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,055,904; ciklopentiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Belgijskom Patentu No. 587,225; ciklotiazid, koji može biti pripremljen kao što je opisano u VVhitehead et al., Journal of Organic Chemistrv, 1961, 26, 2814; epitiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,009,911; etiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britaanskom Patentu No. 861,367; fenhizon, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,870,720; indapamid, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,565,911; hidrohlorotiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,164,588; hidroflumetiazid, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,254,076; metiklotiazid, koji može biti pripremljen kao što je opisano u Close et al., Journal of the American Chemical Societv, 1960, 82, 1132; metikran, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Francuskim Patentima No. M2790 i1,365,504; metolazon, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patenut No. 3,360,518; paraflutizid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Belgijskom Patentu No. 620,829; politiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,009,911; hinetazon, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 2,976,289; teklotiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Close et al., Journal of the American Chemical Societv, 1960, 82, 1132; itrihlormetiazid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u deStevens et al., Experientia, 1960, 16, 113. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Diuretici derivati sulfonamida koji spadaju u okvir ovog pronalaska uključuju, bez ograničenja: acetazolamid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 2,980,679; ambusid, koji može biti pripremljen kao što je opisano u U.S. Patentu No. 3,188,329; azosemid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,665,002; bumetanide, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patent No. 3,634,583; butazolamid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Britanskom Patentu No. 769,757; hloraminofenamid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentima No. 2,809,194, 2,965,655 i 2,965,656; klofenamid, koji može biti pripremljen kao
štoje opisano u Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307; klopamid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,459,756; kloreksolon, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,183,243; disulfamid, koji može biti pripremljen kao štoje
opisano u Britanskom Patentu No. 851,287; etoksolamid, koji može biti pripremljen kao što je opisano u Britanskom Patentu No. 795,174; furosemid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,058,882; mefrusid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 3,356,692; metazolamid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S. Patentu No. 2,783,241; piretanid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,010,273; torasemid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 4,018,929; tripamide, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u Japanskom
Patentu No. 73 05,585; i ksipamid, koji može biti pripremljen kao štoje opisano u U.S.
Patentu No. 3,567,777. Otkrića svih takvih U.S. Patenata su ovde uključena kao referenca.
Osteoporoza je sistemsko skeletno obljenje, koje karakteriše niska masa kostiju i pogoršanje tkiva kostiju, što dovodi do povećanja krtosti kostiju i podložnosti prelomu. U S.A.D.ovo stanje pogađa više od 25 miliona ljudi i čini više od 13 miliona preloma svake godine, uključujući 500 000 preloma kičme, 250 000 preloma kuka i 240 000 preloma ručnih zglobova godišnje. Prelomi kuka su najozbiljnija posledica osteoporoze, sa 5 - 20% pacijenata koji umiru tokom jedne godine, i preko 60% od preživelih koji se onesposobe.
Stariji su u najvećem riziku od osteoporpze, i predviđanja su da će se problem prema tome, značajno povećati sa starenjem populacije. Predviđa se da će širom svetaa pojava preloma biti povećana tri puta tokom sledećih 60 godinaa, i jedna studija je pokazala da će u 2050. biti 4.5 miliona preloma kuka širom sveta.
Žene imaju veči rizik od osteoporoze nego muškarci. One doživljavaju jako ubrzavanje gubitka kosti tokom pet godina posle menopauze. Drugi faktorimkoji povećavaju rizik su pušenje, zloupotreba alkohola, nedovoljno kretanje i mali unos kalcijuma.
Prosečni stručnjak će razumeti da se anti-resorptivna sredstva (na primer, progestini, polifosfonati, bifosfonati, agonisti/antagolnisti estrogena, estrogen, kombinacije estrogen/progestin, Premarin<®>, estron, estriol ili 17a- ili 17B-etinil estradiol) mogu upotrebiti zajedno sa jedinjenjima predmetnog pronalaska.
Tipični progestini su dostupni iz komercijalnih izvora i uključuju: algeston acetofenid, altrenogest, amadinon acetat, anageston acetat, hlormadinon acetat, cingestol, klogeston acetat, klomegeston acetat, delmadinon acetat, desogestrel, dimetisteron, didrogesteron, etineron, etinodiol diacetat, etonogestrel, flurogeston acetat, gestaklon, gestoden, gestonoron kaproat, gestrinon, haloprogesteron, hidroksiprogesteron kaproat, levonorgestrel, linestrenol, medrogeston, medroksiprogesteron acetat, melengestrol acetat, metinodiol diacetat, noretindron, noretindron acetat, noretnodrel, norgestimat, norgestomet, norgestrel, oksogeston fenpropionat, progesteron, hingestanol acetat, hingestron, and tigestol
Prioritetni progestini su medroksiprogestron, noretindron and noretinodrel.
Tipični polifosfonati koji inhibiraju resorpciju kostiju uključuju polifosfonate tipa opisanog u U.S. Patentu 3,683,080, čija otkrića su ovde uključena kao referenca.. Prioritetni polifosfonati su geminalni difosfonati (koje nazivamo i bis-fosfonati). Dinatrijum tiludronat je naročito prioritetan polifosfonat. Ibandronska kiselina je naročito prioritetan polifosfonat. Alendronat and resindronat su naročito prioritetni polifosfonati. Zoledronska kiselina je naročito prioritetan polifosfonat. Drugi prioritetni polifosfonati su 6-amino-1-hidroksi-heksiliden-bisfosfonska kiselina i 1-hidroksi-3(metilpentilamino)-propiliden-bisfosfonska kiselina acid. Polifhosfonati se mogu administrirati u obliku kiseline, ili kao rastvorljiva so alkalnog metala, ili so zemnoalkalnog metala. Estri polifosfonata koji se mogu hidrolizovati su takođe uključeni.. Specifični primeri uključuju etane-1-hidroksi -1,1-difosfonsku kiselinu, metan difosfonsku kiselinu, pentan-1-hidroksi-1,1-difosfonsku kiselinu, metan dihloro difosfonsku kiselinu, metan difosfonsku kiselinu, hidroksi difosfonsku kiselinu, etan-1-amino -1,1-difosfonsku kiselinu, etan-2-amino-1,1-difosfonsku kiselinu, propan-3-amino-1-hidroksi-1,1 -difosfonsku kiselinu, propan-N,N-dimet!-3-amino-1-hidroksi-1,1-difosfonsku kiselinu, propan-3,3-dimetl-3-amino-1-hidroksi-1,1-difosfonsku kiselinu, fenil amino metan difosfonsku kiselinu, N,N-dimetlamino metan difosfonsku kiselinu, N(2-hidroksietil) amino metan difosfonsku kiselinu, butan-4-amino-1-hidroksi-1,1- difosfonsku kiselinu, pentan-5-amino-1-hidroksi-1,1- difosfonsku kiselinu, heksan-6-amino-1-hiidroksi-1,1- difosfonsku kiselinu, i njihove farmaceutski prihvatljive estre i soli.
Posebno, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti kombinovana sa agonistima/antagonistima estrogena sisara. Bilo koji agonist/antagonist estrogena se može upotrebiti u aspektu kombinovanja ovog pronalaska.. Izraz agonist/antagonist estrogena se odnosi na jedinjenja koja se vezuju za receptor estrogena, inhibiraju promet kostiju i/ili sprečavaju gubitak kostiju. Posebno, agonisti estrogena su ovde definisani kao hemijska jedinjenja koja su sposobna da se vezuju za mesta receptora estrogena u tkivima sisara, i oponašaju akciju estrogena u jednom ili više tkiva. Agonisti estrogena su ovde definisani kao hemijska jedinjenja koja su sposobna da se vezuju za mesta receptora estrogena u tkivima sisara, i oponašaju akciju estrogena u jednom ili više tkiva. Takve aktivnosti lako određuje prosečni stručnjak standardnih analiza uključujući analize vezivanja receptora estrogena, standardne histomorometriske and densitometriske metode, i Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometrv, Raven Press, New York, 1994, str. 1-74; Grier S.J. et. al., The Use of Dual-Energv X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; VVahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, str. 1-296). Razna takva jedinjenja su niže opisana i referisana.
Drugi prioritetni agonist/antagonist estrogena je 3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-akrilna kiselina, koja je opisana u VVillson et al., Endocrinologv, 1997, 138, 3901-3911.
Drugi prioritetni agonist/antagonist estrogen je tamoksifen: (etanamin,2-(-4-(1,2-difenil-1- butenil)fenoksi)-N,N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilat(1:1)) i srodna jedinjenja koja su opisana u U.S. patentu 4,536,516, čija otkrića su ovde uključena kao referenca.
Drugo srodno jedinjenje je 4-hidroksi tamoxifen, koji je opisan u U.S. patentu 4,623,660, čija otlrića su ovde uključena kao referenca.
Prioritetni agonist/antagonist estrogena je raloksifen: (metanon, (6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(1-piperidinil)etoksi)fenil)-hidrohlorid) koji je opisan u U.S. patentu 4,418,068, čija otkrića su ovde uključena kao referenca.
Drugi prioritetni agonist/antagonist estrogena je toremifen: (etanamin, 2-(4-(4-hloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoksi)-N,N-dimetil-, (Z)-, 2-hidroksi-1,2,3-propantrikarboksilat (1:1) koji je opisan u U.S. patentu 4,996,225, čija otkrića su ovde uključena kao referenca.
Drugi prioritetni agonist/antagonist estrogena je centhroman: 1-(2-((4-(-metoksi-2,2, dimetil-3-fenil-hroman-4-il)-fenoksi)-eiil)-pirolidin, koji je opisan u U.S. patentu 3,822,287, čija otkrića su ovde uključena kao referenca. Takođe prioritetan je levormeloksifen.
Drugi prioritetni agonist/antagonist estrogena je idoksifen: (E)-1-(2-(4-(1-(4-jodo-fenil)-2- fenil-but-1-enil)-fenoksi)-etil)-pirolidinon, koji je opisan u U.S. patentu 4,839,155, čija otkrića su ovde uključena kao referenca.
Drugi prioritetni agonist/antagonist estrogena je 2-(4-metoksi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenoksi]- benzo[b]tiofen-6-ol koji je opisan u U.S. Patentu No. 5,488,058, čija otkrića su ovde uključena kao referenca.
Drugi prioritetni agonist/antagonist estrogena je 6-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-benzil)-naftalen-2-ol, koji je opisan u U.S. patentu 5,484,795, čija otkrića su ovde uključena kao referenca.
Drugi prioritetni agonist/antagonist estrogena je (4-(2-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi)-fenil)-(6-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanon koji je opisan, zajedno sa načinima pripreme, u PCT publikaciji No. WO 95/10513 prenetoj na Pfizer Inc.
Drugi prioitetni agonisti/antagonisti estrogena uključuju jedinjenja, TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories) i arazoksifen.
Drugi ptiotitetni agonisti/antagonisti estrogena uključuju jedinjenja opisana u U.S. patentu 5,552,412, čija otkrića su ovde uključena kao referenca.. Naročito prioritetna tamo opisana jedinjenja su: c/s-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; (-)-c/s-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol (takođe poznat kao lazofoksifen); c/s-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalene-2-ol; c/s-1-(6'-pirolodinoetoksi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen;
1-(4'-pirolidinoetoksifenil)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin;
c/'s-6-(4-hidroksifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol; i
1-(4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin.
Drugi agonisti/antagonisti estrogena su opisani U.S. patentu 4,133,814 (čija otkrića su ovde uključena kao referenca). U.S. patent 4,133,814 opisuje derivate f 2-fenil-3-aroil-benzotiofena i 2-fenil-3-aroilbenzotiofen-1-oksida.
Druga sredstva protiv osteoporoze, koja se mogu upotrebiti kao drugo sredtsvo u kombinaciji sa jedinjenje predmetnog ponalaska uključuju na primer, sledeće: hormon paratiroide (PTH) (anaboličko sredstvo kostiju); sekretagoge hormona paratiroide (PTH) (bidi, na pr., U.S. Patent No. 6,132,774), naročito antagonisti receptora kalcijuma; kalcitonin; i vitamin D i analozi vitamina D.
Bilo koji selektivni modulator receptora androgena (SARM) može se upotrebiti kombinaciji sa jedinjenjem predmetnog pronalaska.. Selektivni modulator receptora androgena (SARM) je jedinjenje koje poseduje androgenu aktivnost i koje ispoljava efekte prema određenim tkivima.. SARM jedinjenja mogu da funkcionišu kao agonisti receptora androgena, parcijalni agonisti, parcijalni antagonisti ili antagonisti. Primeri pogodnih SARM uključuju jedinjenja kao štoje ciproteron acetat, hlormadinon, flutamid, hidroksiflutamid, bikalutamid, nilutamid, spironolakton, derivati 4-(trifluorometil)-2(1H)-pirrolidino[3,2-g] hinolina, derivati 1,2-dihidropiridino [5,6-g]hinolina i derivati piperidino[3,2-g]hinolinona.
Cipteron, takođe poznat kao (1b,2b)-6-hloro-1,2-dihidro-17-hidroksi-3'H-ciklopropa[1,2]pregna-1,4,6-trien-3,20-dion je opisan u U.S. Patentu 3,234,093. Hlormadinontakođe poznat kao 17-(acetiloksi)-6-hloropregna-4,6-dien-3,20-dion, u svom acetatnom obliku, deluje kao anti-androgen i opisan je u U.S. Patentu 3,485,852. Nilutamid, takođe poznat kao 5,5-dimetil-3-[4-nito-3-(trifluorometil)fenil]-2,4-imidazolidinedion i pod trgovačkim nazivom Nilandron® je opisan u U.S. Patentu 4,097,578. Flutamid, takođe poznat kao 2-metil-N-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenil] propanamid i pod trgovačkim nazivom Eulexin® je opisan u U.S. Patentu 3,847,988. Bicklutamid, takođe poznat kao 4'-cijano-a',a',a'-trifluoro-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-metilpropiono-m-toluidid i pod trgovačkim nazivom Casodex® je opisan u EP-100172. Enantiomeri biklutamid su diskutovani u Tucker and Chesterton,J. Med. Chem.1988, 31, 885-887. Za hidroksiflutamid, poznati antagonist receptora androgena u mnogim tkivima, sugerisano je da funkcioniše kao SARM za efekte na stvaranje IL-6 osteoblastima kao štoje opisano u Hofbauer et al.J. Bone Miner.Res. 1999, 14, 1330-1337. Dodatni SARM su opisani u U.S. Patentima 6,017,924; WO 01/16108, WO 01/16133, WO 01/16139, VVO 02/00617, WO 02/16310, U.S. Patentnoj prijavi publikacija No. US 2002/0099096, U.S. Patentnoj prijavi publikacija No. US 2003/0022868, VVO 03/011302 i VVO 03/011824. Sve gore date reference su ovde uključene kao referenca.
Početni materijali i reagensi za gore opisana jedinjenja su takođe lako dostupni ili ih prosečni stručnjak može lako sintetizovati koristeći standardne metode organske sinteze. Na primer, mnoga od jedinjenja koja su ovde korišćena, su srodna, ili izvedena od jedinjenja za koje postoje veliki naučni interes i komercijalna potreba, pa su stoga mnoga takva jedinjenja komercijalno dostupna ili objavljena u literaturi ili se mogu lako pripremiti od drugih komercijalno dostupnih supstanci koje su objavljene u literaturi.
Neka od jedinjenja ovog pronalaska ili intermedijeri u njihovoj sintezi imaju asimetrični atom ugljenika i prema tome su enantioeri ili dijastereoizomeri. Dijastereoizomerne smeše se mogu razdvojiti u svoje individualne dijastereoizomere na osnovu njihovih fizičkohemijskih razlika metodama koje su poznate per se, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri swe mogu razdvojiti, na primer, hiralnim HPLC metodama ili prervaranjem enantiomerne smeše u dijastereoizomernu smešu reakcijom sa pogodnim optički aktivnim jedinjenjem (na pr., alkoholom), razdvajanjem dijastereoizomera i pretvaranjam (na pr., hidrolizom) individualnih dijastereoizomera u čiste enantiomere. Takođe, enantiomerna smeša jedinjenja ili intermedijera u njihovoj sintezi koja sadrži grupu kiseline ili baze može se razdvojiti u njihove odgovarajuće čiste enantiomere stvaranjem dijasteroizomernih soli sa optički čistom bazom ili kiselinom (na pr., 1 -femil-etil- amin, dibenzil tartarat ili vinska kiselina) i razdvajanjem dijastereoizomera frakcionom kristalizacijom praćenu neutralizacijom da se razbije so, dobijajući na taj način čiste enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući dijasteroizomere, enantiomere i njihove smeše se smatraju kao deo ovog pronalaska za oba jedinjenja predmetnog pronalaska, uključujući jedinjenja predmetnog pronalaska. Takođe, neka od jedinjenja ovog pronalaska su atropoizomeri (na pr., supstituisani biarili) i smatraju se delom ovog pronalaska.
Specifičnije, jedinjenja ovog pronalaska se mogu dobiti u enantiomerno obogaćenom obliku razdvajanjem racemata krajnjeg jedinjenja ili intermedijera u njegovoj sintezi, korišćenjem hromatografije ( prvenstveno tečne hromatografije visokog pritiska, HPLC) na asimetričnoj smoli (prioritetno Chiracel™ AD ili OD (dobijen od Chiral Technologies, Exton, Pennsvlvania) sa mobilnom fzom koja se sastoji od ugljovodonika (prioritetno heptan ili heksan) koji sadrži između 0 i 50 % izopropanola (prioritetno uzmeđu 2 i 20 %) i između 0 i 5 % alkil amina (prioritetno 0.1 % dietilamina). Koncentrovanje proizvoda koji sadrže frakcije dobija se željeno jedinjenje.
Neka jedinjenja ovog pronlaska su kisela i ona grade soli sa farmaceutski prihvatljivim katjonom. Sve takve soli su u okviru ovog pronalaska i mogu biti pripremljene konvencionalnim metodama kao štoje kombinovanje kiselih i baznih entiteta, obično u stehiometrijskom odnosu, bilo u vodenom, nevodenom ili delimično vodenom medijumu, kako je pogodno. Soli se izdvajaju bilo filtriranjem, taloženjem sa ne-rastvaračm i zatim filtriranjem, isparavanje rastvarača, ili, u skučaju vodenog rastvora, liofilizacijom, kako je pogodno. Jedinjenja mogu biti dobijena u kristalnom obliku rastvaranjem u odgovarajućem rastvaraču/rastvaračima kao štoje etanol, heksani oilil smeše vode i etanola.
Osim tog, kad su jedinjenja ovog pronalska grade hidrate ili solvate, oni takođe spadaju u okvir ovog pronalaska.
Jedinjenja ovog pronalaska, njihovi prolekovi i soli takvih jedinjenja i prolekova su svi adaptirani za terapeutsku upotrebu kao sredstva koja inhibiraju aktvnost transfera proteina holesterol estra kod sisara, naročito ljudi. Stoga, jedinjenja ovog pronalaska podižu nivo HDL holesterola u plazmi, sa njim povezanih komponenata, i funkcija koje oni imaju kod sisara, naročito ljudi. Usled njihove aktivnosti, ova sredstva takođe redukuju nivoe u plazmi triglicerida, VLDL holesterola, Apo-B, LDL holesterola i sa njima povezanih komponenti koda sisara, naročito ljudi. Štaviše, ova jedinjenja su korisna za izjednačavanje LDL holesterola i HDL holesterola. Prema tome, ova jedinjenja su korisna za lečenje i korekciju raznih dislipidemija za koje je primećeno da su povezane sa razvojem i pojavom ateroskleroze i kardiovaskularnih oboljenja, uključujući koronarno arterijsko oboljenje, koronarno oboljenje srca, koronarno vaskularno oboljenje, periferalno vaskularno oboljenje, hipoalfalipoproteinemiju, hipobetalipoproteinemiju, hipergliceridemiju, hiperholešterolemiju, familijarnu hiperholešterolemiju, nizak HDL i sa njim povezane komponente, visok LDL i sa njime povezane komponente, povišen Lp(a), povišen LDL male gustine, povišen VLDL i sa njim povezane komponente i post-pradijalna lipemija.
Dalje, uvođenje funkcionalnog CETP gena u životinje kojima nedostaje CETP (miševi) dovodi do redukovanja HDL nivoa (Agellon, L.B., et al:J. Biol. Chem.(1991) 266: 10796-10801.) i povećanu sklonost ka aterosklerozi.(Marotti, K.R., et al:Nature(1993) 364: 73-75.). Takođe, inhibicija aktivnosti CETP inhibitiornim antitelom podiže HDL-holesterol kog hrčaka (Evans, G.F., et al:J. of Lipid Research(1994) 35: 1634-1645.) i zečeva (VVhitlock, M.E., et al:J. Clin. Invest.(1989) 84: 129-137). Potiskivanje povećanog plazma CETP intravenoznom injekcijom sa antisens oligodeoksi-nukleotidom protiv CETP mRNA redukuje aterosklerozu kode zečeva hranjenih holesterolom (Sugano, M., et al:J. of Biol. Chem.
