NL8004148A - Alkoxybenzofurancarbonzuren en zouten en esters daarvan als hypolipidemische middelen. - Google Patents
Alkoxybenzofurancarbonzuren en zouten en esters daarvan als hypolipidemische middelen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004148A NL8004148A NL8004148A NL8004148A NL8004148A NL 8004148 A NL8004148 A NL 8004148A NL 8004148 A NL8004148 A NL 8004148A NL 8004148 A NL8004148 A NL 8004148A NL 8004148 A NL8004148 A NL 8004148A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- branched
- group
- salts
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 title description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 alkoxy benzofuran carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- WCMZHQDTDWXEFT-UHFFFAOYSA-N 6-tetradecoxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2C=C(C(O)=O)OC2=C1 WCMZHQDTDWXEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N ortho-hydroxybenzaldehyde Natural products OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AQBZAEVCTLJUPH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-tetradecoxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)OC2=C1 AQBZAEVCTLJUPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)O)=CC2=C1 OFFSPAZVIVZPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 12
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- GAXOMEYKNRJPIE-UHFFFAOYSA-N 6-(3,7-dimethyloctoxy)-3-methyl-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCOC1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)OC2=C1 GAXOMEYKNRJPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AITXZUYLFJFWQI-UHFFFAOYSA-N 7-tetradecoxychromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C21 AITXZUYLFJFWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- JXHUYGPQZXYQOF-UHFFFAOYSA-N 5-hexadecoxy-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2OC(C(O)=O)=CC2=C1 JXHUYGPQZXYQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDHSCTCRBLLCBJ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2O CDHSCTCRBLLCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPTUTXWBBUARQB-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxychromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=CC=C2O DPTUTXWBBUARQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- DZRRVGIOLXZMSW-UHFFFAOYSA-N methyl 6-tetradecoxy-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1OC2=C(C=1)C=CC(=C2)OCCCCCCCCCCCCCC DZRRVGIOLXZMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 1-bromotetradecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCBr KOFZTCSTGIWCQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGXTDGSSDMYAE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-(4-methylphenyl)-2,4-dihydrotriazine Chemical compound C1C=CN(C)NN1C1=CC=C(C)C=C1 RNGXTDGSSDMYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzaldehyde Chemical class OC1=CC=CC(C=O)=C1O IXWOUPGDGMCKGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzopyran-2-one Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C(O)=CC2=C1 MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZTUCZCQMQFMK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C(O)=O)OC2=C1 YMZTUCZCQMQFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZFJPUIAHOWVNK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-tetradecoxychromen-2-one Chemical compound CC1=CC(=O)OC2=CC(OCCCCCCCCCCCCCC)=CC=C21 NZFJPUIAHOWVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTXRWMNLOHHEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-ethyltetradecan-6-yloxy)-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCC(CCC(CC)CC)OC1=CC=C2OC(C(O)=O)=CC2=C1 JWTXRWMNLOHHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYCOMFTWSNCCLY-UHFFFAOYSA-N 6-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienoxy)-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCOC1=CC=C2C=C(C(O)=O)OC2=C1 BYCOMFTWSNCCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFPYDWZFQPTWFA-UHFFFAOYSA-N 6-(3,7-dimethylocta-2,6-dienoxy)-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCOC1=CC=C2C=C(C(O)=O)OC2=C1 NFPYDWZFQPTWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZBSKBAUZNVAI-UHFFFAOYSA-N 6-(3-methyltetradecan-6-yloxy)-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCC(CCC(C)CC)OC1=CC=C2C=C(C(O)=O)OC2=C1 MJZBSKBAUZNVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNOQGPYVFHNED-UHFFFAOYSA-N 7-(hydroxymethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(CO)=CC=C21 MXNOQGPYVFHNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N Desmosterol Natural products C1C=C2CC(O)C=CC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 125000001204 arachidyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N desmosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZYSYLLALCBJAF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-6-tetradecoxy-1-benzofuran-2-carboxylate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC1=CC=C2C(C)=C(C(=O)OC)OC2=C1 QZYSYLLALCBJAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001196 nonadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
^ ; s
Alkoxybenzofurancarbonzuren en zouten en esters daarvan als hypo-lipidemische middelen.
De uitvinding heeft betrekking op alkoxy-gesub-stitueerde benzofurancarbonzuren, esters en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, die gebruikt kunnen worden als hypolipidemische middelen.
5 Verzadigde korte keten alkoxy-gesubstitueerde benzofurancarbonzuren en esters zijn bekend. Dergelijke methoxy of ethoxy gesubstitueerde zuren worden bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.-651.09^» 3.751 .^30, 3·76ΐΛ9^ en 3.8^3.797 alsmede Belgisch octrooischrift 758.955 en de Britse 10 octrooischriften 1.30^.108 en 1.325.211. Dergelijke verbindingen die alkoxy-substituenten bevatten met tot 6 of 7 koolstofatomen worden bijvoorbeeld beschreven in Brits octrooischrift 1.008.260 en Amerikaans octrooischrift 2.652.399· Van geen van deze verbindingen wordt vermeld dat deze hypolipidemische werking bezitten.
15 Verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, waarin R waterstof of een alkylgroep met 1-U koolstofatomen is, R1 waterstof of een alkylgroep met 1-^ koolstofatomen is en R,, een rechte of vertakte keten alkylgroep met 10-20 koolstofatomen of een rechte of vertakte keten alkenylgroep 20 met 10-20 koolstofatomen is, zijn bruikbaar als hypolipidemische middelen.
Voorbeelden van rechte of vertakte keten alkyl-ketens voor R en R^ zijn bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.butyl en tert.butyl.
