NL8000129A

NL8000129A - Transdermaal medicatiesysteem voor isosorbidedinitraat.

Info

Publication number: NL8000129A
Application number: NL8000129A
Authority: NL
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 1979-06-13
Filing date: 1980-01-09
Publication date: 1980-12-16
Also published as: FI69753B; DK528879A; IE49527B1; ATA809079A; PT70696A; ZA796256B; CH643456A5; NO801710L; GB2050827B; FI794003A7; IT1140521B; CA1118351A; AT365451B; LU81902A1; GR70373B; IT8019266A0; FI69753C; AU530739B2; SE8001599L; JPS6321648B2

Description

N.O. 28.461

Transdermaal medicatiesysteem voor isosorbidedinitraat

De uitvinding heeft betrekking op een transdermaal medicatiesysteem voor isosorbidedinitraat. Het medicatiesysteem volgens de uitvinding kan ook farmaceutisch preparaat worden genoemd. Vergeleken met gebruikelijke zalven 5 heeft het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding een lage viscositeit, zodat het preparaat volgens de uitvinding .zonder problemen kan worden gedoseerd. Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding heeft een grote absorptiegraad (bio-beschikbaarstelling) en blijft lang 10 actief (lang aanhoudende werking). Daar het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding niet vettig is wordt door patiënten het opbrengen van het preparaat op de huid als aangenaam ondervonden.

Organische nitraten zoals nitroglycerol en iso-15 sorbidedinitraat worden bijzonder doelmatig gebruikt ter behandeling van de coronaire hartziekte. In de laatste ja-ren zijn resultaten met nitroglycerol-zalven gepubliceerd, waarbij de nadruk werd gelegd op het voordeel van een langere werkingsduur vergeleken met de orale applicatie. Bij-20 zonderheden zijn in de volgende tabel vermeld.

90 0 0 1 29 *

Tabel

Publicatie Werkingsduur _ (h) 1) Meister en medewerkers,

British Heart Journal, 38 0976) 105*1 e.v. 2 tot 5 2. Parker en medewerkers,

The American Journal of Cardiology, 58 (1976) ten min-2: 162 en volgende ste 1 5) Reichek ten min-

Circulation, 50 (1974·) 54-8 en volgende ste 3 4) Taylor, 5 tot 6 The American Journal of Cardiology, 38 (1976) 4-69 en volgende 5) Abrams, ten min-

Clinical Research, 24 (1976) 79 A ste 3 6) Hanak en medewerkers, 3

Therapiewoche 28 (1978) 40 : 74-47/61 7) Armstrong 3 tot 4

The American Journal of Cardiology, 38 (1976) 474· en volgende

Volgens het Amerikaanse octrooischrift 4 112 115 wordt isosorbidedinitraat met een drager toegepast, waarbij' het isosorbidedinitraat in de vorm van een echte oplossing in een of meer fasen van de drager wordt gebracht. Met der-5 gelijke oplossingen kan echter geen lang aanhoudende werking worden bereikt.

De topische applicatie van de vermelde organische nitraten biedt vergeleken met een orale applicatie het voordeel dat de werkzame verbindingen niet eerst in de 10 lever en vanuit de lever in de systemische kringloop geraken. Vergeleken daarmede geraken de werkzame verbindingen bij een orale applicatie eerst in de lever, zodat een aanzienlijk gedeelte van de werkzame verbindingen tot minder werkzame of onwerkzame ontledingsprodukten wordt gemeta- · 15 boliseerd.

Aan de uitvinding lag het probleem ten grondslag een farmaceutisch preparaat te verschaffen dat voor een applicatie op de menselijke huid onder andere aan de volgende eisen voldoet: 800 0 1 29 3 » 1. Het preparaat dient nauwkeurig doseerbaar te zijn, bijvoorbeeld met een inrichting volgens het Duitse octrooi schrift 16 25 200.9; 2. het toegepaste preparaat dient gemakkelijk te kunnen 5 worden ingewreven en geen onaangename vettige of vet achtige laag of korsten op de huid achter te laten; 3* het preparaat dient ook zonder toevoeging van bekende meesleepmiddelen zoals dimethylsulfoxide of dimethyl-aceetamide door een grote resorptiegraad van de werkza-10 me verbinding uit te munten en 4. het preparaat dient een lange werkingsduur te hebben (depotwerking van onopgeloste werkzame verbinding).