(1998) 273: 5033-5036 ). Što je važno, humani subjekti deficientni u plazma CETP, usled genetskih mutacija, imaju znatno povišen plazma HDL-holesterol nivoe i apolipoprotein A-l, glavnu apoprotein komponentu HDL.Osim toga, većina demonstrira značajno smanjeni plazma LDL holesterol i apolipoprotein B (glavnu apolipoprotein komponentu of LDL. (Inazu, A., Brown, M.L., Hesler, C.B., et al.:N. Engl. J. Med.(1990) 323: 1234-1238.)
S obzirom na negativnu korelaciju između nivoa HDL holesterola i sa HDL povezanim lipoproteinima, i pozitivnu korelaciju između triglicerida, LDL holesterola, i sa njim pobezanim apolipoproteinima u krvi sa razvojem kardiovaskularnih, cerebralnih vascularnih i periferalnih vaskularnih oboljenja, jedinjenja ovog pronalaska, njihovi prolekovi i soli takvih jedinjenja i prolekova, na osnovu njihovog farmakološkog dejstva, korisna su za prevenciju, zaustavljanje i/ili regresiju ateroskleroze i sa njom povezanih stanja oboljenja. Ovo uključuje kardiovaskularne poremećaje, (na pr., angina, ishemija, kardiačna ishemija and miokardialni infarkt), komplikacije usled terapija kardiovaskularnih oboljenja (na pr., reperfuzion povrede i angioplastična restenoza), hipertenzija, povišeni kardiovaskularni rizik povezan sa hipertenzijom, šlog, ateroskleroza povzana sa transpatacijom organa, cerebrovaskularno oboljenje, cognitivna disfunkcija (uključujući, bez ograničenja, demenciju kao sekundarno oboljenje ateroskleroze, kratkotrajne cerebralne ishemijske napade, neurodegeneraciju, neuronalnu deficienciju, i usporeni početak ili procesija of Alzheimer-ove bolesti), povišeni nivoi oksidativnog stresa, povišeni nivoi C-reaktivnog proteina, metabolički sindrom i povišeni nivoi HbA1C.
Zbog blagotvornih efekata široko povezanih sa povišenim HDL nivoima, sredstvo koje inihibira aktivnost CETP kod ljudi, usled svoje sposobnosti povećanja HDL, takođe obezbeđuje vredne načine za terapiju u mnogim drugim oblastima oboljenja.
Prema tome, s obzirom na sposobnost jedinjenja ovog pronalaska, njihovih prolekova i soli takvih jedinjenja i prolekova da promene sastav lipoproteina inhibicijom transfera holesterol estra, ona se mogu koristiti u lečenju vaskularnih komplikacija povezanih sa dijebetesom, abnormalnosti lipoproteina povezanih sa dijabetesom i seksualne disfunkcije povezane sa dijabetesom i vaskularnim oboljenjem.. Hiperlipidemija je prisutna kod većine subjekata sa dijabetes mellitus (Howard, B.V. 1987. J. Lipid Res. 28, 613). Čak i u prisustvu normal nivoa lipida, diabetičari podležu većem riziku od kardiovaskularnih oboljenja. (Kannel, W.B. and McGee, D.L. 1979. Diabetes Care 2, 120). Poznato je daje transfer holesterol estra posredovan saCETP abnormalno povećan kako kod dijabetesa zavisnog od insulina (Bagdade, J.D., Subbaiah, P.V. and Ritter, M.C. 1991. Eur. J. Clin. Invest. 21, 161), tako i kod dijabetesa koji ne zavisi od insulina (Bagdade. J.D., Ritter, M.C, Lane, J. and Subbaiah. 1993. Atherosclerosis 104, 69). Sugerisano je da abnormalno povećanje transfera holesterola dovodi do promenna u sastavu lipoproteina, naročito za VLDL iLDL, koji su viš that are more aterogenski (Bagdade, J.D., VVagner, J.D., Rudel, L.L., and Clarkson, T.B. 1995. J. Lipid Res. 36, 759). Ove promene ne moraju da se primete tokom routinskom pomatranja lipida. Stoga će predmetni ponalazak biti koristan za redukciju rizika od vaskularnih komplikcija koje su posledica dijabetskog stanja.
Opisana sredstva su korisna za lečenje gojaznosti i povišenog kardiovaskularnog rizika povezanog sa gojaznošću. I kod ljudi (Radeau, T., Lau, P., Robb, M., McDonnell, M., Ailhaud, G. and McPherson, R., 1995.Journal of Lipid Research.36 (12):2552-61) i kod drugih primata (Quinet, E., Tali, A., Ramakrishnan, R. and Rudel, L, 1991.Journal of Clinical Investigation.87 (5):1559-66) iRNK za CETP je ekspresovana na visokom nivou adipoznom tkivu. Adipozna iRNK se povećava sa masnom ishranom (Martin, L. J., Connellv, P. W., Nancoo, D., Wood, N., Zhang, Z. J., Maguire, G., Quinet, E., Tali, A. R., Marcel, Y. L. and McPherson, R., 1993.Journal of Lipid Research.34 (3):437-46), i prevodi u funkcionalni transfer proteina i preko sekrecije značajno doprinosi nivoima CETP u plazmi.. U humanim adipoctima masa cholesterola je isporučena sa plazma LDL i HDL (Fong, B. S., and Angel, A., 1989.Biochimica et Biophysica Acta.1004 (1):53-60). Unos HDL holesteril estra zavisi u velikoj meri od CETP (Benoist, F., Lau, P., McDonnell, M., Doelle, H., Milne, R. and McPherson, R., 1997.Journal of Biological Chemistry.272 (38):23572-7). Ova sposonost CETP da stimuliše unos HDL cholesterila, spojena sa pojačanim vezivanjem HDL za adipocite kod gojaznih subjekata (Jimenez, J. G., Fong, B., Julien, P., Despres, J. P., Rotstein, L, and Angel, A., 1989.International Journal ofObesity.13 (5):699-709), suggeriše ulogu CETP, ne samo u generisanju fenotipa niskog HDL za ove subjekte, već i u razvoju same gojaznosti unapređivanjem akumulacije holesterola. Inhibitori aktivnosti CETP koji ovaj process služe prema tome kao korisni dodaci za dijetetsku terapiju radi smanjenja težine..
CETP inhibitori su korisni u lečenju zapaljenja usled Gram-negativne sepse i and septičnog šoka. Na primer, sistemsk toksiiičnost Gram-negativne sepse je u velikoj meri usled endotoksina, a lipopolisacharida (LPS) oslobođenog sa spoljne površine bakterije, što izaziva ekstenzivni zapaljenski odgovor. Lipopolisacharid može da gradi komplekse sa lipoproteinima (Ulevitch, R.J., Johnston, A.R., and VVeinstein, D.B., 1981. J. Clin. Invest. 67, 827-37).In vitrostudije su pokazale da vezivanje LPS za HDL suštinski redukuje stvaranje i oslobađanje medijatora zapaljenja.(Ulevitch, R.J., Johhston, A.R., 1978. J. Clin. Invest. 62, 1313-24).In vivostudije pokazuju da su transgeni miševi koji eksprimirju humani apo-AI i povišene nivoe HDL zaštićeni od septičkog šoka (Levine, D.M., Parker, T.S., Donnellv, T.M., VValsh, A.M., and Rubin, A.L 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). Štoje važno, administracija rekonstituisane HDL ljudima prvociranim endotoksinom dovodela je do smanjenog zapaljenjskog (Pajkrt, D., Doran, J.E., Koster, F., Lerch, P.G., Arnet, B., van der Poli, T., ten Cate, J.W., and van Deventer, S.J.H. 1996. J. Exp. Med. 184, 1601-08). Inhibitori CETP, zbog činjenice da podižu nivoe HDL levels, oslabljuju razvoj zapaljenja i septičlo šok. Ova jedinjenja bi takođe bila korisna u lečenju endotoksemike, autoimmunih oboljenja i indikacija drugih sistemskih oboljenja, odbacivanja transplantiranih organa i tkiva i kancera.
Korisnost jedinjenja pronalaska i njihovih prolekova i soli takvih jedinjenja i prolekova kaomedicinskih sredstava za lečenje gore opisanih oboljenja/stanja kod sisara (na pr., ljudi, muškaraca i žena) je demonstratirana aktivnošću ovih jedinjenja u konvencionalnim analizamain vitroanalizama dole opisanim.In vivonaalize (sa odgovarajućim modifikacijama u okviru tehnike) mogu se upotrebiti da se odredi aktivnost drugih sredstava koji kontrolišu lipide ili trigliceride kao i jedinjenja ovog pronalaska. Takve analize takođe obezbeđuju načine kojima se mogu porediti aktivnosti jedinjenja ovog pronalaska, njihovih prolekova i i soli takvih jedinjenja i prolekova (ili drugih ovde opisanih sredstava) sa aktivnostima drugih poznatih jedinjenja. Rezultati takvih upoređivanja su korisni za određivanje doznih nivoa kod sisara, uključujući ljude, za lečenje taksvij bolesti..
Sledeće protokole može prosečni stručnjak, naravno, da izmeni..
The hiperalfaholesterolemska aktivnost jedinjenja može biti određena analizom efekta tih jedinjenja na dejstvo proteina transfera holesteril estra transfer merenje, relativnog odnosa transfera radioaktivno označenih lipida između lipoproteinskih frakcija, u suštini kako je opisao Morton u J. Biol. Chem. 256, 11992, 1981 i Dias u Clin. Chem. 34, 2322, 1988.
ODREĐIVANJE CETPIN VITRO
Sledeće je kratak opis analize transfer holesteril estra u 97% (puna) ili razblaženoj humanoj plazmi( in vitro) ianimalnoj plazmi(ex vivo) :aktivnost CETP u prisustvu ili odsustvu leka je analizirana određivanjem transfera<3>H-ozačenog holesteril oleata (CO) iz ekzogenog radioaktivnog izotopa HDL ili LDL na neHDL ili HDL frakciju lipoproteina u humanoj plazmi, respektivno, ili od<3>H-označenog LDL na HDL frakciju u animalnoj plazmi. Označeni supstrati humanog lipoproteina su pripremljeni slično metodi koju je opisao Morton i u se kojoj aktivnost endogenog CETP u plazmi koristi za transfer 3H-CO od fosfolipidnih lipozoma do svih frakcija lipoproteina u plazmi.<3>H-označeni LDL i HDL su kasnije izolovani sekvencijalnim ultracentrifugiranjem vrednostima fustne od 1.019-1.063 i 1.10-1.21 g/ml, respektivno.
Za analizu aktivnosti 97% ili pune plazme,<3>H-označeni HDL je dodan plazmi od 10-25 nmolova CO/ml i uzorci inkubirani na 37°C tokom 2.5-3 sata. Ne-HDL lipoproteini su tada istaloženi dodatkom jednake zapremine 20% (težVzapr.) polietilen glikola 8000 (Dias). Uzorci su centrifugirani 750 g x 20 minuta i radioaktivnost sadržana u supernatantu koji sadrži HDL određena tečnom scintilatografijom. Uvođenjem različitih količina jedinjenja ovog pronalaska kao rastvor u dimetil sulfoksidu u humanu plazmu, pre dodavanja radioaktivno označenog holesteril oleata, i poređenjem količina prenetih radioaktivno označenih, sa inkubacijama koje ne sadrže inhibitorna jedinjenja omogućava da se odredi inhibitorna aktvinost transfera holesteril estra.
Kad je poželjna osetljivija analiza, korišćena jein vitroanaliza razblažene plazme. Za ovu analizu,<3>H-označeni LDL je dodan plazmi od 50 nmolova CO/ml i uzorci inkubirani na 37 °C tokom 7 sati. Ne-HDL lipoproteini su tada istaloženi dodatkom kalijum fosfata do 10 mM krajnje koncentracije, pa zatim mangan hlorida do 20 mM krajnje koncentracije. Posle snažnog mešanja{" vortexing"),uzorci su centrifugirani 750 g x 20 minuta i radioaktivnost sadržana u supernatantu koji sadrži HDL određena tečnom scintilatografijom. Uvođenje različitih količina jedinjenja ovog pronalaska kao rastvor u dimetil sulfoksidu u razblaženu humanu plazmu, pre dodavanja radioaktivno označenog holesteril oleata, i poređenje količina prenetih radioaktivno označenih sa inkubacijama koje ne sadrže inhibitorna jedinjenja omogućava da se odredi inhibitorna aktvinost transfera holesteril estra. Analiza je adaptirana da se izvodi na formatu mikrotitarske ploče sa tečnim scinitilatorom korišćenjem VVallac čitača ploče.
Alternativno, inhibitorska aktivnost CETP jedinjenja može biti određena metodom fluorescentnog transfera, koristeći mikrotitarske ploče gde se meri zavisnost prenosa analoga holesterila koji zavisi od CETP (Bodipy.CE) i koji ima sposobnost samogašenja, iz čestica emulzioje koja sadrži humani ApoAI u endogene lipoprotene u plazmi.
Fluorescentni Bodipy-CE donori su pripremljeni sušenjem 14 mg PC, 1.6 mgtrioleina i 3.5 mg PODIPY-CE na 60 °C u vakumskoj sušnici i zatim hidratacijom lipida na 80°C u 12 ml PBS ultrazvučnom sondom (na 25% od podeoka pune snage) tokom 2 min u struji N2. Smeša lipida je tada ohlađena na 45°C i dodano 5 mg (0.125 ?M) humanog alipoproteina Al (od Biodesign, Saco ME), i ponovo izložena ultrazvuku (na 25% od pune snage) tokom 20 min na 45°C, pauzirajući posle svakog minuta da bi se omogućilo hlađenje sonde. Dobijena emulzija je centrifugirana tokom 30 min na 3000 x g da bi se uklonili fragmenti metala sonde i zatim podešena na 1.12 gm/mol sa natrijum bromidom i položena ispod rastvora NaBr 1.10 g/ml (16 ml) i podvrgnuta ultracentrifugiranju sa gradiijentom gustine tokom 24 sata na 50 000 x g da se uklone neugrađeni lipoproteini Al i male guste čestice koje zaostaju na dnu gradijenta. Plutajuće emulzione čestice su sakupljene na vrhu gradijenta i dializirane u 6 litara (2 promene) PBS/0.02 azida, i razblažene do odgorajuće koncentracije pre upotrebe.
Transfer fluorescentnog analoga koji zavisi od CETP je posmatran u inkubacijama koje sadrže fluorescentni humani alipoprotein Al koji sadrži čestice donora, i izvor CETP i akceptor lipoproteina koji je u ovom slučaju prisutan u razblaženoj humanoj plazmi. Podipy CE fluorescencija u česticama donora u neinkubiranim česticama donora je ugašena, i transfer Bodipy CE koji zavisi od CETP do čestica akceptora dovodi do povećanja fluorescencije.
Kada se želi analiza visoke osetljovosti, testirana su jedinjenja u 100% dimetil sulfoksidu analizama 2% plazme na 384 ćelijskoj mikrotitarskoj ploči. Jedan mikrolitar jedinjenja u 100% dimetil sulfoksida je dodan ćelijama koje sadrže 20 ul 3.75% humane plazme (razblažene sa PBS) kosteći aparat za prenos rastvora glavnog klona{' clone-master").Transfer je započet dodavanjem 10 ul 7.5% donora (takođe razblaženog sa PBS). Posle mešanja, svaka ploča je zatvorena trakom ili stavljena u stalak za Matripress ploče da bi se izbeglo isparavanje, i inkubi rana preko noći na sobnoj temperaturi (16 -20 sati). Fluorescencija je određen na čitaču fluorescentne ploče, filteri 485/530 nm, dihtoični filter 505 nm. Treba primetiti da u zavisnosti od sposobnosti rukovanja tečnošću mogu se podesiti intermedijarna razblaženja plazme i fluorescentnih donora i veličina alikvota ovih razblaženja
Kada se želi analiza manje osetljivosti, jedinjenja su testirana u analizama 20% plazme kojse su konceptualno slične 2.5% analizi. Dva mikrolitra jedinjenja je dodano suvim,half- areamikrotitarskim pločama sa 96-udubljenja, pa zatim 38 ul 40% humane plazme frazblažene u PBS) i 50 ul 40% rastvora donora. Intenzitet fluorescencije ie posmatran posle 3 h inkubacije na sobnoj temperaturi. I u slučaju 2.5% ili 20% analize, procenat inhibicije CE transfera jedinjenjem je izračunat poređenjem sa ćelijama koje sadrže fluorescentne donore i plazmu, ali ne i jedinjenje.
ODREĐIVANJE CETPIN VIVO
Aktivnost ovih jedinjenjain vivomože biti određena količinom sredstva koje je potrebno da se administrira, u odnosu na kontrolu, da se inhibira aktvnost transfera holesteril estra za 50% u raznim tačkama vremena exvivoili da se podigne HDL holesterol za dati procenat kod životinjskih vrsta koje sadrže CETP. Transgenski miševi koji ekspresuju i humani CETP i humani apolipoprotein Al (Charles River, Boston, MA) se mogu upotrebiti da se analiziraju jedinjenjain vivo.Ispitivana jedinjenja su administrirana u emulzionom nosaču koji sadrži 20% (zapr./zapr.) maslinovog ulja i 80 % natrijum taurohlorata (0.5%) oralnom gavažom. Krv je uzeta iz miša retroorbitalno pre doziranja, ako je poželjan uzorak krvi pre doze. U različitim vremenima posle doziranja, u rasponu od 4 h do 24 h, životinje su žrtvovane, krv je dobijena srčanom punkcijom, i mereni paramatri lipida, uključujući ukupni holesterol, HDL i LDL holesterol, i trigliceride. Aktvinost CETP je određena metodom sličnom onoj koja je gore opisana, izuzev što je<3>H-holesteril oleat koji sadrži LDL korišćen kao izvor donora, nasuprot HDL. Vrednosti dobijene za lipide i aktivnost transfera su upoređene sa onima koje su dobijene pre doze i/ili sa onima od miševa koji su dobili samo nosač.
ODREĐIVANJE LIPIDA U PLAZMI
Aktivnost ovih jedinjenja miže takođe biti prikazana određivanjem količine sredstva koje je potrebno da se promene nivoi lipida plazme , na primer, nivoi HDL holesterola, Nivoi LDL holesterola, nivoi VLDL holesterola i triglicerida, u plazmi nekih sisara, na primer, marmoseta koji poseduju CETP aktivnost i profil lipoproteina plazme sličan onome kod ljudi (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990). Odrasli marmoseti su raspoređeni u grupe za tretiranje tako da svaka grupa ima sličan srednji ± SD za ukupnu, HDL, i/ili LDL koncentraciju holesterola u plazmi. Posle raspoređivanja u grupe, marmoseti su dozirani dnevno jedinjenjem kao dodatak dijeti ili intragastričnom intubacijom tokom jednog do osam dana. Kontrolni marmoseti su dobijali sami dozni nosač. Vrednosti ukupnog, LDL, VLDL i HDL holesterola plazme su određene u bilo kojoj tačci za vreme ispitivanja dobijanjem krvi iz antekubitalne vene i razdvajanjem lipoproteina plazme u njihove individualne subklase centrifugiranjem sa gradijentom gustine, i merenjem koncentracije holesterola kao što je ranije opisano (Crook et al. Arteriosclerosis 10, 625, 1990).
ODREĐIVANJE ATEROSKLEROZEIN VIVO
Anti-aterosklerotični efekti jedinjenja se mogu odrediti količinom jedinjenja koje je potrebno da se redukuju naslage lipida u aorti zeca. Mužjaci belih zečeva sa Novog Zelanda su hranjeni dijetom koja sadrži 0.2% holesterola i 10% kokosovog ulja tokom 4 dana (obrok jedanput dnevno). Zečevima je uzeta krv iz marginalne ušne vene i iz ovih uzoraka određene vrednosti ukupnog holesterola u plazmi. Zečevi su tada raspoređeni u grupe za tretiranje tako da svaka grupa ima sličan srednji ± SD za ukupnu koncentraciju holesterola u plazmi, koncentraciju HDL holesterola, koncentraciju triglicerida i/ili aktivnost proteina transfera holesteril estra . Posle raspoređivanja u grupe, zečevi i su dozirani dnevno jedinjenjem kao dodatak dijeti ili na malom komadu poslastice na bazi želatina. Kontrolni zečevi su dobili samo dozni nosač, kao hranu ili želatinsku poslasticu. Dijeta holesterol/ kokosovo ulje je nastavljena zajedno sa administracijom jedinjenja tokom ispitivanja. Vrednosti holesterola u plazmi i aktivnost proteina transfera holesteril estra mogu biti određeni u bilo kojoj tačci za vreme ispitivanja dobijanjem krvi iz marginalne ušne vene. Posle 3-5 meseci, zečevi su žrtvovani i aorte izvađene od grudnog luka do grane bedrene arterije. Aorte su očišćene od adventicija, otvorene longitudinalno i zatim analizirane obojene ili nebojene sa Sudan IV kao što je opisao Holman et al., (Lab, Invest. 1958, 7, 42-47). Procenat ozleđene površine je kvantifikovan denzitometrijom korišćenjem Optimus image Analvzing Svstem (Image Processing Svstems). Redukovana depozicija lipida je indicirana smanjenjem procenta ozleđene površine kod grupe koja je dobijala jedinjenje u poređenju sa kontrolnim zečevima.
