KR930000112B1 - 페닐 노나테트라에노산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

페닐 노나테트라에노산 유도체의 제조방법
제1 내지 6도는 일반식(I)화합물의 제조단계를 도식화한 것이다.
본 발명은 류머티스치료제및 면역억제제로 유용한 하기 일반식(I)의 페닐-노나테트라에노산 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, R9는 수소이다)의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 6 또는 7의 정수이며, R1은 수소, 저급 알킬, 염소, 불소 또는 트리-플루오로메틸이고, R2은 수소, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸저급알콕시, 하이드록시, 저급 알킬, 염소, 트리플루오로메틸 또는 불소이며, R3은 수소, 저급 알킬, 염소 또는 불소이고, R4는 탄소수 4 내지 10의 알킬 또는 -CH2(CH2)nCH2OH이며, X는
Figure kpo00002
이며, R7,R8,R9및 R10은 각각 저급 알킬 또는 수소이다.
본 발명의 화합물에서, ˝할로겐˝은 모든 4가지 할로겐, 즉 염소, 브롬, 요오드 및 불소를 포함하며, 염소 및 브롬이 바람직하다. ˝저급 알킬˝은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 및 측쇄 저급 알킬그룹을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸등인데, 메틸 및 에틸이 특히 바람직하다. ˝저급 알콕시˝는 탄소수 1 내지 7의 저급 알콕시그룹(예 :메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 등)을 나타낸다. ˝트리플루오로메틸 저급 알콕시˝는 트리플루오로메틸 치환된 저급 알콕시(여기서, 저급 알콕시는 상기 정의한 바와 같다) 치환체를 나타낸다. ˝알킬리덴˝은 말단 탄소원자가 2가인 지방족 포화 탄화수소 그룹을 나타낸다.
˝아릴˝은 저급 알킬그룹으로 하나 이상의 위치에서 치환 또는 비치환될 수 있는 일핵 방향족 탄화수소 그룹(예 : 페닐 또는 톨릴) 및 저급 알킬그룹으로 하나 이상의 위치에서 치환 또는 비치환될 수 있는 다핵 방향족 그룹(예 : 나프틸, 펜안트릴 또는 안트릴)을 나타낸다
일반식(I)화합물의 태양중 하나에서, X는 -o-이고 R7및 R8은 저급 알킬, 바람직하게는 메틸이다.
다른 바람직한 태양에서, R4는-(CH2)yH(여기서, y는 6 내지 9, 더욱 특히 8 또는 9, 특히 바람직하게는 9이다)이다. 이러한 본 발명의 태양에서, R1,R2및 R3는 바람직하게는 수소이거나 R1및 R3는 수소일 수 있고 R2는 메톡시 또는 에톡시 같은 저급 알콕시일 수 있다. 한편, 상기 태양에서, R2및 R3는 수소이고 R1은 염소 또는 불소이거나, R1및 R2는 수소이고 R3는 염소 또는 불소일 수 있다.
일반식(I)화합물의 다른 태양에서, R4는-CH2(CH2)nCH2OH이다. 이러한 일반식(I)화합물의 태양에서, R1,R2및 R3는 수소이거나, R1은 염소 또는 불소이고 R2및 R3는 수소이다. 한편, 이러한 일반식(I) 화합물의 태양에서, R1및 R3는 수소이고 R2는 저급 알콕시, 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다, 또한, R1및 R2가 수소이고 R3가 염소 또는 불소인 일반식(I)화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명에는 일반식(I)화합물과 약학적으로 허용되는 비독성, 무기 또는 유기염기와의 염(예 : 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염)이 포함된다. 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘염, 및 저급 알킬아민(예 : 트리에틸아민), 하이드록시-저급 알킬아민(예 : 2-하이드록시에틸아민, 비스-(1-하이드록시에틸)아민 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)-아민), 사이클로알킬아민(예 : 디사이클로헥실아민) 또는 벤질아민(예 : N,N'-디벤질에틸렌디아민 및 디벤질아민)과 같은 적절한 비독성 아민 또는 암모니아와의 염이다. 이러한 염은 본 분야에 잘 알려진 통상적인 방법을 사용하여 R9이 수소인 일반식(I)화합물을 무기 또는 유기염기로 처리하여 제조할 수 있다.
일반식(I)화합물 및 이의 염은 류머티스성 관절염 및 관련 질병(예 :골관절염)을 치료하는 질환 치료제로서 유효하다.
일반식(I)화합물은 류머티스성 관절염 및 관련질병으로 고생하는 환자를 치료하는데 사용할 수 있다. 이 경우, 화합물은 상기 질환에 의한 뼈 관절의 파손을 감소시킬 뿐 아니라 류마티스성 관절염 및 관련 질병으로 인한 뼈 관절의 염증, 열기 및 통증을 감소시킴으로써 상기 질병의 영향을 완화시킨다. 일반식(I)화합물 및 이의 염은 또한, 이식 자기면역성, 자기면역 질환 및 조직이식 대 숙주 질환(graft versus host disease)같은 면역 기능향진에서 기인하는 질병을 치료하는데에 유용하다. 기대치 않게 본 발명의 화합물이 독성이 없다는 것은 화합물(all-E)-9-[2-(노닐옥시)-페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산이 마우스에서 복강내 및 경구투여시 1,000mg/kg 이상의 LD50값을 갖는다는 사실로 알 수 있다.
본 발명의 화합물이 유효한 관절염치료제라는 것은 이 화합물을 하기에 기재된 만성 보조 관절염시험 시스템에 따라 래트에 투여하여 수득한 결과로부터 알 수 있다[참조 : Billingham and Davies ˝Handbook of Experimental Pharmacology˝(editors J.R. Vane and S.H Ferreira) Vol. 50/II, pg. 108-144, Springer- Verlag, Berlin, 1979)]
상기 공정에서, 하루에 0 내지 0.05ml의 보조약(0.2% 디기토닌을 함유하는 중광유증 가열-멸균되고, 건조된 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum) 0.5%(w/v)의 현탁액)을 임의량의 먹이와 물을 주어 각각 사육시킨 찰스 리버 루이스 래트(charles River Lewis rat)(120 내지 140g)의 오른쪽 뒷다리에 족저로 주입시켜 보조약에 의한 관절염을 유발시킨다. 보조약 주입후 즉시 발 용적(양쪽 뒷다리)을 측정한다. 또한, 관절염 발에서 염증-유발된 팽창의 진전을 알기 위해 3 내지 7일 간격으로 측과까지 발을 침지시켜 수은 혈량계로 발용적을 측정한다.
비히클로서 체중 100g당 0.25m1의 용량으로 트윈 80(Tween 80)(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 사용하여 배양시켜(보조약을 주입한 날에 시작하여) 하루에 한번 약물을 투여한다. 관절염 대조 래트는 매일 비히클의 용량만을 받는다. 23 내지 25일째에, 래트를 죽여서 혈장을 수집하고 혈장 피브리노겐 수준을 하기에 기재된 방법(암모늄 설페이트 혼탁방법)을 사용하여 측정한다[참조 : Exner et al., Amer.J. Clin Path, 71 : 521-527(1979)]. 약물-처리된 관절염 래트의 발 팽창 정도(특정일, 즉 4일 내지 25일의 발용적-0일의 발용적)와 비히클-처리된 관절염 래트의 발 팽창정도를 비교하여 시험 약물의 소염활성을 측정한다. 보조약-유발된 관절염으로 래트의 혈장에 급성상 프로틴이 중가하며, 혈장 피브리노겐 수준이 약물에 의해 감소되는 것을 이용하여 소염 활성을 정량하는데 사용한다.
인도메타신 및 13-시스-비타민 A산과 비교하여 본 발명의 여러가지 화합물의 결과를 하기 표(표 1)에 나타낸다.
[표 1]
Figure kpo00003
상기 표 I에 발용적의 감소 %는 보조약 관절염으로 인한 팽창을 감소시키는 본 발명 화합물의 효과를 입증한다. 상기 표 I의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 보조약으로 인한 팽창을 유효하게 감소시킨다. 또한, 본 발명의 화합물은 일반적으로 류머티스성 관절염과 관련된 혈장 피브리노겐을 감소시키는 데에 유효하다. 또한, 동물의 체중 증가로부터 알 수 있듯이, 시험된 용량에서 본 발명의 화합물은 동물의 체중 증가를 실제적으로 감소시키지 않는다. 이는 본 발명의 화합물이 독성이 없다는 것을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 여러가지 약제학적 제형으로 사용할 수 있다. 이러한 제형에서 화합물은 경구 단위용량 제형(예 : 정제, 환제, 분말제, 캅셀제), 주사제, 액제, 좌제, 유제, 현탁제같은 제형, 및 다른 적절한 제형으로 투여할 수 있다. 일반식(I)화합물을 함유하는 약제학적 제제는 비독성 약제학적 유기 담체 또는 비곡성 약제학적 무기 담체와 혼합하여 생성시키는 것이 편리하다. 약제학적으로 허용되는 담체의 대표적인 예를들면, 물, 젤라틴, 락토우스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성유, 폴리알킬렌 글리콜, 석유 젤리 및 다른 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체이다. 약제학적 제제는 또한, 유화제, 보존제및 습윤제등(예 : 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올 아민올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 디옥틸나트륨 설포숙시네이트 등)과 같은 무독성 보조물질을 함유할 수 있다.
화합물의 하루 투여용량은 물론, 사용하는 특정 신규 화합물, 투여 경로 및 수용체의 크기에 따라서 변한다. 투여되는 용량은 제한되어 있지 않고 일반적으로 본 발명 화합물의 약물학적 작용을 유효하게 하는 양일 것이다. 일반식(I)화합물 또는 이의 염을 투여하는 대표적인 방법은 경구투여에 의한다. 경구투여에서 일반식(I)화합물 또는 이의 염은 하루에 0.5mg/kg 내지 100mg/kg의 용량을 경구로 투여할 수 있다. 상기 화합물은 하루에 체중 kg 당 1 내지 30mg(특히 바람직하게는 1 내지 l0mg)의 단위 경구 용량재형으로 매일 환자에 투여하는 것이 바람직하다.
X가-O-인 일반식(I)의 화합물은 제1도의 반응도식을 통해 하기 일반식(III)화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R1,R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
제1도의 반응도식에서, n,R1,R2,R3,R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고 R9'은 저급알킬이며, Z는 이탈그룹이고, Y는 아릴 바람직하게는 페닐이며, Z'는 할로이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 알데히드 그룹을 알코올로 환원시킴으로써 반응단계(a)를 통해 일반식(Ⅳ)화합물로 전환된다. 이 반응은 알데히드를 알코올로 전환시키는 통상적인 환원제를 사용하여 수행한다. 단계(a)의 반응에서, 상기 목적을 위한 어떠한 통상적인 환원제도 사용할 수 있다. 상기 반응을 행함에 있어서, 일반적으로 환원제로서 나트륨 보로하이드라이드 같은 알칼리 금속 보로하이드라이드를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 환원반응에서 어떠한 통상적인 조건도 단계(a)의 반응을 수행하는데에 사용할 수 있다. R2가 하이드록시이면, 일반적으로 일반식(Ⅲ)화합물의 환원반응 및 일반식(Ⅱ-A)화합물로의 전환반응중 R2로 표시되는 하이드록시를 보호하는 것이 바람직하다. R2가 하이드록시일 경우 하이드록시 그룹을 보호하기 위해서 저급 알카노일 그룹같은 어떠한 통상적인 가수분해 가능한 하이드록시보호그룹도 사용할 수 있다. 이 에스테르 보호그룹은 일반식(XⅢ) 및(XⅣ)의 비티히 염의 생성후 또는 일반식(X)의 에테르 생성후 통상적인 에스테르 가수분해에 의해 분해될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)화합물을 트리아릴 포스핀 하이드로할라이드로 처리시킴으로써 반응단계(b)를 통해 일반식(Ⅵ)화합물로 전환된다. 이러한 방법으로 일반식(Ⅵ)의 포스포늄염을 제조한다. 상기 반응을 수행하기 위하여, 알릴알코올과 트리아릴포스핀 하이드로할라이드를 반응시키는 어떠한 통상적인 방법도 사용할 수 있다. 단계(c)에서 일반식(Ⅵ)의 포스포늄염을 일반식(Ⅶ)화합물과 비티히 반응을 통해 반응시키면 일반식(Ⅷ)화합물이 생성된다. 단계(c)의 반응을 행하기 위하여 비티히 반응에서 통상적으로 사정되는 어떠한 조건도 사용할 수 있다.