Uit fig. 1 blijkt dat voor isosorbidedinitraat slechts een onbevredigende resorptiegraad wordt be-*15 reikt indien men een zalfbasis van het "Deutschen Arzneibuchs" gebruikt.

Preparaat

Het probleem dat aan de uitvinding ten grondslag lag kan met een farmaceutisch preparaat worden opgelost 20 dat a) isosorbidedinitraat als werkzame verbinding, b) een oplosmiddel voor isosorbidedinitraat, c) een middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf, 25 d) eventueel een emulgeermiddel, e) water en f) eventueel gebruikelijke conserveringsmiddelen, anti-oxydantia, pH-regelende middelen en/of reukstoffen bevat of daaruit bestaat, 30 waarbij de gewichtsverhouding water : middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf samen met het emulgeermiddel d) : oplosmiddel 30 tot 80 : 3 tot 35 * 3 tot 35 is, het gehalte aan emulgeermiddel d) 0,5 tot 15 gew.% van het preparaat en de hoeveelheid isosorbidedinitraat 35 2 tot 20 gew.% van het preparaat zijn.

Voor het preparaat volgens de uitvinding kan men een oplosmiddel gebruiken dat ten minste 5 en in het bijzonder ten minste 10 gew.% isosorbidedinitraat (betrokken op het oplosmiddel) oplost en met water mengbaar en in het 40 bijzonder met water onbeperkt mengbaar is en een zalfach- aoo 0 1 29 Λ z tige consistentie (stolpunt beneden 40°C) beeft of vloeibaar is (kookpunt boven 100°C). Oplosmiddelen met een vlucbtigbeid die kleiner is dan die van water verdienen de voorkeur. Voorbeelden van dergelijke oplosmiddelen zijn 5 esters van een 8-18 koolstofatomen bevattend vetzuur met een (met bijvoorbeeld 3 - Ί0 mol, in het bijzonder ongeveer 7 mol epoxyalkaan) gealkoxyleerd, in het bijzonder geethoxyleerd, glycerol.

Als middel ter verkrijging van de consistentie 10 van een zalf kan men een mono- of polyester van een veelwaardige alifatische alcohol met een vetzuur met 8 of meer koolstofatomen of een hydroxyvet-'zuur met 8 of meer koolstofatomen, een mono- of polyester van een veelwaardig alifatisch carbonzuur met een vetalcohol met 8 of meer 15 koolstofatomen, een vetalcohol met 10 of meer koolstofatomen en/of een vetzuur met 10 of meer koolstofatomen gebruiken, Speciale voorbeelden van dergelijke middelen ter verkrijging van de consistentie van een zalf zijn glycerol-monostearaat, geharde ricinusolie, cetylalcohol, stearyl-20 alcohol en/of stearinezuur.

Het middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf kan ook een emulgerende werking hebben. Onafhankelijk daarvan kan aan het preparaat volgens de uitvinding een (extra) emulgeermiddel d) worden toegevoegd, dat een 25 ester van een polyalkyleendiol met een vetzuur of een met een vetalcohol veretherd polyalkyleendiol kan zijn. Een voorbeeld is het stearaat van polyethyleenglycol (gemiddeld molecuulgewicht van het polyethyleenglycol ongeveer 100). De concentratie van het emulgeermiddel d) kan in het 30 bijzonder 1-10 gew.% van het preparaat zijn.

Het preparaat volgens de uitvinding is door een groot watergehalte gekarakteriseerd. Na de applicatie op de menselijke huid, waarvan de temperatuur ongeveer 30°C is, daalt het watergehalte en bereikt een evenwichtswaarde.

35 Het oplosmiddelgehalte van het preparaat volgens de uitvin- nu ding kanyzodanig worden gekozen dat de gewichtsverhouding van het opgeloste tot het onopgeloste isosorbidedinitraat 1 tot 60 : 99 tot 40 en in het bijzonder 5 tot 60 : 95 tot 40 is, indien het evenwicht nagenoeg of volle- 40 dig is bereikt. Deze bereiken dienen te garanderen dat 80 0 0 1 29 5 , ft enerzijds de concentratie opgelost isosorbidedinitraat in het preparaat voldoende hoog is voor het bereiken van een bevredigende resorptiegraad en anderzijds de hoeveelheid onopgelost isosorbidedinitraat in het preparaat voldoende 5 groot is voor het bereiken van een lange werkingsduur.