PROTOKOL PROTIV GOJAZNOSTI
Sposobnost CETP inhibitora da izazovu gubitak težine može biti ocenjen kod gojaznih ljudi indeksom telesne mase (BMI) > 30 kg/m<2.>Administrirane su doze dovoljne da daju povećanje od > 25% nivoa HDL holesterola. BMI i raspodela masti u telu, izračunata kao odnos (WHR) struka (W) prema kuku (H) je posmatrana za vreme ispitivanja tokom 3-6 meseci, i rezulati za tretirane grupe upoređeni sa onima koje su dobile placebo.
ODREĐIVANJE SEPSEIN VIVO
In vivoispitivanja pokazuju da su transgenski miševi koji ekspresuju humani apo-AI i povišene nivoe HDL zaštićeni od septičkog šoka. Prema tome, sposobnost CETP inhibitora da štite od septičkog šoka može biti demonstrirana kod transgenskih miševa koji ekspresuju i humani apo-AI i humane CETP transgene (Levine, D. M., Parker, T. S., Donnelv, T. M., VValsh, A. M. And Rubin, A. L, 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 12040-44). LPS izvedeni izE. coli suadministrirani sa 30 mg/kg i.p. injekcijama životinjama kojima je administriran inihibitor CETP odgovarajuće doze da bi se postiglo povišenje HDL. Broj preživeli miševa je određen u vreme do 48 sati posle injekcije LPS i upoređen sa miševima kojima je admnistriran samo
nosač (bez inhibitora CETP).
ODREĐIVANJE KRVNOG PRITISKAIN VIVO
Model zecin vivo
Metode: Mužjaci belih miševa sa Novog Zelanda (3-4 kg) su anestetizirani natrijum pentobarbitalom (30 mg/kg, i. v.) i hirurški plan anestezije održavan kontinualnom infuzijom natrijum pentobarbitata (16 mg/kg/h) preko katetera u ušnoj veni. Traheotomija je izvedena cervikalnom incizijom kroz središnu trbušnu liniju i zečevi ventilirani sa 100% kiseonika koristeći ventilator sa pozitivnim pritiskom. Temperatura tele je održavana na 38.5 °C upotrebom obloge za zagrevanje povezane sa YSI kontrolorom temperature model 72 (Yellow Spring Instruments, Yellow Spring, MD). Kateteri ispunjeni tečnošu su stavljeni u desnu vratnu venu (za intravenoznu administraciju leka) i u desnu kariotidnu arteriju za merenje arterijskog pritiska i za analizu gasa u krvi upotrebom analizatora gasa u krvi model 248 (Bayer Diagnostics, Norvvood, MA). Ventilator je podešen kako je neophodno da se pH krvi i pC02održavaju unutar normalnog fiziološkog opsega za zečeve. Arterijski pritisak je meren sa c (Spektromed, Oxnard, CA) koji je prethodno kalibrisan pomoću živinog manometra, stavljenog na nivo srca i povezanog sa arterijskim kateterom. Signali arterijskog pritiska su digitalizovani na 500 Hz i analizirani pomoću Po.Ne-Mah Data Acquisitio Svstem (Gould Instruments Systems, Valley View, OH) da bi se dobile srednje vrednosti arterijskog pritiska i brzina srčanog otkucaja. Vrednosti bazne linije su dobijene kad su srednji arterijski pritisak i brzina otkucaja srca stabilizovani. Tada je administrirano test jedinjenje bilo kao supkutani (SC) bolus ili kao intravenozna (IV) infuzija. Za supkutano (SC) doziranje test jedinjenje može biti rastopreno u pogodnom nosaču kao štoje 5% etanol u vodi (5% EtOH : 95%) H20), dok za intravenozno doziranje test jedinjenje se može rastvoriti u pogodnom nosaču kao štoje 0.9% normalna solana. Arterijski pritisak i brzina otkucaja srca su posmatrani kontinualno tokom 4 sata posle doziranja test jedinjenja ili tokom trajanja kontinualne infuzije test jedinjenja tokom 4 sata. Krv je sakupljena posle dozirnja ili tokom infuzije test jedinjenja da bi se odredila koncentracija test jedinjenja u plazmi.: Model primatin vivo .Korišćeni su odrasliM. Fascicularisjprimati(6-8 kg) kojima su prethodno postavljeni supkutani vaskularni prilazi u silaznu grudnu aourtu i ostavljeni da sede mirno u specijalno dizajniranim stolicama za obuzdavanje primata. Svi primati su testirani tokom 10-12 sati pre eksperimenta. Na dan eksperimenta, sa primatima u stolicama, transdjuserski merač pritiska (Spektromed, Oxnard, CA) koji je prethodno kalibrisan pomoću živinog manometra, stavljen je na nivo srca i povezan za vaskularni prilaz da bi se merio arterijski pririsak. Primati su ostavljeni da se aklimatizuju u stolici bar jedan sat. Signali arterijskog pritiska su digitalizovani na 500 Hz i kontinulno mereni tokom eksperimenta i analizirani pomoću Po.Ne-Mah Data Acquisitio Svstem (Gould Instruments Systems, Valley View, OH) da bi se dobile srednje vrednosti arterijskog pritiska i brzina srčanog otkucaja. Vrednosti bazne linije su dobijene kad su primati sedeli mirno i kad su srednji arterijski pritisak i brzina otkucaja srca stabilizovani. Tada je administrirano test jedinjenje kao supkutani (SC) bolus rastvora test jedinjenja u pogodnom nosaču kao što je 5% etanol u vodi (5% EtOH : 95% H20. Rastvor test jedinjenja ili nosača je filtriran kroz filtar od 0.22 mikrona pre injekcije i tipična dozna zapremina je 0.2 mg/kg. Arterijski pritisak i brzina otkucaja srca su posmatrani kontinualno tokom 4 sata posle doziranja test jedinjenja i mereni u izabranim intervalima vremena za upoređuvanje podataka ( nosač u odnosu na test jedinjenje). Uzorci krvi (1.5 ml) su uzeti da bi se odredila koncentracija test jedinjenja u plazmi i uzeta krv odmah zamenjena 0.9% sterilnom solanom da bi de održala zapremina krvi.
Administracija jedinjenja pronalaska može biti bilo kojim postupkom koji isporučujejedinjenje pronalaska sistemski i/ili lokalno. Oviostupci uključuju oralne rute, paretnetralne, intraduodenalne rute itd. U opštem slučaju, jedinjenja pronalska se admnistriraju pralno, ali se može upotrebiti i parenteralna administracija (na pr., intravenozna, intramuskularna, supkutana ili intramedularna), na primer, kad je oralna administracija nije podesna za cilj ili gde je pacijenrnesposoban da guta lek.
U opštem slučaju upotrebljava se ona količina jedinjenja ovog pronalaska koja je dovoljna da se postigne željene terpeutsko dejstvo (na pr., povišenje HDL).
U opštem slučaju, efektivno doziranje za jedinjenje ovog pronalaska je oko 0.001 do oko 100 mg/kg/dan jedinjenja, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog jedinjenja ili navedenog proleka. Naročito prioritetno doziranje je oko 0.01 do 10 mg/kg/nad jedinjenja, njegovog proleka, ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog jedinjenja ili navedenog proleka.
Doza kombinacije farmaceutskih sredstava za upotrebu zajedno sa inhibitorima CETP je ona koja je efektivna za indikacije oje se leče.
Na primer, tipično efektivna doza za inhibitore reduktaze HMG-CoA je u opegu od 0.01 do 100 mg/kg/dan. U opštem slučaju, efektna doza za modulator PPAR je u opsegi od 0.01 do 100 mg/kg/dan.
Jedinjenja predmetnog pronalaska se u opštem slučaju administriraju u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedno od jedinjenja ovog pronlaska zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razvlažuvačem, kako je niže i posano. Prema tome, jedinjenja ovog pronalaska se mogu administrirati individualno ili zajedno sa bilo kojim konvencionalnim oralnim, parenteralnim, rektalnim ili transdermalnim doznim oblikom.
Za oralnu administraciju farmaceutska kompozicija može imati oblik rastvora, suspenzija, tableta, kapsula, prahova i sličnog. Tablete koje sadrže različite ekscipijente kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i kalcijum fosfat se koriste zajedno sa raznim dezintegratorima, kao što je škrob i prioritetno škrob krompia ili tapioke, i nekim kompleksnim silikatima, zajedno sa vezivnim sredstvima kao što je polivinilpirolidon, saharoza, želatin i akacija. Osim toga, sredstva z podmazivanje kao štoje magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk su često vrlo korisna za svrhe tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe koriste kao punila u mekim i čvrstim punjenim želatinskim kapsulama; prioritetni materijali sa tim u vezi takođe uključuju laktozi ili mlećni šećer ko poietilen glikole velike molekulske težine. Prioritetne formulacija je rastvor ili suspenzija u ulju, na primer, biljnom ulju, kao štoje maslinovo ulje; trigliceridi kao što su oni koji se prodaju pod trgovačkim nazivom Miglvol™: ili mono- i digliceridi kao što su oni koji se prodaju pod trgovačkim nazivom Capmul™, na primer, u mekim želatinskim kapsulama. Mogu se, kako je pogodno, dodati antioksidanti da se spreči dugotrajna degradacija. Kad se za oralnu administraciju žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, jedinjenja ovog pronalska se mogu kombinovati sa raznim zaslađivačima, aromatima, bojama, emulzifikatorima i/ili sredstvima za suspendovanje, kao i sa takvim razblaživačima kao štoje voda, etanol, propilen gliko, glicerin i razne slične njihove kombinacije.
Farmaceutske kompozicije koje sadrže čbrstu amorfnu disperziju inibitora transfera proteina holesteril estra (CETP) i polimer za povećanje koncentracije su opisani u Međunarodnim publikacijama No. VVO 02/11710 i VVO 03/000238, koji su ovde uključeni kao refernca. Samo-emulzifikujuće formulacije inibitora transfera proteina holesteril estra (CETP) su opane u Međunarodnoj publikaciji No. 03/000295, koja je ovde uključena kao referenca. Metode za depoziciju malih kristala leka na ekscipijente su dati u literaturi, kao štoje J. Pharm. Pharmacol. 1987, 39:769-773, koji je ovde uključen kao referenca.
Za svrhe parenteralne administracije, mogu se koristiti rastvori u susamovom ili ulju kikirikija ili vodenom propilen glikolu, kao i sterilni vodeni rastvori odgovarajućih u vodi rastvorljivih soli. Neki vodeni rastvori se mogu na pogodan način puferovati, ako je potrebno, i tečni razblaživač prvo učini izotoničnim sa dovolno solane ili glukoze. Ovi vodeni rastvori su naročito pogodni za intravenozne, intramuskularne, supkutane i intraperitonalne injekcije. U vezi sa dtim, svi korišćeni sterilini vodeni medijumi se mogu lako dobiti standardnim tehnikama koje su dobro poznate prosečnom stručnjaku.
Za svrhe transdermalne (na pr., topikalne) administracije, pripremljeni u razblaženi sterilni, vodeni ili delimično vodeni rastvori (obično u koncentraciji o oko 0.1% do 5%>), koji su inače slični gore opisanimparenteralnim rastvorima.
Metode za pripremu raznih farmaceutskih kompozicija sa određenim iznosom aktivnog sastojka su poznate, ili će prosečnom stručnjaku biti očigledne u svetlu ovog pronalaska. Za primere metoda za pripremu farmaceuskih kompozicija vidi Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Companv, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu da sadrže 0.1-95%) jednog il više jedinjenja ovog pronalaska, prioritetno 1%-70%. U svakom slučaju, kompozicija ili formulacija koja će se admnistrirati sadržaće onu količinu jednog ili više jedinjenja pronalaska koja je dovoljno efektivna da leči oboljenje/stanje subjekta koji se leči, na pr. od ateroskleroze.
Pošto predmetni pronalazak ima aspekt koji se odnosi na lečenje oboljenja/stanja koja su ovde opisana u kombinaciji sa aktivnim sastojkom koji može biti administriran odvojeno, pronalazak se takođe odnosi na kombinovanje odvojenih farmaceutskih kombinacija u obliku pribora. Pribor sadrži dve odvojene farmaceutske kompozicije: jedinjenje predmetnog pronalaska, njegov prolek ili so takvog jedinjenja ili proleka i drugo jedinjenje kako je gore opisano. PriboR sadrži sredstva za držanje odvojenih kompozicija kao što je kontejner, podeljena boca ili podeljeni paket folije. Tipično, pribor sadrži uputstva za administraciju odvojenih komponenti. Pribor naročito ima prednost kad se odvojene komponente admnistriraju u raznim doznim oblicima (na pr., oralna i parenteralna), kad se administriraju u različitim doznim intervalima, ili kad lekar koji propisuje lek želi titracija individualnih komponenti kombinacije.
Jedan primer takvog pribora je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u industriji pakovanja i široko se koriste za pakovanje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tableta, kapsula, i sličnog). Blister pakovanje se u opštem slučaju sastoji od ploče od relativno tvrdog materijala pokrivenog folijom od prioritetno transparentnog plastičnog materijala. Tokom procesa pakovanja stvaraju se udubljenja u plastičnoj foliji. Ova udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakuju. Potom, tablete ili kapsule de stavljaju u udubljenja i ploča relativno tvrdog materijala se zatopi preko plastične folije na licu folije koje je suprotno od pravca u kome su stvorena udubljenja. Kao rezultat, tablete ili kapsule se zatvaraju u udubljenjima između plastične folije i ploče. Prioritetno je jačina ploče takva da se tablete ili kapsule mogu izvući iz blister pakovanja ručno, pritiskujući udubljenja, pri čemu se stvara otvor u ploči na mestu udubljenja. Tableta ili kapsula se tada može izvući kroz navedeni otvor.
Može btl poželjno da se obezbedi podsetnik na priboru, na pr., u obliku broja pored teblete ili kapsule, pri čemu broj odgovara danu režima specifikovanog za uzimanje tablete ili kapsule. Drugi primer takvog podsetnika j kalendar otštampan na karti, na pr., kako sledi"Prva nedelja, ponedeljak, utorak, itd., Druga nedelja, ponedeljak, utorak..." itd. Druge varijacije podsetnika su takođe očigledne. "Dnevna doza" može biti jedna tableta ili kapsula ili više pilula ili kapsula koje treba da se uzmu tokom dana. Takođe, dnevna doza jedinjenja predmetnog pronalaska može da se sastoji od jedne tablete ili kapsule dok dnevna doza drugog jedinjenja može da se sastoji od više tableta i kapsula, i obrnuto. Podsetnik treba da ovo reflektuje.
U drugoj specifičnoj realizaciji pronalaska, obezbeđen je dispenzer dizajniran tako da isporučuje dnevne doze jednu po jednu po redu njihovog uzimanja. Prioritetno, dispenzer je snabdeven sa podsetnikom, tako da to dodatno olakšava prilagođavanje režimu. Jedan primer takvog podsetnika je mehanički brojač koji pokazuje broj dnevnih doza koje su isporučene. Drigu primer takvog podsetnika je memorijski baterijski mikro čip povezan sa displejom, ili sa zvučnim signalom koji, na primer, čita datum kad je poslednja doza uzeta i/ili podseća kada treba da se uzme sledeća doza.
Jedinjenja ovog pronalaska bilo sama ili u kombinaciji jedno sa drugim ili sa drugim jedinjenjima u opštem slučaju će se administrirati u konvencionalnoj formulaciji. Sledeći primeri formulacija su samo ilustrativni i nemaju namenu da ograničave okvir predmetnog pronalaska.
U formulacijama koje slede, "aktvini sastojak" označava jedinjenje ovog pronalaska.
Formulacije tableta su pripremljene upotrebom sledećih sastojaka:
Alternativno, tablete koje sadrže 0.25 - 100 mg aktivnog sastojka načinjene su kako sledi:
Aktvini sastojci, škrob i celuloza su prosejani kroz sito od U.S. No 45 meša i pažljivo izmešani. Rastvor polivinilpirolidona je pomešan sa dobijenim prahom koji je tada ponovo prosejan kroz sito od U.S. No 14 meša. Natrijum karboksimetil škrob, magnezijum stearat i talk, pošto su prethodno prosejani kroz sito od U. S No 60 meša, dodani su granulatima koj su, posle mešanja, presovani u mašinama za tablete da bi se dobile tablete.
Suspenzije, od kojih svaka sadrži 0.25 . 100 mg aktivne komponente po 5 ml doze, načinjene su kako sledi:
Aktivni sastojak je posejan kroz sito od S.U No 45 meša i pomešan sa natrijum karboksimetil celulozom i sirupom da se stvori glatka pasta. Rastvor benzoeve kiseline, aromat i boja su razblaženi sa nešto vode i dodani, uz mešanje. Tada je dodano dovoljno vode da se dobije potrebna zapremina.
Pripremljeni aerosolni rastvor sadrži sledeće sastojke:
Aktivni sastojak je mešan sa etanolom i smeša dodana delu propelanta 22, ohlađena na 30°C, i preneta u uređaj za punjenje. Potrebna količina je tada sipana u kontejner od nerđajućeg čelika i razblažena sa ostatkom propelanta. Tada je kontejner opremljen ventilom.
Supozitorije su pripremljene kako sledi:
Aktivni astojak je prosejan kroz sito od U. S. No 60meša i suspendovan u gliceiridirr zasićenih masnih kiselina koje su prethodno istopljene minimalno potrebnom količinom toplote. Smeša je tada sipana u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta 2 g i ostavljena da se hladi.
Intravenozna formulacija je pripremljena kako sledi:
Rastvor gore datih sastojaka je administriran pacijentu brzinom od oko 1 ml na minul Meke želatinske kapsule su pripremljene upotrebom sledećeg:
Gornji aktivni sastojak može takođe biti kombinacija sredstava.
OPŠTE EKSPERIMENTALNE PROCEDURE
Sledeći primeri su izloženi da bi se prosečni stručnjak upoznao sa otkrićem i opisom kako su jedinjenja, kompozicije, i postupci za koje se ovde traži zaštita načinjeni i procenjeni, i namenjeni su da budu samo primeri pronalaska i nemaju namenu da ograniče okvir onog što pronalazači smatraju svojim otkrićem. Ukoliko nije drugačije naznačeno, procenat je težinski procenat date komponente i ukupne težine kompozicije, temperatura je u °C ili je sobna temperatura i pritisak je na ili blizu atmosferskog. Komercijalni reagensi su korišćeni bez dodatnog prečišćavanja. Sobna ili temperatura okoline je 20-25°C. Sve nevodene reakcije su izvedene u atmosferi azota zbog pogodnosti i da se maksimizira prinos. Koncentrovanje u vakumu označava de je korišćen rotacioni isparivač. Imena jedinjenja su kreirana Autonom 2.0 PC verzijom programa Belstein informationssvsteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4) ili sa Chemdravv® ultra, CambridgeSoft Corporation, Cambridge MA. Prikazane hemijske strukture mogu biti samo primer opšte strulture ili ograničenih izomera, i ne uključuju specifičnu stereohemiju kako je navedeno u hemijskom nazivu. Neki primeri su pripremljeni u racemskom obliku i procedura za razdvajanje racemata u individualne enantiomere je opisana. U nekim slučajevima aapsolutna stereohemija ovih enantiomera nije određena, međutim, oba spadaju u okvir ovog pronalaska. U tim slučajevima redosled predstavljanja enantiomernih struktura ne nagoveštava bilo kakav odnos prema redosledu njihovog hromatografskog razdvajanja.
NMR spektri su određeni na Varian Unity 400 (Varian Co., Palo Alto, CA) NMR spektrometrom na sobnoj temperaturi. Hemijski pomeraji su izraženi u delovima na milion (č) u odnosu na spoljašnji standard (tetrametilsilan). Oblici pikova su označeni kako sledi: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet, m, multiplet, sa prefiksom br za označavanje proširenog signala. Podaci konstante kuplovanja (J) su dati sa maksimalnom greškom od ± 0.41 Hz usled postignute digitalizacije spektra. Maseni spektri su dobijeni (1) hemijskom jonizacijom na atmosferskom pritisku (APCI) u promenljivom modu pozitivnog i negativnog jona upotrebom Fisons Platform II Spectrometer ili Micromass MZD Soektrometer (Micromass, Manchester, UK), ili (2) elektrosprej jonizacijom u promenljivom modu pozitivnog i negativnog jona upotrebom Micromass MZD Soektrometer (Micromass, Manchester, UK) sa Gilson LC-MS interfejsom (Gilson Intruments, Middleton, Wl), (3) masenim spektrometrom OP-800 (Shimadzu Corporation, Kvoto, Japan) koji radi u modu pozitivnog ili negativnon pojedinačnog jona, koristeći elektrosprej jonizaciju ili hemijsku jonizaciju na atmosferskom pritisku ili (4) gasnog hromatografa Hevvlett Packard HP6890 (Agilent Technologies Inc., Santa Clara, CA), kuplovanu sa kvadrupolnim masenim spektrometrom impakta elektrona Hevvlett Packard HP5973. Gde je opisan intenzitet jonova koji sadrže hlor ili brom, očekivani odnos intenziteta je posmatran (približno 3:1 za jone koji sadrže35CI/<37>CI i 1:1 za jone koji sadrže 79Br/81Br) i dat je samo položaj jona manje mase, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Hromatografija na kolonije izvedena ili sa Baker Silica Gel (40 um) (J.T. Baker, Phillipsburg, N.J.) ili Silica Gel 60 (40-63 um)(EM Sciences, Gibbstovvn, N.J.). Fleš hromatografija je izvedena upotrebom Flash 12 ili Flash 40 kolone (Biotage, Dyar Corp., Charlottesville, VA) ili CombiFlash Companion sistemom koristeći RediSep silika kolone
(Teledvne Isco, Teledvne Technologies Company, Lincoln, NE). Radijalna hromatografija je izvedena upotrebom hromatotrona Model 7924T (Harrison Research, Palo Alto, CA). Preparativno HPLC prečišćavanje je izvedeno na Shimadzu 10A preparativnom HPLC sistemu (Shimadzu Corporation, Kvoto, Japan) upotrebom modela SIL-10A autosampler i model 8A HPLC pumpe.