한편, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 반응단계(e)와 같이 일반식(IX)화합물의 포스포늄염과 반응하여 일반식(Ⅷ) 화합물로 직접 전환될 수 있다. 일반식(Ⅷ)화합물을 제조하기 위하여 일반식(IX)의 포스포늄염과 일반식(Ⅲ)화합물과의 반응은 반응단계(c)과 관련하여 기술한 바와 동일한 조건을 사용하여 행한다.
일반식(Ⅷ)화합물은 반응단계(d)에서와 같이 일반식(Ⅷ)화합물을 일반식(Ⅴ)화합물로 에테르화 또는 알킬화시켜 일반식(X)화합물로 전환된다. 일반식(Ⅴ)화합물에서, Z는 메실옥시, 토실옥시 또는 할라이드 같은 통상적인 이탈그룹일 수 있다. 단계(d)의 반응을 수행하기 위하여 할라이드 또는 이탈그룹과의 반응을 통해 하이드록시그룹을 에테르화시키는 어떠한 통상적인 방법도 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라서, R2가 하이드록시이고 하이드록시그룹이 가수분해 가능한 에스테르를 통해 보호되는 일반식(X)의 화합물은 일반식(Ⅲ)화합물을 일반식(Ⅴ)화합물로 알킬화 또는 에테르화시켜 일반식(XI)화합물을 제조함으로써 일반식(Ⅲ)화합물로부터 제조할 수 있다. 이 반응은 단계(d)에서와 같이 일반식(Ⅲ)화합물을 일반식(Ⅴ)화합물로 알킬화시켜 행한다. R4가 하이드록시 알킬그룹인 단계(f) 및(d)의 반응에서, R4에 포함된 하이드록시는 보호될 필요가 없다. 이는, 상기 반응단계에서 사용되는 조건하에서 일반식(V)화합물이 일반식(Ⅲ)회합물 또는 일반식(Ⅷ)화합물과 반응하면 알킬쇄에 포함된 하이드록시 그룹을 보호할 필요없이 일반식(XI)화합물 또는 일반식(X)화합물이 수득되므로 사실이다. 알킬화 또는 에테르화 반응은 일반식(Ⅲ)화합물 또는 일반식(Ⅷ)화합물의 페닐 하이드록시 잔기에 직접 일어나며, R4로 표시되는 알킬쇄에 함유된 하이드록시 그룹과의 반응은 있다해도 조금이다. 일반식(XI)화합물은 환원반응에 의해 반응단계(g)를 통해 일반식(XⅡ)화합물로 전환된다. 반응 단계(a)에 관해 기술된 것과 동일한 조건을 사용하여 일반식(XI)화합물을 일반식(XⅡ)화합물로 전환시킬 수 있다.
일반식(XⅡ)화합물은 단계(b)에서 전술한 방법으로 일반식(ⅩⅡ)화합물을 트리아릴포스핀 하이드로할라이드로 처리시킴으로써 반응단계(h)를 통해 일반식(XⅢ)화합물로 전환된다. 일반식(XⅢ)화합물은 반응단계(i)를 통하여 일반식(XⅢ)화합물을 일반식(Ⅶ)화합물과 반응시켜 일반식(X)화합물로 전환될 수 있다. 이 반응단계는 반응단계(C)에서 전술한 바와 동일한 방법으로 수행된다.
본 발명의 다른 태양에 따라서, 일반식(Ⅹ)화합물은 먼저 일반식(XI)화합물을 일반식(XIV)화합물로 전환시켜 제조된다. 일반식(XI)화합물을 일반식(XX)화합물과 알돌축합시키면 일반식(XIV)화합물로 전환시킨다. 일반식(XI)화합물과 일반식(XX)화합물을 반응시켜 일반식(XIV)화합물을 생성시키기 위하여 어떠한 통상적인 알돌 축합 방법도 사용할 수 있다. 다음 단계로 일반식(XIV)화합물을 비닐 마그네슘 할라이드와 그리나드반응시켜 축합시키거나 비닐 리튬과 리튬축합 반응으로 축합시키면 일반식(XV)화합물이 제조된다. 단계(k)반응은 리튬축합 또는 그리나드 축합 반응에서 통상적인 조건을 사용하여 행할 수 있다. 일반식(XV)화합물은 단계(b) 반응에 관해 전술한 방법으로 일반식(XV)화합물을 트리아릴 포스핀 하이드로할라이드와 반응시키면 일반식(XVI)화합물로 전환된다. 이어서, 일반식(XVI)화합물은 일반식(XⅦ)화합물과의 반응에 의해 반응단계(m)을 통해 일반식(X)화합물로 전환된다. 단계(m) 반응은 단계(c)에 대해 기술한 표준 비티히 반응을 사용하여 수행된다. 일반식(XVI)화합물을 일반식(XⅦ)화합물과 반응시키면 일반식(X)화합물이 제조된다. 일반식(X)화합물을 에스테르 가수분해시키면 유리산 즉, R5가 COOH인 일반식(I)화합물로 전환될 수 있다. 어떠한 통상적인 에스트르 가수분해 방법을 사용해도 R5가 COOH인 일반식(I)화합물이 제조될 것이다.
X가
Figure kpo00005
일반식(I) 화합물은 제2도의 반응단계를 통하여 하기 일반식(XXⅡ)화합물로부터 제조한다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1,R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
제2도에서, R1,R2,R3,R4,R7,R8,R'9,Z' 및 Y는 상기 정의한 바와 같다. 제2도에서, R13은 R4가 포함하는 알킬그룹의 탄소수보다 하나 적은 탄소를 갖는 R4와 동일하다. 그러므로, R13은 탄소수 3 내지 9의 알킬그룹 또는 -CH2(CH2)mCH2OH(여기서, m은 n보다 하나 적은 수, 즉, m은 5 내지 6의 정수이다)이다. 제2도에서, R10은 수소 또는 탄소수 1 내지 7의 저급알킬이고 R10'는 탄소수 1 내지 7의 저급 알킬 그룹이다. 상기 태양에서 R10˝는 R10'로 표시되는 알킬 그룹보다 하나 적은 탄소원자를 갖는 저급알킬그룹이다.
제2도에서, 일반식(XXⅡ)화합물은 Z'가 할로겐인 일반식(XIX)의 산 클로라이드와 반응하여 일반식(XXⅢ)화합물이 제조되며 이는 일반식(XXVI)화합물 또는 일반식(XXXI)화합물로 전환된다. 일반식(XIX)화합물에서 R13이 -CH2-(CH2)mCH2OH(여기서, m은 5내지 6의 정수이다)일 경우, R13치환체에-하이드록시그룹이 존재해도 일반식(XXVI)화합물 또는 일반식(XXXI)화합물을 제조하는 반응에 영향을 미치지 않는다. 이 하이드록시 그룹은 제2도의 일련의 반응동안 내내 영향을 미치지 않음이 밝혀졌다.
한편, 이 하이드록시그룹은 상기 반응동안 하이드록시그룹을 보호하는 가수분해 가능한 에테르 작용성 그룹을 생성시킴으로서 보호할 수 있다. 상기 반응동안 하이드록시그룹을 보호하기 위하여 어떠한 통상적인 에테르 보호그룹도 사용할 수 있다. 바람직한 에테르 보호그룹에는 테트라하이드로피라닐옥시, 3급-부톡시, 트리저급알킬실릴옥시(예 : 트리메틸실릴옥시) 등이다. R13으로서 존재할 수 있는 말단 하이드록시그룹을 보호하기 위해 어떠한 통상적인 에테르 보호그룹도 사용할 수 있다. 한편, 제2도의 반응은 말단 하이드록시그룹을 보호하지 않고 행할 수 있다.
첫번째 반응 단계로, 일반식(XXⅡ)화합물을 일반식(XIX)화합물과 반응시켜 일반식(XXⅢ)화합물을 제조한다.
상기 반응을 행하기 위하여 산 할라이드와 아민을 축합시키는 어떠한 통상적인 방법도 사용할 수 있다. 다음 단계로 일반식(XXⅢ)화합물을 환원제로 처리시켜 반응단계(n)을 통하여, 일반식(XXⅢ)화합물을 일반식(XXⅣ)화합물로 전환시킨다. 상기 반응을 수행하기 위하여 어떠한 통상적인 알칼리 금속 알루미늄 하이드라이드 환원제도 사용할 수 있는데, 바람직한 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드이다. 상기 반응을 수행하기 위하여, 알칼리 금속 알루미늄 하이드라이드 환원제로 환원시키는데 있어서의 어떠한 통상적인 조건도 사용할 수 있다.
일반식(XXⅣ)화합물은 중간체(XXV)를 통해 일반식(XXVI)화합물로 전환될 수 있다. 이 공정의 첫번째 단계인 단계(o)에서 일반식(XXⅣ)화합물은 단계(b)반응에서 전술한 바와 같이 트리아릴포스핀 하이드로할라이드와 반응하여 일반식(XXV)의 포스포늄 염으로 전환된다. 일반식(XXV) 화합물은 일반식(VⅡ)(제1도 참조)의 알데히드와 반응하여 반응단계(p)를 통해 일반식(XXVI) 화합물로 전환된다. 일반식(XXVI) 화합물을 제조하는 단계(P) 반응은 전술한 반응단계(c)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 비티히 반응에 의해 수행된다. R9이 저급 알킬인 일반식(XXVI) 화합물은 필요한 경우, 통상적인 염기 가수분해에 의해 유리산으로 전환될 수 있다. 일반식(XXVI) 화합물을 유리산으로 전환시키기 위해, 에스테르를 가수분해시키는 어떠한 통상적인 염기 가수분해 방법도 사용할 수 있다. 한편. R4가 통상적인 에테르 보호그룹으로 에테르화된 말단 하이드록시 그룹을 함유하는 일반식(XXVI) 화합물을 산 가수분해시키면 유리 알코올로 전환될 수 있다.
상기 반응을 수행하기 위하여, 에테르를 가수분해시키는 어떠한 통상적인 방법도 사용할 수 있다. 일반식(XXVI) 화합물의 에테르 가수분해는 에스테르 보호그룹 R9'를 가수분해시키기 위해 사용되는 산 가수분해전 또는 산 가수분해 후에 수행될 수 있다. 한편, 제1도에서 일반식(X) 화합물중 R4가 에테르화된 하이드록시 그룹을 함유하면, 일반식(X) 화합물은 일반식(XXVI) 화합물에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 가수분해될 수 있다.
한편, 일반식(XXⅣ) 화합물은 일반식(XXXI)의 3급 아민 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응에서, 일반식(XXⅡ) 화합물을 일반식(XXⅢ) 화합물로 전환시키는 반응에 대해 전술한 바와 동일한 방법으로 일반식(XXIV) 화합물은 반응단계(q)를 통해 일반식(XⅨ-A)의 산 할라이드와 반응하여 일반식(XXⅦ) 화합물이 제조된다.
반응단계(n)에 대해 기술한 바와 같이 일반식(XXⅦ) 화합물을 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원제로 처리시키면 일반식(XXⅦ) 화합물은 반응단계(r)을 통해 일반식(XXⅨ) 화합물로 전환된다.
상기 반응 도식의 다음 단계로, 일반식(XXⅨ) 화합물을 트리아릴포스핀 하이드로할라이드로 처리시키면 반응단계(S)를 통해 일반식(XXX) 화합물로 전환된다. 이 반응은 전술한 반응단계(b)에 대해 기술한 것과 동일한 방법으로 수행된다. 일반식(XXX) 화합물은 일반식(Ⅶ) 화합물(제1도)과 반응하여 반응단계(t)를 통해 일반식(XXXI) 화합물로 전환된다. 단계(t) 반응수행시 비티히 반응을 사용한다. 단계(t) 반응은 단계(c) 반응에 대해 전술한 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다. R'9가 저급알킬 그룹인 일반식(XXXI) 화합물은 필요시, 염기 가수분해시키면 유리산 그룹을 함유하는 상응하는 일반식(XXXI) 화합물로 전환될 수 있다. 한편, R4가 가수분해 가능한 에테르의 생성을 통해 보호되는 말단 하이드록시 그룹을 함유하면, 일반식(XXXI) 화합물은 통상적인 에테르 가수분해에 의해 R4가 유리 하이드록시 그룹인 상응하는 화합물로전환될 수 있다. 이 에테르 가수분해는 R'9로 표시되는 에스테르 그룹의 가수분해전 또는 가수분해후에 행할 수 있다.