25 Voorbeelden van rechte of vertakte keten alkyl- groepen met 10-20 koolstofatomen voor R^ zijn bijvoorbeeld decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosanyl, 3-methylheptadecyl, 800 41 48 2 3,7,11 -trimethyldodecyl, 3,7-dimethyloctadecyl, 3-methyltetradecyl en 3-ethyltetradecyl.
Voorbeelden van rechte of vertakte keten alkenyl-groepen met 10-20 koolstofatomen zijn alkenyl met 10-20 koolstofato-5 men, alkadienyl met 10-20 koolstofatomen en alkatrienyl met 10-20 koolstofatomen. Het is geschikt wanneer dergelijke onverzadigde groepen bijvoorbeeld de bovengenoemde alkylketens met 10-20 koolstof atomen 1-3 dubbele bindingen bevatten, bijvoorbeeld decenyl, undecenyl, dodecenyl, waarin de dubbele binding op elk willekeurige T0 plaats kan zitten, zoals heptadec-12-enyl, tridec-9-enyl; decadienyl, undecadienyl, dodecadienyl; tridecadienyl, waarin de twee afzonderlijke dubbele bindingen in iedere combinatie van niet-aangrenzende posities kunnen zitten, bij voorkeur niet-geconjugeerd, zoals 3,7-dimethylocta-2,6-dienyl, hexadeca-2,7-dienyl; decatrienyl, undeca-15 trienyl, dodecatrienyl, tridecatrienyl, waarin de drie afzonderlijke dubbele bindingen in iedere combinatie van drie posities kunnen voorkomen waarvan geen aangrenzend is en bij voorkeur geen geconjugeerd is, zoals 3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl en heptadeca-2,6,10-trienyl.
20 Voor alle groepen R^ wordt de voorkeur gegeven aan 12-16 koolstofatomen. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan verbindingen waarin Rg een tetradecylgroep is en R een methyl-groep is en waarin RgO op de 6-plaats zit. Specifieke verbindingen waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn 6-tetradecyloxy-3-methyl-25 benzofuran-2-carbonzuur en in het bijzonder 6-tetradecyloxy-benzo-furan-2-carbonzuur.
De uitvinding heeft ook betrekking op de farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule 1, waarin R1 waterstof is. Tot dergelijke zouten behoren de zouten 30 die gevormd worden met iedere geschikte anorganische of organische base, zoals die van alkalimetaalzouten, bijvoorbeeld natrium en kalium; aardalkalimetalen, bijvoorbeeld calcium en magnesium, lichte metalen uit Groep III-A, bijvoorbeeld aluminium, organische aminen, zoals primaire, secundaire of tertiaire aminen, bijvoorbeeld 35 cyclohexylamine, ethylamine en piperidine. Deze zouten kunnen op 800 41 48 3 gebruikelijke wijze worden bereid, zoals door een oplossing van een verbinding met formule 1 met een carbonzuurgroep in een zuiver oplosmiddel in aanraking te brengen en te neutraliseren met een stoi-chiometrische hoeveelheid van een base, bijvoorbeeld natriumhydroxy-5 de.
Voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding zijn bijvoorbeeld 6-tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur, 3-methyl- 6-tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur, 6-tetradecyloxybenzofuran- 2-carbonzure methylester, 3-methyl-6-tetradecyloxybenzofuran-2-car-10 bonzure methylester, 6-(3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyloxy)-benzofuran-2-carbonzuur, 6-(3,7-dimethylocta-2,6-dienyloxy)benzo-furan-2-carbonzuur, 6-(3-methyl-6-tetradecyloxy)benzofuran-2-carbon-zuur, 5-(3-ethyl-6-tetradecyloxy)benzofuran-2-carbonzuur, 5-hexade-eyloxybenzofuran-2-carbonzuur, 5-hexadecyloxybenzofuran-2-carbonzure 15 methylester, it-hexadeeyloxybenzofuran-2-carbonzuur, 6-(3,7-dimethyl- octyl)oxy-3-methyl-2-benzofurancarbonzuur en zouten, bij voorkeur natrium of kaliumzouten, van de bovengenoemde vrije zuren.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt als hypolipidemische middelen. Zij verlagen de bloed-20 lipiden, in het bijzonder cholesterol en triglyceriden, zonder gelijktijdige opeenhoping van desmosterol. Deze verbindingen kunnen worden toegediend aan warmbloedige dieren, zoogdieren, ratten, katten, honden, varkens, vee, paarden, muizen, schenen, pluimvee en mensen en zijn bruikbaar bij de behandeling van hypolipidemische aandoe-25 ningen, zoals die voorkomen bij patiënten met hartvaatziekten die kunnen leiden tot hartaanvallen en beroerte. Ze zijn in het bijzonder bruikbaar bij de behandeling van artherosclerose. Zoals hierin gebruikt betekent de uitdrukking ’’patiënt" het dier of zoogdier dat behandeld wordt.
30 Om de bruikbaarheid van de verbindingen volgens de uitvinding aan te tonen krijgen jonge mannelijke ratten van de Wistar stam met een oorspronkelijk gewicht van 175 g vrije toegang tot een dieet dat 0,15 gew.% bevatte van een verbinding volgens de uitvinding. Dit dieet wordt bereid door de proefverbinding te mengen 35 met in de handel verkrijgbare Purina Chow (handelsmerk). Groepen 800 4 148
It dieren krijgen deze diëten gedurende U dagen. Controlegroepen van 6 ratten ieder krijgen Purina Chow waaraan geen proefverbinding is toegevoegd. Aan het einde van de behandelingsperiode worden alle ratten leeggebloed door hartpunctie en het plasma wordt geanalyseerd 5 op cholesterol en triglyceride gehalte. De resultaten van een dergelijk onderzoek van twee verbindingen volgens de uitvinding worden vermeld in onderstaande tabel A.