Er werden in-vitro proeven met een preparaat volgens de uitvinding uitgevoerd ter bepaling van de hoeveelheid opgelost en onopgelost isosorbidedinitraat in het preparaat na het bereiken van het betreffende evenwicht.

10 Bij iedere proef werd een film met een dikte van 0,5 mm bij 50°C en bij een vochtgehalte van de lucht van ongeveer 70 % op een ondoorlatende drager gebracht. Na het bereiken van het evenwicht werd in de rest een gewichtsverhouding van het opgeloste tot het onopgeloste isosorbidedinitraat 15 van 1 tot 60 : 99 tot 40 en in het bijzonder 5 tot 60 : 95 tot 40 vastgesteld.

Ten minste 90 % en in het bijzonder 90 gew.% van de in het preparaat aanwezige isosorbidedinitraat-deeltjes kunnen een lengte van kleiner dan 100 en in het bijzonder 20 kleiner dan 60^um en een breedte van kleiner dan 20 en in het bijzonder 10^um hebben. Daardoor wordt snel na-oplos-sen van de isosorbidédinitraatkristallen mogelijk gemaakt. Methoden van de bereiding

Het preparaat volgens de uitvinding wordt verkre-25 gen, doordat men a) een mengsel van isosorbidedinitraat, het middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf, een oplosmiddel en eventueel éen emulgeermiddel d) smelt en b) de verkregen smelt afschrikt in water. - _ 50 Daartoe kunnen de voor het preparaat volgens de uitvinding gekozen totale hoeveelheden van de vermelde componenten of gedeeltelijke hoeveelheden worden toegepast en de overige hoeveelheden kunnen na het afschrikken worden toegevoegd.

De gebruikelijke toevoegsels zoals conserveringsmiddelen, 35 antioxydantia, pH-regelende middelen en/of reukstoffen, kan men aan een of meer van de vermelde componenten voor de bereiding van de smelt, aan de smelt voor het afschrikken en/of daarna toevoegen. Volgens de werkwijze van de uitvinding is verzekerd dat het isosorbidedinitraat in 4-0 fijnverdeelde vorm wordt verkregen, zodat het isosorbide- 800 0 1 29 ê dinitraat in liet preparaat snel kan na-oplossen.

Volgens een uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt de smelt bij ongeveer 55 - 77» in het bijzonder ongeveer 63 - 67°C bereid en onder roeren 5 aan water toegevoegd dat een temperatuur van ongeveer 0 -25, in het bijzonder 1 - 5 en bij voorkeur 1 - 2°C heeft.

Bij voorkeur wordt intensief geroerd.

Onverwachte voordelen

De samenstelling volgens de uitvinding heeft een 10 groot watergehalte. Daardoor wordt bereikt dat het preparaat bijvoorbeeld met een doseerinrichting nauwkeurig kan worden gedoseerd en gemakkelijk in de huid kan worden gewreven-, zonder dat een onaangename vetlaag achterblijft. Kleding wordt dus niet vuil, zodat het gedrag van de pa-15 tiënt niet nadelig wordt beïnvloed en geen reden bestaat voor een onregelmatig gebruik.

Uit de beschrijving van de werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding blijkt dat bij het toevoegen van het mengsel van isosorbidedinitraat, oplosmiddel en 20 middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf aan water een gedeelte van het opgeloste isosorbidedinitraat wordt neergeslagen. Het preparaat volgens de uitvinding bevat dus onopgelost isosorbidedinitraat. Voor de resorptie is aan aanvankelijk'· ·* .de opgeloste hoeveel-25 heid van de werkzame verbinding maatgevend, terwijl de onopgeloste hoeveelheid werkzame verbinding als depot werkt en een lange werkingsduur garandeert.