제2도의 반응도식에서, R2가 하이드록시이면 이 하이드록시 그룹은 에스테르 보호그룹의 형성을 통해 보호하는 것이 바람직하다. 에스테르 보호그룹은 일반식(XXX)의 비티히 염의 생성후에 제거할 수 있다.
X가
Figure kpo00007
인 일반식(I) 화합물은 하기 일반식(XXXV) 화합물로부터 제조한다.
Figure kpo00008
상기식에서, Z˝는 에테르 브로모 또는 요오드이고. R1,R2및 R3는 상기 정의한 바와 같고, R10은 수소 또는 저급알킬이다.
제3도에서, R1,R2,R3,R4,R7,R8,R'9,R10,R13,Y,Z' 및 Z˝는 상기 정의한 바와 같다.
제3도에서, 먼저 일반식(XXXV) 화합물을 반응단계(u)를 통해 일반식(XXIV) 화합물과 반응시키면 일반식(XXXⅥ) 화합물이 제조된다. 이 반응은 비티히 반응을 통해 수행된다. 일반식(XXXVI) 화합물에서, R13은 필요시 -CH2(CH2)m-OH(여기서, 유리 하이드록시 그룹은 필요시, 전술한 통상적인 에테르 그룹의 형성을 통해 보호될 수 있다)일 수 있다. 한편, 상기 OH 그룹은 유리 하이드록시 그룹일 수 있고 에테르 보호그룹에 의해 보호될 필요가 없다는 것 밝혀졌다. 제3도의 반응을 수행함에 있어서, 이 유리 하이드록시그룹은 일반식(XXXⅥ) 화합물이 일반식(XXXXI)화합물로 전환되는 반응에 영향을 받지 않는다. 그러나 최적 수율을 얻기 위하여 일반적으로, 가수분해 가능한 에테르의 생성을 통해 하이드록시 그룹을 보호하는 것이 바람직하다.
단계(U) 반응은 단계(c) 반응에 대해 후술하는 바와 동일한 반응조건을 사용하여 일반식(XXXV) 화합물과 일반식(XXXIV) 화합물간의 비티히 반응을 통해 수행된다.
일반식(XXXVI) 화합물을 수소화 반응시키면 반응단계(V)를 통해 일반식 (XXXⅦ) 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응을 행하기 위하여 수소화시키는 어떠한 통상적인 방법도 사용할 수 있다. 수소화시키는 통상적인 방법에는 불활성 유기용매 매질중에서 일반식(XXXⅥ) 화합물을 촉매의 존재하에 수소가스로 처리시키는 방법이 포함된다. 상기 반응을 수행함에 있어서 어떠한 통상적인 수소화 촉매도 사용할 수 있다. 바람직한 촉매는 팔라듐이다. 상기 반응을 수행함에 있어서 어떠한 통상적인 불활성 유기용매도 사용할 수 있다. 또한 촉매 수소화 반응에서의 어떠한 통상적인 조건도 반응단계 (V)에 사용할 수 있다.
상기 반응의 다음 단계로, 일반식(XXXⅦ) 화합물을 포름알데히드 또는 포름알데히드를 유리시키는 화합물로 처리시킴으로써 일반식(XXXⅦ) 화합물은 반응단계 (W)를 통해 일반식(XXXⅨ) 화합물로 전환된다. 상기 반응을 수행함에 있어서, 먼저 일반식(XXXⅦ) 화합물을 알칼리 금속 알킬(예 : n-부틸리튬)으로 금속화시킨다. 일반적으로, 이 반응은 에테르용매 같은 불활성 유기용매중에서 수행된다. 바람직한 용매는 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란이다. 상기 반응을 수행함에 있어서, 온도 및 압력은 중요하지 않다. 상기 반응은 실온 및 대기압에서 수행될 수 있다. 필요시, 실온보다 더 높은 온도 및 더 낮은 온도를 사용할 수 있다. 일반식(XXXⅧ)화합물을 알칼리 금속 알킬로 처리한 후, 포름알데히드 또는 포름알데히드를 유리시키는 화합물을 반응 매질에 가한다. 파라포름알데히드 같이 포름알데히드를 유리시킬 수 있는 어떠한 통상적인 화합물도 상기 반응 수행시에 사용할 수 있다. 상기 반응은 일반식(XXXⅧ) 화합물을 금속화 시킬때와 동일한 반응매질 중에서 및 동일한 조건을 사용하여 수행된다.
일반식(XXXⅨ) 화합물을 트리아릴포스핀 하이드로할라이드로 처리시킴으로써, 일반식(XXXⅨ) 화합물은 반응단계(X)를 통해 일반식(XXXX) 화합물로 전환된다. 이 반응은 전술한 반응단계(b)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 수행된다. 일반식(XXXX) 화합물은 일반식(Ⅶ) 화합물(제1도)과 반응하여 반응단계(y)를 통해 일반식(XXXXI) 화합물로 전환된다. 단계(y) 반응은 반응단계(c)에 대해서 기술한 것과 동일한 조건을 사용하여 비티히 반응을 통해 수행된다. 일반식(XXXXI) 화합물은 R9대신 유리카르복실 그룹을 함유하는 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 전술한 방법으로 통상적인 에스테르 가수분해에 의해 수행된다. 어떠한 통상적인 에스테르 가수분해 방법도 사용할 수 있다. R4가 에테르 보호 그룹을 사용하여 보호된 말단 하이드록시 그룹을 함유하면, 이 에테르 그룹은 수성 무기산을 사용하는 것과 같은 통상적인 에테르 가수분해에 의해 가수분해되어 유리하이드록시 그룹을 수득할 수 있다. 어떠한 통상적인 에테르 가수분해 방법도 사용할 수 있다. 보호된 에테르 하이드록시 그룹은 에스테르 그룹의 가수분해전 또는 후에 가수분해 되어 일반식(XXXXI) 화합물의 유리산이 생성될 수 있다.
일반식(I) 화합물(여기서, X는
Figure kpo00009
이다)을 제조하고자 할 경우, 제3도의 일반식(XXXV) 화합물을 반응단계(u)를 통해 일반식(XXXⅣ) 화합물(여기서, R13은 R4이다)과 반응시켜 일반식(XXXⅥ) 화합물(여기서, R13은 R4이다)을 제조한다. 이어서, 이 일반식(XXXVI) 화합물(여기서, R4는 R13이다)을 일반식(XXXⅦ) 화합물과 동일한 일련의 반응(즉, 반응단계(w),(x) 및(y))을 시켜 x가
Figure kpo00010
일반식(I) 화합물을 제조한다.
제3도의 반응도식(여기서, 일반식(XXXV) 화합물중 R2는 하이드록시 그룹이다)에서, 하이드록시 그룹은 저급알카노산으로 에스테르화시켜 보호하는 것이 바람직하다. 이 에스테르 보호그룹은 일반식(XXXX)의 비티히 염을 생성한 후 분해될 수 있다.
x가
Figure kpo00011
인 일반식(Ⅰ) 및(Ⅱ) 화합물은 제4도의 반응도식에 의해 하기 일반식(L) 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, R1,R2,R3및 Z˝는 상기 정의한 바와 같다
제4도에서, R1,R2,R3,R7,R8,R10,R'9,Y 및 Z˝는 상기 정의한 바와 같고, R15는 R4이고, 단 R15에 포함된 하이드록시 그룹은 테트라하이드로피라닐 같은 가수분해 가능한 에테르 그룹 및 전술한 에테르 그룹의 형태로 보호된다.
일반식(L) 화합물을 일반식(L-A)의 알칼리 금속 알콕사이드와 반응시키면 일반식(LI) 화합물로 전환된다. 이 반응은 알칼리 금속 알콕사이드와 할라이드를 반응시킬때의 통상적인 조건을 사용하여 일반식(L) 화합물을 일반식(L-A) 화합물과 반응시켜 수행된다.
먼저, 일반식(LI) 화합물을 n-부틸리튬 같은 알킬리튬으로 처리하여 일반식(LI) 화합물을 금속화 시킴으로써 일반식(LI) 화합물은 일반식(LⅡ)화합물로 전환된다. 이어서, 금속화된 일반식(LI) 화합물을 포름알데히드 또는 포름알데히드를 유리시키는 화합물과 반응시킨다. 일반식(LI) 화합물을 일반식(LⅡ)화합물로 전환시키는데에 있어서, 반응단계(W)에 대해 기술한 것과 동일한 반응조건을 사용한다. 상기 반응단계(b)에서 기술한 방법으로 일반식(LⅡ) 화합물을 트릴아릴포스핀 할라이드로 처리시킴으로써 일반식(LⅡ) 화합물은 일반식(LⅢ)의 포스포늄 염으로 전환된다. 일반식(LⅢ)의 포스포늄 염은 비티히 반응을 통해 일반식(VⅡ) 화합물(제1도 참조)과 반응하여 일반식(LIV) 화합물이 생성된다. 일반식(LⅣ) 화합물을 생성하는 반응은 전술한 단계(c)에서 기술한 것과 동일한 방법으로 수행된다.
일반식(LIV) 화합물중 R15가 보호된 하이드록시 치환체를 함유할 경우 상기 치환체를 제거가능한 에테르 그룹을 용이하게 가수분해시키는 통상적인 방법으로 가수분해시키면 유리 하이드록시 화합물이 생성될 수 있다. 에테르 보호그룹을 가수분해시키는 어떠한 통상적인 방법도 사용할 수 있다. 에테르 보호그룹을 가수분해시키는 통상적인 조건은 일반식(LⅣ) 화합물내에 함유된 다른 에테르 그룹에 영향을 주지 않는다. 일반식(LIV) 화합물을 통상적인 에스테르 가수분해시키면 유리산으로 전환될 수 있다.
일반식(L),(LI),(LⅡ) 및(LⅢ) 화합물중에서 R2가 하이드록시이면, 하이드록시 그룹은 저급알카노일옥시 같은 가수분해 가능한 에스테르 그룹을 통해 보호되는 것이 바람직하다. 가수분해 가능한 에스테르 보호그룹은 일반식(LⅢ)의 비티히 염이 생성된 후 분해될 수 있다.
필요시, 2-3,4-5,6-7 및 8-9 위치에서 일반식(I) 화합물내의 이중 결합은 시스 또는 트란스 배치일 수 있다. 한편, 상기 화합물은 여러가지 시스 및 트란스 이성체의 흔합물일 수 있다. 일반식(VⅡ) 화합물에서, 이에 함유된 이중결합은 일반식(I) 화합물내 이중 결합의 목적하는 입체 배치에 따라서 시스 또는 트란스 배치일 수 있다. 단계(c),(e),(i) 등과 같이 일반식(I) 및(Ⅱ) 화합물을 제조하는데에 수행되는 비티히 반응은 8-9 시스 및 트란스 이성체의 혼합물로서 8-9 위치에 이중결합이 생기게 한다. 이 시스 및 트란스 이성체는 분별결정 등과 같은 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다.
또한, 일반식(I) 화합물이 2-3 위치에서 트란스 배치에 이중 결합을 가질 경우, 이 이성체는 본 분야에 공지된 통상적인 이성화 방법으로 상응하는 시스 이중결합으로 전환될 수 있다. 상기 공정은 일반식(I) 화합물을 불활성 유기용매중에서 요오드로 처리시키는 것이 포함된다. 요오드로 이성화시키면 시스위치에 2-3 이중결합을 갖는 일반식(I) 화합물이 제조된다.
일반식(I) 화합물은 이의 기하이성체의 혼합물을 포함하여 기하이성체 모두를 포함한다.