Preparativno HPLC prečišćavanje je izvedeno na VVaters Fractionlynx LC/MS/UV sistemu (VVaters Corporation; Milford, MA, USA) opremljenog modelom 2767 injector/kolektor, modelom 2525 visoko protočne binarne pumpe modifikovane sa modelom 515 nisko protočne pumpe, modelom 515 nisko protočne pumpe regulisanje toka, modelom GS splitera, modelom ZQsingl kvadrupolnogmasenog spektrometra na strani protoka manje brzine, modelom 996 površinskim fotodiodnim UV detektorom na strani protoka veće brzine u pre-kolektor konfiguraciji, i modelom 2487 dvojnog UV detektora na strani protoka veće brzine u post-kolektor konfiguraciji. Frakcioni okidač je izveden ZQ detektorom elektrosprej pozitivnom (ESI+) jonizacionom modu koji radi na principu propuštanja jedne mase. Hromatografske metode su ili 0.05% trifluorosirćetna kiselina ili 0.1% ammonijak modifikovani acetonitril-voda gradijenti. U slučaju gradijenta modifikovanih kiselinom, tipično je korišćen VVaters Symmetry C8 ili C18(19 x 50mm; 5um) i u slučaju baznih uslova VVaters Xterra MS C8 ili MS C18(19 x 50mm; 5um).
Reakcije u kojima su korišćeni mikrotalasi su izvedene u Emrys Optimizer od Personal Chemistry (Uppsala, Svveden) ili Biotage Initiatorod Biotage (Uppsala, Svveden).
Optičke rotacije su određene upotrebom Jasco P-1020 Polarimeter (Jasco Inc., Easton, MD)
Anhidrovani fimetilformamid ("DMF", tetrahidrofuran ('THF"), toluen i dihlorometan ("DCM") su nabavljeni od Aldrich Chemical Company (Milwokey, Wl). Ukoliko nije drugačije naznačeno, reagensi korišćeni kako su nabavljeni iz komercijalnih izvora. Izraz "koncnetrovan" i "uparen" se odnose na uklanjanje rastvarača na 1 - 200 mm živinog pritiska u rotacionom ipsarivaču sa temperaturom kupatila manjom od 45°C. Skraćenica "min" označava "minute" i "h" i "hr" za "sate". Skraćenice "gm" ili "g" se odnose na grame. Skraćenice " i ul" ili "uL" označavaju mikrolitre
Pobijanje 1: 2- Bromo- 5-( trifluormetil) benzoieva kiselina
U rastvor n-BuLi (26.7 mL 2.5M rastvora u tetrahidrofuranu (THF), 66.7 mmol) u THF (130 mL) na -78°C dodat je 2,2,6,6-tetrametilpiperidin (22.5 mL, 133.4 mmol). Smeša je mešana na -78°C u toku 30 minuta i zatim pažljivo snižena na -100°C pomoću tečnog azota. Dodat je čist 1-bromo-4-(trifluormetil)benzen (15 g, 66. 7 mmol). Smeša je ostavljena 6 sati na -100°C i sipana preko sveže smrvljenog leda. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Zaostali rastvarač je uparen. Dodataje voda (150 mL) i smeša je ekstrahoavna dietil etrom (3 x 50 mL). Vodeni sloj je zakišeljen dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline (HCI), ekstrahovan metilen hlorid (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim rastvorom natrijum hloridom (NaCI) (75ml), osušeni sa magnezijum sulfatom (MgS04), profiltrirani i koncentrovani dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. (5.41 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.7 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.3 (d, J=2.0 Hz, 1 H). MS (ES+) Izrač: 267.93, Nađeno: 266.7 (M-1).
Pobijanje 2: ( 2- Bromo- 5-( trifluormetil) fenil ) metanol
U ledu ohlađen rastvor 2-bromo-5-(trifluormetil)benzojeve kiselinea (5.16 g, 19 mmol) uTHF-u (50 mL) dodat je boran-tetrahidrofuran kompleks (70 mL 1M rastvora u THF, 70 mmol). Pobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcionoj smeši je dodat metanol. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je podeljen između etil acetata (3 x 40 mL) i 1M natrijum bikarbonata (50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCI (50 mL), osušeni (MgS04) i koncentovani dajući traženo jedinjenje u vidu ulja (4.85 g). 1H NMR (400 MHz, CPCI3) 8 4.8 (s, 2 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
Pobijanje 3: 1- Bromo- 2-( bromometil)- 4-( trifluormetil) benzen
U rastvor (2-bromo-5-(trifluormetil)fenil )metanola (4.7 g, 18 mmol) inu metilen hloridu (50 mL) na -10°C dodat je ugljen tetrabromid (CBr4) (7.17 g, 21.6 mmol). Dobijena smeša je 4875-303 SEP/2008 mešana na-10°C, 15 minuta. Trifenil fosfin (5.61 g, 21.4 mmol) je zatim polako dodat u procijama. Ova smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Smeši je dods zasićeni amonijum hlorid (NH4CI) (50ml) i metilen hlorid (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCI (50 mL), osušerni (MgS04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćen Brzom( flash)hromatografijom (silika gel) (eluiran 3:1 heksani-etil acetat) daju'i tra\eno jedinjenje kao belu ;vrstu suptancu (4.01 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 4.6 (s, 2 H 7.5 (dd, J=8.3, 1.6 Hz, 1 H) 7.8 (m, 2 H).
Pobijanje 4: 2- Metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Traženo jedinjenje je dobijeno prema procedurama opisanim uJ. Am. Chem. Soc.1954,76, 923.
Pobijanje 5: N-( 3, 5- Bis( trifluormetil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Smeša 3,5-bis(trifluormetil)benzaldehida (4 g, 16.5 mmol), 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (1.96 g, 19.8 mmol) i kolekulskog sita (5-1OA beads) u toluenu (50 mL) je zagrevan da refluksuje 4 sata, nakon čega je rastvarač uklonjen.Dodati su etanol (50 mL) i natrijum borohidrid (1.25 g, 33 mmol). Pobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta i zatim je dodat zasićen NH4CI (50 mL) i etil acetat (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCI (50 mL), osušeni (MgS04), profiltrirani i koncentrovana dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (4.7 g). 1H NMR (400 MHz, CPCI3) 5 4.2 (s, 3 H) 4.7 (s, 1 H) 4.7 (s, 1 H) 5.0 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.8 (s, 1 H) 7.9 (s, 2 H). MS (ES<+>) Izrač: 325.08, Nađeno: 325.8 (M+1).
Pobijanje 6: ( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)-( 2- bromo- 5- trifluormetil- benzil)-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5-
il)- amin
U rastvor N-(3,5-bis(trifluormetil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (3.9 g, 12 mmol) u THF-u (50 mL) na sobnoj temperaturi dodat je kalijum terc-butoksid (KOtBu) (13.2 ml 1M rastvora , 13.2 mmol) pa zatim 1-bromo-2-(bromometil)-4-(trifluormetil)benzen (4 g, 12.6 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodato je još KotBu u THF -u (13.2 mL 1M rastvora , 13.2 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcionoj smeši su dodati voda (50 mL) i etil acetat (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim NaCI (50 mL), osušeni (MgS04) i koncentrovani. Ostatak je prečišćenflashhromatograpfijom (silika gel) (eluiranje sa 3:1 heksan-etil acetat) dajući traženo jedinjenje (4.72 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 4.2 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.4 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1 H) 7.5 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.7 (m, 3 H) 7.8 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izrač: 561.02, Nađeno: 561.7 (M+1).
Pobijanje 7: 2-{[( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amino1- metil)- 4-trifluormetil- benzonitril
Rastvor (3,5-bis-trifluormetil-benzil)-(2-bromo-5-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amina (6 g, 10.6 mmol) u DMF-u (20 mL) na sobnoj temperaturi je dezoksigenovan produvavanjem gasnog azota kroz rastvor tokom 10 minuta. U reakcionu smešu je dodat je bakar cijanid (CuCN) (1.14 g, 12.8 mmol) i zatim 16 sati zagrevan na 170°C. Reakciona smeša je ohlađenado sobne temperature i razblažena dodatkom etil acetata. Organski sloj je dva puta ispran zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i zatim ispran rastvorom soli. Osušen je iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom (silika gel, 320g) (eluirano gradijentom 5-25% etil acetat i heksan) dajući 2.59 g (95%) traženog jedinjenja u obliku žutog ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 4.2 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H) 7.6 (dd, 1 H) 7.7 (s,2 H) 7.8(s,2H) 7.8 (dd, 1 H). MS (ES<+>) Izrač: 508.1, Nađeno: 509.2 (M+1).
Pobijanje 8: 2-{ f( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)-( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il)- amino1- metil}- 4-trifluormetil- benzaldehid
Rastvor 2-{[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-benzonitrila (5.45 g, 10.7 mmol) u dihlorometanu je ohlađen na -20°C u kupatilu sa smešom acetona/suvog leda. U ovaj rastvor 7.5 mL , u kapima je dodat 1.5 M rastvor diizobutilaluminium hidrida (DIBAL-H) (11.25 mmol) u toluenu. Reakciona smeša je mešana 4 sata dok se ledeno kupatilo ugrejal do sobne temeprature. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C u ledenom kupatilu i u reakcionu smešu je pažljivo dodat čvrst led (približno . 8g), nakon čega je smeša snažno mešana 12 sati dostižući postepeno sobnu temperaturu. U smešu je dodat dihlorometan. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i zatim koncentrovan dajući žuto ulje. Sirov proizvod je absorbovan na silika gel (120g) i prečišćen normalno faznomflashhromatografijom (ISCO gradijent 5-25% etil acetat/heksan) dajući 4.4 g (80%) traženo jedinjenje kao žuto ulje. 1H NMR (400 MHz, COCI3) 5 4.2 (s, 3 H) 4.8 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.5 (s, 1 H) 7.7 (s,2 H) 7.78 (m, 1 H) 7.9(dd, 1 H). MS (ES<+>) Izrač: 511.1, Nađeno: 512.2 (M+1).
Primer 1: N-[ 3, 5- Bis( trifluormetil) benzil1- N-[ 2-[( dimetilamino) metil1- 5-( trifluormetil) benzil1- 2-
metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor 2-{[(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-benzaldehida (0.025 g, 0.048 mmola) i dihloretanu (5 mL) dodat je dimetil amin (0.008 g, 0.195 mmolaes) i tetrametilamonijum triacetoksiborohidrid (0.038 g, 0.146 mmola) u u atmosferi azota. Reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 14 sati. LC-MS je ukazalo na stvaranje željenog proizvoda (M+1 =541.0). Reakcio smeša je raspoređena između vode i dihlormetana. Organski sloj je dovojen i koncentrovan, zatim razblažen dimetil sulfoksidom (DMSO) i prečišćen na preparativnoj HPLC (Shimadzu, 30x50 C18, Bazna, 30-95%, 0.1%) natrijum hidroksid (NaOH), 8min gradijent, 220UV) dajući 14.4 mg (54%) traženog jedinjenja.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 2.1 (s, 6 H) 3.4(s, 2 H) 4.2 (s, 3 H) 4.7 (s, 2 H) 4.98 (s, 2 H) 7.3 (s, 1 H) 7.4 (dd, 1 H) 7.5(dd, 1 H) 7.6 (s, 2 H) 7.7 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izrač: 540.4, Nađeno: 541.0 (M+1).
Primer 2: N- r3, 5- Bis( trifluormetil) benzill- 2- metil- N- r2-( morfolin- 4- ilmetil)- 5-( trifluormetil) benzin-2H- tetrazol- 5- amin
Prema proceduri opisano u Primeru 1, upotrebljen je morfolin (8.5 mg, 0.0977 mmola) u dihloroetanu. Reakciona smeša je pripremljena i prečišćena kao štoje opisano u Primeru 1 dajući 16.6 mg (58%) traženog jedinjenja. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2.4(s, 2 H) 3.4(s, 2 H) 3.6 (s, 2 H) 4.2 (s, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.4 (s, 1 H) 7.4 (dd, 1 H) 7.5(dd, 1 H) 7.6 (s, 2 H) 7.7 (s, 1 H). MS (ES<+>) Izrač: 582.4, Nađeno: 583.0 (M+1).
Primer 3: N- r3, 5- Bis( trifluormetil) benzill- 2- metil- N-[ 2-( 1- morfolin- 4- il- propin- 5-( trifluormetil) benzill- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor benzotriazola (25.6 mg, 0.215 mmola) u etanolu (2mL) dodat je morfolin (18.7 mg, 0.215 mmola) i reakciona smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvor 2-{[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-benzaldehida (100 mg, 0.195 mmola) u etanolu (2 mL) je dodat i reakciona smeša je mešana još 16 sati. MS je ukazao na formiranje intermedijera imina MH<+>=581.4. Etanol je uparen i ostatak je rastvoren u toluenu (3mL). Dodat je etil magnezijum bromid (0.19 mL, 0.586 mmola 3M rastvor u etru) i reakciona smeša je zagrevana 2h na 50°C. LC-MS je ukazao na to da je formrian željeni proizvod. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, zatim isprana zasićenim vodenim rastvorom NH4CI pa zatim i 1N NaOH rastvorom . Organski sloj je koncentrovan. Ostatak je prečišćenflashhromatografijom (silika gel, 40g) (eluirano gradijentom 5-30-50% etil acetat i heksan) dajući traženo jedinjenje kao bistro ulje, 91 mg (76%).<1>H NMR (CDCI3) 8 7.79 (1H, s), 7.65 (2H,s), 7.46(2H,m), 7.25(1 H, s), 4.85(2H,m), 4.68(2H,s), 4.20(3H,s), 3.60(2H,m), 3.55(2H,m), 2.98(1 H,m), 2.50(2H,m), 2.25(2H,m), 1.80(2H, m), 0.85(3H, t). MS (ES<+>) Izrač.: 610.5, Nađeno: 611.2 (M+1).
Primer 4: N-[ 3, 5- Bis( trifluormetil) benzin- 2- metil- N-[ 2-( 1- morfolin- 4- iletil)- 5-( trifluormetil) benzil1-2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor benzotriazola (12.8 mg, 0.1075 mmola) u etanolu (2mL) dodat je morfolin (9.4 mg, 0.1075 mmola) i reakciona smeša je mešana 10 minuta. U reakcionu smešu je dodat rastvor 2-{[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-benzaldehida (50 mg, 0.0977 mmola) u etanolu (1 mL) i nastavljeno sa mešanjem još 16 sati. Uočen je fragment imina MH<+>=581.4. Jon prethodnik za intermedijer nije nađen. Etanol je uparen i sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku. Polovina sirovog proizvoda je rastvorena u toluenu i dodat je metil magnezijum bromid (97 DL, 0.2916 mmola 3M rastvora u etru). Reakciona smeša je zagrevana uz refluksovanje 2 sata. LC-MS je ukazao na formrianje proizvoda. Rastvarač je uparen iz reakcione smeše . Diodat je 1N NaOH rastvor i vodeni sloj je ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen na prep HPLC (Shimadzu, 30x50 C18, Bazna, 30-95%, 0.1% NaOH, 8min gradijent, 220UV) dajući 8.2 mg (28%) traženog jedinjenja kao bistro ulje. MS (ES<+>) Izrač: 596.4, Nađeno: 597.2 (M+1).
Primer 5: N- r3, 5- Bis( trifluormetil) benzil1- 2- metil- N- r2-( 2- metil- 1- mofrolin- 4- ilpropil)- 5-( trifluormetil) benzil1- 2H- tetrazol- 5- amin
Prema proceduri opisanoj u Primeru 4, u sirov kompleks benzotriazola (34.0 mg, 0.0486 mmola) u toluenu, dodat je izopropil magnezijum bromid (300 uL, 0.2916 mmola 1M rastvora u THF). Reakciona smeša je pripremljena i prečišćena kao što je opisano u Primeru 4, dajući 4.2 mg (13%) traženog jedinjenja kao bistro ulje. MS (ES<+>) Izrač: 624.5, Nađeno: 625.2 (M+1).
Enatiomeri traženog jedinjenja su razdvojeni na sledeći način. Racemska smeša (189 mg) je rastvorena u metanolu (2 mL), injektirana na Chiralpak AD colonu (10 cm x 50 cm)
(Chiral Tech Inc. VVestchester, PA, USA) i eluirana sa heptan / 2-propanol (95:5, 420 mL/min). Enantiomer 1 (76.1 mg, 97.5% ee) je eluiran u 12 minutu. Enantiomer2 (83.5 mg, 94.9%) ee) je eluiran u 18 minutu.
Primer 6: N- r3, 5- Bis( trifluormetil) benzil1- 2- metil- N- r2-( 1- piperidin- 1- ilpropil)- 5-( trifluormetil) benzin- 2H- tetrazol- 5- amin
U rastvor benzotriazola (12.8 mg, 0.1075 mmola) u etanolu (2.5ml_) dodat je piperidin (9.2 mg, 0.1075 mmola) i reakciona smeša je mešana 10 minuta. 2-{[(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-benzaldehid (50 mg, 0.0977 mmola) je dodat u reakcionu smešu i mešan još 16 sati. Fragment imina je uoče na MH<+>=579.4. Jon prethodnik za intermedijer nije nađen. Etanol je uparen i sirov proizvod prebačen u sledeći korak. U sirov proizvod u toluenu (2 mL) dodat je etil magnezijum bromid (97DL, 0.2916 mmola 3M rastvora u etru). Reakciona smeša je zagrevana na 50°C u toku 2 sata. LC-MS je ukazao na to da je proizvod formiran. Reakciona smeša je razblažena etil acetatom (2mL). Organski sloj je ispran zasićenim vodenim NH4CI rastvorom i zatim 1N NaOH rastvorom . Organski sloj je koncentrovan i ostatak je rastvoren u DMSO i prečišćen na prep HPLC (Shimadzu, 30x50 C18, Bazna, 30-95%, 0.1% NaOH, 8min gradijent, 220UV) dajući traženo jedinjenje kao bistro ulje 13.8 mg (23%). MS (ES<+>) Izrač: 608.5, Nađeno: 609.1 (M+1).
Prema proceduri opisanoj u Primeru 6 polazeći od odgovarajućih amina i Grignard-ovih reagenasa, dobijeni su Primeri 7 do 18:
Primer 19: N- r3, 5- bis( trifluormetil) benzin- 2- metil- N- f2-( 1 - rmetil( piridin- 4-ilmetil) aminolpropil)- 5-( trifluormetil) benzin- 2H- tetrazol- 5- amin
Pripremljeni su 0.132M rastvori benzotriazola (790 mg/50 ml), trietilamina (0.82 ml/50 ml) i aldehida iz Dobijanja 8 (3 g/50 ml) u etanolu.
U rastvor amina (60 mmol) u etanolu dodat je rastvor benzotriazola (450 uL, 54 mmola), trietilamin rastvor (450 uL, 54 mmols), i rastvor aldehida (450 uL, 54 mmols) pomoću TEČAN (Model: Genesis RSP 150 TEČAN US, Durham, NC, USA) Reakcione smeše su mućkane na sobnoj temperaturi 14 sati. Organski rastvarači si upareni na on Genevac HT-24 (Barnstead Genevac, Valley Cottage, NY, USA). Dodat je toluen (1500 uL), pa zatim i 3M etil magnezijum bromid u etru (80 uL, 240 mmol) pomoću TEČAN. Reakciona smeša je zagrejana na 80°C u toku 2 sata. Reakciona smeša jr ohlađena, razblažena etil acetatom (2 ml), zatim je dodat zasiće vodeni NH4CI (2 ml) i nakon toga smeša je mućkana. Vodeni sloj je uklonjen. Organski sloj je uparen . Ostatak je razblažen u 1ml DMSO, profiltriran i prečišćen . MS (ES<+>) Izrač: 645.2, Nađeno: 646.3 (M+1).
Prema proceduri opisanoj u Primeru 19 polazećći od odgovarajućih amina i Grignard-ovih reagenasa, dobijena su jedinejnja 20 do 78:
Primer 79: N- 241- f2- af3. 5- bis( trifluormetil) benzill( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino) metil)- 4-( trifluormetil) feni! 1propil}- N- 2- metilglicinamid
KORAK A: Dobijanje N-[2-{1-[benzil(metil)amino]propil}-5-(trifluormetil)-benzil]-N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
U rastvor 2-{[(3,5-bis4rifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-benzaldehida (200.0 mg, 0.391 mmola) u etanolu (3.0ml_) dodati su N-metil benzilamin (61 p.L, 0.469 mmol) i benzotriazol (56 mg, 0.469 mmola) i reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio etanol i ostatku je dodat toluen (6.0 mL), zatim je ohlađen na 0°C i dodat je etil magnezijum hlorid (0.78 mL, 1.564 mmola 2M rastvora u etru). Reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 sata. Reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni NH4CI. Dodat je etar smeša je mešana 5 minuta. U smešu je dodat 1N NaOH do pH of 10. Vodeni sloj je ekstrahovan etrom i kombinovani organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata i koncentrovar dajući žuto ulje.Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na ISCO Combiflash sistemu (Teledvne ISCO, Lincoln, NE, USA) uz gradijent od 1-3% metanola u dihlormetanu dajući traženo jedinjenje (242.7 mg, 96% yield) kao žuto ulje. MS (ES<+>) Izrač: 608.5, Nađeno: 609.1 (M+1).