TABEL A
10 Proefverbinding: 6-tetradecyloxybenzo- 6-tetradecyloxy-3- furan-2-carbonzuur methylbenzofuran- 2-carbonzuur
Duur van behandeling dagen 4 ^ 15 Dagelijkse dosies mg/ kg (a) 167 138
Aantal ratten: 6 6
Plasma cholesterol % vermindering (b) 3^ 20 20 Plasma triglyceriden %
vermindering (b) 61 6U
(a) Bepaald door meten van voedselverbruik.
(b) Vergeleken met onbehandelde controle ratten in dezelfde proef.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal of parenteraal worden toegediend hetzij alleen of in de vorm van een farmaceutisch preparaat. Farmaceutische preparaten die desgewenst gebruikelijke farmaceutische dragers kunnen bevatten en als actieve bestanddelen verbindingen volgens de uitvinding kunnen 30 worden gebruikt in een eenheidsdoseringsvorm zoals vaste, bijvoorbeeld tabletten, capsules en pillen, of vloeibare oplossingen, suspensies of emulsies voor orale en parenterale toediening. De dose-ringseenheid die wordt toegediend kan iedere lipide-verlagende werkzame hoeveelheid zijn. De hoeveelheid toegediende verbinding kan in 35 een breed traject variëren en wel van 0,5 mg/kg tot 200 mg/kg 800 41 48 * 5 lichaamsgewicht van de patiënt ner dag en hij voorkeur 10 mg/kg tot 30 mg/kg lichaamsgewicht van de patiënt per dag om de gewenste werking te verkrijgen. Eenheidsdoseringen kunnen 50 mg tot 1 g bevatten van een verbinding volgens de uitvinding en kunnen bijvoorbeeld 1-4 5 keer daags worden toegediend.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens een gebruikelijke Perkin of Claisen condensatie met gebruikmaking als uitgangsmateriaal van een gesubstitueerd cumarine met formule 2, waarin R en R2 de bovenstaande betekenis hebben.
10 Het gesubstitueerde cumarine met formule 2 wordt eerst gebromeerd door reactie met een equivalent of een geringe overmaat broom. De reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals een gechloreerde koolwaterstof, bijvoorbeeld methyleenchloride, chloroform, ethyleenchloride of 15 tetrachloorkoolstof. De reactieduur kan variëren van 15 min. tot 2k uur, afhankelijk van de reactiedeelnemers, het oplosmiddel en de reactietemperatuur, die kan variëren van 0° C tot de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel.
Het dibroom tussenprodukt dat gevormd wordt bij 20 de bromeringstrap wordt vervolgens onderworpen aan basische hydrolyse, bijvoorbeeld met behulp van een alcoholisch alkalimetaalhydroxy-de, bijvoorbeeld NaOH of Κ0Η in methanol, ethanol, isopropanol of n-propanol. De hydrolyse kan worden uitgevoerd in een breed tempera-tuurtraject, bijvoorbeeld van 0° C tot de terugvloeitemperatuur van 25 het alcoholische oplosmiddel, in het algemeen gedurende 15 min. tot 2k uur. Deze hydrolyse kan vooraf worden gegaan door behandeling met waterig natriumsulfiet of een dergelijk middel, De reactie wordt weergegeven door schema A.
Een dergelijke Perkin condensatie kan ook worden 30 gebruikt wanneer de R2 zijketen onverzadigd is, In dat geval echter treedt bromering van de zijketen op, waardoor een aanvullende trap nodig is voor debromering. Een dergelijke debromeringsreactie kan worden uitgevoerd onder volledig gebruikelijke omstandigheden die de vakman bekend zijn.
35 Het uitga&materiaal, alkoxycumarinen, kan worden 800 4 1 48 6 bereid door alkylering van het overeenkomstige 5-, 6-, 7- of 8-hydroxycumarine met behulp van een R^-halogenide onder basische omstandigheden. Een alkalimetaalhydroxyde, bijvoorbeeld NaOH of KOH, of een alkalimetaalzout, bijvoorbeeld NaOCH^, NaOCgH^, KgCO^, kan 5 bijvoorbeeld als de base worden gebruikt. De halogenidereactiedeel-nemer kan verzadigd of onverzadigd zijn al naar gelang nodig is voor de uiteindelijk gewenste structuur. De reactieduur kan variëren van 2-12 uur afhankelijk van de reactiedeelnemers, het oplosmiddel, indien dit gebruikt wordt en de reactietemperatuur, die kan variëren 10 van kamertemperatuur tot de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel. De hydroxycumarinen zijn bekende verbindingen evenals de Rg-halogeniden, die gemakkelijk bereid kunnen worden uit de Rg-alcoholen.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden bereid uit de gemakkelijk beschikbare 2,3-, 2,^-, 2,5- of 2,6-15 dihydroxybenzaldehyden volgens schema B, waarin M een alkalimetaal, bijvoorbeeld natrium of kalium is.