R1이 플루오로인 일반식(XI) 화합물은 신규한 화합물이며 제5도의 반응도식에 의해 하기 일반식(LV) 화합물로부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기식에서, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
제5도에서, R2R3및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
제5도에서, 일반식(LV) 화합물은 알릴 브로마이드와 반응하여 알킬화된다. R2가 하이드록시인 화합물이 요구될 경우, 출발물질로서 하이드록시그룹 R2가 에스테르화에 의해 보호된 일반식(LV) 화합물 즉, R2가 보호된 하이드록시 화합물인 일반식(LV) 화합물을 사용한다. 일반식(LV) 화합물을 일반식(LⅥ) 화합물로 전환시키는 반응을 행하기 위하여 하이드록시 그룹을 알릴 브로마이드로 알킬화 시키는 어떠한 통상적인 방법도 사용할 수 있다. 일반식(LⅥ) 화합물을 190 내지 230℃로 가열시킴으로써 일반식(LⅥ) 화합물은 일반식(LⅦ) 화합물로 재배열된다. 이 재배열은 용매의 사용없이 또는 고비점 탄화수소 용매의 존재하에 일어날 수 있다. R3가 수소이면, 일반식(LⅦ) 화합물은 일반식(LⅦ) 화합물의 이성체(여기서, 알릴 그룹은 벤젠환 상의 불소 치환체에 대해 파라위치이다)와의 혼합물로서 형성된다. 이 이성체는 분리시키거나 후속반응에서 사용할 수 있고 최종단계에서 반응혼합물로부터 분리시킨다.
이어서, 일반식(LⅦ) 화합물을 전술한 반응단계(d)에서 기술한 바와 같이 일반식(V) 화합물(제1도)와 반응하여 일반식(LⅧ) 화합물로 전환된다. 상기 반응단계의 다음 단계로, 일반식(LⅧ) 화합물을 불활성 유기용매 바람직하게는 디메틸 설폭사이드중 칼륨 3급 부톡사이드의 존재하에 알칼리 금속 알콕사이드 같은 강염기로 이성화시키면 일반식(LⅧ) 화합물은 일반식(LIX) 화합물로 전환된다. 일반식(LIX) 화합물을 오존가스로 처리시킴으로써 일반식(LIX) 화합물은 일반식(LX) 화합물로 전환될 수 있다.
상기 반응을 수행함에 있어서, -70 내지 -2O℃의 온도가 사용된다. 또한 상기 반응은 불활성 유기용매중에서 수행된다 어떠한 통상적인 유기 용매도 사용할 수 있으며, 염화메틸렌 같은 할로겐화 탄화수소를 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(LX)화합물은 R1이 플로오로인 일반식(XI) 화합물이다. 이 화합물은 제1도의 반응도식에 따라서 일반식(X)화합물로 전환될 수 있다.
일반식(Ⅲ) 화합물에서 R2가 하이드록시인 경우, 2개의 하이드록시 그룹이 있다. 그러므로, 일반적으로 제6도에서 나타난 바와 같이 일반(LXI) 화합물로부터 R2가 보호된 하이드록시 그룹인 일반식(XI) 화합물을 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 방법으로 X가 -O-이고, R2가 하이드록시이며 R3및 R4가 상기 정의한 바와 같은 일반식(I) 화합물을 제조할 수 있다. 제6도에서, R1및 R15가 산소원자에 부착된 경우에 이들은 함께 통상적인 가수분해 가능한 보호그룹, 바람직하게는 저급 알카노일에 의해 보호된 하이드록시이다.
제6도에서 일반식(LV) 화합물을 일반식(LⅥ) 화합물로 전환시키는 반응(제8도 참조)과 동일한 반응을 사용하여 일반식(LXI) 화합물은 일반식(LXⅡ) 화합물로 전환된다. 이어서, 일반식(LXⅡ) 화합물은 일반식(LⅥ)화합물을 일반식(LⅦ) 화합물로 전환시키는 공정과 동일한 공정을 사용하여 일반식(LXⅢ) 화합물로 전환된다. 다음 단계로, 제5도의 단계(g')에 대해 전술한 바와 동일한 공정을 사용함으로써 일반식(LXⅢ) 화합물을 일반식(LXⅣ) 화합물로 전환시킨 후 제5도의 단계(h')에 대해 전술한 공정을 사용하여 일반식(LXV) 화합물로 전환시킨다. 일반식(LXV)의 브로모벤젠 화합물을 일반식(LXVI)의 페놀 화합물로 전환시키는 반응은 하기에 기술된 것과 같은 본 분야에 잘 알려진 공정을 사용하여 행한다[참조 : Kidwell and Darling, Tetrahedron Letters,(1966) pgs.531-535].
R2가 보호된 하이드록시 그룹인 일반식(XI)의 중간체, 즉 일반식(XI-A) 화합물을 제조하는 다음 단계로, 하이드록시 그룹은 통상적인 가수분해 가능한 에스테르 그룹으로 에스테르화 시키면 일반식(LⅩⅥ) 화합물상에 보호되어, R15가 산소에 부착되어 이들이 함께 가수분해 가능한 에스테르 그룹을 형성하는 일반식(LXⅦ) 화합물이 생성된다. 일반식(LXⅦ) 화합물을 제조하기 위해 하이드록시 그룹을 유기산(예 : 탄소수 1 내지 7의 저급 알카노산)으로 에스테르화시키는 어떠한 통상적인 방법도 사용할 수 있다. 일반식(LⅨ) 화합물을 일반식(LX) 화합물로 전환시키는 반응(제5도 참조)에 대해 전술한 반응을 사용하면 일반식(XI-A) 화합물은 일반식(LXⅦ) 화합물로부터 생성된다.
일반식(XI-A) 화합물을 제1도와 같이 일반식(XⅦ) 화합물로 전환시키는 반응을 수행함에 있어서, 일반적으로, 일반식(XⅢ) 또는 (XⅥ)의 비티히 염이 생성된 후 에스테르 치환체(이는 R2를 형성한다)를 가부분해시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 태양에 따르면, R1이 CF3인 일반식(XI) 화합물(일반식(XI-B) 화합물)은 제7도의 반응에 의해 일반식(LXX) 화합물로부터 생성될 수 있다. 상기 반응의 첫번째 단계로 일반식(Ⅷ) 화합물을 일반식(V) 화합물과 반응시켜 일반식(X) 화합물을 제조하는 단계(d) 반응에 대해 전술한 바와 동일한 공정을 사용하여 일반식 (LXX) 화합물을 일반식(LXXI) 화합물로 전환시킨다. R2가 OH인 상기 반응에서, 알킬화 반응은 CF3그룹에 대해 오르토 위치에 있는 하이드록시 그룹에서 매우 서서히 일어난다. 그러므로, 알킬화 반응은 메타하이드록시 그룹에서 일어나는 것이 바람직하므로 상기 하이드록시 그룹의 보호는 필요하지 않을 수 있다. 상기 반응으로부터 수득된 알킬화된 생성물의 혼합물은 통상적인 분리공정을 사용하여 분리시킬 수 있다. 일반식 (LXXI ) 화합물은 벤젠환을 포름일화시키는 통상적인 공정(예 : 알칼리튬 및 디메틸포름아미드로 처리)을 사용하여 일반식(XⅡ-B) 화합물로 전환된다.
하기 실시예는 예증적인 것이며 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 실시예에서 에테르는 디에틸 에테르이며 용매는 진공중에서 제거시킨다. 다음 실시예중 ALL(E)는 화합물이 모두 E 이성만을 지님을 의미한다.
[실시예 1]
[[(2-노닐옥시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드
2-하이드록시벤즈알데히드(110g)를 1-브로모노난(180g), 무수탄산칼륨 및 디메틸포름아미드(800ml)와 혼합시켜 2-하이드록시벤즈알데히드를 알킬화시킨다. 이 혼합물을 80℃에서 14시간동안 가열한다. 이어서, 헥산과 물을 가하고 헥산 추출물을 농축시키고 잔사를 증류시켜 2-노닐옥시벤즈알데히드(210g, 비점 : 121℃ 0.3mmHg))를 수득한다. 10℃에서 에탄올(1000m1)중 상기 제조한 2-노닐옥시벤즈알데히드(l00g) 용액을 과량의 나트륨 보로하이드라이드(6g)로 처리하여 환원시키고 혼합물을 다시 15 내지 20분간 실온에서 교반시킨 후 헥산으로 추출하여 2-노닐옥시벤질알코올로 분리시킨다. 진공중에서 헥산을 제거시켜 조2-노닐옥시벤질알코올 98g)을 수득한다. 생성된 2-노닐옥시벤질알코올을 아세토니트릴(500m1)중 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드(144g) 혼합물에 가하고 생성용액을 환류하에 14시간동안 가열시킨다. 진공중에서 용매를 제거하고 테트라하이드로푸란/에틸 에테르 혼합물로부터 잔사를 재결정시켜 순수한 [[2-(노닐옥시)페닐]메틸]트리페닐 포스포늄 브로마이드(208g)를 수득한다.
[실시예 2]
[[(2-하이드록시페닐) 메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드
실시예 1에서 기술한 바와 같이 2-하이드록시 벤질알코올을 아세토니트릴중 트리페닐포스핀 하이드로 브로마이드로 처리시켜 [[(2-하이드록시페닐)메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드를 수득한다.
[실시예 3]
ALL(E)-9-(2-하이드록시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르
테트라하이드로푸란중[(2-하이드록시페닐)메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드(1몰) 용액을 헥산(2.1 몰당량)중 n-부틸리튬 용액으로 -35℃에서 일라이드로 전환시킨 후 7-포름일-3-메틸-2,4,6-옥타트리에 노산 에틸 에스테르(1몰)에 노출시킨 후 -70℃에서 15분간 더 교반시킨다. 유기 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(4:1 용적부) 및 묽은 광산(2M 수성 HCI)으로 분리시키고, 크로마토그라피한 후 디클로로메탄/헥산 혼합물로부터 결정화시켜 순수한 ALL(E)-9-(2-하이드록시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르(수율 : 90%)를 수득한다.
[실시예 4]
ALL(E)-9-(2-하이드록시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르
1,2-에폭시부탄(750ml)중 2-하이드록시벤즈알데히드 (0.5몰), (7 - 카르복시-2,6-디메틸-2,4,6-헵타트리엔-1-일)트리페닐포스포늄 브로마이드 (0.6mol)의 혼합물을 환류하에 30분간 가열하여 냉각시키고 에테르/헥산 혼합물(1:1 용적부)에 붓고 여과하여 농축시킨다. 이어서, 잔사를 헥산/에테르 혼합물로부터 재결정하여 ALL(E)-9-(2-하이드록시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르(수율 38%)를 수득한다.
융점 : 143 내지 145℃
[실시예 5]
(AII-E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
테트라하이드로푸란(1100ml)중 [[(2-(노닐옥시)페닐]메틸]트피페닐포스포늄 브로마이드(150g) 용액을 -50℃로 냉각시켜 고체염의 미세한 현탁액을 수득한다. 상기 혼합물에 헥산(180m1,1.6mol)중 n-부틸리튬 용액을 가하여 일라이드 용액을 수득한다. 이어서, 혼합물을 -4O℃에서 15분간 교반시켜 -7O℃로 냉각시키고, 테트라하이이드로푸란(250ml)에 용해된 7-포름일-3-메틸-2,4,6-옥타트리에노산 에틸 에스테르(65g)로 처리시킨다. 반응 혼합물에 헥산 및 수성 메탄올(40%)을 가한 후 헥산 추출물을 농축시켜 All(E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르(64g, 수율 58%, 융점 52 내지 53℃)를 수득한다. 이어서, 에탄올(1000ml)중 상기 에스테르(70g) 용액을 생성시켜 상기 에스테르를 가수분해시킨다. 상기 용액을 수성 수산화칼륨(400ml물중 80g)으로 처리하여 환류하에 1시간동안 가열시킨다. 이어서, 물 및 수성 광산을 가하고 고체를 클로로포름으로 추출한다. 이 유기 추출물을 농축시키고 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로부터 잔사를 결정화시켜 All(E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 (38g,융점 102 내지 103℃)을 수득한다.