De speciale werkwijze volgens de uitvinding biedt het voordeel van een snel na-oplosproces, daar de werkza-30 me verbinding bij het afschrikken van de smelt in water _ in sterk fijnverdeelde vorm wordt verkregen. Daar voorts de concentratie opgeloste werkzame verbinding in het preparaat klein is worden herkristalliseren en groei van kristallen op doelmatige wijze onderdruk, zodat het vermo-55 gen van het snelle na-oplossen gehandhaafd blijft nadat het preparaat is opgebracht en een waterevenwicht is ingesteld.

Het dient als verrassend te worden beschouwd dat een goede emulsie-stabiliteit en een grote resorptiegraad 40 worden bereikt. In het bijzonder met betrekking tot de 80 0 0 1 29 7 resorptiegraad moet door een deskundige door het grote watergehalte van het preparaat volgens de uitvinding met een onbevredigend resultaat worden gerekend. (De verzadi-gingsconcentratie van isosorbidedinitraat in water is 5 slechts ongeveer 0,7 g ISD/1 water).

Zo zou de deskundige - door het grote watergehalte een kleine concentratie opgeloste werkzame verbinding in het preparaat en derhalve een kleine resorptiegraad verwachten; 10 - bovendien zou hij gezien het gestelde probleem van het gebruik van gebruikelijke meesleepmiddelen zoals dime-thylsulfoxide of dimethylaceetamide moeten afzien, om toxicologische redenen.

Zo moet de volgens de uitvinding met een lange wer-15 kingsduur bereikbare grote resorptiegraad verrassen (voorbeelden II en III), Een overeenkomstig bevredigend resultaat zou een deskundige echter niet door weglating van het water kunnen bereiken* Bijvoorbeeld zou een preparaat van isosorbidedinitraat en slechts een zalfbasis (zonder water 20 en een oplosmiddel voor isosorbidedinitraat) vettig en niet bevredigend doseerbaar zijn en een slechte resorptiegraad bezitten. Door het toevoegen van een oplosmiddel zou de resorptiegraad weliswaar kunnen worden verbeterd, maar er kan geen lang aanhoudende werking worden bereikt; ook het 25 vet-makende karakter en de slechte doseerbaarheid zouden door het toevoegen van het oplosmiddel niet worden verbeterd. Zo kan ook van de isosorbidedinitraatoplossing volgens het Amerikaanse octrooischrift 4 112 115 geen lange werkingsduur worden verwacht.

50 In het volgende wordt de uitvinding door voorbeelden geïllustreerd.

Vergelijkend voorbeeld 1 (fig. 1 en 5)

Gebruikt werd de waterbevattende hydrofiele zalf volgens het "Deutsches Arzneibuch", 8ste druk, blz. 4-56» 35 zodat een zalf met 10 gew.% isosorbidedinitraat werd ver- Λ u kregen, dat radioactief was gemarkeerd ( C). Ten minste 90% van de isosorbidedinitraatdeeltjes had een lengte van niet meer dan 100 yum. Met de verkregen zalf werden ratten (n = 5) behandeld, waarna de gemiddelde concentratie van 40 80 0 0 1 29 radioactiviteit in het plasma en de cumulatieve uitscheiding in de urine werden bepaald. De resultaten blieken uit de fig. 1 en 3· De doseerbaarheid en de resorptie-graad waren onbevredigend.

5 Daarnaast werd een vergelijkingszalf met de' volgende samenstelling bereid: isosorbidedinitraat 10 gew.% oplosmiddel 78 gew.% (Cg ^g-vetzuurester van een met ongeveer.

10 7 mol epoxyethaan geethoxyleerd glycerol) middel ter verkrijging van de consistentie 4- gew.% van een zalf (geharde ricinusolie) emulgeermiddel " 8 gew.% (2-octyldocenano1) 15 De gewichtsverhouding van het middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf (samen met het emulgeermiddel) tot het oplosmiddel was 3 : 21,5.

Deze zalf ter vergelijking kwam overeen met een zalf volgens de uitvinding met het verschil dat de zalf 20 bij de applicatie geen water bevatte. Zowel deze vergelij-kingszalf als de zalf volgens het "Deutsches Arzneibuch" hadden bij de applicatie gelijke isosorbidedinitraat-ge-halten van 10 gew.%.