KORAK B: Dobijanje N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-{2-[1-(metil-amino)propil]-5-(trifluormetil)benzil}-2H-tetrazol-5-amina
U Parr-ov sud dodat je prvo 20% Pd(OH)2na ugljeniku (23.2 mg) pa zatim metanol ( 2: mL). U ovu suspenziju dodat je added rastvor N-[2-{1-[benzil(metil)amino]-propil}-5-(trifluormetil)benzil]-N-[3,5-bis(trifluormetil)-benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina (298.7 mg, 0.463 mmola) u metanolu. Reakciona smeša je mešana pod vodonikom (pritisak = 14.7 psi) na sobnoj temperaturi u toku 9 sati. Reakciona smeša je profiltrirana kroz Celite, isparana metanolom, koncentrovana u vakuumu dajući 279.8 mg (100%) traženog jedinjenja kao žute ulje. MS (ES<+>) Izrač: 608.5, Nađeno: 609.1 (M+1).
KORAK C: Dobijanje N-2-{1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]propil}-N-2-metilglicinamida
U rastvor N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-{2-[1 -(metil-amino)propil]-5-(trifluormetil)benzil}-2H-tetrazol-5-amina (40.0 mg, 0.0721 mmola) u acetonitrilu (0.72mL) dodat je 2-bromoacetamid (11.0 mg, 0.086 mmola) i reakciona smeša je refluksovana na 83 u toku 18 sati. Reakciona smeša je profiltrirana , isparana acetonitrilom, koncentrovana u vakuumu. Sirov proizvod je prečišćen na preparativnoj TLC pomoću 45% acetona u heksani kao mobilnom fazom dajući 32.0 mg (73%>) traženog jedinjenja.
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj za Primer 79 polazeći od odgovarajućih alkil bromida, dobijena su jedinjenja 80 do 84:
Primer 85: N-[ 3, 5- bis( trifluormetil) benzin- 2- metil- N-[ 2-( 1 - f( piridin- 3- ilmetil) amino1propil}- 5-( trifluormetil) benzil1- 2H- tetrazol- 5- amin KORAKA: Dobijanje N-[2-(1-aminopropil)-5-(trifluormetil)benzil]-N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina
U rastvor of 2-{[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-benzonitril (Dobijanje 7) (300.0 mg, 0.590 mmola) u toluenu (1.2ml_) dodat je etil magnezijum bromid (0.59 mL, 1.77 mmola 3M rastvora u etru) u kapima na sobnoj temperaturi i reakaciona smeša je mešana 2.5 sata. Reakcionoj smeši je u kapima uz mešanje dodat metanol (0.98 mL) dok se metanol i toluen nisu dobro izmešali. U ovu smešu je dodat natrijum borohidrid (22.3 mg, 0.590 mmola) odjednom i reakciona smeša je mešana 1.5 sat. U kapima na sobnoj temperaturi dodat je 10% vodeni rastvor limunske kiseline (1.5 mL) do prestanka izdvajanja gasova. Reakcionoj smeši je poevćana baznostdo pH 10 dodatkom 1 N NaOH rastvora . Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfat, profiltriran i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću katjonske izmenjivačke smole (VVaters Oasis MCX 6CC 500mg LP Extraction Cartridge, VVaters, Milford, MA, USA) dajući traženo jedinjenje (278.4 mg, 87% prinos) kao žutu gumu. MS (ES<+>) Izrač: 608.5, Nađeno: 609.1 (M+1).
KORAK B: Dobijanje N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-{1 -[(piridin-3-ilmetil)amino]propil}-5-(trifluormetil)benzil]-2H-tetrazol-5-aminA
u rastvor N-[2-(1-aminopropil)-5-(trifluormetil)benzil]-N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amina(60.0 mg, 0.01 mmola) u etanolu (0.85mL) dodat je 3-piridinekarboksaldehid (26.0 mg, 0.122 mmola) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 0°C i u jednoj prociji dodat je natrijum borohidrid (10.0 mg, 0.133 mmola). Reakciona smeša je mešana u ledenom kupatilu 2 sata i i zatim na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana da bi se uklonio etanol i ostatku su dodati etil acetat i voda. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom (2X) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad natrijum sulfata i koncentrovan. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije na ISCO Combiflash sistemu eluiranjem sa gradijentom 1-9% metanol u dihlormetanu dajući tako traženo jedinjenje (54.6 mg, 78% yield) kao bezbojnu gumu. MS (ES<+>) Izrač: 608.5, Nađeno: 609.1 (M+1).
Prema proceduri analognoj onoj opisanoj u Primeru 85 polazeći od odgovarajućeg aldehida, dobijeno je jedinjenje 86 :
Primer 87: ( H1-( 2-( r( 3, 5- Bis- trifluormet^
trifluormetil- fenil )- propil1- 4- fluoro- piperidin- 4- il}- metanol
U rastvor 2-{[(3,5-bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-benzonitrila (Dobijanje 7) (2.1 g, 4.1 mmol), u toluenu (30 mL) dodat je 3M etarski rastvor etil magnezijum bromida (4.13 mL) i dobijeni rastvor je zagrevan u mikrotalasnoj pećnici 30 minuta na 60°C. Rastvoru je dodat ledeno hladan rastvor 1N HCI i pH je podesno na 7. Dobijeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom i ekstrakt je osušen . Uparavanjem rastvarača i prečišaćvanjaem na silika gelu dobijen je etil keton. MS (ES<+>) Izrač: 539.4, Nađeno: 540.5 (M+1).
U rastvor prethodno dobijenog etilketona (3.4 g, 6.3 mmol) u MeOH (25 mL) dodat je natrijum borohidrid (0.46 g, 12.6 mmol) na 0°C i dobijena smeša je mešana preko noći. Rastvor je koncentrovan i prečišćen na silika gelu dajući 3.4 grama željenog alkohola. MS (ES<+>) Izrač: 541.4, Nađeno: 542.5 (M+1).
U rastvor prethodno dobijenog alkohola (2.7 g, 5 mmol) u DCM-u (60 mL) dodat je
prvo trifenil fosfin (5.2 g, 19.9 mmol) pa zatim N-bromosukcinimid (3.54 g, 19.9 mmol) na 0°C i dobijena smeša je mešana preko noći. Koncentrovanjem reakcione smeše i prečišćavanjem na silika gelu dobijen je traženi bromid (3.01 g. 90%). MS (ES<+>) Izrač: 604.32, Nađeno: 605.4 (M+1).
U rastvor ovako dobijenog bromida (0.15 g, 0.25 mmol) u acetonitrilu (2 mL) dodat je diizopropiletil amin (0.13 mL, 0.74 mmol), kalijum jodid (0.062 g, 0.372 mmol) pa zatim 4-fluoro-4-hidroksimetil piperidin (0.105 g, 0.62 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na 80°C u toku 12 sati. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan. Prečišćavanjem sirovog proizvoda dobijeno je željeno jedinjenje (0.123 g, 75%). MS (ES<+>) Izrač: 656.57, Nađeno: 657.7 (M+1).
Prema proceduri opisanoj u Primeru 87 i upotrebom odgovarajućeg amina, dobijena su jedinjenja iz Primera 88-204 :
Pobijanje 9: ( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzilH2-( 2- metil- 1- moi^
( 5- morfolin- 4- il- pirazin- 2- il)- amina
U rastvor (3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(5-bromo-pirazin-2-il)-[2-(2-metil-1-morfolin-4-il-propil)-5-trifluormetil-benzil]-amina (28 mg, 0.040 mmol) u toluenu (0.5 mL) dodat je morfolin (0.01, 0.048 mmol), BINAP (5 mg, 0.004 mmol), natrijum t-butoksid (6 mg, 0.056 mmol), i tris(dibenzilideneaceton)dipaladijum (4 mg, 0.002 mmol). Smeša je preko noći zagrevana na 80°C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena etil acetatom i profiltrirana kroz sloj silika gela. Matični rastvor je koncentrovan. Ostatak je prečišćenflashhromatografjom (silika gel) (eluiranjem sa 10-50% etil acetata u heksanu) dajući traženo jedinjenje žuto narandžastu gumu (20 mg. 0.04 mmol).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-O) 8 ppm 7.79 (d, J=1.66Hz, 1H) 7.78 (s, 1H) 7.68 (s, 2H) 7.53 (bs, 2H) 7.50 (d, J=1.24, 1H) 7.30 (s, 1H) 4.83 (s, 2H) 4.8 (d, J=17.2, 1H) 4.72 (d, J=17.2, 1H) 3.85 (t, J=4.98, 4H) 3.64 (t, J=4.15Hz, 4H) 3.42 (d, J=7.47Hz, 1H) 3.36 (t, J=4.7Hz, 4H) 2.37 (m, 5 H) 0.88 (d, J=6.64, 3H) 0.75 (d, J=6.64, 3H). MS (ES<+>) Izrač: 705.66, Nađeno: 706.1 (M+1).
Pobijanje 10: ( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)-( 5- bromo- pirazin- 2- il)-[ 2-( 2- metil- 1- morfolin- 4- il-
propil)- 5- trifluormetil- benzill- amina
U sud sa (5-Bromo-pirazin-2-il)-[2-(2-metil~1-mo (94 mg, 0.198 mmol) dodat je THF (2 mL) pa zatim kalijum t-butoksid (28 mg, 0.249 mmol). Posle 4 minuta, dodat je 3, 5-bis(trifluormetil)benzil bromid (0.05 mL; 0.272 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcionoj smeši je dodata voda i smeša je razblažena etil acetatom. Smeša je isprana sa 2N HCI. Vodenom sloju je povećana baznost dodatkom 1N NaOH i sloj ekstrahovan etil acetatom (2X). Organski slojevi su kombinovani, osušeni anhidrovanim natrijum sulfatom, profiltrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišćenflashhromatografijom (silika gel) (eluiranjem sa 10-40% etil acetata u heksanu) dajući traženo jedinjenje (111 mg, 0.159 mmol).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 8.23 (d, J=1.24Hz, 1H) 7.82 (s, 1H) 7.66 (s, 2H) 7.59 (s, 1H) 7.56 (s, 2H) 7.18 (s, 1H) 4.9 (s, 2H) 4.85 (d, J=17.43, 1H) 4.78 (d, J=17.01, 1H) 3.64 (t, J=3.74, 3.73, 4H) 3.37 (d, J=7.05, 1H) 2.41-2.32 (m, 5H) 0.88 (d, J=6.64Hz, 3H) 0.77 (d, J=6.64Hz, 3H).
MS (ES):: Izrač: 699.46, Nađeno: 699.4 (M, 79Br izotop).
Primer 205: ( 5- Bromo- pirazin- 2- il)-[ 2-( 1- morfolin- 4- il- propil)- 5- trifluormetil- benzin- amin
U rastvor 2-(2-Metil-1-morfolin-4-il-propil)-5-trifluormetil-benzaldehida (126 mg, 0.418 mmol) u THF -u (0.5 mL) dodat je 2-amino-5-bromopirazin (81 mg, 0.465 mmol) pa zatim titanijum izopropoksid (0.2 uL; 0.675 mmol). Dobijena smeša je mešana na 70°C, 16 sati. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa MeOH (0.5 mL). U ovo je dodat natrijum borohidrid (20 mg,0.528 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 16 sati. Dodati su etil acetat i voda i smeša je mešana 15 minuta. Reakciona smeša je propuštena kroz sloj celita i silika gel. Matični rastvor je ispran vodom (2X) i rastvorom soli. Organski sloj je osušen anhidrovanim natrijum sulfatom, profiltriran , i koncentrovan. Ostatak je prečišćenflashhromatografijom (silika gel) (eluiranjem sa 10-50% etil acetat/heksan) dajući traženo jedinjenje (97 mg, 0.205 mmol).
<1>H NMR (400 MHz, HLOROFORM-D) 5 ppm 8.08 (d, J=1.65, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.56 (s, 1H) 7.51 (d, J=8.71Hz, 1H) 7.47 (d, J=7.88Hz, 1H) 4.72 (bs, 1H), 4.6 (m, 2H) 3.62 (s, 4H) 3.48 (d, J=7.46Hz, 1H) 2.40 (m, 2H) 2.3 (m, 3H) 0.88 (d, J=6.64Hz, 3H) 0.71 (d, J=6.64, 3H).
MS (ES<+>) Izrač: 473.342, Nađeno: 473.3 (M, 79Br izoto<p>).
Primer 206: ( 1-{ 1- r2-(( f3, 5- bis( trifiuormetil) benzil1( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino) metil)- 4-( trifluormetil) fenil 1- 2- metilpropil) azetidin- 3- karbonitril)
U rastvor 1 -[1 -(2-{[(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-fenil )-2-metil-propil]-azetidin-3-ol (primer 14) (0.26mg., 0.43 mmola) u 1,2-dihloroetanu (DCE) (5mL) dodat je N,N-diizopropiletilamin (DIEA) (0.15mL) i smeša je ohlađena u ledenom kupatilu, pa je dodat metanesulfonilhlorid (40uL). Dobijeni rastvor je mešan 1 sat i razblažen je vodom i DCE. Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom soli, osušen i uparen dajući sirov mezilat koji je upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja. Sirovom mezilatu je dodat dimetil sulfoksid (DMSO) (5ml_) i zatim natrijum cijanid (NaCN)
(0.055g., 1.1mMol). Smeša je zagrevana na 80°C, 18 sati i razblažena je etil acetatom (EtOAc) i vodom. Organski sloj je odvojen i pažljivo ispran rastvorom soli, osušen i uparen . Sirov proizvod je prečišćenflashhromatografijom dajući traženo jedinjenje. (0.24g., 65%) 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.95 (dd, 2H), 4.45 (dd, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.6 (brs,1H), 3.5 9t, 1H), 3.2 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.0 (t, 1H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (t, 3H), 0.75 (t, 3H). MS (ES+) Calc 619.53, Nađeno 620.4
(M+1)
Primer 207: ( N-[ 3, 5- bis( trifluormetil) benzil1- N-( 2- f1-( 3, 3- difluoroazetidin- 1- il)- 2- metilpropin- 5-( trifluormetil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin)
U rastvor 1-[1-(2-{[(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-fenil )-2-metil-propil]-azetidin-3-ola (primer 14) (0.468mg., 0.76mMol.) u dihlormetanu (10mL) dodat je Dess-Martin- ov Reagens (0.65g., 1.1mMol.) i rastvor je mešan 1 sat. Reakcija je prekinuta dodatkom zasićenih rastvora natrijum sulfita i natrijum karbonata (5mL each) i mešana 10 minuta. Smeša je ekstrahovana hloroformom i organski ekstrakt je osušen , koncentrovan i prečišćenflashhromatografijom dajući odgovarajući keton (0.31 g., 65%). U rastvor ketona u dihlormetanu (10mL ) dodat je Dezoksofluor [(CHsOC^C^^NSFs]
(0.2ml_, HmMol) na 0°C i smeša je mešana 2 sata. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćenaflashhromatografijomn dajući (0.21g., 68%) traženog jedinjenja. 1HNMR (400MHz., CDCI3) 5 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.10
(d, 1H), 4.85 (d, 1H), 5.63 (d, 1H), 4.50 (br, 1H),4.0(m, 1H), 3.63 (br, 1H), 3.25 (td, 4H), 1.90 (m, 1H), 0.95 (t, 3H), 0.75 (t, 3H). MS (ES<+>) Calc 630.50, Nađeno 631.3 (M+1)
Primer 208: ( N- f3. 5- bis( trifluormetil) benzill- N-( 2- n-( 3- fluoroazetidin- 1- il)- 2- metilpropin- 5-( trifluormetil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin)
U rastvor 1-[1-(2-{[(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil- fenil )-2-metil-propil]-azetidin-3-ola (primer 14) (0.056g., 0.09mMol.) u dihlormetanu (1mL) dodat je Dezoksofluor (1 8jj.L) na 0°C, i rastvor je mešan 1 sat. reakciona smeša je koncentrovana i prečišćenaflashhromatografijom dajući tako traženo jedinjenje (30mg, 53%).<1>HNMR (400MHz., CDCI3) 5 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.0 (tq, 2H), 4.65 (dd, 2H), 4.2, (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (kvintet, 1H), 3.0, (md, 1H), 2.65, (md, 1H), 1.85, (m, 1H), 0.75 (dd, 3H). MS (ES<+>) Izrač. 612.51, Nađeno 613.3
(M+1)
Primer 209: ( 1-{ 1-[ 2-(( r3,- 5- bis( trifluormetil) benzin( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino) metil)- 4-( trifluormetil) fenil lpropil)- 3-( ciianometil) azetidin- 3- karboksilna kiselina
Prema proceduri opisanoj u Primeru 87 i polazeći od etil-3-(hlorometil)azetidin-3-karboksilata, dobijen je etil 1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluormetil)-fenil)propil)- 3-(hlorometil)azetidin-3-karboksilat. Ovo jedinjenje je tretirano natrijum cijanidom (2eq.) u DMSO dajući odgovarajući cijanoestar, i saponifikovan je pod standardnim uslovima dajući traženo jedinjenje.<1>HNMR (400MHz. CDCI3) 5 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.76 (br, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.80 (br, 1H), 3015 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 0.65 (t, 3H). MS (ES<+>) Izrač. 663.54, Nađeno 664.5 (M+1)
Primer 210: ( N- f3. 5- bis( trifluormetil) benzill- N-[ 2-( 1 - r3-( etoksimetil)- 3- fluoroazetidin- 1 - ill- 2-
metilpropil)- 5-( trifluormetil) benzin- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin)
Prema proceduri opisanoj u Primeru 5, 1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)-3-((hidroksimetoksi)metil)azetidin-3-ol je dobijen od odgovarajućeg aldehida i azetidina. Ovo jedinjenje je fluorovano dodatkom Dezoksofluora prema proceduri sličnoj onoj opisanoj u primeru 208.<1>HNMR (400MHz. CDCI3) 5 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.90 (dd, 2H), 4.50 (m, 2H),4.20 (s, 3H), 3.80 (m, 6H), 3.05, (m, 2H), 2.70 (m, 1), 1.90 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.70 (dd, 6H). MS (ES<+>) Izrač. 670.59, Nađeno 671.6 (M+1)
Primer 211: ( N- r3, 5- bis( trifluormetil) benzil1- N-( 2-[ 1-( 4- fluoropiperidin- 1- il)- 2- metilpropil1- 5-( trifluormetil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Prema proceduri opisanoj u Primeru 5, (N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-N-{2-[1-(4-hidroksipiperidin-1- il)-2-metilpropil]-5-(trifluormetil)benzil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amin je
dobijen od 4-hidroksipiperidina. U rastvor ovog alkohola (0.51mg., 0.8mMol.) u dihlormetanu (2mL) dodat je Dezoksofluor (0.19g., 0.88mMol.) na 0°C i rastvor je mešan 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćenaflashhromatografijom dajući traženo jedinjenje (0.41 g. 81%)<1>HNMR (400MHz. CDCI3) 6 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.65 (dd, 2H), 4.50 (brd, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.40 (d, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.20 (m, 3H), 1.80 (m, 3H), 0.9 (d, 3H), 0.6 (d, 3H). MS (ES<+>) Izrač. 640.57, Nađeno 641.6
(M+1)
Primer 212: ( N- r3, 5- bis( trifluormetil) benzin- N-{ 2- f1-( 4, 4- difluoropiperidin- 1- il)- 2- metilpropin- 5-( trifluormetil) benzil}- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Prema proceduri opisanoj u Primeru 5, (N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-N-{2-[1-(4-hidroksipiperidin-1- il)-2-metilpropil]-5-(trifluormetil)benzil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amin je dobijen od 4-hidroksipiperidina. U rastvor ovog alkohola u (0.083g., 0.13mMol.) u dihlormetanu (2ml_) dodat je Dess-Martin-ov reagens (0.114g., 0.268mMol.) na 0°C, i dobijeni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši dodati su zasićeni rastvori natrijum sulfit i natrijum karbonat (5ml_ each) i smeša je mešana 10 minuta. Smeša je ekstrhovana hloroformom i organski ekstrakt je osušen , koncentrovan i prečišćen flash hromatografijom dajući odgovarajući keton (0.0.52g., 62%). U rastvor ketona (0.263g., 0.42mMol.) u dihlormetan (5mL) je dodat dezoksofluor (0.17mL, 0.92mMol) na 0°C for i smeša je mešana 2 sata.Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćenaflashhromatografijom dajući (0.258g., 92%) traženo jedinjenje. 1HNMR (400MHz.CDCI3) 5 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.70 (q, 2H), 4.60 (d, 1H), 4.20 (s, 3H0, 3.80 (d, 1H), 2.50 (br, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.90 (d, 3H), 0.80(d, 3H). MS (ES<+>) Izrač. 658.56, Nađeno 659.6 (M+1)
Primer 213: ( N43. 5- bis( trifluormetinbenzin- N- r2-(( 1R)- 1- r4-( etoksimetil)- 4- fluoropiperidin- 1- ill-2- metilpropil)- 5-( trifluormetil) benzil1- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin)
Prema proceduri opisanoj u Primeru 5, (N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-N-[2-{(1R)-1-[4-(etoksimetil)-4-hidroksipiperidin-1-il]-2-metilpropil}-5-(trifluormetil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amin) je dobijen od odgovarajućeg aldehida i 4-(etoksimetil)-4-hidroksipiperidina u 82% prinosa (2mMol. skala). Dobijeni alkohol je fluorisan prema proceduri opisanoj za primer 211.<1>HNMR (400MHz.CDCI3) 6 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 ( dd, 2H), 5.20 ( d, 1H), 4.80 (dd, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.50 (m, 3H), 3.30 (d, 1H), 2.75, (d, 1H), 2.55 (d, 1H), 2.20 (t, 2H), 2.10 (t, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.15, (t, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.60(d, 3H). MS (ES<+>) Izrač. 698.65, Nađeno 699.7 (M+1). Ovo jedinjenje je podvrgnuto hiralnoj hromatografiji dajući (N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-N-[2-{(1 R)-1 -[4-(etoksimetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-2-metilpropil}-5-(trifluormetil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amin). Ovo jedinjenje je konvertovao u svoju mezilatnu so, koja kristališe iz toluena/heksana . MP 95°C.