[실시예 6]
(All-E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸 -2,4,6,8-노나테트라에노산 10℃에서 수소화나트륨(24g,광유중 50중량%) 및 디메틸포름아미드(1000m1)의 혼합물을 All(E)-9-(2-하이드록시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르(0.4당량)로 처리한다. 이어서, 생성 혼합물을 모든 수소 방출이 중지될때까지 실온에서 교반시켜 All-(E)-9-(2-하이드록시페닐)-3, 7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르의 나트륨염을 제조한다. 이어서, 디메틸포름아미드(200ml)중 1-노닐토실레이트(0.5당량) 용액을 상기 염용액에 가하고 반응 혼합물을 45℃에서 14시간동안 교반시킨다. 이어서, 헥산/물을 주의하여 가하고 헥산 추출물을 농축시키고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제시킨다. 이어서 헥산으로부터 결정화시켜 순수한 All(E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르를 수득한다. 실시예 5에서와 같이 상기 에스테르를 가수분해시켜(All-E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8 -노나테트라에노산을 수득한다.
[실시예 7]
(All-E)-3,7-디메틸-9[2-[(2,2-디메틸-옥틸)옥시]페닐]-2,4,5,8-노나테트라에노산
2-하이드록시벤즈알데히드를 2,2-디메틸-1-요오도옥탄과 축합시켜 2-(2,2-디메틸옥틸옥시)벤즈알데히드를 수득하고 이를 2-(2,2-디메틸옥틸옥시)벤질알코올로 환원시킨 후 실시예 1에서와 같이 [[2-(2,2-디메틸옥틸옥시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드로 전환시킨다. 이 포스포늄 브로마이드를 실시예 3과 같이 7-포름일-3-메틸-2,4,6-옥타트리에노산 에틸 에스테르와 축합시킨 후 실시예 5에서와 같이 가수분해시켜 (All-E)-3,7-디메틸-9[2-[(2,2-디메틸-옥틸)옥시]페닐]-2,4,5,8-노나테트라에노산(융점 113 내지 117℃)을 디클로로메탄/헥산 혼합물로부터 수득한다.
[실시예 8]
(All-E)-3,7-디메틸-9-[2-(옥틸옥시)-메틸]페닐]-2,4,6,8-노나테트라에노산
테트라하이드로푸란/헥산 디메틸포름아미드의 혼합물중에서, 옥탄올 및 n-부틸리튬으로부터 제조한 리튬 옥타노에이트를 2-브로모벤질 브로마이드와 축합시켜 2-(옥틸옥시)메틸브로벤젠을 수득한다. 이 물질을 에테르/헥산혼합물중 n-부틸리튬으로 처리한 후 파라포름알데히드로 처리하여 2-(옥틸옥시)메틸벤질알코올을 수득한다. 이어서, 상기 물질을 트리페닐 포스포닌 브로마이드로 처리하여 [[2-[(옥틸옥시)메틸]페닐]메틸]트리페닐 포스포늄 브로마이이드를 수득한다. 이 물질을 실시예 3에서와 같이 7-포름일-3-메틸-2,4,6-옥타트리에노산 에틸 에스테르와 축합시킨 후 실시예 5에서와 같이 가수분해시켜 (All-E)-3,7-디메틸-9[2-[(2,2-디메틸-옥틸)옥시]페닐]-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 : 120 내지 121℃)을 디클로로메탄/헥산 혼합물로부터 수득한다.
[실시예 9]
(All-E)-9-[2-클로로-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
2-클로로-6-하이드록시-벤즈알데히드를 실시예 1에서와 같이 1-브로모노난으로 알킬화시켜 2-클로로-6-노닐옥시벤즈알데히드를 수득한다. 실시예 1에서와 같이 나트륨보로하이드록사이드로 환원시켜 2-클로로-6-노닐옥시 벤질 알코올을 수득하여 이를 실시예 1에서와 같이 아세토니트릴 중 트리페닐포스핀하이드로브로마이드로 처리하여 [[2-클로로-6-노닐옥시]페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드를 한다.
실시예 3에서와 같이 7-포름일-3-메틸-2,4,6-옥타트리에노산 에틸 에스테르와 축합시켜(All-E)-9-[2-클로로6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르를 수득한다. 에스테르를 실시예 5에서와 같이 가수분해시켜(All-E)-9-[2-클로로-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 129 내지 131℃)을 에틸아세테이트/헥산 혼합물로부터 수득한다.
[실시예 10]
(All-E)-9-(5-메톡시-2-노닐옥시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
5-메톡시-2-하이드록시벤즈알데히드를 실시예 1에서와 같이, 노닐브로마이드로 알킬화시키고 나트륨보로하이드라이드로 환원시켜 5-메특시-2-노닐옥시-벤질알코올을 수득신고 이를 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드에 노출시켜 [(5- 메톡시 -2-노닐옥시페닐)메틸]트리페닐 포스포늄 브로마이드를 수득한다. 상기 물질을 실시예 3에서와 같이 7-포름일-3-메틸-2,4,6-옥타트리에노산 에틸 에스테르와 축합시킨 후 실시예 5에서와 같이 가수분해시켜(All-E)-9-(5-메톡시-2- 닐옥시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 125 내지 126℃)을 메탄올로부터 수득한다.
[실시예 11]
All(E)-9-[2-(8-하이드록시옥틸)옥시]페닐-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
실시예 6에서 기술된 바와 같이 제조된 디메틸포름아미드 중 All(E)-9-(2-하이드록시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노테트라에노산 에틸 에스테르의 나트륨염을 실시예 6에서 전술한 바와 같이 1,8-디하이드록시옥탄 모노토실레이트로 처리하여 실리카겔상에서 크로마토그라피한 후 All(E)-9-[2-[8-하이드록시옥틸)옥시]페닐-3,7-디에틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르를 수득한다. 실시예 5에서와 같이 가수분해하여, All(E)-9-[2-[(8-하이드록시-옥틸)옥시]페닐-3,7-디메틸페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 122 내지 123℃)을 에틸 아세테이트로부터 수득한다.
[실시예 12]
All(E)[5-(2-노닐옥시페닐)-3-메틸-2,4-펜타디에닐]트리페닐포스포늄 브로마이드
아세톤(500ml)에 용해된 2-(노닐옥시)벤즈알데히드(62g)를 실온에서 18시간 동안 수성 수산화나트륨(100ml, 1M)으로 처리한다. 이어서, 염수 및 에틸아세테이트/헥산(1 : 1 용적부)을 가한다. 유기상을 농축시킨 후 헥산으로부터 결정화시켜 4-(2-노닐옥시페닐)-3-부텐-2-온(53g)을 수득한다.
테트라하이드로푸탄(200ml) 중 4-(2-노닐옥시페닐)-3-부텐-2-온(58g)용액을 -30℃에서 테트라하이드로푸란 중 비닐마그네슘 용액(200ml, 1.6M 더 많은 테트라하이드로푸란으로 1ℓ까지 희석된다)을 가한다. 다 가한 후 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시키고 포화 수성 염화암모늄(100ml) 및 에테르(2ℓ)로 급냉시키고 여과하여 고체를 재거한다. 유기추출물을 농축시키고 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제시켜(E)-5-(2-노닐옥시페닐)-3-하이드록시-3-메틸-1,4-펜타디엔(40g)을 오일로써 수득한다.
아세토니트릴(250ml) 중(E)-5-(2-노닐옥시페닐)-3-하이드록시-3-메틸 -1,4-펜타디엔(66g) 용액을 10℃에서 더 많은 아세트니트릴(300ml) 중 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드(66g)의 슬러리에 가한다. 실온까지 가온시킨 후, 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하여 용액을 수득한다. 이어서 용액을 헥산(2×250ml)으로 추출시키고 아세토니트릴 층을 농축(약 400ml)시키고 -10℃로 냉각시킨다. 고체를 여과하고 아세토니트릴, 헥산으로 세척하여 건조시켜 순수한 All(E)-[5-(2-노닐옥시페닐)-3-메틸-2,4-펜타디에닐]트리페닐포스포늄 브로마이드(21g)를 수득한다
[실시예 13]
실시예 5의 공정을 사용하여 All(E)-[5-(2-노닐옥시페닐)-3-메틸-2,4-펜타디에닐]트리페닐포스포늄 브로마이드를 출발물질로 하여, 일라이드를 3-포름일-2-부테노산 에틸 에스테르와 반응시키고 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제시키고 실시예 5에서와 같이 에탄올성 수산화칼륨 수용액으로 가수분해시켜 All(E)-9-(2-노닐옥시페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산을 수득한다.
[실시예 14]
(Z,E,E,E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
All(E)-9[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르(10g)를 요오드(0.5g)를 함유하는 헥산(200ml)에 용해시키고 실온에서 30분간 교반시킨다. 헥산을 나트륨 티오설페이트수용액(10중량%)으로 세척하여 요오드를 제거하여 건조시키고 농축시켜 이중결합 이성체의 혼합물을 수득한다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 분리시켜 순수한(Z, E, E, E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르(1.5g)를 수득한다. 환류하에 수성에탄올성 수산화칼륨으로 가수분해시켜 순수한(Z,E,E,E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7 -디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 : 135 내지 136℃)을 수득한다.
[실시예 15]
(E,E,E,Z)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
실시예 5에서 All(E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르를 결정화시켜 생성된 모액물질은 여러가지 이성체를 함유하는 혼합물이다. 크로마토그라피로 정제시켜 순도 80%의 에틸 에스테르를 수득하고 이를 실시예 5에서와 같이 가수분해시켜 순수한(E,E,E,Z)-9-[2-(노닐옥시)-페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 : 105 내지 109℃)을 수득한다.
[실시예 16]
2-데실-1-브로모벤젠
테트라하이드로푸란(200ml)중 노닐메틸트리페닐 포스포늄브로마이드(0.1몰)를 -10℃에서 n-부틸리늄(0.1몰당량, 헥산중 1.6M)을 사용하여 일라이드로 전환시킨다.
이어서, 2-브로모벤즈알데히드(0.09몰)을 테트라하이드로 푸란(25ml)에 가하고 혼합물을 30분간 0℃에서 교반시킨 후 헥산과 수성메탄올(40 : 60)을 가한다. 헥산 추출물을 농축시키고 잔사를 증류시켜 2-(1-데세닐)-1-브로모벤젠(90%)을 수득한다.
상기 물질을 탄소촉매상 팔라듐(10%)을 함유하는 헥산에 용해시키고 올레핀 링크가 포화될때까지 실온 및 대기압에서 수소화시킨다. 고체를 여과시키고 헥산을 제거하고 잔사를 증류시켜 순수한 2-데실-1-브로모벤젠(80%)을 수득한다.
비점=120℃(0.001mmHg)
[실시예 17]
2-데실-1-하이드록시메틸벤젠
에테르(150ml)에 용해된 2-데실-1-브로모벤젠(0.1몰)을 n-부틸리늄(0.11당량, 헥산중 1.6M)으로 처리시키고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다.
이어서, 무수 파라포름알데히드(0.2몰당량)을 가하여 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다.
이어서, 물과 에테르를 가하고 에테르 추출물을 건조시켜 농축시킨다. 잔사를 크로마토그라피하여 순수한 2-데실-1-하이드록시메틸 벤젠(수율 75%)을 수득한다.
[실시예 18]
All(E)-9-(데실페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
실시예 1의 공정을 사용하여 아세토니트릴 중 트리페닐포스포늄 하이드로브로마이드로, 2-데실-1-하이드록시 메틸벤젠을 포스포늄 염으로 전환시킨다. 이어서, 이를 전술한 바와같이 테트라하이드로푸란 중 n-부틸리튬에 노출시킨 후 전술한 바와 같이 7-포름일-3-메틸-2,4,6-헵타트리에노산 메틸 에스테르로 처리한다.
실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 조 축합생성물을 정제세킨 후 염기성 가수분해시켜 순수한 All(E)-9-(데실페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 107 내지 108℃ )을 헥산-에테르로부터 수득한다.
[실시예 19]
All(E)-9-(2-옥틸아미노페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르
0℃에서 디클로로메탄-트리에틸아민 혼합물중에서 2-아미노벤질알코올(1몰)을 옥티노일클로라이드(2.2몰)로 처리한다. 30분후 10℃에서 혼합물을 물로 세척하고 에테르를 증류시킨다. 조 잔사를 테트라하이드로푸란(2000ml)에 용해시키고, 수성 수산화나트륨(1N, 1500ml)으로 처리하여 실온에서 3시간 동안 교반시킨다.