Met de vergelijkingszalf - .... werden ratten zoals 25 met de zalf volgens het "Deutsches Arzneibuch" behandeld en op dezelfde wijze beproefd. Daarbij werden eveneens de gemiddelde concentratie van de radioactiviteit in het plasma en de cumulatieve uitscheiding in de urine bepaald. Vergeleken met de zalf volgens het "Deutsches Arzneibuch" 30 werd een snellere resorptie en dus een hogere plasma-spiegel en een hogere resorptiegraad bereikt.

Uit vooraf uitgevoerde proeven bleek dat bij een zalf volgens de uitvinding het merendeel van het water na opbrengen van de zalf op de huid verdampte. Na het op-35 brengen op de huid en het instellen van een watereven- wicht was derhalve de samenstelling van een zalf volgens de uitvinding met de volgende beginsamenstelling: 800 0 1 29 9 isosorbidedinitraat 10 gew.dln 5,0 gew.% oplosmiddel 78 gew.dln 43,3 gew.% middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf 4 gew.dln 2,2 gew.% 5 emulgeermiddel 8 gew.dln 4,5 gew.% water 80 gew.dln 44,4 gew.% 100,0 gew.%

Gewichtsverhouding van het water tot het middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf (samen met het 10 emulgeermiddel) tot het oplosmiddel 44,5 : 6,7 * 43*3 (= 30 : 4,5 : 29,2), nagenoeg in overeenstemming met de samenstelling van de te voren vermelde vergelijkingszalf.

Met een zalf volgens de uitvinding van het vol-15 gende voorbeeld I wordt de lang aanhoudende werking nog verbeterd, omdat de zalf ook na het opbrengen op de huid en verdampen van water nog onopgelost isosorbidedinitraat bevat, dat pas met de tijd na-oplost (depot-werking van onopgelost isosorbidedinitraat).

20 Voorbeeld I

Een preparaat met de volgende samenstelling werd bereid: 1. isosorbidedinitraat 20 kg glycerolmonostearaat 11 kg 25 polyoxyethyleenstearaat (M polyoxyethy- leen 100) 9 kg 2. Cg_^jg-vetzuurester van een met ongeveer 7 mol epoxyethaan geethoxyleerd glycerol 20,0 kg 3. sorbinezuur 0,33 kg 30 4. ascorbylpalmitaat 0,11 kg 5. citroenzuur 0,2 kg 6. natriumethyleendiaminotetraazijnzuur 0,028 kg 7. crème-parfumolie 0/017681 ''Dragoco" . 0,1 kg 8. water 139,232 kg 35 200,0 kg

De uitgangscomponenten 3 en 4 werden zorgvuldig gemengd en met ongeveer 0,8 kg van de uitgangscomponent 2 gewreven, die in kleine hoeveelheden werd toegevoegd, zodat geen klonters ontstonden.

80 0 0 1 29 , ιυ

Uit de uitgangscomponenten 1 en de resterende 19,2 kg van de uitgangscomponent 2 werd in een ketel die was voorzien van een deksel die kon worden vastgeschroefd, een kijkglas en een roerder door verwarmen op 70 - 75°C 5 een heldere smelt bereid, waarbij regelmatig werd geroerd.

Daarna werd een smelttemperatuur van 63 - 67°0 ingesteld. Aan de verkregen smelt werd het door wrijven verkregen mengsel van de uitgangscomponenten 3 en 4· met de uitgangscomponent 2 toegevoegd, waarbij werd geroerd 10 totdat een heldere oplossing werd verkregen. Er werd ver- tot o meden dat de smeltvbeneden 60 C afkoelde, daar anders een precipitatie van isosorbidedinitraat zou worden verkregen die opnieuw verwarmen boven 70°C nodig kon maken. Een dergelijk opnieuw verwarmen zou voor de stabiliteit van het 15 ascorbylpalmitaat nadelig zijn.

De uitgangscomponenten 5 en 6 werden in een tweede ketel (Brogli) in water opgelost. Deze ketel was voorzien van een roerder en een homogenisator. De water bevattende fase werd tot 1 - 2°C gekoeld, waarna de druk tot ten min-2 20 ste-0,8 kg/cm werd verminderd. Daarna werd de smelt onder o handhaving van de temperatuur van 63 - 67 Cvingeschakelde homogenisator ingezogen. Dit proces van het inzuigen duurde ongeveer 15 minuten. Tijdens het inzuigen werd verder gekoeld.