Rendgenska anliza monokristala.Izabran je reprezentativni kristal i 1A set podataka (maksimum sin 0/A = 0.5 ) sakupljen na APEX II/R difraktometru. Sakupljeni su Fridelovi parovi da bi se olakšalo određivanje apsolutne konfiguracije. Atomski faktori rasejanja su uzeti iz Internacionalnih tabela za kristalografiju(Inernational Tables for Crystallography,vol C, str 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992). Sva kristalografska izračunavanja su izvršena sistemom SHELXTL (Version 5.1, Bruker AXS, 1997). Svi difraktometarski podaci su sakupljeni na sobnoj temperaturi. Relevantni podaci o kristalu, sakupljanju podataka i utačnjavanju dati su Tabeli 213-1.
Probna struktura je dobijena direktnim metodama. Ova strukutra je utačnjena rutinski dokraja. Struktura sadrži dva molekula soli po asimetričnoj jedinici. Ukupno, postoji šest CF3grupa, sve nesređene. Nesređenost je podešena upotrebom šest atoma fluora po CF3grupi. Diferentna mapa je otkrila dva molekula kristalizacije toluena. Ove grupe su nesređene i morale su biti idealizovane. Utačnjavanje je pokazalo da molekuli toluena imaju vrlo velike temperaturske parametre što vodi sumnji da oni nisu prisutni sa punom zauzetošću. Položaji vodonika su izračunati gdegod je to bilo moguće. Vodonici metala su locirani u Furierovoj diferentnoj mapi i zatim stavljeni u idealizovane položaje. Vodonici vezani za azot su locirani u Furierovoj diferentnoj mapi i zatim utačnjavani. Parametri vodonika su uzeti u obzir pri izračunavanju strukturnih faktora, ali nisu utačnjavani. Pomeranja u finalnom ciklusu utačnjavanja metodom najmanjih kvadrata su bila manja od 0.1 od odgovarajućih standardnih devijacija. Krajnji index R je bio 6.17%. Finalna Furierova mapa razlike nije pokazala devijacije elektronske gustine.
Utačnjena struktura je nacrtana upotrebom SHEXTL paketa za prikaz strutura (Slika 1). Apsolutna konfiguracija je određena metodom Flack-a (H. D: Flack, Acta Crvstallogr.A39,876, 1983). Korodinate, anizotropni temperaturni faktori, rastojanja i uglovi su dostupni kao dodatni materijal (Tabele 213-1 do 213-5).
Primer 214: ( N- r3. 5- bis( trifluormetil) benzin- N-{ 2- ri-( 3. 3- difluoropirolidin- 1- il)- 2-metilpropill- 5- ( trifluormetil) benzil)- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin) Ovo jedinjenje je pripremljeno od 3-hidroksipirolidina i odgovarajućeg aldehida prema proceduri prethodno opisanoj za primer 212.1HNMR (400MHz.CDCI3) 5 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.80 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.8 (brd, 6H). MS (ES<+>) Izrač. 644.53, Nađeno 645.5 (M+1) Primer 215: ( 1 RH- 1- r2-(([ 3, 5- bis( trifluormetil) benzilK2- metil- 2H- tetrazol- 5-il) amino} metil)- 4- ( trifluormetil) fenil 1- 2- metilpropil} piperidin- 4- karboksilna kiselina
U rastvor 2-{[(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amino]-metil}-4-trifluormetil-benzaldehida (13.87g., 27.1mMol.) u etanolu (200mL) dodat je 4-hidroksimetilpiperidin (3.75g., 32.5 mMol.). Reakciona smeša je mešana 30 minuta i dodat je benzotrizol (3.88g., 32.5mMol.) i smeša je mešana preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana uvakuumui ostatak je azeotropiran sdva puta toluenom. Ostatku je zatim dodato 100 ml anhidrovanog toluena, postavljen pod azot i ohlađen u ledenom kupatilu. U ovaj rastvor dodato je 54.2 ml 2M rastvora izopropilmagnezijum hlorid /etar. Reakciona smeša je mešana 1 sat na 0°C, i zatim ugrejana do sobne temperature. Posle mešanja od 1 sata na sobnoj temperaturi, reakcionoj smeši je pažljivo dodat zasićen amonijum hlorid i smeša je ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su isprani rastvorom soli i osušeni magnezijum sulfatom Ostatku je dodat etil acetat i ispran tri puta zasićenim natrijum bikarbonatom, zatim 5 puta zasićenim dinatrijum karbonatom i organski sloj je osušen magnezijum sulfatom i koncentrovan uvakuumudajući sirov proizvod (14.44g). Ovaj materijal je prečišćen hiralnom hromatografijom dajući dva odgovarajuća enantiomera.
U 60 ml anhidrovanog DCM pod azotom, rastvoenoje 1.02 ml oksalil hlorida . Rastvor je ohlađen u kupatilu suvi led/aceton i tretisan sa 1.66 ml DMSO-a. Reakciona smeša je mešana 10 minuta na -78°C i 5.07 gm (7.7mMol.) ((R)-1-{1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]-2-metilpropil}piperidin-4-il)metanola u 120 ml dihlormetana je dodat u kapima tokom 15 minuta. Posle mešanja od 10 minuta na -78°C, reakciona smeša je tretirana sa 8.12 ml diizopropietilamina. Reakcona smeša je mešana 1 sat na -78°C pa zatim ugrejana do sobne temperature. Posle 1 sata na sobnoj temperaturi, TLC je pokazao da je reakcija završena. Reakciona smeša je isprana vodom i kombinovana sa dve frakcije ispiranja sa dihlormetanom. Osrganski deo je ispran rastvorom soli i osušen magnezijum sulfatom. Dobijeni aldehid je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
Sirov aldehid je rastvoren u 10 ml anhidrovanog dimetilformamida pod azotom. U ovaj rastvor dodato je 5.41 gm oksona. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Smeša je sipana u 100 ml vode i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su isprani rastvorom soli i osušeni magnezijum sulfatom. Ostatak je prečišćenflashhromatografijom dajući 4.1g proizvoda (75%) 1HNMR (400MHz.CDCI3) n 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 ( s, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.50 (m, 3H), 4.20 (s, 3H), 3.55 (m, 2 H), 3.0 (m, 2H), 2.70 (brm, 2H), 2.50 (brm, 4H), 2.20 (brm, 4H), 0.8 (d, 6H), MS (ES<+>) Izrač. 666.59, Nađeno 667.5 (M+1)
Primer 216: ( R)- 1-{ 1- f2-({ f3, 5- bis( trifluormetil) benzill( 2- metil- 2H- tetrazol- 5-
il) amino) metil)- 4- ( trifluormetil) fenil 1- 2- metilpropil) piperidin- 4- karboksamid
U rastvor (R)-1-{-1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]-2-metilpropil}piperidin-4-karboksilne kiselinae (0.51 Og, 0.76mMol) u THF-u (5mL) dodat je diterc-butil dikarbonat (0.21 g, 0.99mMol) i amonijum karbonat (0.078g, 0.99mMol) na 0°C. U ovaj rastvor dodat je piridin (0.037mL) i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u zasićen natrijum bikarbonat i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakti su isprani zasićen rastvorom natrijum hidrogen sulfata i rastvorom soli. Organski ekstrakt je osušen i prečišćenflashhromatografijom dajući traženi proizvod (0.314g., 65%)<1>HNMR (400MHZ.CDCI3) □ 7.80 (s, 1H), 7. 60 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), (7.20, m, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.20 (m, 2H), 4.90 (d, 1H), 4.70 (dd, 2H), 4.50 (dd, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.60 (d, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 0.8 (d, 3H), 0.6 (d, 3H). MS (ES<+>) Izrač. 665.60, Nađeno 666.7 (M+1)
Primer 217: ( R)- 1-( 1- f2-(( r3. 5- bis( trifluormetil) benzinf2- metil- 2H- tetrazol- 5-
il) amino) metil)- 4- ( trifluormetil) fenil 1- 2- metilpropil} piperidin- 4- karbonitril
U rastvor (R)-1 -{1 -[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetii)fenil ]-2-metilpropil}piperidin-4-karboksamida u THF-u (92mL) dodata je trifluorosirćetna kiselina (0.125mL) na 0°C i smeša je mešana 2 sata. Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature i razblažena je etil acetatom i isprana natrijum bikarbonatom. Organski ekstrakt je osušen , koncentrovan u vakuumu i prečišćenflashhromatografijom dajući traženi nitril (0.19g., 85%) 1HNMR (400MHz.CDCI3) § 7.80 (s, 1H), 7. 60 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), (7.20, m, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.70 (dd, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.55 (d, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.40 )m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.20 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.5 (d, 3H). MS (ES<+>) Izrač.
647.59, Nađeno 648.6 (M+1)
Primer 218:1-( 1- f2-(( r3. 5- bis( trifluormetil) benzill( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- inamino) metil)-4- ( trifluormetil) fenil 1- 2- metilpropil) piperidin- 4- il) acetic kiselina
Ovo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri prethodno opisanoj za 1-{1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]-2-metilpropil}piperidin-4-karboksilnu kiselinu , polazeći od 2-(piperidin-4-il)etanola.<1>HNMR (400MHz.CDCI3) □ 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 ( s, 1H), 4.90 (dd, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.20(s, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.20(d, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.8 (d, 3H), 0.60 (d, 3H). MS (ES<+>) Izrač. 680.61, Nađeno 681.6 (M+1) Primer 219: 1-( 1- r2-(([ 3. 5- bis( trifluormetil) benzin( 2- metil- 2H- tetrazol- 5- il) amino} metil)-4- ( trifluormetil) fenil lpropil}- 4- fluoropiperidin- 4- karboksilna kiselina
U rastvor metil 1-{1-[2-({[3, 5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]propil}-4-fluoropiperidin-4-karboksilata (primer 204)
(0.23g, 0.33mMol) u metanolu dodat je 1N natrijum hidroksid (1.8ml_.) i rastvor je stavljen u mikrotalasnu pećnicu 30 minuta na 100°C. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i pH je podešeno na 3 i ekstrahovana je dihlormetanom. Organski ekstrakt je osušen , koncentrovan i prečišćenflashhromatografijom dajući traženo jedinjenje
(0.9g.,40%).<1>HNMR (400MHz.CDCI3) □ 7.90 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (m, 37.15 (m, 1H), 4.70 (dd, 4H), 4.6 (m, 2H), 4.40 m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.40(m, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 0.5 (t, 3H). MS (ES<+>) Izrač. 670.55, Nađeno 671.4 (M+1)
Primer 220: 2-( 1-( 1-( 2-( a3. 5- bis( trif[ uormetil) benzil)( 2- metil- 2H- tetrazol- 5-
il) amino) metil)- 4- ( trifluormetil) fenil ) propil) piperidin- 4- il) acetamid
Ovo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri sličnoj onoj opisanoj za 1-{1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]-2-metilpropil}piperidin-44<arboksilnu kiselinu (primer 215) 1HNMR (400MHz.CDCI3) n 7.90 (m, 2H), 7.60 (m, 2H0, 7.25 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.80 (q, 2H), 4.65 (q, 2H), 4.20 (s, 3H), 4.10 (br, 1H), 3.60 (br, 1H), 2.90 (br, 1H), 2.50 (br, 1H), 2.30 (m, 2H), 1.80 (m, 6H), 1.50 (t, 3H) MS (ES<+>) Izrač. 652.56, Nađeno 653.5 (M+1) Primer 221: ( N- r3, 5- bis( trifluormetil) benzil1- N-{ 2-[ 1-( 3- fluoroazetidin- 1- il) propil1- 5-( trifluormetil) benzil}- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin)
Ovo jedinjenje je pripremljeno prema proceduri sličnoj onoj opisanoj za (N-[3, 5-bis(trifluormetil)benzil]-N-{2-[1-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil]-5-(trifluormetil)benzil}-2-metil-2H-tetrazol-5-amin) (primer 208) 1HNMR (400MHz.CDCI3) □ 7.75 (s, 1H), 7.65, (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.10 (kvintet, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.70 (dd, 4H), 4.20 (s, 3H), 3.60 (kvintet, 1H) 3.55 (m, 1H), 3.30 (kvintet, 1H), 3.05 (d of kvintets, 1H) 2.80 (d of kvintets 1H), 1.65 (m, 1H), 1.55 (m, 1H),0.6 (t, 3H).
<13>CNMR (100MHZ.CDCI3) D169.14, 104.14, 135.84, 132.32, 132.00, 129.64, 128.26, 124.83, 124.65, 121.90, 82.8, 80.8, 60.79, 60.59, 60.53, 60.32, 51.63, 49.73, 39.72, 26.84, 9.50. MS (ES<+>) Izrač. 598.48, Nađeno 599.4 (M+1)
Pobijanje 11: ( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)-( 2- bromo- 5- trifluormetil- benzil)-( 2- metil- 2H-tetrazol- 5- iD- amin
Step A: Pobijanje 2: 2- Bromo- 5- trifluormetil- benzilamin so metanesulfonske kiseline
Natrijum borohidrid (NaBH4) (225 g, 5.96 mol) je dodat u sud od 22 L , pa je zatim dodat THF (6.8 L, anhid). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu. Podata je
trifluorsirćetna kiselina (TFA) (518 ml) u THF (1.4 L) i ovaj rastvor je takođe ohlađen u ledenom kupatilu. Rastvor TFA je dodat u NaBH4suspenziju tokom 2.5 sata. Ledeno kupatilo je uklonjeno i dobijena smeša je mešana na temperaturi ambijenta za 2 sata. 2-Bromo-5-trifluormetil-benzonitril (678 g, 2.71 mol) je rastvoren u THF -u (1.2L). TFA/NaBH4smeša je ponovo ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je nitrilni rastvor tokom 1.5 sat. Smeša je ostavljen dadostigne temperaturu ambijenta uz mešanje od 16 sati. LC analiza alikvota je pokazala da je reakcija završena. Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je metanol (2 L) tokom 1 sata. Isparljive komponente su uklonjene u vakuumu i dodat je etilacetat (4 L). Ova smeša je isprana vodom (3 L) koja sadrži natrijum -kalijum tartarat (1 Kg). Vodeni sloj je ispran etilacetatom (2 L) i kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (2 L), osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani, i koncentrovani. Ostatak je rastvoren u THF -u (3 L) i ohlađen u ledenom kupatilu. Dodata je metanesulfonska kiselina (195 ml) i smeša je mešana 2 sata. Dobijena čvrsta supstanca je profiltrirana i osušena u vakuumu (676 g, 71% prinos).<1>H-NMR (CD3OD) 5 7.92 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 8.3 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.66 (s, 3H). Maseni Spek. (ESI): M+1 = 255.9
Korak B: Pobijanje ( 3. 5- Bis- trifluormetil- benzil)-( 2- bromo- 5- trifluormetil- benzil)- amina
U proizvod iz koraka A (640 g) u metil terc-butil etru (4.3 L) dodat je 1N natrijum hidroksid (3.4 L). Smeša je mešana do formiranja 2 sloja. Organski deo je ispran rastvorom soli, osušen natrijum sulfatom, profiltriran , i koncentrovan dajući slobodan amin (460 g). Slobodnom aminu (460 g, 1.81 mol) je dodat 1,1-dihloroeten (4.3 L) i dodat je 3,5-bis(trifluormetil)benzaldehid (438 g, 1.81 mol). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je NaBH(CH3C02)3(767 g, 3.62 mol). Smeša je mešana 16 sati kada je LC analiva potvrdila da je reakcija yavr[ena. Zasićen vodeni rastvor kalijum karbonata je dodat do pH 8. Dodata je voda (1 L) i profiltrirane su nerastvorene soli. Slojevi su razdvojeni i vodenim sloj je ispran sa 1,1-dihloroethenom (2 L). Kombinovani organski slojevi su osprani rastvorom soli, osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani, i koncentrovani (880 g product, >95% yield). 1H-NMR HCI soli (CD3OD) 5 8.23 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, 8.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.56 (s, 2H). Maseni Spek. (ESI): M+1= 480.1
Korak C: Pobijanje ( 2- bromo- 5-( trifluormetil) benzil)( 3, 5-
bis( trifluormetil) benzil) ciianamida
U proizvod iz koraka B (873 g, 1.82 mol) u etanolu (4.6 L) dodat je natrijum acetat (452 g, 5.46 mol). Dobijena smeša je mešana 20 minuta i zatim je dodat cijanogen bromid (386 g, 3.64 mol). Ova smeša je mešana 2 sata kada je reakcija završena, što je potvrđeno LC analizom. Dodata je voda (4 L) i isparljive komponente su uklonjene u vakuumu. Dodat je toluen (4 L) i smeša je mešana do formiranja 2 sloja. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ispran toluenom (2 L). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (1 L), osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani, i koncentrovani (910 g prinos). 1H-NMR (CDCI3) p7.83 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.54 (d, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, 2.1 Hz, 8.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H). Maseni Spek. (ESI): M+1 = 505.0
Korak D: Pobijanje N-( 2- bromo- 5-( trifluormetil) benzil)- N-( 3, 5- bis( trifluormetil) benzil)-2H- tetrazol- 5- amina
U proizvod iz koraka C (909 g, 1.80 mol) u metil terc-butil etru (9 L) dodat je trietilamin (2.5 L, 18 mol) pa zatim trimetilsililazid (415 g, 3.60 mol). Dobijena smeša je zagrevana na 50 °C tokom 8 sati. Alikvot je proveren HPLC-om i utvrđeno je daje polazni materijal još uvek prisutan. Smeša je ohlađena i dodat je trimetilsililazid (50 g). Smeša je ponovo zagrejana na 50 °C i mešana 3 sata. Posle hlađenja, dodat je 1N natrijum hidroksid (9 L). Slojevi su odvojeni (dodato je 150 ml etanola da bi se izvelo razdvajanje). Organski deo je ispran vodenim rastvorom 10% limunske kiseline (8 L, zatim 2L) dok su alikvoti od ispiranja kiseli. Organski deo je osušen natrijum sulfatom, profiltriran , i koncentrovan. Dobijeni čvrsti ostatak je pobeleo stajanjem. (976 g, 99% yield).<1>H-NMR (CD3OD) 5 7.47 (m, 3H), 7.64 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, 2.1 Hz, 8.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.86 (s, 2H). Maseni Spek. (ESI): M+1 = 548.0
Korak E: Pobijanje N-( 2- bromo- 5-( trifluormetil) benzil)- N-( 3, 5- bis( trifluormetil) benzil)- 2-
metil- 2H- tetrazol- 5- amina
U proizvod iz koraka D (500 g, 0.912 mol) u 2-metil THF-u (9 L) dodat je natrijum karbonat (386 g, 3.65 mol), dimetilformamid (4 L), i dimetil sulfat (156 ml, 1.7 eq). Dobijena smeša je zagrevana na 50°C 16 sati, kada je LC analizom utvrđeno daje reakcija potpuna. Posle hlađenja, dodata je voda (9 L) i slojevi su odvojeni. Organski sloj je ispran koncentrovanim amonijum hidroksidom (6.5 L). Dodat je rastvor soli tako da je došlo do razdvajanja slojeva. Organski sloj je osušen natrijum sulfatom, profiltriran , i koncentrovan. Ostatak je zagrevan u heksanu i profiltriran na toplo čime se dobija bela čvrsta supstanca. (229 g). Matični rastvor je kombinovan sa matičnim rastvorom iz druge serije (460 g tetrazol) i prečišćen na Biotage® 150M sistemu (Uppsala, Svveden) (eluirano sa 5-10% etil acetata u heksanu). Traženo jedinjenje je izolovano kao bela čvrsta supstanca (729 g, 74% yield).<1>H-NMR (CDCI3) č 7.71 (s, 1H), 7.62 (m, 3H), 7.41 (d, 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, 2.1 Hz, 8.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.18 (s, 3H). Maseni Spek. (ESI): M+1= 562.0
Dobijanje 12: ( 3, 5- Bis- trifluormetil- benzil)-( 2- hloro- 5- trifluormetil- benzil)-( 2- nrietil- 2H-tetrazol- 5- iO- amin
Korak A: N-( 3, 5- bis( trifluormetil) benzilidene)( 2- hloro- 5-( trifluormetil) fenil ) metanamin
U balon sa okruglim dnom od 100 mL, koji je opremljen Dean Start separatorom dodato je 50 mL toluena, 5.0 gm 2-hloro-5-trifluormetil benzil amina i 5.8 gm 3,5-bis(trifluormetil) benzaldehida i 50 mg para-toluenesulfonamida. Reakciona smeša je zagrevana do prestanka destilovanja vode, oko 3 sata, zatim je ohlađena na temperaturu ambijenta i rastvarač je uparen u vakuumu. Sirov proizvod je upotrebljen direktno usledećem koraku, bez daljeg prečišćavanja. 10.0 gm.