Het Rg-halogenide, bijvoorbeeld een bromide, kan tot reactie worden gebracht met het metaaloxy-gesubstitueerde ortho-hydroxybenzaldehyde onder volledig gebruikelijke omstandigheden om 20 de overeenkomstige alkoxy-gesubstitueerde verbinding te vormen. De weergegeven tweetrapscondensatie kan worden uitgevoerd door het ortho-hydroxybenzaldehyde te laten reageren met een korte keten alkylhalogeenacetaat, zoals het weergegeven methylchlooracetaat, onder basische omstandigheden, bijvoorbeeld in aanwezigheid van een 25 alkalimetaalbase of een zout, zoals NaOH of natriumethanolaat, na-triuramethanolaat. De reactie kan worden uitgevoerd met of zonder oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen voor deze reactie, indien gewenst, zijn niet-protische oplosmiddelen, zoals etherische oplosmiddelen, bijvoorbeeld diethylether en tetrahydrofuran; dimethylfor-30 mamide en dimethylsulfoxyde. De reactie kan worden uitgevoerd binnen een breed temperatuurtraject, dat kan variëren van kamertemperatuur tot de terugvloeitemperatuur van het oplosmiddel. De reactieduur kan variëren van 2 uur tot 12 uur, afhankelijk van de reactiedeelnemers, het oplosmiddel, indien aanwezig, en de reactietemperatuur. De twee-35 de trap van de condensatie wordt in het algemeen uitgevoerd onder 800 4 1 48 7 met zuur gekatalyseerde omstandigheden, bijvoorbeeld met gebruikmaking van een sterk zuur, zoals zoutzuur. De reactie kan worden uitgevoerd met of zonder een oplosmiddel. Wanneer een oplosmiddel wordt gebruikt, kunnen alcoholische oplosmiddelen worden gebruikt, bij-5 voorbeeld methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol of n-butanol.
De reactieduur kan variëren van 2 uur tot 12 uur, afhankelijk van de reactiedeelnemers, het oplosmiddel, indien aanwezig, en de reactie-temperatuur, die kan variëren van kamertemperatuur tot de terugvloei-temperatuur van het oplosmiddel.
10 De weergegeven eentrapscondensatie kan worden uitgevoerd door het ortho-hydroxybenzaldehyde te laten reageren met een korte keten alkylhalogeenmalonaat, zoals het weergegeven ethyl-broommalonaat. De reactie wordt uitgevoerd onder basische omstandigheden, bijvoorbeeld met toevoeging van een alkalimetaalhydroxyde, 15 bijvoorbeeld KOH of NaOH, of een alkalimetaalzout, zoals NaOC2H<-,
NaOCH^, KpCOy De reactie kan worden uitgevoerd met of zonder oplosmiddel. Wanneer een oplosmiddel wordt gebruikt, kunnen niet-protische oplosmiddelen, zoals de hierboven genoemde worden gebruikt. De reactieduur kan variëren van 2-12 uur, afhankelijk van de reactie-20 deelnemers, het oplosmiddel, indien aanwezig, en de reactietempera-tuur, die kan variëren van kamertemperatuur tot de terugvloeitempera-tuur van het oplosmiddel.
De als uitgangsmateriaal gebruikte ortho-hydroxy-benzaldehyden kunnen worden bereid met gebruikmaking van volledig 25 gebruikelijke methoden die de vakman bekend zijn, uit de in de handel verkrijgbare 2,3-; 2,U-; 2,5-; en 2,6-dihydroybenzoëzuren.
Andere algemene methoden voor het bereiden van alkoxybenzofuran-2-carbonzuren en esters daarvan zijn eveneens bekend. Zie bijvoorbeeld Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 29 30 "The Benzofurans", A. Mustafa, John Wiley and Sons (Hew York 197*0» hoofdstuk III, biz. 111-11U; of Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, L.A. Paquette, W.A. Benjamin, Inc. (New York 1968), blz.
160-162.
De esters van de volgens de bovenstaande methode 35 bereide carbonzuren kunnen worden bereid volgens de vakman bekende 800 4 1 48 8 volledig gebruikelijke methoden. De esters kunnen bijvoorbeeld vorden bereid door reactie van het gewenste.zuur met het overeenkomstige R-j-halogenide onder basische omstandigheden. De reactie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base, zoals KgCO^, 5 NaOCH^, NaOCgH^. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd gedurende 15 min. tot 10 uur bij een temperatuur van 0° C tot de terugvloei-temperatuur van het halogenide.
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.
10 Voorbeeld I
Bereiding van uitgangsmateriaal: 7-tetradecyloxy- cumarine.
16,2 g (0,100 mol) 7-hydroxycumarine, 5Λ g (0,100 mol) natriummethanolaat en 300,0 ml droog dimethylformamide 15 worden een half uur bij kamertemperatuur geroerd. 27,7 g (0,100 mol) 1-broomtetradeeaan worden toegevoegd en het mengsel wordt 15 min. bij kamertemperatuur geroerd. Het wordt dan een nacht lang verwarmd op een stoombad onder verlaagde druk teneinde het gevormde methanol te verwijderen. Het oplosmiddel wordt onder verder verlaagde druk 20 verwijderd en het mengsel wordt geëxtraheerd met ether/water. De etherische laag wordt gewassen met 5 %-ig NaOH, H^O en verzadigde zoutoplossing. Daarna wordt gedroogd (NagSO^) en afgedestilleerd.
Nadat 200 ml hexaan zijn toegevoegd, wordt afgekoeld in een ijsbad.
Er worden 19,2 g (57 %) produkt verkregen. Na omkristalliseren uit 25 methanol wordt een witte vaste stof, 7-tetradecyloxycumarine, verkregen met smpt. 59-60° C.
Voorbeeld II
Bereiding van uitgangsmateriaal: 7-tetradecyloxy- H-methylcumarine.