25 Nadat het inzuigen was voltooid werd nog 1 uur 2 onder een verminderde druk van kleiner dan-0,8 kg/cm verder geroerd. Vervolgens werd de uitgangscomponent 7 via de homogenisator ingezogen, waarbij 5 minuten verder werd geroerd. Daarna werd de roerder en de homogenisator uitge-30 schakeld en pas daarna werd de verminderde druk door langzaam beluchten genivelleerd.

Telkens 90 g van het verkregen preparaat werden in glazen flessen gebracht, waarop crème-pompen (LL 10 V, Deutsche Aerosol Ventile GmbH) met een op 500 mg ingestel-35 de slag werden gebracht.

Voorbeeld II (fig. 2)

Na opbrengen van een (nominale) dosis van 100 mg isosorbidedinitraat in de vorm van het preparaat volgens voorbeeld I op de menselijke huid waren de gemidelde con-40 centraties werkzame verbinding tijdens de eerste 1,5 uren 800 0 1 29 11 1-2 ng/ml en bereikten na 6 uren 6,2 ng/ml. Daarna daalden de waarden na 12 uren langzaam tot 2,9 ng/ml en 'na 24· uren tot 1,2 ng/ml. Zelfs na 32 uren was nog een meetbare spiegel van de werkzame verbinding aanwezig.

5 Bij sublinguaal innemen van een tablet met 5 mg isosorbidedinitraat was de hoogste spiegel van de werkzame verbinding in het plasma (15,9 ng/ml) na 0,5 uur bereikt en daalde daarna met een halve waarde-tijd van ongeveer 50 minuten.

10 Daaruit volgt dat na een cutane applicatie van isosorbidedinitraat betrekkelijk lang aanhoudende spiegels van de werkzame verbinding in het plasma ontstaan. Voor verdere bijzonderheden zie Mansel-Jones en medewerkers, Therapiewoche, 28 (1978) 6537 - 654-0.

15 · Voorbeeld III

x - een

Er werden 11 patiënten meti/klinisch en elektro-cardiografisch vastgestelde.coronaire hartziekte met het preparaat van voorbeeld I behandeld. Na 3, 5 en 7 uren alsmede aan het begin van de behandeling werd onder ergo-20 metrische controle de ST-traject-daling gemeten, die een maat voor de coronaire hartziekte of voor de werkzaamheid van het medicament is. Aan het begin van de behandeling (nul-waarde) werd een ST-traject-daling van 2,7 mm gemeten. 3 uren na applicatie van het preparaat was deze waar-25 de 1,2 mm, 5 uren na applicatie 1,0 mm en 7 uren na applicatie 0,9 mm; dus ook na 7 uren kon nog geen wegvallen van de werkzaamheid worden waargenomen. De werking duurde dus langer dan 7 uren (publicatie van professor Brunner, Donolo-ziekenhuis, Jaffa/Israel; druk is in voorbereiding).

800 0 1 29

Claims

1. Farmaceutisch preparaat, bevattend of bestaande uit a) isosorbidedinitraat als werkzame verbinding, 5 b) een oplosmiddel voor isosorbidedinitraat, c) een middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf, d) eventueel een emulgeermiddel, e) water en 10 f) eventueel gebruikelijke conserveringsmiddelen, anti-oxydantia, pH-regelende middelen en/of reukstoffen, waarbij de gewichtsverhouding van het water tot het middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf (samen met het emulgeermiddel) tot het oplosmiddel 30 - 80 : 3 -15 35 : 3 - 35» het gehalte aan emulgeermiddel d) 0,5 - 15 gew.% van het preparaat en de hoeveelheid isosorbidedinitraat 2-20 gew.% van het preparaat zijn.

2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, gekenmerkt, doordat het gehalte aan emulgeermid- 20 del d) 1 - 10 gew.% van het preparaat is.

3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, gekenmerkt door een oplosmiddel dat ten minste 5 en in het bijzonder ten minste 10 gew.% isosorbidedinitraat (betrokken op het oplosmiddel) oplost en met water 25 mengbaar en in het bijzonder onbeperkt mengbaar is en een zalfachtige consistentie heeft (stolpunt lager dan 40°C) of vloeibaar is (kookpunt boven 100°C).