Korak B: N-( 2- hloro- 5-( trifluormetil) benzil)( 3, 5- bis( trifluormetil) fenil ) metanamin
U rastvor jedinjenja iz koraka A u etanolu dodato je 4 gm natrijum borohidrida i reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći na temperaturi ambijenta. Reakcionoj smeši je dodato 50 mL metanola razblaženog sa 100 mL vode i 100 mL metil terc-butil etra. Slojevi su odvojeni i organski sloj je osušen magnezijum sulfatom, profiltriran i koncentrovan dajući ulje. Dobijeno je 10 gm željenog amina koji je upotrebljen usledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.84 (s, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.47 (s, 4H), 13C NMR (400 MHz, CDCI3) 0142.6, 183.3, 130.4, 128.4, 127.1, 127.0, 125.6, 121.4, 52.4.
Korak C: ( 2- hloro- 5-( trifluormetil) benzil)( 3, 5- bis( trifluormetil) benzil) ciianamid
To the smeša of the compound from Korak B (10 gm), 5.6 gm of natrijum acetat 100 mL of etanol je added over 15 minutes 15.5 mL of cijanogen bromide 3M u dihlormetan. The reaction smeša je stirred at ambient temperature until reaction completion. When the reaction je judged complete, it je diluted with 200 mL of toluene i 200 mL of natrijum hvdrokside. The slojevi vvere separated i the organski sloj osušen with magnezijum sulfate, profiltriran i koncentrated to an oil.
7.8 gm (74 % yield). The proizvod je used u the next korak vvithout further purification.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.84 (s, 2H), 7.56 (s, 3H), 7.66 (m, 4 H), 7.48 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H)
Korak D: N-( 2- hloro- 5-( trifluormetil) benzil)- N-( 3, 5- bis( trifluormetil) benzil)- 1 H- tetrazol- 5-amin
Rastvor 5 gm jedinjenja iz Koraka C, 50 mL 2-metil THF -a 5 mL, trietanolamina i 2.5 mL trimetil silil azida je zagrevano na 50°C do završetka reakcije. Kada je procenjeno daje reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena i dodato je 50 mL 1 N natrijum hidroksida. Slojevi su odvojeni i organski sloj je ispran sa 50 mL 10 % limunske kiseline . Organski sloj je koncentrovan i tretiran heksanom dajući 4.6g željenog jedinjenja. 85 % prinosa. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.84 (s, 2H), 7.74 (m, 3H), 4.90 (s, 4H) C, H, N, Izrač.ulated, (nađeno) 42.92 (42.98), 2.20 (1.97), 13.90 (13.54)
Korak E: N-( 2- hloro- 5-( trifluormetil) benzil)- N-( 3, 5- bis( trifluormetil) benzil)- 2- metil- 2H-tetrazol- 5- amin
U suspenziju jedinjenja iz koraka D 2.5 gm, 2.0 gm natrijum karbonata , 50 mL 2-metil THF i 2.5 mL DMF-a dodato je 1.0 gm dimetil sulfata. Reakciona smeša je zagrevana na 40°C do procene da je reakcija potpuna. Kada je procenjeno da je reakcija završena, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i dodato je 12.4 mL 5 % amonijum hidroksida. Smeša je ostavljena da se meša 30 minuta na temperaturi ambijenta. Organski sloj je uklonjen, osušen magnezijum sulfatom, profiltriran i koncentrovan do ulja dajući 2.2 gm željenog metilovanog tetrazola. 88 % prinosa. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.24 (2, 2H), 4.21, (s, 2H), 4.20 (s, 2H). C, H, N Izračunato (nađeno) 44.07 (44.10) 2.53 (2.13), 13.53
(13.41)
Pobijanje 13: 5- Amino- 2- met. il 2H- tetrazol
Korak A: Dibenzilciianamid
U suv balon sa okruglim dnom od 2 L, koji je opremljen mehaničkom mešalicom, dodato je: natrijum acetat (120 gm), 1 dibenzil amin (100 gm) i 600 mL etanola. U ovu suspenziju na sobnoj temperaturi, dodat je 3 M rastvor cijanogen bromida u metilen hloridu tokom 30 minuta (340 mL). Suspenzija je ostavljena da se meša na temperaturi ambijenta do završetka reakcije štoje određeno pomoću HPLC-a. Reakciona smeša je razblažena sa 1 L toluena i dodat je 1 N natrijum hidroksid tokom 15 minuta. Reakciona smeša je mešana 1 sat i slojevi su odvojeni. Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, profiltriran , i koncentrovan dajući ulje koje očvršćava stajanjem. Rekristalizacijom iz 1:1 2 L smeše IPE/Heptan dobijeno je 101g (89 %) proizvoda. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.42-7.15 (m, 10H), 1.31 (s, 4H). 13C NMR (400 MHz, CD3OD) □ 135.1, 128.8, 128.7, 128.5, 118.0, 54.6. C, H, N Izračunato (nađeno) 81.05 (80.71), 6.35 (6.52), 12.60 (12.65)
Korak B: N, N- dibenzil- 1 H- tetrazol- 5- amin
Proizvod iz koraka A (50 g) je rastvoren u 500 mL toluena i 150 mL trietil amina i trimetil silil azida. Dodato je (60 mL) u kapima tokom 15 minuta. Reakciona smeša je zagrejana na 50°C i ostavljena na ovoj temperaturi do završetka reakcije što je utvrđeno pomoću HPLC-a. Posle hlađenja do sobne temperature, dodato je 500 mL 1 M natrijum hidroksida i 500 mL metilen hlorida. Dvofazni rastvor je mešan 1 sat i slojevi su odvojeni. Niži organski sloj je koncentrovan i ponovo rastvoren u etil acetatu. Etil acetatni sloj je zatim tretiran sa 200 mL 10 % limunske kiseline i mešan 30-60 minuta. Slojevi su odvojeni i sloj sa proizvodom j je osušen natrijum sulfatom, profiltriran , i koncentrovan do ulja. Ulje je kristalisano iz IPE dajući 46 gm, (77 %) proizvoda.<1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.38-7.24 (m, 10H), 4.60 (s, 4H). 13C NMR (400 MHz, CDCI3) □ 159.2, 136.3, 129.1, 128.4, 55.0. C, H, N Izračunato (nađeno) 67.90 (67.73), 5.70 (5.53), 26.40(26.01)
Korak C: N, N- dibenzil- 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
Proizvod iz Koraka B (25 g) je rastvoren u 250 mL 2-metil THF-a i 25 mL DMF-a. U ovu smešu dodat je natrijum karbonat (40 gm) i dimetil sulfat (18 mL) tokom 15 minuta. Reakciona smeša je zagrevana na 45 C i držana na toj temperaturi do završetka reakcije štoje utvrđeno pomoću HPLC-a. Posle hlađenja do sobne temperature, dodato je 250 mL 5% amonijum hlorida i dvofazni rastvor je ostavljen an mešalici najmanje 30 minuta. Slojevi su zatim razdvojeni, osušeni natrijum sulfatom, profiltrirani , i koncentrovani dajući ulje. (26 gm) HPLC analizom ulja pokazano je da je to smeša 9:1 2-metil i 1-metil regioizomera. Dva izomera su razdvojenaflashhromatografijom, eluiranjem sa 9:1 Heksan /EtOAc, dajući 21.2 gm (77 %) željenog 2-metil derivata, N,N-dibenzil-2-metii-2H-tetrazol-5-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.34-7.22 (m, 10H), 4.61 (s, 4H). 13C NMR (400 MHz, CDCI3) □ 159.2, 136.3, 129.1, 128.4, 55.0 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.34-7.22 (m, 10H), 4.63 (s, 4H), 4.15 (s, 3H) 13C NMR (400 MHz, CDCI3) □ 170, 137.6, 128.7, 128.2, 127.6, 51.3, 39.6 i 1.6 g (10 %) 1-metil derivata N,N-Dibenzil-1-metil-1H-tetrazol-5-amina. Rekristalizacijom sporim uparavanjem iz dietil ethra dobijeni su kristali kvaliteta za rendgensku difraktometarsku analizu. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 7.34-7.22 (m, 10H), 4.47 (s, 4H), 3.74 (s 3H) 13C NMR (400 MHz, CDCI3) □ 159.2, 136.3, 129.1, 128.4, 55.0
Korak D: 2- metil- 2H- tetrazol- 5- amin
U čist reaktor od nerđajućeg čelika dodat paladijum hidroksid (1 g), 10 gm N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amin iz Koraka C (10 g) i etanol (100 mL). Rekcionoj smeši je dodat vodonik i smeša je zagrevana na 50°C i pritisak je održavan na 50psi vodonika tokom 16 sati. Kada je resorpcija vodonika prestala, reakciona smeša je produvana azotom i katalizator je uklonjen filtracijom. Kolač je ispran sa 25 mL
etanola i kombinovan sa filtratom i filtrati koncentrovani do 2.7 gm (73%) proizvoda kao beličaste čvrste supstance Analitički uzorak je pripremljen rekristalizacijom iz izopropanola. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5.94 (s 2H), 4.03 (s 3H) 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6□ 167.8, 40.52, C, H, N Izračunato (nađeno) 68.79 (68.54), 6.13
(6.41), 25.07 (24.83)
Alternativno, za smešu regioizomera: U čist reakcioni sud od nerđajućeg čelika dodat je paladijum hidroksid (1.4 g), 14 g 9:1 smeše N,N-dibenzil-2-metil-2H-tetrazol-5-amina i N,N-Dibenzil-1-metil-1H-tetrazol-5-amina iz Koraka C, i etanol (140 mL). U reakcionu smešu je uveden vodonik i smeša zagrevana na 50°C,a pritisak održavana na 50psi vodonika, 16 sati. Kada je završena resorpcija vodonika, kroz reakcionu smešu je produvan azot i katalizator je uklonjen filtracijom. Kolač je ispran sa 50 mL etanola i kombinovan sa filtratom i filtrati koncentrovani do beličaste čvrste supstance kao 5.1 gm (kvantitativna smeša 1-metil-2H-tetrazol-5-amina i 2-metil-2H-tetrazol-5-amina). Sirova reakciona smeša je resorbovana u metilen hloridu i neželjeni izomer je profiltriran. Metilen hloridni sloj je zamenjen izopropanolom dajući 3.8 gm željenog proizvoda.
U ovoj prijavi kao reference navedene su različite publikacije. Otrkića ovih publikacija su u celosti uključena ovde kao reference.
Bice očigledno za prosecnog stručnjaka da su moguće različite modifikacije i varijacije predmetnog pronalaska bez proširenja obima zaštite. Druge realizacije pronalaska će biti očigledne za prosenog stručnjaka iz razmatranja specifikacije i praktičnog izvođenja predmetnog pronalaska. Namera je da se specifikacija i primeri smatraju isključivo egzemplarno, pri čemu je obim pronalska naznačen u zahetvima koji slede.

Claims (15)

1. Jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog jedinjenja; gde A je -COO(Ci-C4)alkil, cijano -CHO, CONH2, -CO(d-C4)alkil ili Q, pri čemu Q je peto-ili šestočlani potpuno zasićeni, delimično nezasićeni ili potpuno nezasićeni prsten, pri čemu svaki atom prstena, izuzev atoma koji je vezan za N u Formuli I, može biti zamenjen atomom azota, kiseonika ili sumpora, i pri čemu svaki atom prstena može po izboru biti supstituisan sa cijano, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim pravim ili razgranatim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim ili potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu svaki atom ugljenika navedenog lanca ili prstena je po izboru zamenjen sa hetero atomom izabranog od azota, kisonika ili sumpora, i navedeni atom ugljenika, navedenog lanca ili prstena je po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan sa amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (C1-C6)alkoksikarbonil, ((Ci-Ce) alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo ili jednim ili dva hidroksil), ((CrCeJalkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halog ili jednim ili dva hidroksil), ili (C(rC6)alkiltio po izboru supstituisan sa jednim do devet halog ili jednim ili dva hidroksil), i navedeni atom azota navedenog lanca ili prstena je po izboru mono- ili di-supstituisan sa cijano, okso, (CrC6)alkoksikarbonil, ili ((d-C6) alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo ili jednim ili dva hidroksil), navedeni atom sumpora navedenog lanca ili prstena je supstituisan sa jednim ili dva okso, jednim do pet fluora ili amino, i navedeni lanac ili prsten je po izboru mono-, di-, ili tri-supstituisan sa grupom V gde je V je tri- do šesto-člani potpuno zasićeni, delimično zasićeni ili potpuno nezasićeni prsten koji sadrži nula do 4 hetaroatoma izabranih od azota, kiseonika ili sumpora i po izboru supstituisan sa jednom do pet grupa izabranih od vodonika, halo, cijano, hidroksi, okso, karbonil, (CrC6)alkoksikarbonil, ((CrC6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halogena ili jednim ili dva hidroksila), ((CrCeJalkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halo ili jednim ili dva hidroksila), ili (C(i-C6)alkiltio po izboru supstituisan sa jednim do devet halo ili jednim ili dva hidroksila). B je -NR<15>R<16>ili 3 do 8-člani heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma izabranih od azota, kiseonika ili sumpora, pri čemu je navedeni heterocikl pripojen za Y na heteroatomu, i pri čemu je navedeni heterocikl je izboru mono- ili di-supstituisan saR20. X je C ili N, pričemu ako X je N, R<4>je odsutan; Yje-CR<11>R<12>; Svaki od R<1>, R<2>, R<3>,R4,R5,R<6>, i R7 je nezavisno vodonik, halo, cijano, hidroksi, nitro, ((CrC6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, jednnim ili dva (CrC6)alkoksi, jednim ili dva amino, jednim ili dva nitro, cijano, okso, ili karboksi), ((C1-C6)alkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, ili cijano), ili ((CrC6)alkiltio po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, ili cijano), ili R<1>i R<2>ili R<2>i R<3>suuzeti zajedno da grade 5- do 7-člani delimično nezasićen ili potpuno nezasićen prsten pri čemu je svaki atom ugljenika navedenog prstena po izboru zamenjen atomom kiseonika, pri čemu atomi kiseonika nisu spojeni jedan za drugi, i pri čemu navedeni prsten je po izboru mono-, di-, tri- ili tetra-supstituisan sa halo, i po izboru mono- ili di-substitusan sa hidroksi, amino, nitro, cijano, okso, karboksi, ((C1-C6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, jednim ili dva (C1-C6)alkoksi, jednim ili dva amino, jednim ili dva nitro, cijano, okso, ili karboksi), ((CrC6)alkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, ili cijano), ili ((CrCeJalkiltio po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksil, ili cijano), Svaki odR<8>, R<9>,R10,R1<3>, i R<14>je nezavisno vodonik, aril ili (CrC6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo; R<11>je vodonik, aril, ((C3-C6)ciloalkil po izboru supstituisab sa aril, jednim do tri (C1-C6)alkil, jednim do tri (CrC6)alkoksi, jednim do tri (CrC6)haloalkil, jednim do tri (CrCs) haloalkoksi, jednim ili dva hidroksil, ili jednim do devet halo) ili ((CrC6)alkil pri čemu navedeni (C1-C6)alkil je po izboru supstituisan sa aril, jednim do tri (Cr C6)alkoksi, jednim do tri (CrCs)haloalkil, jednim do tri (Ci-C6)haloalkoksi, jednim ili dva hidroksil, ili jednim do devet halo); R12 je vodonik; Svaki od R<15>i R<16>je nezavisno vodonik, -(C1-C6)alkil-NR<8>R<9>,-(C0-C6)alkil-CO-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-OR<10>, -(d-Ce^lkil-NR^Co-Ce^lkil-CO-O-R<10>, -(CrC6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-R14, -(CrC6)alkil-NR13-(Co-C6)alkil-S02-R10, -(CrC6)alkil-0-CO-NR<8>R<9>, -(C2-C6)alkenil-CO-0-R<1>°, -(C0-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(Cr C6)alkil-0-aril, -(CrC6)alkil-0-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterocikl, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(Co-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkenil, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (CrC6)alkil, cijano, ili -CO-(CrC6)alkil, pri čemu navedeni aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil, i alkil supstituenti su svaki nezavisno supstituisani sa jednim do dvet halo, jednim ili dva hidroksi, jednim do tri (C1-C6)alkil, jednim do tri (Cr C6)haloalkil, jednim do tri (C1-C6)alkoksi, jednim do tri (Ci-C6)haloalkoksi, jednim ili dva amino, jednim ili dva nitro, cijano, okso, ili karboksi; i svaki R20 je nezavisno-(C0-C6)alkil-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-NR<8>R9, -(C0-C6)alkil-CO-OR<10>,-(Co-C6)alkil-NR<13->(Co-C6)alkil-CO-0-R<10>,-(Co-C5)alkil-NR13-(Co-C6)alkil-CO-R<14>, -(C0-C6)alkil-NR<13->(Co-C6)alkil-S02-R<10>, -(C0-C6)alkil-O-CO-NR<8>R<9>, -O-(CrC6)alkil-CO-OR<10>, halo, -(C2-C6)alkenil-CO-0-R<1>°, -(C0-C6)alkil-aril, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-O-aril, -(C0-C6)alkil-O-heteroaril, -(C0-C6)alkil-heterocikl, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkenil, (C2-C6)alkinil, (C2-C6)alkenil, (C^Cs^lkil, (C1-C8)alkoksi, okso, cijano, ili -CO-(C1-C6)alkil, pri čemu je svaki od pomenuthi aril, heteroaril, heterocikl, cikloalkenil, cikloalkil, alkinil, alkenil, i alkil supstituenata po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do devet halo, jednim ili dva hidroksi, jednim ili dva (Ci-C6)alkil, jednim ili dva (C-i-CsJhaloalkil, jednim ili dva (d-C6)alkoksi, jednim ili dva (C1-C6)haloalkoksi, jednim ili dva amino, jednim ili dva nitro, cijano, okso, ili karboksi.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, gde A je -COO(CrC4)alkil, -CO(Ci-C4)alkii ili Q, pri čemu je Q petočlani ili šestočlani potpuno nezasićen prsten pri čemu svaki atom prstena, izuzev atoma vezanog za N u Formuli I može biti zamenjen sa atomom azota, kiseonika ili sumpora, i pri čemu svaki atom prstena može po izboru biti supstituisan sa cijano, potpuno zasićenim, delimično nezasićenim i potpuno nezasićenim pravim ili razgranatim lancem koji ima 1 do 6 atoma ugljenika, ili potpuno zasićenim, delimično nezasićenim i potpuno nezasićenim prstenom koji ima 3 do 8 atoma ugljenika, pri čemu je svaki atom ugljenika navedenog lanca ili prstena po izboru zamenjen sa heteroatomom izabranim od azota, kiseonika i sumpora, i navedeni atom ugljenika navedenog lanca ili prstena je po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan sa amino, halo, cijano, hidroksi, okso, karboksil, (CrC6)alkoksikarbonil, ((CrCsJalkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, ili jednim do dva hidroksil), ili ((d-Cejalkoksi po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, ili jednim do dva hidroksil), i navedeni atom azota navedenog lanca ili prstena je po izboru mono-, di- ili tri-supstituisan sa (CrC6)alkoksikarbonil ili ((CrC6)alki po izboru supstituisan sa jednim do devet halo, ili jednim do dva hidroksil), navedeni atom sumpora navedenog lanca ili prstena je susptituisan sa jednim ili dva okso; svaki od R1 i R<6>je vodonik'; R4 je odsutan ili je vodonik, i svaki odR<2>,R3, R5, i R7 je nezavisno vodonik, cijano, (d-CeJalkil ili (d-CsJalkoksi pri čemu su navedeni alkil i alkoksi supstituenti po izboru nezavisno supstituisani sa jednim do devet fluora.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde X je C; i svaki od R<2>,R<3>,R<5>i R<7>je vodonik, metil, cijano, ili CF3.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1 gde X je C; svaki od R1, R4 i R6 je vodonik, svaki od R<2>, R<3>,R<5>, i R<7>je vodonik,, metil, cijano, ili CF3: i A je -COOCH2CH3, -COOCH3, cijano, -CHO, -CONH2,-COCH2CH3, -COCH3, ili Q, i Q je pri čemu je svaki R° nezavisno vodonik, halo, ((CrC5)alkil po izboru supstituisan sa jednim ili dva okso, jednim ili dva hidroksil ili jednim do devet halo), hidroksi, ((d-C6)alkoksi po izboru sa jednim ili dva okso, jednim ili dva hidroksil ili jednim do devet halo), amino, amido, cijano, okso, karboksamoil, karboksi, ili ((Ci-C6)alkiloksikarbonil po izboru supstituisan sa jednim ili dva okso, jednim ili dva hidroksil ili jednim do devet halo).