물과 에테르를 가하여 조 하이드록시메틸 옥틸아미드를 수득한다. 크로마토그라피로 정제시켜 순수한 옥틸아미드(85%)를 수득한다.
상기 물질(100g)을 테트라하이드로푸란(500ml) 용해시키고 테트라하이드로푸란(1000ml)중 리튬 알루미늄 하이드라이드(2몰당량)슬러리에 가한다. 이어서, 혼합물을 8시간 동안 환류하에 가열시키고 0℃로 냉각시키고 황산나트륨 수용액(100ml)으로 급냉시킨다.
고체로 여과시키고, 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그라피로 정제시켜 순수한 2-하이드록시메틸-N-옥틸아말린(75g)을 수득한다.
상기 물질을 트리페닐 포스핀 하이드로브로마이드(1.1당량)를 함유하는 아세토니트릴(300ml)에 용해시키고 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한 후 농축시킨다. 잔사를 에테르로 분해시켜 포스포늄염을 횐색 고체로서 수득한다.
상기 물질을 n-부틸리튬(1.5몰당량)을 사용하여 상응하는 일라이드로 전환시켜 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 과량의 7-포름일-3-메틸-2,4,6-헵타트리에노산 에탈 에스테르(1.6몰 당량)를 테트라하이드로푸란에 가하고 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반시킨다.
헥산과 수성 메탄올(2 : 3)을 가하고 진공중에서 헥산을 제거하여 조 결합된 생성물을 수득한다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제시키고 헥산으로 부터 결정화시켜 순수한 All(E)-9-(2-옥틸아미노페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르(25%, 융점 38 내지 40℃)를 수득한다.
[실시예 20]
2-플루오로-6-노닐옥시벤질 알코올
탄산칼륨(165g)을 함유하는 디메틸포름아미드(1000ml)중 3-플루오로 페놀 (100g) 용액을 알릴브로마이드(115g)로 처리하여 80℃에서 18시간 동안 가열시킨다.
이어서, 물과 헥산을 가하고 헥산추출물을 수산화나트륨 수용액(5%), 염수 포화 용액으로 세척하여 농축시켜 알릴 에테르(155g)를 수득한다. 상기 물질(134g)을 220℃에서 16시간 동안 가열하여 3-플루오로-2-(2-부테닐)페놀과 5-플루오로-2-(2-부테닐)페놀의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 1-브로모노난(170g)과 칼륨 카보메이트(150g)를 함유하는 디메틸 포름아미드(2000ml)에 용해시키고 80℃에서 16시간 동안 가열시킨다. 물로 희석하고 헥산으로 추출시키고 농축시켜서 생성물의 혼합물을 수득한다. 증류시켜 3-[(2-플루오로-6-노닐옥시)페닐 -부텐과 3-[(3-플루오로-2-노닐옥시)페닐]-부텐의 혼합물(186g)을 수득한다.
비점 : 120℃ 내지 125℃(0.1mmHg)
칼륨 3급-부톡사이드(1.5g)를 함유하는 디메틸설폭사이드(1000ml)중 이성체 (185g)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 방치한다. 물을 가하고 헥산으로 추출시켜 1-[(2-플루오로-6-노닐옥시)페닐]-부텐과 1-[(3-플루오로-2-노닐옥시)페닐]부텐의 혼합물을 수득한다.
상기 이성체 혼합물(175g)을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(9 : 1, 2000ml)에 용해시키고 -40℃에서 8시간 동안 오존스트림에 노출시킨다. 상기 시간후 반응 혼합물을 물, 헥산 및 디메틸설파이드의 혼합물(100ml)에 붓고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다.
헥산 추출물을 물로 세척하여 MgSO4상에서 건조시키고 더 많은 디메틸 설파이드(50ml)로 처리하여 실온에서 16시간 동안 방치한다.
용매를 제거시켜 알데히드 2-플루오로-6-노닐옥시벤즈 알데히드와 4-플루오로-2-노닐옥시-벤즈알데히드의 혼합물(155g)을 수득한다.
에탄올(2000ml) 중 알데히드(150g)의 혼합물을 5℃에서 나트륨 보로하이드라이드(15g)에 노출시킨 후 실온에서 30분간 교반한다. 이어서, 물(1500ml), 염수(500ml)를 가하고 알코올의 혼합물을 헥산으로 추출한다. 용매를 제거하고 실리카겔상에서 크로마토그라피(5% 에틸아세테이트-헥산 혼합물)하여 순수한 2-플루오로 -6-노닐옥시-벤질 알코올(76g)을 수득한다.
[실시예 21]
(All-E)-9-[2-플루오로-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
아세토니트릴(250ml) 중 2-플루오로-6-노닐옥시벤질 알코올(19g)과 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드(26g)의 혼합물을 14시간 동안 환류하에 가열한 후 농축 건고시켜[[(2-플루오로-6-노닐옥시)페닐]메틸] 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (42g)를 수득한다. 상기 포스포늄염을 -50℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란 (600ml)에 용해시켜 n-부틸리늄(45ml, 헥산중 1.6M)으로 처리한다. -50℃에서 15분간 교반한 후 7-포름일-3-메틸-2,4,6-옥타트리에노산 에틸 에스테르(8.4g)를 가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜 15분간 교반한다. 이어서, 헥산을 가하고 혼합물을 물, 40% 수성메탄올로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 헥산 추출물을 농축시키고 크로마토그라피로 정제(5%에테르-헥산)하여 순수한 트란스 이성체(11g)를 수득한다.
헥산-에틸 아세테이트로 부터 결정화시켜(All-E)-9-[(2-플루오로-6-(노닐옥시)-페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르(9.5g)를 수득한다.
에탄올(150ml)중 에스테르(6.5g) 용액을 물(40ml)중 수산화칼륨(7g) 용액으로 처리하고 환류하에 1시간동안 가열시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 차가운 수성 염산에 붓고 산을 클로로포름으로 추출한다. 용매를 제거하고 헥산-에틸 아세테이트로 부터 결정화시켜 순수한(All-E)-9-[2-플루오로-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 : 107 내지 109℃)을 수득한다.
[실시예 22]
[표 1]
Figure kpo00014
공정
1) 적절한 혼합기에서 항목 1 내지 3을 혼합한다.
2) 활석과 마그네슘 스테아레이트를 가하여 단시간동안 혼합한다.
3) 적절한 캅셀 제조기로 캅셀화시킨다.
[실시예 23]
활성성분(항목 1)이(All-E)-9-[2-플루오로-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-3,4,6,8-노나테트라에노산인 것을 제외하고는 실시예 22의 공정을 사용하여 캅셀을 제조한다.
[실시예 24]
Figure kpo00015
공정
1. 항목 1,2,4 및 5를 적절한 혼합기에서 혼합하여, PVP로 과립화시키고 물/알코올에 용해시킨다. 과립을 건조시킨다. 건조된 과립을 적절한 분쇄기에서 분쇄시킨다.
2. 마그네슘 스테아레이트를 가하여 적절한 압축기에서 압축시킨다.
[실시예 25]
활성성분(항목 1)이(All-E)-9-[2-플루오로-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸 -2,4,6,8-노나테트라에노산인 것 이외는 실시예 24와 동일한 방법으로 정제를 제조한다.
[실시예 26]
Figure kpo00016
공정
1. 항목 1을 동일한 양의 락토우스와 혼합한다. 잘 혼합한다.
2. 항목 3,4와 항목 2의 잔류량을 혼합한다. 잘 혼합한다.
3. 마그네슘 스테아레이트를 가하여 3분간 혼합한다.
4. 적절한 펀치상에서 압착시킨다.
[실시예 27]
Figure kpo00017
공정
1) 항목 1 내지 3을 적절한 혼합기에서 혼합한다.
2) 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 가하여 단시간 동안 혼합한다.
3) 적절한 캅셀 제조기계로 캅셀화시킨다.
[실시예 28]
Figure kpo00018
공정
1. 항목 1,2,4 및 5를 적절한 혼합기에서 혼합하고, PVP로 과립화시켜 물/알코올에 용해시킨다. 과립을 건조시킨다. 과립을 적절한 분쇄기로 분쇄시킨다.
2. 마그네슘 스테아레이트를 가하여 적절한 압착기에서 압착시킨다.
[실시예 29]
[[2-트리플루오로메틸-6-(노닐옥시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드
디메틸포름아미드중 α, α,α-트리플루오로-m-크레졸(51g), 1-브로모노난 (70g) 및 탄산칼륨(100g)의 혼합물을 85℃에서 48시간 동안 가열시킨다. 물과 헥산을 가하여 순수한(3-트리플루오로메틸)페닐노닐에테르(89g)(비점 115℃, 0.ImmHg)를 수득한다. 에테르(1.5ℓ)중 상기 생성물(89g)을 n-부틸리튬(헥산중 1.5M, 233ml)과 혼합한 후 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 혼합물을 -40℃로 냉각시키고 에테르(100ml)중 무수 디메틸포름아미드(40ml)과량으로 처리하여, 0℃로 가온시킨 후 물로 처리한다. 헥산으로 추출하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피(5% 에테르 -헥산)하여(2-트리플루오로메틸-6-노닐옥시)-벤즈알데히드(35g)를 수득한다. 상기 생성물을 실시예 1의 공정에 따라 에탄올중 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키고 실리카상에서 크로마토그라피하여(2-트리플루오로메틸-6-노닐옥시) 벤젠메탄올 (32g)을 수득한다. 상기 물질(31g)을 실시예 1의 공정에 따라서 트리페닐 포스핀 하이드로브로마이드와 반응시켜 [[2-트리플루오로메틸-6(노닐옥시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드로 전환시킨다.
[실시예 30]
(All-E)-9-2(트리플루오로메틸)-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
테트라하이드로푸란(600ml)중 [[2-트리플루오로메틸-6-(노닐옥시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드(97mmol)를 실시예 3의 공정에 따라서 7 - 포름일 - 3 - 메틸-2,4,6-옥타트리에노산 에틸 에스테르와 반응시켜(All-E)-9-[2-(트리플루오로메틸)-6-(노닐옥시)페닐-3,7,-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르로 전환시킨다. 크로마토그라피로 정제시키고 헥산으로 부터 결정화시켜 순수한 에틸에스테르(41%)를 수득한다. 실시예 5에서와 같이 가수분해(5.2g)하여 순수한 (All-E)-9-2(트리플루오로메틸)-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸아세테이트-헥산으로 부터 수득한다.
융점 : 135 내지 136℃
[실시예 31]
(All-E)-[2-(헥실옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
2-하이드록시벤즈알데히드와 1-브로모헥산을 반응시켜 실시예 1의 공정에 따라서 제조한[[2-(헥실옥시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드를 실시예 3의 공정에 따라서(에탄올로 부터)(All-E)-9-[2-(헥실옥시)페닐]-3,7-디에틸-2,4,6,8 -노나테트라에노산(융점 : 137 내지 138℃)으로 전환시킨다.
[실시예 32]
[[2-(노닐옥신)-5-(하이드록시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드
테트라하이드로푸란(500ml)중 4-브로모페놀(1몰)용액을 25℃에서 디메틸포름아미드(1.2ℓ)중 수소화나트륨(1.17몰) 슬러리에 가한다. 반응이 완결된 후 알릴클로라이드(1.32몰)를 가하고 3시간동안 45℃에서 교반시킨 후 생성물을 물과 헥산으로 분리시킨다. 증류시켜 알릴-(4-브로모페닐)에테르[비점 : 65 내지 67℃, 0.1mmHg (82%)]를 수득한다. 상기 물질을 디메틸아닐린과 함께 195℃에서 4시간동안 가열시킨후 증류시켜 2-알릴-4-브로모페놀(0.81몰)을 수득한다. 테트라하이드로푸란 (200ml)중 상기 물질(0.81몰)용액을 25℃에서 디메틸포름아미드(1ℓ)중 1-브로모노난(0.8몰), 수소화나트륨(0.92몰) 및 요오드화 칼륨(1g)의 혼합물에 가한다. 수소 방출이 완결된 후 혼합물을 50℃에서 14시간 동안 가열하여 냉각시키고, 과량의 물에 가하여 헥산으로 추출한다. 증류시켜 노닐 -(2-알릴-4-브로모페닐)에테르(256g, 비점 147 내지 156℃, 0.1mmHg에서)를 수득한다.