30 35,3 g (0,2 mol) 7-hydroxy-^-methylcumarine, 27,6 g (0,2 mol) kaliumcarbonaat, 55,k g (0,2 mol) 1-broomtetradecaan en 600,0 ml dimethylformamide worden in een stoombad een nacht lang geroerd. Het mengsel wordt afgekoeld en geëxtraheerd met 1,5 1 diethyl-ether. De etherische laag wordt 5 keer gewassen met verzadigde zout-35 oplossing. Daarna wordt gedroogd (NagSO^) en ingedampt. De ether 8004148 f * 9 wordt vervangen door 800 ml hexaan. Het mengsel wordt omgekristalliseerd daaruit waardoor 68,3 g (92 %) T-tetradecyloxy-4-methylcumari-ne met smpt. 61-62° C worden verkregen.
Voorbeeld III
5 6-Tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur.
5.0 g (0,01 i+8 mol) 7-tetradecyloxycumarine en 100 ml droog methyleenchloride worden in een ijsbad gekoeld. 2,37 g (0,01H8 mol) broom en 50,0 ml droog methyleenchloride worden in een half uur toegevoegd. Het mengsel wordt 1\ uur bij kamertemperatuur 10 geroerd. Het wordt dan verdund met 20 ml 10 $-ig natriumsulfiet en de methyleenchloridelaag wordt afgescheiden, gedroogd (Na^SO^) en tot droog ingedampt. De verkregen witte vaste stof wordt gecombineerd met 100 ml ethanolische Κ0Η (30 g K0H/100 ml ethanol). Het mengsel wordt onder terugvloeiing verwarmd, verdund met 300 ml etha-15 nol en het verwarmen onder terugvloeiing wordt 2 uur voortgezet.
Daarna laat men het mengsel een nacht lang bij kamertemperatuur staan. Het mengsel wordt aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd met ether. De etherische laag wordt gewassen, gedroogd (Na2S0^) en tot droog ingedampt waardoor 5 g 6-tetradecyloxybenzo-20 furan-2-carbonzuur worden verkregen.
Voorbeeld IV
6-Tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur.
5.0 g (0,01U8 mol) 7-tetradecyloxycumarine én 100,0 ml tetrachloorkoolstof worden bij kamertemperatuur geroerd.
25 2,37 g (0,01H8 mol) broom en 50,0 ml tetrachloorkoolstof worden in een tijdbestek van een half uur toegevoegd. Het mengsel wordt bij kamertemperatuur 2 uur geroerd. 30 ml 10 58-ig natriumsulfiet worden toegevoegd. De tetrachloorkoolstoflaag wordt afgescheiden, gedroogd (NagSO^) en tot droog ingedampt. Het verkregen produkt wordt toege-30 voegd aan 75 ml ethanol (dat 32 g KOH bevat) bij kamertemperatuur.
Het mengsel wordt geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het wordt daarna verdund in 300 ml ethanol en een nacht lang onder terugvloeiing verwarmd. Daarna laat men het afkoelen en zuurt aan met zoutzuur.
Na extraheren met ether wordt de waterige laag gewassen (H^O), ge-35 droogd (Na2S0^) en tot droog ingedampt.
800 4 1 48 10
Het verkregen produkt wordt gecombineerd met het produkt dat verkregen is in voorbeeld III in ether en het mengsel wordt uitgekristalliseerd uit hexaan/ether waardoor 6,4 g 6-tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur worden verkregen als een 5 witte vaste stof met smpt. 131-135° C.
Voorbeeld V
3-Met hyl-6-t etr ade cyloxjrbenzof uran-2-carbonzuur.
10,9 g (0,0292 mol) 7-tetradecyloxy-4-methyl-cumarine en 250 ml droog methyleenchloride worden bij kamertempe-10 ratuur geroerd. 4,68 g (0,0292 mol) broom en 100,0 ml droog methyleenchloride worden toegevoegd in een tijdbestek van 20 min. Het mengsel wordt bij kamertemperatuur gedurende 1 uur geroerd en 15 min. onder terugvloeiing verwarmd. Het mengsel wordt daarna afgekoeld en geëxtraheerd met 10 %-ig natriumsulfiet. Het wordt ge-15 wassen met een zoutoplossing, gedroogd (NagSO^) en tot droog ingedampt. Het verkregen produkt wordt geroerd in een koude oplossing van 60 g Κ0Η en 150 ml ethanol. Het mengsel wordt 2 uur onder terugvloeiing verwarmd en daarna verdund met water. Het verwarmen onder terugvloeiing wordt 10 min. voortgezet, en daarna wordt het 20 uitgegoten in 1 1 water, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd met diethylether. De etherische laag wordt gewassen met water en zoutoplossing, gedroogd (Na^O^), en ingedampt met vervanging van het oplosmiddel door een totaal volume van 150 ml hexaan. Het mengsel laat men bij kamertemperatuur staan. Het pro-25 dukt wordt verzameld en gedroogd, waardoor 10Λ g (92 %) 3-methyl-6-tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur met smpt. 108-110° C worden verkregen. De moederloog wordt geconcentreerd tot 150 ml en afgekoeld, waardoor nog 0,4 g van het 3-methyl-6-tetradecyloxybenzo-furan-2-carbonzuur met smpt. 105-108° C worden verkregen. (Totale 30 opbrengst 96 %),
Voorbeeld VI
3-Methyl-6-tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzure methylester.
0,4 g (1,03 mmol) 3-methyl-6-tetradecyloxybenzo-35 furan-2-earbonzuur en 0,3 g (2,00 mmol) 1-methyl-3-p-tolyltriazine 800 4 1 48 <· « 11 worden in ether geroerd en 15 min. onder terugvloeiing verwarmd.