5. Jedinjenje Formule I Ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja, gde A je -COOCH2CH3, -COOCH3, cijano, -CHO, -CONH2,-COCH2CH3, -COCH3, ili Q, i Q je pri čemu je svaki R° nezavisno vodonik, halo, ((CrC6)alki po izboru supstituisan sa jednim ili dva okso, jednnim ili dva hidroksil ili jednim do devet halo), hidroksi, ((d-C6)alkoksi po izboru supstituisan sa jednim ili dva okso, jednim ili dva hidroksil ili jednim do devet halo), amino, amido, cijano, okso, karboksamoil, karboksi, ili ((CrC6)alkiloksikarbonil po izboru supstituisan sa jednim ili dva okso, jednim ili dva hidroksil ili jednim do devet halo). B je 4- do 7-člani heterocikl koji ima 1 ili 2 heteroatoma izabranih od kiseonika, azota i sumpora, pri čemu Bje po izboru mono- ili di-subpstituisan saR2<0>i svaki R20 je nezavisno-(C0-C6)alkil-NR8R9, -(C0-C6)alkil-CO-OR10, -(C0-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-O-R<10>, -(C0-C6)alkil-NR<13->(C0-C6)alkil-CO-R<14>, -(C1-C6)alkil-0-CO-NR<8>R<9>, -0-(d-d)alkil-CO-0-R1°, halo, (d-d)alkil, -(d-d)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-heterocikl, -(C0-d)alkil-heteroaril, -(C0-Cs)alkil-aril, (d-d)alkoksi, halo, okso, cijano, ili -CO-(d-C6)alkil, pri čemu je svaki od navedenih alkil i alkoksi supstituenata po izboru supstituisan nezavisno sa jednim do četiri fluora, jednim ili dva hidroksi, ili jednim ili dva (d-C6)alkoksi. Xjed Yje -CR11R12; svaki od R<1>, R4 i R6 je vodonik; svaki odR2, R<3>, R5 i R7 je vodonik, metil, cijano, ili CF3; svaki od R<8>, R<9>, R<1>0,R1<3>i R14 je nezavisno vodonik, aril ili (CrC6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo. R<11>je vodonik, aril, ((C3-C6)cikloalkil po izboru supstituisan sa aril, jednim do tri (C1-C6)alkil, jednim do tri (Ci-C5)alkoksi, jednim do tri (C-i-CeJhaloalkvI, jednim do tri (CVC^haloalkoksi, jednim ili dva hidroksil, jednim do devet halo) ili ((Ci-C6)alkil pri četni je navedeni (Ci-C6)alkil po izboru supstituisan sa aril, jednim do tri (CrC6)alkoksi, jednim do tri (C1-C6)haloalkil, jednim do tri (C1-C6)haloalkoksi, jednim ili dva hidroksil, jednim do devet halo); i R12 je vodonik.
6. Jedinjenje prema zahtevu 4 ili 5, gde B je -NR<15>R<16>, pri čemu je svaki od R<15>i R<16>nezavisno vodonik, -(C1-C6)alkil-NR<8>R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-OR10,-(CrC6)alkil-NR<13->(C0-C6)alkil-CO-O-R<10>, -(C1-C6)alkil-0-CO-NR<8>R<9>, (C1-C6)alkil, -(C0-C6)alkil-heterocikl, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-aril, cijano, ili -CO-(C^CsJalkil, pri čemu je svaki od navedenih supstituenata po uzboru nezavisno supstituisan sa jednim do četiri fluora, jednim ili dva hidroksil, ili jednim ili dva (CrC6)alkoksi; i navedeni heterocikl, heteroaril ili aril supstituenti su svaki po izboru supstituisani sa (C1-C6)alkil, (CrC6)alkoksi, hidroksi, ili halo, pri čemu je svaki od alkil i alkoksi supstituenata po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do četiri fluora, jednim ili dva hidroksil, ili jednim ili dva (CrC6)alkoksi.
7. Jedinjenje prema zahtevu 4 ili 5, gde je R<11>(CrC6)alkil po izboru supstituisan sa jednim do devet halo.
8. Jedinjenje prema zahtevu 5, gde je B po uzboru supstituisani heterocikl izabran iz grupe koja se sastoji od p je 0, 1 ili 2 i svaki od R20 je nezavisno -(C0-C6)alkil-NR8R<9>, -(C0-C6)alkil-CO-OR10, -(C0-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-O-R10, -(C0-C6)alkil-NR13-(C0-C6)alkil-CO-R14,-(Cr C6)alkil-0-CO-NR<8>R<9>, -0-(C1-C6)alkil-CO-0-R<1>°, halo, (CrC6)alkil, -(C0-C6)alkil-(C3-C6)cikloalkil, -(C0-C6)alkil-heterocikl, -(C0-C6)alkil-heteroaril, -(C0-C6)alkil-aril, (Cr C6)alkoksi, halo, okso, cijano, ili -CO-(C1-C6)alkil, pri čemu je svaki od navedenih alkil i alkoksi supstituenata po izboru supstituisan nezavisno sa jednim do četiri fluora, jednim ili dva hidroksi, ili jednim ili dva (CrC5)alkoksi.
9. Jedinjenje prema 8, gde je B halo, -COOH ili (CrCs)alkil pri čemu je svaki od navedenih alkil supstituenata po izboru nezavisno supstituisan sa jednim do četiri fluora, jednim ili dva hidroksil, ili jednim ili dva (d-C6)alkoksi.
10. A compound selected from the group consisting of: N-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-morfolin-4-il-propil)-5-(trifluormetil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amin; (R)-N-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-morfolin-4-il-propil)-5-(trifluormetil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amin; (S)-N-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-morfolin-4-il-propil)-5-(trifluormetil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amin; N-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-(2-metil-1-morfolin-4-ilpropil)-5-(trifluormetil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amin; (R)-N-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-(2-metil-1-morfolin-4-ilpropil)-5- (trifluormetil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amin; (S)-N-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-(2-metil-1-morfolin-4-ilpropil)-5- (trifluormetil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amin; N-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-piperidin-1-ilpropil)-5-(trifluormetil)benzilj-2H-tetrazol-5-il-amin; (R)-N-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-piperidin-1-ilpropil)-5-(trifluormetil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amin; (S)-N-[3,5-Bis(trifluormetil)benzil]-2-metil-N-[2-(1-piperidin-1-ilpropil)-5-(trifluormetil)benzil]-2H-tetrazol-5-il-amin; N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[2-(1-pirolidin-1-il-propil)-5- trifluormetil-benzil]-amin; (R)-N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[2-(1-pirolidin-1-il- propil)-5-trifluormetil-benzil]-amin; (S)-N-(3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-[2-(1-pirolidin-1-il- propil)-5-trifluormetil-benzil]-amin; £N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-N-[2-{1-[4-(etoksimetil)-4-fluoropiperidin-1-il]-2-metilpropil}- 5-(trifluormetil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amin); (N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-N-[2-{(1R)-1-[4-(etoksimetil)-4-fluoropiperidin metilpropil}-5-(trifluormetil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amin); (N-[3,5-bis(trifluormetil)benzil]-N-[2-{(1S)-1-[4-(etoksimetil)-4-fluoropiperidin-^ metilpropil}-5-(trifluormetil)benzil]-2-metil-2H-tetrazol-5-amin); {1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]-2-metilpropil}piperidin-4-karboksilna kiselina ; (1R)-{1-[2-({t3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H4etrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]-2-metilpropil}piperidin-4-karboksiina kiselina ; (1S)-{1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]-2-metilpropil}piperidin-4-karboksilna kiselina ; {1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4-(trifluormetil)fenil ]-propil}piperidin-4-karboksilna kiselina ; (1R) {1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4- (trifluormetil)fenil ]-propil}piperidin-4-karboksilna kiselina ; (1S)- {1-[2-({[3,5-bis(trifluormetil)benzil](2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino}metil)-4- (trifluormetil)fenil ]-propil}piperidin-4-karboksilna kiselina ; N-(2-(1-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil)-5-(trifluormetil)benzil)-N-(3,5-bis(trifluormetil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; (R)-N-(2-(1-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil)-5-(trifluormetil)benzil)-N-(3,5- bis(trifluormetil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; (S)-N-(2-(1-(3-fluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil)-5-(trifluormetil)benzil)-N-(3,5- bis(trifluormetil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; 1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)piperidin-4-karbonitril; (R)-1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)piperidin-4-karbonitril; (S)-1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)piperidin-4-karbonitril; 1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)azetidin-3-karbonitril; (R)-1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)azetidin-3-karbonitril; (S)-1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)azetidin-3-karbonitril; N-(2-(1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil)-5-(trifluormetil)benzil)-N-(3,5- bis(trifluormetil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; (R)-N-(2-(1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil)-5-(trifluormetil)benzil)-N-(3,5- bis(trifluormetil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin; (S)-N-(2-(1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-metilpropil)-5-(trifluormetil)benzil)-N-(3,5- bis(trifluormetil)benzil)-2-metil-2H-tetrazol-5-amin;
1- (1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4-(trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)piperidin-4-karboksamid; (R)-1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)piperidin-4-karboksamid; (S)-1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluormetil)fenil )-2-metilpropii)piperidin-4-karboksamid; (3,5-Bis-trifluormetil-benzil)-{2-[1-(4-etoksimetil-4-fluoro-piperidin-1-il)-propil]-5- trifluormetil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-arnin; (R)-(3,5-Bis-tnfluormetil-benzil)-{2-[1-(4-etoksirnetil-4-fluoro-piperidin-1-il)-propil]-5- trifluormetil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin; (S)-(3,5-Bis-tnfluormetil-benzil)-{2-[1-(4-etoksimetil-4-fluoro-piperidin-1-il)-propil]-5- trifluormetil-benzil}-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-amin;
2- (1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trif I u ormeti I )f en i I )-2-metilpropil)piperidin-4-il)etanol; (R)-2-(1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)piperidin-4-il)etanol; (S)-2-(1-(1-(2-(((3,5-bis(trifluormetil)benzil)(2-metil-2H-tetrazol-5-il)amino)metil)-4- (trifluormetil)fenil )-2-metilpropil)piperidin-4-il)etanol; ili farmaceutski prihvatljiva so datog jedinjenja.
11. Postupak za lečenje ateroskleroze, koronarnog arterijskog oboljenja, koronarnog oboljenja srca, koronarnog vaskularnog oboljenja, periferalnog vaskularnog oboljenja, dislipdemije, hiperbetalipoproteinemije, hiperalfalipoproteinemije, hiperholestrolemije, hipergliceridiemije, familijarne hiperholesterolemije ili infarkta miokarda kod sisara, administriranjem sisarima kojima je takvo lečenje potrebno, jedinjenja zahteva 1 ili 10 ili farmaceutski prihvatljive soli navedenog jedinjenja u količini koja leči aterosklerozu, koronarno arterijsko oboljenja, koronarno oboljenje srca, koronarno vaskularno oboljenje, periferalno vaskularno oboljenje, dislipdemiju, hiperbetalipoproteinemiju, hiperalfalipoproteinemiju, hiperholestrolemiju, hipergliceridiemiju, familijarnu hiperholešterolemiju ili infarkta miokarda
12. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži terapeutski efektivnu količinu jedinjenja zahteva 1 ili 10, ili farmaceutski prihvatljivu so navedenog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv prenosilac, razblaživač ili nosač.
13. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži: terapeutski efektivnu količinu kompozicije koja sadrži: prvo jedinjenje, pri čemu je navedeno prvo jedinjenje, jedinjenje zahteva 1 ili 10, ili farmaceutski prihvatljiva so navedenog jedinjenja; drugo jedinjenje, pri čemu je navedeno drugo jedinjenje inhibitor HMG CoA reduktaze, inhibitor sekrecije PTP/ApoB, modulator PPAR, inhibitor resorpcije žučne kiseline, inhibitor apsorpcije holesterola, inhibitor sinteze holesterola, fibrat, niacin, kombinacija niacina i lovastatina, kombinacija niacina i simvastatina, kombinacija niacina i atorvastatina, kombinacija amlodipina i atorvastatina, jonoizmenjivačka smola, antioksidant, inhibitor ACAT ili sekvestrant žučne kiseline; i farmacuetski prenosilac, razblaživač ili nosač.
14. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 13, naznačena time štoje drugo jedinjenje inhibitor reduktaze HMG-CoA, modulator PPAR, ili niacin
15. Kombinovana farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14, naznačena time štoje drugo jedinjenje fenofibrat, gemfibrozil, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin, rosuvastatin ili pitavastatin
RSP-2008/0409A 2006-03-10 2007-02-28 Jedinjenja i derivati dibenzil amina RS20080409A (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78148806P 2006-03-10 2006-03-10
US11/619,299 US8383660B2 (en) 2006-03-10 2007-01-03 Dibenzyl amine compounds and derivatives
PCT/IB2007/000524 WO2007105049A1 (en) 2006-03-10 2007-02-28 Dibenzyl amine derivatives as cetp inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20080409A true RS20080409A (sr) 2009-07-15

Family

ID=38085975

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0409A RS20080409A (sr) 2006-03-10 2007-02-28 Jedinjenja i derivati dibenzil amina

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8383660B2 (sr)
EP (1) EP1994015B1 (sr)
JP (1) JP4959731B2 (sr)
KR (1) KR101059274B1 (sr)
AP (1) AP2008004603A0 (sr)
AR (1) AR059802A1 (sr)
AU (1) AU2007226260B2 (sr)
BR (1) BRPI0708753A2 (sr)
CA (2) CA2717242A1 (sr)
CR (1) CR10265A (sr)
DK (1) DK1994015T3 (sr)
DO (1) DOP2007000044A (sr)
ES (1) ES2410859T3 (sr)
IL (1) IL193572A (sr)
MA (1) MA30272B1 (sr)
MX (1) MX2008011045A (sr)
NL (1) NL2000527C2 (sr)
NO (1) NO20083642L (sr)
PE (1) PE20071022A1 (sr)
RS (1) RS20080409A (sr)
TW (1) TW200736235A (sr)
UY (1) UY30197A1 (sr)
WO (1) WO2007105049A1 (sr)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0811444A2 (pt) * 2007-05-10 2014-10-29 Pfizer Ltd Derivados de azetidina e seu uso como antagonistas da prostaglandina e2.
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
RU2612521C2 (ru) 2009-07-06 2017-03-09 Онтории, Инк. Новые пролекарства нуклеиновых кислот и способы их применения
CN102241667B (zh) 2010-05-14 2013-10-23 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途
EP2612669A4 (en) 2010-08-31 2014-05-14 Snu R&Db Foundation USING THE FÖTAL REPROGRAMMING OF A PPAR AGONIST
JP5868324B2 (ja) * 2010-09-24 2016-02-24 株式会社Wave Life Sciences Japan 不斉補助基
SG10201605304VA (en) 2011-07-08 2016-08-30 Novartis Ag Method of treating atherosclerosis in high triglyceride subjects
CN103796657B (zh) 2011-07-19 2017-07-11 波涛生命科学有限公司 合成官能化核酸的方法
KR102213609B1 (ko) 2012-07-13 2021-02-08 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 제어
PL2872485T3 (pl) 2012-07-13 2021-05-31 Wave Life Sciences Ltd. Asymetryczna grupa pomocnicza
CA2879066C (en) 2012-07-13 2019-08-13 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
CN103351354B (zh) * 2013-06-09 2015-08-12 西安近代化学研究所 1-甲基-5-氨基四唑合成方法
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
BR112016016400A2 (pt) 2014-01-16 2017-10-03 Wave Life Sciences Ltd Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos
KR101799793B1 (ko) 2015-08-17 2017-11-21 인제대학교 산학협력단 신규한 이소나이트라민 화합물 및 이를 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2017030367A1 (ko) * 2015-08-17 2017-02-23 인제대학교 산학협력단 신규한 이소나이트라민 화합물 및 이를 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2025125486A1 (en) 2023-12-14 2025-06-19 Syngenta Crop Protection Ag Process for the preparation of piperidinyl 1,2,4-oxadiazole derivatives

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2970082A (en) 1958-10-07 1961-01-31 Walker Lab Inc Aluminum nicotinate compositions for hypercholesteremia
GB984810A (en) 1961-10-05 1965-03-03 Farmaceutici Italia Polypeptides
US3228943A (en) 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
US3338899A (en) 1962-07-09 1967-08-29 Aron Samuel 3-phenyl-5-amino-1, 2, 4-oxadiazole compounds
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
NL127065C (sr) 1964-04-22
FR1460571A (fr) 1965-06-10 1966-03-04 Innothera Lab Sa Composés thiényl acétiques et leur préparation
FR6087M (sr) 1967-01-10 1968-06-04
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
NL6903138A (sr) 1968-03-02 1969-09-04
GB1218591A (en) 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
CH507249A (de) 1968-05-31 1971-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin
FR2092133B1 (sr) 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
GB1435139A (en) 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
US4146643A (en) 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
NL175059C (nl) 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
DE2733747C2 (de) 1977-07-27 1979-09-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2,2 Dichlorhydrazobenzol
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
IT1094076B (it) 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
US5061798A (en) 1985-01-18 1991-10-29 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds
GB8501372D0 (en) 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8531071D0 (en) 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
US5284971A (en) 1992-07-16 1994-02-08 Syntex (U.S.A.) Inc. 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents
DE69314718T2 (de) 1992-07-21 1998-02-26 Ciba Geigy Ag Oxamidsäure-Derivate als hypocholesterämische Mittel
DE4435477A1 (de) 1994-10-04 1996-04-11 Bayer Ag Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
US5521186A (en) 1994-10-27 1996-05-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Apolipoprotein-β synthesis inhibitors
DE122007000005I2 (de) 1994-10-27 2008-04-24 Janssen Pharmaceutica Nv Apolipoprotein-b syntheseinhibitoren
WO1996040640A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
EA001539B1 (ru) 1996-11-27 2001-04-23 Пфайзер Инк. Амиды, ингибирующие секрецию аполипопротеина в (аро в) и/или микросомного протеина переноса триглицеридов (мтр)
JP2894445B2 (ja) * 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
KR100575944B1 (ko) 2001-06-28 2006-05-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 미소체 트리글리세라이드 전달 단백질(ｍｔｐ) 및/또는아포지방단백질 ｂ(ａｐｏ ｂ)분비의 억제제로서의트리아미드-치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜
JP2003221376A (ja) 2001-11-21 2003-08-05 Japan Tobacco Inc Ｃｅｔｐ活性阻害剤
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US7332514B2 (en) 2002-08-30 2008-02-19 Japan Tobacco Inc. Dibenzylamine compound and medicinal use thereof
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
CA2562082C (en) * 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
JP2008520645A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ファイザー・プロダクツ・インク ジベンジルアミン化合物および誘導体
CA2605214C (en) * 2004-12-31 2016-07-12 Reddy Us Therapeutics, Inc. Benzylamine derivatives as cetp inhibitors
JP2009513573A (ja) * 2005-09-30 2009-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド コレステリルエステル転送蛋白阻害剤
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
KR101059274B1 (ko) 2011-08-24
EP1994015A1 (en) 2008-11-26
BRPI0708753A2 (pt) 2011-06-28
MX2008011045A (es) 2008-09-08
AP2008004603A0 (en) 2008-10-31
KR20080093156A (ko) 2008-10-20
UY30197A1 (es) 2007-10-31
JP4959731B2 (ja) 2012-06-27
DOP2007000044A (es) 2007-09-15
EP1994015B1 (en) 2013-04-24
AR059802A1 (es) 2008-04-30
PE20071022A1 (es) 2007-10-06
US20070213314A1 (en) 2007-09-13
TW200736235A (en) 2007-10-01
NL2000527A1 (nl) 2007-09-11
NL2000527C2 (nl) 2008-02-06
IL193572A (en) 2013-02-28
AU2007226260A1 (en) 2007-09-20
JP2009529573A (ja) 2009-08-20
WO2007105049A1 (en) 2007-09-20
IL193572A0 (en) 2009-05-04
NO20083642L (no) 2008-09-29
CA2645291C (en) 2011-06-28
CA2717242A1 (en) 2007-09-20
CR10265A (es) 2008-09-23
MA30272B1 (fr) 2009-03-02
AU2007226260B2 (en) 2012-02-09
ES2410859T3 (es) 2013-07-03
US8383660B2 (en) 2013-02-26
DK1994015T3 (da) 2013-06-24
CA2645291A1 (en) 2007-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1994015B1 (en) Dibenzyl amine derivatives as cetp inhibitors
US20090239865A1 (en) Dibenzyl amine compounds and derivatives
AU2007226261B2 (en) Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2009027785A2 (en) 1, 3-oxazole derivatives as cetp inhibitors
US20100130784A1 (en) Substituted 1,1,1-trifluoro-3-[(benzyl)-(pyrimidin-2-yl)-amino]-propan-2-ol compounds
HK1126772A (en) Dibenzyl amine derivatives as cetp inhibitors