디메틸포름아미드(1ℓ) 및 테트라하이드로푸란(0.5ℓ)중 상기 물질(225g)을 칼륨 3급 부톡사이드(2g)와 함께 35 내지 40℃에서 2시간동안 가열한후 아세트산 (5ml)과 물로 급냉시킨다. 반응생성물을 헥산으로 분리시켜 순수한 1 - [2-(노닐옥시)-5-(브로모)페닐]프로펜(234g, 비점 : 0.1mmHg에서 145 내지 155℃)을 수득한다. 테트라하이드로푸란(600ml)중 상기 물질(0.56몰)의 용액을 55℃에서 3시간동안 마그네슘(1몰)을 사용하여 그리나드 시약으로 전환시킨다. 반응종결후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에테르(200ml)중 트리메틸 보레이트(0.75몰)로 처리한다. 25℃에서 30분간 교반시킨후 혼합물을 0℃로 냉각시키고 염화 암모늄(10%)과 과산화수소 (10%, 500ml)의 혼합물에 노출시키고 1시간동안 25℃에서 교반시킨다. 물과 헥산을 가하고 진공중에서 헥산을 제거시켜 조 물질을 수득한다. 조 생성물을 실리카겔 플러그 사이로 통과시켜 파라[2-(1-프로페닐-4-(노닐옥시)페닐]네놀(73g)을 수득한다. 상기 물질(0.8g)을 디클로로메탄중 아세틸클로라이드 및 트리에틸아민으로 아세틸화시켜 [2-(1-프로페닐)-4-(노닐옥시)-1-(아세톡시)]벤젠(89%)을 수득한다. 상기 물질(99g)을 메탄올(150ml)과 디클로로메탄(1.5 ℓ)의 혼합물에 용해시키고, 모든 출발 물질이 소모될때까지 -40℃에서 오존으로 처리한다. 이어서, 디메틸설파이드 (50ml)와 물(500ml)을 가하고 25℃에서 30분간 격렬하게 교반시킨 후 유기상을 건조(MgSO4)시키고 농축시켜[2-(노닐옥시)-5-(아세톡시)]벤즈알데히드(83g)를 수득한다.
상기 물질(80g)을 20℃에서 2시간동안 에탄올(1 ℓ)중 나트륨 보로하이드라이드(6g)로 환원시켜 조[2-(노닐옥시)-5-(아세톡시)]벤젠메탄올을 수득하고 이를 즉시 60℃에서 30분간 에탄올(1 ℓ)중 수성 수산화칼륨(300ml, 40%)에 노출시킨다. 수성산(6M 염화수소)으로 산성화시키고 클로로포름으로 추출하고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 잔사를 헥산으로 분해시켜 순수한[3-(하이드록시메틸)-4-(노닐옥시)]페놀(63g)을 고체로서 수득한다. 아세토니트릴(0.5ℓ)과 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드(86g) 혼합물중 상기 물질(62g)의 용액을 환류하에 14시간동안 가열시키고 50℃에서 농축, 건고시켜 [[2-(노닐옥시)-5-(하이드록시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드를 유리질로서 수득한다.
[실시예 33]
(All-E)-9-[5-하이드록시-2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
-70℃에서 테트라하이드로푸란(1.5 ℓ)중 [[2-(노닐옥시)-5-(하이드록시)페닐]메틸]트리페닐포스포늄브로마이드(0.23몰)를 n-부틸리튬(헥산중 1.6M, 315ml)으로 처리한 후 테트라하이드로푸란중 에틸-8-포름일-3,7-디메틸-2,4,6-옥타트리에노에이트(59g)로 처리한다. 이어서, 혼합물을 -15℃로 가온시키고 아세트산으로 산성화시켜 에테르와 수성 메탄올(40%)로 추출한다. 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 정제시켜 순수한(All-E)-9-[5-하이드록시-2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르를 수득한다. 실시예 5의 공정을 사용하여 상기 에스테르(6g)를 가수분해시켜 에틸 아세테이트로 부터 (All-E)-9-[5-하이드록시-2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(3.5g, 융점 170 내지 173℃)을 수득한다.
[실시예 34]
(All-E)-9-[2-(노닐옥시)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
(All-E)-9-[5-하이드록시-2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르(4.4g)를 디메틸포름아미드(200ml)중 2,2,2-트리플루오로에틱-P-톨루엔 설포네이트(6g), 탄산 칼륨(7g)과 함께 90℃에서 72시간동안 가열시킨다. 물과 헥산으로 조작을 완결시킨 후 실리카겔 상에서 정제시켜 순수한 에틸 에스테르 (0.75g)를 수득한다. 상기 에스테르(0.9g)를 실시예 5의 공정에 따라 가수분해시키고 테트라하이드로푸란과 헥산의 혼합물로 부터 결정화시켜 순수한(A11-E)-9-[2-(노닐옥시)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(0.6g, 융점 121℃ )을 수득한다.
[실시예 35]
(Z)-[[2-(1-데세닐)페닐]메틸]-트리페닐포스포늄 브로마이드 및(E)-[[2 -(1-데세닐)-페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드
실시예 16에서 제조된 2-(1-데세닐)-1-브로모벤젠의(E,Z)혼합물(1 : 4)을 실시예 17의 공정을 사용하여 2-(1-데세닐)-1-하이드록시메틸 벤젠의(E,Z) 혼합물로 전환시킨다. 상기 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그라피하여 분리시켜 순수한(E) 및(Z) 알코올을 수득한다. 이 이성체 각각을 실시예 1에서와 같이 트리페닐포스핀 하이드로브로마이드와 반응시켜 상응하는 포스포늄염 즉,(Z) [[2-(1-데세닐)-페닐]메틸]-트리페닐포스포늄 브로마이드 및(E)[[2-(1-데세닐)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드를 수득한다
[실시예 36]
(All-E)-9-[2-(1-데세닐)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(E)-[[2-(1-데세닐)페닐]메틸]-트리페닐포스포늄
브로마이드를 실시예 1의 공정에 따라서(All-E)-9-[2-(데세닐)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산의 에틸 에스테르로 전환시킨다. 실시예 1에서와 같이 염기로 가수분해시키고 조산을 아세토니트릴로 부터 결정화시켜(All-E)-9-[2-(1-데세닐)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 : 105 내지 107℃)을 수득한다.
[실시예 37]
(E,E,E,E,Z)-9-[2-(1-데세닐)-페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산
(Z)-[[2-(1-데세닐)페닐]메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여 실시예 36과 동일한 방법으로 표제화합물을 제조한다. 에틸 에스테르를 가수분해시키고 조 산을 에테르로 부터 결정화시켜 순수한(E,E,E,E,Z)-9-[2-(1-데세닐)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산(융점 : 103 내지 105℃)을 수득한다.
하기 실시예에서, 화합물 A는 All(E)-9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산이다. 하기 실시예에서, 화합물 A는 염증을 갖는 동물모델 및 보조 관절염에 의한 특정 만성 모델에서의 소염활성에 대해 여러가지로 테스트된다.
모든 테스트에서, 화합물 A 및 동시에 테스트되는 다른 레티노이드는 산화방지제로서 0.05% 프로필갈레이트를 함유하는 낙화생유로 제형화된다. 사용되는 용량 용적은 레트에 대해 5ml/kg이며 마우스에 대해 10ml/kg이다. 대조군에는 적절한 용적의 낙화생유 비히클을 투여한다.
[실시예 38]
소의 메틸화된 혈청 알부민(MBSA)에 대해 지연된 과민반응에 대한 화합물 A의 효과
동물 : 암컷 및 수컷 MFI 마우스 서브스트레인 E 33 초기중량 약 25g.
물질 : 소의 메틸화된 혈청 알부민(MBSA)(Sigma)프로인트(Freund)완전 보조맥(Difco).
방법 : MBSA 및 프로인트 완전 보조액중의 유중수유제0.05ml를 복부 두곳에 경피적으로 주입시켜 10마리의 마우스 그룹을 감작시킨다(0일).
9일째에 한쪽발에 1% MBSA 용액 20를 주입시키고 다른 한쪽 발에 20ℓ의 물을 주입시켜 마우스를 도전시킨다. 24시간후 수온 대체 혈량계로 발용적을 측정한다. 물-도전된 발과 비교하여 MBSA-도전된 발의 발용적으로 평균증가 %를 각 처리그룹에 대해 계산한다. 비히클 및 레티노이드 투여는 0일에 시작하여 9일째에 끝난다.
결과 : 결과는 하기표 Ⅱ에 나타낸다.
[표 2]
Figure kpo00019
각 그룹은 수컷 4마리 및 암컷 6마리의 마우스로 구성된다(분리하여 사육).
약물은 10mg/kg의 용량(10회 용량)을 경구로 투여한다.
ns. 중용하지 않음, **p〈0.01***p〈0.001(스튜던트 2-테일드 t테스트를 이용하여 비히클 대조군과 비교한다).
[실시예 39]
레트의 보조관절염 진행에 대한 화합물 A의 효과
동물 : 초기 체중 110 내지 140g의 PVG 유도된 AHH/H 암컷 래트를 사용한다.
물질 : 주사용 보조액, 액체 파리핀중 5mg/ml의 가열멸균된 엠.튜베르큐로우시스(인간 스트레인 C.DT 및 PN)의 균질화된 현탁액을 제조한다.
방법 : 래트를 무작위로 5그룹으로 나누어 각 래트의 오른쪽 뒷발에 0.1ml의 보조 현탁액을 발바닥내로 주입시켜 보조관절염을 유발시킨다. 보조약을 주입한 날에 시작하여 매일 아침 시험화합물을 삽관법으로 투여한다. 대조목적으로 제공되는 3마리의 정상래트 그룹 두그룹에 비히콜을 투여한다. 첫번째 주말(5 및 6일)을 제외하고 테스트 마지막 날인 15일째까지 매일 투여한다. 처리그룹을 표Ⅲ에 나타내며 표준 레티노이드로서 에트레티네이트를 포함한다. 보조약 주입 첫째일 및 2일째 및 4일째에 오른쪽 뒷 발 용적을 측정한다(1차상). 이어서, 8일째 및 실험이 끝날때까지(15일째) 2일 또는 3일마다 오른쪽 및 왼쪽 뒷발의 용적을 측정한다(2차상). 이때, 각 무릎 관절의 가동성 및 코,귀,앞발,왼쪽 뒷발 및 꼬리의 2차 병소의 경증 및 빈도를 각각 임의 기록 시스템을 사용하여 가능한 굴곡정도에 대해 평가한다.
결과의 평가
주입된 발에 대한 시간 경과 곡선을 0 내지 4일에 대해 적분하여 1차 팽창을 나타내고 8일 내지 15일에 대해 적분하여 2차 팽창을 나타낸다. 비주입된 발에 대한 시간경과 곡선을 8 내지 15일에 대해 적분하여 2차 팽창을 나타낸다. 각 적분된 면적에 대해 평균치 ±se를 계산하는 특정 컴퓨터 프로그램을 사용하여 계산한다. 대조군과의 중요한 차이점은 스튜던트 t테스트(2테일드)로 측정하며, 대조군으로 부터 감소%를 계산한다. 또한, 관절 가동성의 개선 % 및 병소스코어의 감소 %를 측정한다. 후자의 경우 월콕선 랭크 섬테스트(Wilcoxon rank sum test)(2데일드)를 사용하여, 원 자료를 사용하는 대조군 스코어와의 차이를 나타낸다. 각 그룹의 평균 체중 변화를 기록한다.
결과 결과는 하기 표(Ⅲ)에 나타낸다.
[표 3]
Figure kpo00020
1. 스튜던트 ˝t˝테스트(2-테일드)에 의한 통계분석.
2. 월콕선 랭크 섬 테스트(2-테일드)에 의한 통계분석.
*=P〈0.05.**=P〈0.02.***=P〈0.01
[실시예 40]
확정된 타임Ⅱ 콜라겐 관절염에 대한 화합물 A의 효과
동물 : 수컷 및 암컷 알더리 파크 스트레인(Alderley Park Strain) 1래트.
물질 : 타입 2 콜라겐(소의 비중격 연골), 프로인트 불완전 보조액(Difco).
방법 : 0.45M NaCl 중 타입 2콜라겐 1mg/ml 용액, 0.02M 트리스 pH7.4 및 프로인트 불완전 보조액 등량부로 이루어진 유중수 유제1ml를 래트에 경피적으로 주입시켜 래트를 타입 2콜라겐에 감작시킨다. 대조군인 낙화생유처리 그룹(수컷 6, 암컷 4) 또는 화합물 A처리 그룹(수컷 6, 암컷 5)에 감작시킨 후 15일째에 관절염이 진행된 래트를 할당한다. 그룹간 래트의 분포를 확실하게 하기 위하여 뒷발 용적을 측정한다. 15/16일째에 하루밤동안 뇨를 수집하고 16일째 투여를 시작한다.
뇨 샘플을 글리코스아미노글리칸(GAG)에 대해 분석한다.
화합물 A를 경구로 100mg/kg을 투여한다. 19/20일째에 두번째로 하루밤동안 뇨를 수집한다. 이 뇨 샘플을 글리코스아미노글리칸(GAG)에 대해 분석한다. 20일째에 두번째로 뒷발 용적을 측정한다. 이어서, 나트륨펜토바르비톤으로 마취시키고, 출혈시켜 죽여서 뒷발과 앞발을 X-레이로 찍는다. 16 내지 19일째에 래트에 투여한다(4회 용량).
결과
결과는 하기 표 Ⅳ에 나타낸다.
[표 4]
Figure kpo00021
주 : 수컷 및 암컷 래트는 화합물 A로 처리하는 동안 체중이 준다.
[실시예 41]
비면역성 염증에 대한 화합물 A의 효과
동물 : 실험시작시 암컷 알더리 파크 스트레인 1래트(체중 170 내지 205g)를 사용한다.
물질 : 람다-카라게난(carageenan). 염수증 용액으로 제조하여 오토클레이브로 멸균시킨다.
방법 : 화합물 A를 10일동안 하루에 한번 10,30 및 100mg/kg 용량으로 8마리의 래트그룹에 경구로 투여한다.
대조동물은 비히클을 투여한다. 마지막 투여 1시간 후 동물을 메토헥시톤 (Brietal, 50mg/kg)으로 마취시키고 0.2ml의 1%람다-카라게난을 흉막 공동으로 주입시킨다.
4시간 후 과다용량의 펜토바르비톤(Sagatal)을 투여하여 동물을 죽이고 흉막 삼출액을 수집하고 흉막 공동을 2ml의 인산염-완충액 염수(PBS-A, Oxoid)로 세척한다.
삼출액 용적을 기록하고 자동세포계산기(Coulter)를 사용하여 세포수를 측정한다. 폴리모르포뉴클리어류코시테스(PMN) 및 일핵 세포(MN)의 수를 각각 측정하기 위하여 기엠사(Giemsa) 얼룩으로 얼룩지게한 삼출액 얼룩으로 차별세포 계산을 한다. 흉막 삼출액이 회수된 후 즉시 동물의 경골을 잘라내어 이의 파손변형을 측정한다. 동물의 체중을 매일 기록한다. 스튜던트 2-테일드 t 테스트를 사용하여 통계분석을 한다.
결과
결과는 하기 표 V에 나타낸다. 하기 표에서 용량은 mg/kg/일 이다.
[표 5]
Figure kpo00022
*p〈0.05,**p〈0.01(스튜던트 2-테일드 t 테스트를 이용하여 비히클 처리된 대조물과 비교한다)
[실시예 42]
래트의 침투된 스폰지 육아조 테스트에서 화합물 A의 효과
동물 : 초기 체중 120 내지 140g의 AHH/R 암컷 래트(PVG 유도됨)를 사용한다.
물질 : 스폰지 제조. 셀룰로우스 스폰지 직물(˝Wettex˝)에 펠렛(직경 6.5mm)을 뚫어 무균 염수중 0.5mg/ml의 가열 멸균된 M, 류베르큐로우시스(인간 스트레인 C.DT 및 PN)를 함유하는 현탁액 0.1ml를 각 펠렛에 가한다. 펠렛을 건조시켜, 무게를 달고 오토클레이브시킨다.
방법 : 래트를 무작위로 5그룹으로 나누어 매일 시험 화합물을 투여한다. 5번째 투여후 래트를 사가탈(45mg/kg, 복강내)로 마취시키고 등을 밀고 2개의 펠렛을 등가운데의 조그만 절개면을 통해 각 래트에 피하로 이식시킨다. 절개면을 밀봉시키고 래트를 마취에서 회복시킨다. 이식 7일 후 래트를 죽여서 펠렛을 제거하고 건조시켜 외생의 조직을 제거하여 중량을 단다.
이어서, 각 펠렛을 4ml 분취량의 증류수에 넣고 가위로 절단하여 초음파처리한다. 원심분리후 상등액의 Na+및 K+함량을 프레임(flame) 광도계로 측정한다. 또한 각 래트로부터 부신 및 흉선을 해부하여 무게를 달고 경골뼈 파괴 변형을 측정하기 위해 아래쪽 뒷발을 제거한다. 또한, 시험 기간중 체중을 기록한다.
결과
결과는 하기 표 Ⅵ에 나타낸다.
결과의 평가
각각의 매개변수에 대한 평균치 ±SE를 계산하고 대조값과의 차이를 스튜던트 t 테스트(2-테일드)로 측정한다. 육아종 무게의 감소 %, Na+, K+함량 및 부신과 흉선의 변화%, 중량 및 경골 파괴변형을 측정한다.
[표 6]
Figure kpo00023
*p=〈0.05 ;**p=〈0.02:***p=〈0.01
주 : 2마리의 대조 래트 및 한마리의 에트레티네이트 처리된 래트를 마취하에 죽인다.
동물 : 이 실험을 위해 찰리스 리버 수컷 루이스 래트를 사용한다.
물질 : 가열-멸균되고, 건조된 마이코박테리움 부티리콤
방법 : 0.1ml의 보조약[0.2% 디기토닌을 함유하는 중광유중 가열-멸균되고 건조된 마이코박테리움 부티리쿰 0.5%cw/v)의 현탁액]을 꼬리밑으로 주입하여 보조 관절염을 유발시킨다. 21일간 관절염이 진행된 후수은 혈량계를 사용하여 양쪽 뒷발의 용적을 측정한다. 쥐를 동일한 평균 발 용적으로 8그룹으로 나눈 후 래트를 처리기간 말기에 7일간 화합물 A, 인도메타신(대조약물) 또는 비히클로처리하고 양쪽 뒷발의 용적을 다시 측정하여 소염효과를 평가한다. 실험 마지막에 체중 변화를 측정하고, 혈장을 수집하여 혈장 피브리노겐을 측정한다[참조 : Exner et . al., Amer. J. Clin. Path. 71 : 521-527].
결과
결과는 하기 표 Ⅶ에 나타낸다.
[표 7]
Figure kpo00024
a 평균치 ±S.E.가 기록된다.
b 관절염을 유발시킨 후 22일째에 출발하여 약물을 삽관법으로 7일동안 하루에 한번 투여한다.
c 발용적/체중의 변화는 [28일째의 발용적/체중-22일째의 발용적/체중]과 동일하다. 보조약은 꼬리끝으로 주입시키므로, 발용적의 변화는 양 뒷발에 대해 합한 값이다.
d 그룹당 동물의 수.
* 비히클-처리된 관절염 동물에 대한 값과 매우 다르다(스튜던트±테스트, p0.05).

Claims (14)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00025
    상기식에서, R1은 수소, 저급알킬, 염소, 불소 또는 트리플루오로 메틸이고, R2는 염소, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 불소, 하이드록시, 저급알콕시, 트리플루오로메틸저급알콕시 또는 수소이며, R3은 수소, 저급알킬, 염소 또는 불소이고, R4는 탄소수 4 내지 9의 직쇄 알킬 그룹 또는 -CH2(CH2)nCH2OH이며, X는
    Figure kpo00026
    이고, R5는 COOR'9이며, R7, R8및 R10은 수소 또는 저급알킬이고, n은 6 또는 7이며, R'9는 저급알킬이고, Y는 아릴이며, Z'는 할로겐화 이온이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소, 염소 또는 불소이고; R2가 수소, 저급알콕시, 염소 또는 불소이며 ; R3이 수소, 저급알킬, 염소 또는 불소이고 ; R4가 탄소수 8 또는 9의 직쇄를 갖는 탄소수 8 내지 10의 알킬이며 ; X가
    Figure kpo00027
    이고 ; n, R5, R7, R8, R9및 R10이 제1항에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 9-[-2-클로로-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2, 4, 6, 8-노나테트라에노산을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서,(All-E) - 9-[2-플루오로-6-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산을 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 3,7-디메틸-9-(5-메톡시-2-노닐옥실-페닐)-2,4,6,8-노나테트라에노산을 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산을 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서,(All-E)-3,7-디메틸-9-(2-옥틸아미노페닐)-2,4,6,8-노나테트라에노산을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서,(All-E)-3,7-디메틸-9-[2-[(8-하이드록시옥틸)옥시]페닐]-2,4,6,8-노나테트라에노산을 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서,(All-E)-8-[2-(트리플루오로메틸)-6-(노닐옥시)-페닐] 3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산, 3,7-디메틸-9-[2-(옥틸옥시) 페닐]-2,4,6,8-노나테트라에노산, 3,7-디메틸-9-[2-(2,2-디메틸-옥틸)옥시)-페닐]-2,4,6,8-노나테트라에노산, 9-[2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르,(All-E)-9-[2-(헥실옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4.6,8-노나테트라에노산,(All-E)-9-[5-하이드록시-2-(노닐옥시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산, (All-E)-9-[2-(노닐옥시)-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-3,7-디메틸-2,4,,6,8-노나테트라에노산 3,7-디메틸-9-[2-[(옥틸옥시)-메틸]-페닐]-2,4,6,8-노나테트라에노산, 9(데실페닐)-3,7-디메틸-2,4,6,8 노나테트라에노산, 3,7-디메틸-9-(2-옥틸아미노페닐)-2,4,6,8-노나테트라에노산 에틸 에스테르 및(All-E)-9-[2-(1-데세닐)페닐]-3,7-디메틸-2,4,6,8-노나테트라에노산을 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 카르복실산 그룹 R5를 유리산으로 전환시키고 수득된 화합물을 유리산 또는 이의 염형태로 분리함을 특징으로 하여, R5가 그룹 -COOH인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  11. 하기 일반식(XⅥ)의 화합물을 하기 일반식(XⅦ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    상기식에서, R1은 수소, 저급알킬, 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R2는 염소, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 불소, 하이드록시, 저급알콕시, 트리플루오로메틸저급알콕시 또는 수소이며, R3은 수소, 저급알킬, 염소 또는 불소이고, R4는 탄소수 4 내지 9의 직쇄 알킬 그룹 또는 -CH2(CH2)nCH2OH이며, R5는 COOR'9이고, R7및 R8은 수소 또는 저급알킬이고, n은 6 또는 7이며, R'9는 저급알킬이고, Y는 아릴이며, Z'는 할로겐화 이온이다.
  12. 제11항에 있어서, 카복실산 그룹 R5를 유리산으로 전환시키고 수득된 화합물을 유리산 또는 이의 염형태로 분리함을 특징으로 하여, R5가 그룹 -COOH인 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
  13. 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식 R4Z의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ia)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    상기식에서, R1은 수소, 저급알킬, 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이고, R2는 염소, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 불소, 하이드록시, 저급알콕시, 트리플루오로메틸저급알콕시 또는 수소이며, R3은 수소, 저급알킬, 염소 또는 불소이고, R4는 탄소수 4 내지 9의 직쇄 알킬 그룹 또는 -CH2(CH2)nCH2OH이며, R5는 COOR'9이고, R7및 R8은 수소 또는 저급알킬이고, n은 6 또는 7이며, R'9는 저급알킬이고, Z는 이탈 그룹이다.
  14. 제13항에 있어서, 카복실산 그룹 R5를 유리산으로 전환시키고 수득된 화합물을 유리산 또는 이의 염형태로 분리함을 특징으로 하여, R5가 그룹 -COOH인 일반식(Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
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