Het mengsel laat men daarna 1 uur bij kamertemperatuur staan. Het wordt vervolgens 15 min. onder terugvloeiing verwarmd. Het reactie-mengsel wordt opgewerkt door extractie met diethylether en HC1. De 5 ether wordt afgedestilleerd en vervangen door dioxan. Het verkregen mengsel wordt 1 uur op een stoombad verwarmd. Het wordt daarna geëxtraheerd met diethylether/HCl, water en waterig natriumbicarbonaat. Het extract wordt ingedampt en de ether wordt vervangen door methanol. De methylester van 3-methyl-6-tetradecyloxybenzo-10 furan-2-carbonzuur laat men uit het mengsel uitkristalliseren.
Voorbeeld VII
6-(3,7-dimethyloctyl)-oxy~3-methylbenzofuran-2- carbonzuur.
18,0 g (0,057 mol) 3,7-dimethyloctyloxy-l|-methyl-15 cumarine en ^00 ml gedroogd methyleenchloride worden bij kamertemperatuur geroerd. 9,6 g (0,06 mol) broom en 100 ml methyleenchloride worden in 10 min. toegevoegd. Het oplosmiddel wordt afgedestilleerd onder verlaagde druk waardoor een laagsmeltende vaste stof wordt verkregen. Deze wordt gecombineerd met 50 g kaliumhydroxyde in 150 20 ml watervrije ethanol bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel ‘ wordt onder terugvloeiing en roeren gedurende 1 uur verwarmd. Het wordt daarna verdund met 150 ml water en het verwarmen onder terugvloeiing wordt nog 15 min. voortgezet. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en verdund tot een volume van 2 1 met water. Het wordt 25 aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur. Het neerslag wordt verzameld en gedroogd, waardoor 18,8 g van een bruine vaste stof worden verkregen die wordt omgekristalliseerd uit ether/hexaan waardoor 1U,8 g 6-(3,7-dimethyloctyl)oxy-3-methylbenzofuran-2-carbonzuur met smpt. 107-108° C worden verkregen.
30 Voorbeelden VIII-XIII
Met gebruikmaking van één van de methoden van voorbeeld III t/m V worden, bij gebruikmaking van een gesubstitueerd cumarine als hieronder vermeld in plaats van het cumarine dat in het overeenkomstige voorbeeld wordt gebruikt de respectieve produk-35 ten als in de onderstaande tabel B vermeld verkregen.
8004148 12
TABEL B
Voorbeeld Gesubstitueerd cumarine Produkt VIII 7-(3,7,11-trimethyl-2,6,10- 6-(3,7,11-trimethyl-2,6,10- dodecatrienyloxy)cumarine dodecatrienvloxy)benzo- 5 furan-2-carbonzuur IX 7—(3,7-dimethyl-2,6-octa- 6-(3»7-dimethyl-2,6-octa- dienyloxy)cumarine dienyloxy)benzofuran-2- carbonzuur X 7-(3-methyl-6-tetradecyl- 6-(B-methyl-ö-tetradecyl- oxyJcumarine oxy)benzofuran-2-carbonzuur 10 XI 6-(3-ethyl-6-tetradecyl- 5-(3-ethyl-6-tetradecyl- oxy)cumarine oxy)benzofuran-2-carbonzuur XII 6-(hexadecyloxy)cumarine 5- (hexadecyloxy )benzofur an- 2-carbonzuur XIII 5-(hexadecyloxy)cumarine U-(hexadecyloxy)benzofuran- 2-carbonzuur 15
Voorbeelden XIV en XV
Wanneer in de methode van voorbeeld VI 5-(hexadecyloxy )benzofuran-2-carbonzuur (voorbeeld XIV) of 6-(tetradecyl-oxy)benzofuran-2-carbonzuur (voorbeeld XV) worden gebruikt in plaats 20 van het uitgangsmateriaal benzofuran-2-carbonzuur als gebruikt in voorbeeld VI, is het respectieve produkt 5-(hexadecyloxy)benzofuran-2-carbonzure methylester of 6-(tetradecyloxy)benzofuran-2-carbonzure methylester.
Voorbeeld XVI
25 Een voorbeeld van een samenstelling voor tablet ten is de volgende:
Per tablet (a) U-tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur 100,0 mg (b) tarwezetmeel 15,0 mg 30 (c) lactose 33,5 mg (d) magnesiumstearaat 1,5 mg
Een gedeelte van het tarwezetmeel wordt gebruikt om een gegranuleerde zetmeelpasta te bereiden, die tezamen met de rest van het tarwezetmeel en de lactose wordt gegranuleerd, gezeefd 35 en gemengd met het actieve bestanddeel (a) en h'et magnesiumstearaat.
8004148 .: * 13
Het mengsel wordt samengeperst tot tabletten met een gewicht van ieder 150 mg.
Voorbeeld XVII
Een voorbeeld van een samenstelling voor een 5 parenterale injectie is de onderstaande, waarin de hoeveelheden op een gewicht tot volume basis zijn.
Hoeveelheid (a) 6-Tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur, natriumzout 100,0 mg 10 (b) natriumchloride als nodig (c) water voor injectie 20 ml
De samenstelling wordt bereid door het actieve bestanddeel (a) en voldoende natriumchloride op te lossen in water voor injectie om de oplossing isotonisch te maken. De samenstelling 15 kan worden gedistribueerd in een enkele ampul die 100 mg actief bestanddeel bevat voor meervoudige dosering of in 20 ampullen voor enkelvoudige dosering.