4. Preparaat volgens conclusies 1-3» g e -kenmerkt, doordat het oplosmiddel een ester van 30 een Cg^g-vetzuur met een (met bijvoorbeeld 3-10 mol, in het bijzonder ongeveer 7 mol epoxyalkaan) gealkoxy-leerd, in het bijzonder geethoxyleerd glycerol is.

5. Preparaat volgens conclusies 1 - 4, gekenmerkt, doordat het middel ter verkrijging van 35 de consistentie van een zalf een mono- of polyester van een veelwaardige alifatische alcohol met een vetzuur of een hydroxyvetzuur met 8 of meer koolstofatomen, een mono-of polyester van een veelwaardig alifatisch carbonzuur met een vetalcohol met 8 of meer koolstofatomen, een vet-40 alcohol met 10 of meer koolstofatomen en/of een vetzuur 80 0 0 1 20 12 * met ΙΟ of meer koolstofatomen is.

6. Preparaat volgens conclusies 1 - 5» g e -kenmerkt, doordat het middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf glycerolmonostearaat, gehar- 5 de ricinusolie, cetylalcohol, stearylalcohol en/of stea-rinezuur is,

7. Preparaat volgens conclusies 1-6, gekenmerkt, doordat het emulgeermiddel d) een ester van een polyalkyleendiol met een vetzuur of een met een 10 vetalcohol veretherd polyalkyleendiol is.

8. Preparaat volgens conclusie 7, gekenmerkt, doordat het emulgeermiddel het stearaat van polyethyleenglycol is (gemiddeld molecuulgewicht van het polyethyleenglycol ongeveer 100).

9. Preparaat volgens conclusies 1-8, ge kenmerkt door een zodanig gekozen oplosmiddel-gehalte dat na applicatie van het preparaat op de menselijke huiu en na bereiken van een waterevenwicht de gewichtsverhouding van het opgeloste tot het onopgeloste 20 isosorbidedinitraat 1 - 60 : 99 - 40, in het bijzonder 5 - 60 : 95 - 40 is.

10. Preparaat volgens conclusies 1 - 9j gekenmerkt, doordat ten minste 90 %, in het bijzonder 90 gew.% van de in het preparaat aanwezige isosorbidedi- 25 nitraatdeeltjes een lengte van kleiner dan 100, in het bijzonder kleiner dan 60yum en een breedte van kleiner dan 20, in het bijzonder kleiner dan 10^um hebben.

11. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat volgens een of meer van de conclusies 50 1-10, met het kenmerk, dat -men a) 2 - 20 gew.% (op basis van het preparaat) isosorbidedinitraat als werkzame verbinding, b) een oplosmiddel voor isosorbidedinitraat, c) een middel ter verkrijging van de consistentie van een 35 zalf, d) eventueel 0,5 - 15 gew.% (op basis van het preparaat) van een emulgeermiddel, e) water en f) eventueel gebruikelijke conserveringsmiddelen, anti- 40 oxidantie, pH-regelende middelen en/of reukstoffen bij 80 0 0 1 29 / 14 een gewichtsverhouding (op basis van het preparaat) van het water tot het middel ter verkrijging van de concis-tentie van een zalf (samen met het emulgeermiddel) tot het oplosmiddel van 30 - 80 : 3 “ 35 : 3 - 35 mengt.

12. Werkwijze volgens conclusie.11, met het kenmerk, dat men isosorbidedinitraat a) met een mengsel van het oplosmiddel b), het middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf c), water e) en eventueel een emulgeermiddel d) en eventueel toèvoeg-10 seis f) mengt.

13. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat men i) een mengsel van isosorbidedinitraat, het middel ter verkrijging van de consistentie van een zalf, het op- 15 losmiddel en eventueel het emulgeermiddel d) smelt en ii) de verkregen smelt in - water afschrikt.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat men de smelt bij ongeveer 55 -75» in het bijzonder ongeveer 63 - 67°C bereidt en onder 20 roeren aan water toevoegt dat een temperatuur van ongeveer 0 - 25, in het bijzonder 1 - 5 en bij voorkeur 1 -2°C heeft.

15. Gevormd farmaceutisch preparaat, bereid volgens de werkwijze van de conclusies 11 - 14. ******* 80 0 0 1 29