Voorbeeld XVIII
Een voorbeeld van een samenstelling voor harde 20 gelatinecapsules is de volgende:
Hoeveelheid (a) 6-tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur 200,0 mg (b) talk 35,0 mg
De samenstelling wordt bereid door de droge poe-25 ders van (a) en (b) door een fijnmazige zeef te leiden en ze goed te vermengen. Het poeder wordt dan afgevuld in nummer 1 harde gelatinecapsules met een netto vulgewicht van 235 rag per capsule.
Voorbeeld XIX
Een voorbeeld van een samenstelling voor pillen 30 is het volgende:
Per pil (a) 6-tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur 200 mg (b) maïszetmeel 130 mg (c) vloeibaar glucose 20 ml 35 De pillen worden bereid door het actieve bestand- 8004148
1U
5 deel (a) en het maïszetmeel te mengen en daarna de vloeibare glucose toe te voegen onder grondig kneden om een plastische massa te vormen waaruit de pillen worden gesneden en gevormd.
8004148
Claims (10)
1. Nieuwe alkoxybenzofurancarbonzuren, zouten en esters daarvan/ met formule 1, waarin R waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is; R waterstof of een alkylgroep met 1-4 5 koolstofatomen is; en R^ een rechte of vertakte keten alkylgroep met 10-20 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkenylgroep met 10-20 koolstofatomen, een rechte of vertakte alkadienylgroep met 10-20 koolstofatomen of een rechte of vertakte alkatrienylgroep met 10-20 koolstofatomen is, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten 10 daarvan.
2. Alkoxybenzofurancarbonzuren, zouten en esters daarvan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R£ 12-16 koolstofatomen bevat.
3. Alkoxybenzofurancarbonzuren, zouten en esters 15 daarvan volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ een tetradecyl- groep is.
4. Alkoxy-benzofurancarbonzuren volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ waterstof is.
5. Alkoxybenzofurancarbonzuren, zouten en esters 20 daarvan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R waterstof of een methylgroep is.
6. Alkoxybenzofurancarbonzuren, zouten of esters daarvan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R2O op de 6-plaats zit. 25 7. 6-Tetradecyloxybenzofuran-2-carbonzuur. 8. 6-Tetradecyloxy-3-methylbenzofuran-2-carbon- zuur.
9. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een voor toediening geschikte hoeveelheid van een verbinding 30 met formule 1, waarin R waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, en R^ een rechte of vertakte alkylgroep met 10-20 koolstofatomen, rechte of vertakte alkenylgroep met 10-20 koolstofatomen, rechte of vertakte alkadienylgroep met 10-20 koolstofatomen, of 35 rechte of vertakte alkatrienylgroep met 10-20 koolstofatomen is, 8004148 15a alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bevat.
10. Werkwijze voor het verlagen van serum lipi-den bij een zoogdier, met het kenmerk, dat men daaraan een werkzame 8004148 16 hoeveelheid toedient van een verbinding met formule 1, waarin R waterstof of een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen is, R1 waterstof of een alkylgroen met 1-¾ koolstofatomen is, en Rg een rechte of vertakte alkylgroep met 10-20 koolstofatomen, rechte of vertakte 5 alkenylgroen met 10-20 koolstofatomen, rechte of vertakte alkadienyl-groen met 10-20 koolstofatomen of rechte of vertakte alkatrienyl-groep met 10-20 koolstofatomen is, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
11. Werkwijze voor de bereiding van alkoxybenzo-10 furancarbonzuren, zouten en esters daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin R waterstof of een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen is, R^ waterstof of een alkylgroep met 1-¾ koolstofatomen is, en Rg een rechte of vertakte alkylgroep met 10-20 koolstofatomen, rechte of vertakte alkenylgroep met 10-20 15 koolstofatomen, rechte of vertakte alkadienylgroep met 10-20 koolstofatomen of rechte of vertakte alkatrienylgroep met 10-20 koolstofatomen is, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, bereidt, doordat men (a) een verbinding met formule 2 laat reageren 20 met broom en het gebromeerde produkt onder basische omstandigheden hydrolvseert; (b) een orthohydroxybenzaldehyde met formule 3, waarin M een alkalimetaal is laat reageren met een Rg halogenide, waarin Rg de bovenstaande betekenis heeft, onder vorming van een 25 alkoxy-gesubstitueerd ortho-hydroxybenzaldehyde, en laatstgenoemde verbinding ringsluit door reactie met een korte keten alkylhalogeen-acetaat in aanwezigheid van een base en vervolgens het verkregen produkt dehydrateert in aanwezigheid van een zuur; (c) het alkoxy-gesubstitueerde ortho-hydroxy-30 benzaldehyde bereid in (b) hiervoor, laat reageren met een korte keten alkylhalogeenmalonaat in aanwezigheid van een base; (d) een zuur, bereid in (a)-(c) verestert door reactie met een R1 halogenide in aanwezigheid van een base; of (e) een farmaceutisch aanvaardbaar zout bereidt 35 van een zuur verkregen in (a)-(c) hierboven door reactie met een 8004 1 48 5 17 farmaceutisch aanvaardbare base.
12. Nieuwe alkoxybenzofurancarbonzuren, zouten en esters daarvan, zoals hierin beschreven. 8004148
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6724379 | 1979-08-16 | ||
| US06/067,243 US4229467A (en) | 1979-08-16 | 1979-08-16 | Alkoxy benzofuran carboxylic acids and salts and esters thereof as hypolipidemic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004148A true NL8004148A (nl) | 1981-02-18 |
Family
ID=22074675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004148A NL8004148A (nl) | 1979-08-16 | 1980-07-18 | Alkoxybenzofurancarbonzuren en zouten en esters daarvan als hypolipidemische middelen. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4229467A (nl) |
| JP (1) | JPS5636476A (nl) |
| AU (1) | AU6045880A (nl) |
| BE (1) | BE884782A (nl) |
| DE (1) | DE3028197A1 (nl) |
| ES (1) | ES493763A0 (nl) |
| FR (1) | FR2463136A1 (nl) |
| GB (1) | GB2056446A (nl) |
| IL (1) | IL60592A0 (nl) |
| IT (1) | IT1133039B (nl) |
| NL (1) | NL8004148A (nl) |
| ZA (1) | ZA804058B (nl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1141663A (en) * | 1979-09-06 | 1983-02-22 | Yukihisa Ishii | Ophthalmic solution for intraocular pressure adjustment |
| US4663347A (en) * | 1983-10-31 | 1987-05-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4933351A (en) * | 1983-10-31 | 1990-06-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis |
| US4822803A (en) * | 1983-10-31 | 1989-04-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| EP0146243A1 (en) * | 1983-10-31 | 1985-06-26 | Merck Frosst Canada Inc. | Lipoxygenase inhibitors |
| US4745127A (en) * | 1983-10-31 | 1988-05-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzyl esters of benzofuran-2-carboxylic acids useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US4751306A (en) * | 1985-09-09 | 1988-06-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Imide intermediates for the preparation of analgesic and/or antagonist octahydrobenzofuroisoquinolines |
| DE102006060597A1 (de) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden |
| CN112645917B (zh) * | 2020-12-16 | 2022-12-20 | 苏州阿德旺斯新材料有限公司 | 一种光响应相变材料及应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1008260A (en) | 1961-05-19 | 1965-10-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Process for the production of substituted benzofuran derivatives |
| GB2007973B (en) * | 1977-06-30 | 1982-04-21 | Shell Int Research | Lipogenesis inhibitors |
-
1979
- 1979-08-16 US US06/067,243 patent/US4229467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-04 ZA ZA00804058A patent/ZA804058B/xx unknown
- 1980-07-15 IL IL60592A patent/IL60592A0/xx unknown
- 1980-07-16 AU AU60458/80A patent/AU6045880A/en not_active Abandoned
- 1980-07-18 NL NL8004148A patent/NL8004148A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-25 DE DE19803028197 patent/DE3028197A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-28 ES ES493763A patent/ES493763A0/es active Granted
- 1980-08-01 GB GB8025190A patent/GB2056446A/en not_active Withdrawn
- 1980-08-12 JP JP10991180A patent/JPS5636476A/ja active Pending
- 1980-08-12 IT IT49477/80A patent/IT1133039B/it active
- 1980-08-14 FR FR8017998A patent/FR2463136A1/fr not_active Withdrawn
- 1980-08-14 BE BE0/201753A patent/BE884782A/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3028197A1 (de) | 1981-03-12 |
| US4229467A (en) | 1980-10-21 |
| ES8106511A1 (es) | 1981-08-01 |
| IL60592A0 (en) | 1980-09-16 |
| IT1133039B (it) | 1986-07-09 |
| IT8049477A0 (it) | 1980-08-12 |
| JPS5636476A (en) | 1981-04-09 |
| AU6045880A (en) | 1981-02-19 |
| FR2463136A1 (fr) | 1981-02-20 |
| ES493763A0 (es) | 1981-08-01 |
| ZA804058B (en) | 1981-07-29 |
| GB2056446A (en) | 1981-03-18 |
| BE884782A (fr) | 1980-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0080934B1 (fr) | Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant | |
| US4110351A (en) | Hypolipidemic agents RO- or RS- substituted furoic acids, esters and salts | |
| US4028404A (en) | Acetic acid derivatives | |
| US4229467A (en) | Alkoxy benzofuran carboxylic acids and salts and esters thereof as hypolipidemic agents | |
| GB2159710A (en) | Containing a polyprenyl compound | |
| EP0099329A1 (en) | Dithio compounds, pharmaceutical preparations containing them and their use | |
| US3872105A (en) | Derivatives of 1,3-benzodioxole-2-carboxylic acid | |
| JPH02221269A (ja) | 抗レトロウィルスフランケトン類 | |
| NZ200392A (en) | Benzodioxole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4980371A (en) | Antiretroviral furan ketones | |
| KR930000112B1 (ko) | 페닐 노나테트라에노산 유도체의 제조방법 | |
| US4011334A (en) | Use of substituted furan and thiophene carboxaldehydes as hypolipidemic agents | |
| US4648996A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| US5466830A (en) | Inhibition of bone loss by 4-aryloxy-5-hydroxy-2(5H)-furanones | |
| US4096247A (en) | Gold thio glucopyranoside compounds and method of use | |
| US6307070B1 (en) | Substituted aurone derivatives | |
| US4011333A (en) | Substituted thiophenecarboxylic acid and esters as hypolipidemic agents | |
| EP0374885B1 (en) | Antiretroviral aryloxy substituted furan ketones | |
| US4017514A (en) | Hypolipidemic agents | |
| US4894480A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| US3032557A (en) | New 4-hydroxycoumarin derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US3452140A (en) | Compositions and methods for tranquilization which employ esters of 2-lower alkyl - 1,2 - dihydro-quinoline - n - carboxylic acids | |
| EP0016277B1 (en) | 2-carbonyl-3-hydroxy-alkenonitriles, their use as anti-arthritic agents and processes for their preparation | |
| US4780251A (en) | Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid | |
| US4066788A (en) | Substituted benzaldehyde hypolipidemic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |