NL8201969A - 1-aminoderivaten van 1-(3',4-methyleendioxyfenyl)propan-2-ol, alsmede werkwijze voor hun bereiding. - Google Patents

1-aminoderivaten van 1-(3',4-methyleendioxyfenyl)propan-2-ol, alsmede werkwijze voor hun bereiding. Download PDF

Info

Publication number
NL8201969A
NL8201969A NL8201969A NL8201969A NL8201969A NL 8201969 A NL8201969 A NL 8201969A NL 8201969 A NL8201969 A NL 8201969A NL 8201969 A NL8201969 A NL 8201969A NL 8201969 A NL8201969 A NL 8201969A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
ethyl ether
formula
extracted
mixture
propan
Prior art date
Application number
NL8201969A
Other languages
English (en)
Other versions
NL188644C (nl
Original Assignee
Ferrer Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferrer Int filed Critical Ferrer Int
Publication of NL8201969A publication Critical patent/NL8201969A/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL188644C publication Critical patent/NL188644C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

N/30.938-Kp/Pf/vdM 4 * - 1 - 1-Aminoderivaten van 1-(3^41-methyleendioxyfenyl)propan - 2-ol, alsmede werkwijze voor hun bereiding.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe 1-aminoderivaten van 1-(3',41-methyleendioxyfenyl)-propan - 2-ol met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin Rj^ en R2 waterstof, C^-2-alkyl, C^g-cycloalkyl of ben-5 zyl zijn, onder voorwaarde dat R^ en R2 niet beide tegelijkertijd waterstof, cycloalkyl of benzyl zijn, of R^ en R2 te zamen met het stikstofatoom een 5-7-voudige ring vormen, welke ring nog een heteroatoom zoals zuurstof of stikstof, evt. gesubstitueerd met benzyl, kan bevatten, of welke ring gesubstitueerd 10 kan zijn met hydroxy, alsmede de niet-toxische additiezouten.
Tevens heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de boven genoemde verbindingen.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden verkregen volgens het diagram van het bijgaande 15 reactieschemablad, waarin is aangegeven dat voor de reactie wordt uitgegaan van isosafrool, een commercieel verkrijgbaar produkt, met een gehalte aan E-transisomeer niet lager dan 80 %, terwijl de rest gevormd wordt door zijn Z-cisisomeer.
Het is een eigenschap van 2-broom-1-(3’,4-20 methyleendioxyfenyl)propan-l-ol met formule 2 van het formuleblad, dat het bestaat in de vorm van eryöïro- en threo- diaste-reoisomeren, welke elk d en 1 optische isomeren hebben.
De synthese van (2) wordt uitgevoerd volgens de onderhavige uitvinding door bromering van isosafrool door 25 een transadditie van broom aan de olefine-E-vorm, onder oplevering van het (+)-erythro-dibroomderivaat, dat na solvolyse met calciumcarbonaat in aceton-water (+)-erythro-2-broom-l-(3 *,4 *-methyleendioxyfenyl)propan-l-ol geeft, dat geïdentificeerd wordt in het NMR door de relatief lage waarde (4,0 Hz) 30 van de protonkoppelingsconstante tussen -CHOH- en CHBr, ofwel door reactie met N-broomsuccinimide (NBS) en water in dimethyl sulfoxide, waarbij het (+)-erythrobroomhidrin verkregen wordt als resultaat van BrOH-transadditie van eveneens de olefine-E-vorm.
35 De verbindingen volgens de onderhavige uit- 8201969 4 * - 2 - vinding worden verkregen door behandeling van (+)-erythro-2-broom-l-(3',4-methyleendioxyfenyl)propan-l-ol (2) met primaire of secundaire alifatische aminen met formule HNR^ï^ / waarin en R2 de boven vermelde betekenissen hebben.
5 De reactie verloopt via het epoxide met for mule 3 van het formuleblad, dat in het reactiemedium gevormd wordt door basische katalyse van het amine. Zoals vastgesteld overeenkomstig de stereochemische regels voor de interne ver-schuivingsreactie, die onder inversie van configuratie op-10 treedt, moet (+)-trans-2-(31,4•-methyleendioxyfenyl)-3-methyl-oxiraan gevormd worden uit het (+)-erythro-broomhidrin (2).
In het algemeen kan de reactie van een amine met een asymmetrisch gesubstitueerd oxiraan leiden tot de vorming van twee isomere aminoalcoholen: HNR.Rp 15 R-CH-CH-R' -—-* R-CHOH-CH-R1 + R-CH-CHOH-R'
\/ II
0 N N
R' NR2 Rj R2 welke afhangt van de soort substituenten R, resp. R’.
Bij de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding wordt in het NMR van de ruwe reactiematerialen geen ander isomeer waargenomen dan (1), hetgeen een bewijs is dat 20 de oxiraanring van (3) de nucleofiele eliminatie door het amine exclusief aan het a-koolstofatoom ten opzichte van de aromatische ring ondergaat, zodat de derivaten met de algemene formule 1 worden verkregen. Deze derivaten kunnen evenals (2) bestaan als erythro- en threo-diastereoisomeren.
25 Betreffende de stereochemie van de epoxide- ringopening is het bekend, dat deze optreedt onder inversie van configuratie en zó wordt uitgaande van (+)-trans-2-(3·,4'-methyleendioxyfenyl)-3-methyloxiraan (3) het overeenkomstige '(+)-erythro-α,3-aminoalcohol, dat gekarakteriseerd werd door 30 middel van NMR, verkregen.
De reactie van het broomhidrin met het betrokken amine kan uitgevoerd worden in zowel een oplosmiddel, gekozen uit de aromatische koolwaterstoffen, bij voorkeur tolueen, als uit de alkanolen met 1-4 koolstofatomen, bij 35 voorkeur ethanol.
8201969
f V
- 3 -
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding vertonen analgetische activiteit. De farmacologische (analgesie) en toxicologische gegevens van deze verbindingen worden thans beschreven.
5 a) Analgetische activiteit. Bij mannelijke
Swiss-muizen werd deze bepaald door orale toediening van de verbindingen volgens de fenylchinon-proef, als beschreven door Siegmund en anderen (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729, 1957). Uit de verkregen analgetische snelheden werd de ED^q 10 van iedere verbinding berekend. De resultaten worden vermeld in tabel A.
b) Acute toxiciteit. Deze werd bepaald bij Swiss-muizen van beider sexen door orale toediening volgens de methode van Reed-Muench als gemodificeerd door Pizzi (Human 15 Biology, 22 (3), 151-190, 1950). De resultaten worden opgesomd in tabel A.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen wanneer deze gemengd zijn met farmaceutisch aanvaardbare dragers, worden toegediend langs orale weg in de 20 vorm van tabletten, kapsules, siropen, oplossingen, enz., langs injectieweg en langs rectale weg, in dagelijkse doses van 500 tot 5000 mg.
' TABEL A
Farmacologische en toxicologische gegevens van de hydrochlori-25 dezouten van enkele verbindingen met de algemene formule 1 analgetische acute R. R, voor- activiteit toxiciteit beeld ED5q (mg/kg) LDso (m9/k9) morfolino1^ II 25,7 1200 l\ 2) 30 4-benzyl-l-piperazino* ' III 29,7 256 ethyl ethyl IV 107 317 piperidino1^ V 33,3 277 11 4-hydroxypiperidino VI 109 1058 pyrrolidino1^ VII 140,3 599 35 homopiperidino1^ VIII 45,5 . 233 waterstof benzyl IX 28,8 252 methyl benzyl X 33,8 360 8201969
* I
- 4 - TABEL A (vervolg) analgetische acute R. R2 voor- activiteit toxiciteit beeld ED5q (“9/^9) LD50 (ra9/k9) 5 methyl cyclohexyl XI 29,8 167 waterstof cyclopropyl XII 62,3 780 waterstof cyclohexyl XIII 31,7 245 codeïne 1,97 aminofenazon 23,4 10 acetylsalicylzuur 72 1) met inbegrip van het stikstofatoom 2) dihydrochloride
Een aantal voorbeelden zal thans worden beschreven op niet limitatieve wijze, ter toelichting van de 15 uitvinding en natuurlijk kunnen grotere hoeveelheden dan aangegeven worden gebruikt in de industrie.
VOORBEELD I
Erythro-2-broom-l-(31,4'-methyleendioxyfenyl)- propan-l-ol (2) 20 a) Toepassing van broom, calciumcarbonaat en water: aan een oplossing van 324 g isosafrool (2 mol) in 0,7 1 droge ethylether, welke was gekoeld in een ijs/zoutbad, werd gedurende een periode van 1 h 324 g broom toegevoegd, waarbij de reactietemperatuur beneden 5°C werd gehouden.
25 Zodra de toevoeging voltooid was werd de ether onder vacuum afgedestilleerd en de verkregen olie liet men opgelost in 1,4 1 aceton reageren met 324 g water en 105,4 g poedervormig calciumcarbonaat. Het mengsel werd gedurende 2 h onder terugvloeiïng boven een waterbad geroerd, waarna het 30 neergeslagen calciumbromide werd afgefiltreerd en vervolgens het mengsel gedurende nog 2 h met 210 g water werd verwarmd.
De aceton werd afgedestileerd, het residu werd geëxtraheerd met ethylether en uit de organische extracten werd na wassen en drogen, 522,4 g (opbrengst: 100 %) broomhidrin in de vorm 8201969 ......... Λ * -* - 5 - van een bruine olie verkregen door verdamping van het oplosmiddel .
IR-spectrum (film), cm”1: 3540, 3440, 2980, 2900, 1505, 1490, 1445, 1245, 1200, 1095, 1045, 935, 815, 785.
5 NMR-spectrum (CDC13), ppm: 1,56 (d, 3H, J = 6,7 Hz; CH3-), 2,88 (breed, 1H; -OH), 4,35 (m, 1H, J = 3,8 Hz en 6,7 Hz; CHBr-), 4,88 (d, 1H, J = 3,8 Hz; -CHOH-), 5,93 (s, 2H; -0-CH2-0-), 6,80 en 6,90 (s, 3H; Ar-).
Onder toepassing van NBS in DMS0-H20: 81,05 g 10 isosafrool (0,5 mol) werd opgelost in 625 ml dimethylsulfoxide, waarna 18 g water werd toegevoegd en het mengsel onder roeren werd gekoeld tot 10°C. Over een periode van 10 min werd 178 g N-broomsuccinimide (1 mol) toegevoegd. Na de eerste toevoeging van NBS werd waargenomen, dat de reactiekleur intens wordt, 15 terwijl spontane verwarming tot 60-65°C optrad. Toen de reactie voltooid was werd het roeren gedurende nog eens 10 min voortgezet en vervolgens werd het reactiemengsel uitgegoten over een mengsel van 2 1 NaHC03“H20 (1 : 1) en werd gekoeld tot 10°C. De afgescheiden olie werd geëxtraheerd met ethyl-20 ether en de extracten werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu met een gewicht van 123,0 g (opbrengst: 95 %) bleek een harsachtig bruin produkt te zijn met dezelfde eigenschappen als die bij het voorgaande produkt werden verkregen.
25 VOORBEELD II
d,l-erythro-l-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-1- morfolinopropan-2-ol (ï, r1r2 = -ch2-ch2-o-ch2-ch2-) a) Een mengsel van 100,0 g van het broomhidrin 30 (2) en 84,0 g morfoline in 600 ml watervrije tolueen werd onder terugvloeiïng en roeren gedurende 72 h behandeld tot het uitgangsmateriaal verdwenen was (DLC, silicagel? eluens: chloroform). Men liet het reactiemengsel koelen, het neergeslagen morfolinehydrobromide (57,35 g, droog) werd afgefil-35 treerd en de organische oplossing werd herhaaldelijk geëxtraheerd met 6N chloorwaterstofzuur; de zuurextracten werden na koeling in een ijswaterbad op sterk alkalische pH gebracht door toevoeging van een geconcentreerde oplossing van ammonium- 8201969 - 6 - hydroxide. De neergeslagen hars werd drie maal geëxtraheerd met 200 ml chloroform, de organische extracten werden gewassen met ether, gedroogd en geconcentreerd tot droogte. Het hars-achtige residu had een gewicht van 66,5 g.
5 Vorming van het hydrochloride: aan de boven staande base, die was opgelost in 1 1 droge ethylether en gekoeld in een ijsbad, werd 30,8 ml van een 11N ethanolische oplossing van HC1 toegevoegd. Na 2 h werd het neergeslagen hydrochloride afgefiltreerd en gedroogd: 69,2 g; smp.: 220-10 224°C. Door herkristallisatie uit n-propanol (2,4 1) en actieve koolstof, werd 30,4 g (26 %) geïsoleerd met een smeltpunt van 237,5-238°C (ontleding) en juiste elementaire analyse voor C, Η, N, en Cl.
IR-spectrum (KBr), cm 1: 3400, 3260, 3210, 15 3010, 2970, 2940, 2900-2600, 1490, 1480, 1440, 1380, 1245, 1015, 1030, 930, 880, 815.
Door neutralisatie van het hydrochloride met ammoniumhydroxide, extractie met chloroform en droogdamping werd de base geïsoleerd in de vorm van een witte vaste stof 20 met een smeltpunt van 77-78°C (ethylether) en juiste analyse.
IR-spectrum (KBR), cm 3460, 2980, 2910, 2870, 2830, 1500, 1490, 1270, 1245, 1120, 1040, 1005, 920, 880.
NMR (CDC13), ppm: 0,87 (d, 3H, J = 6,7 Hz; 25 CH,-) , 2,44 (2t, 4H, J = 5,3 Hz? N^CH2"> 2,73 (breed, 1H; -OH), 2,96 (d, 1H, J = 4 Hz;£CH-NO ,2 3,69 (t, 4H, J = 5,3 Hz; °Cch2_ ), 4,32 (m, 1H? -CHOH-) , 2 6,00 (s, 2H? -0-CH2-0-) en 6,82 en 6,96 (s, 3H; Ar-).
b) De reactie werd tevens uitgevoerd in etha-30 nol, waarbij verwarming onder terugvloeiïng gedurende 16 h voldoende was. .
Een overeenkomstige behandeling als beschreven onder a) maakt het mogelijk het hydrochloride zelf in vergelijkbare opbrengst te isoleren.
35 VOORBEELD III
d,l-erythro-l-(31,4'-methyleendioxyfenyl)-1- (4-benzyl-l-piperazinyl)propan-2-ol (1, RxR2 = (CH2CH2)2NCH2Ph) 8201969 t r - 7 -
Een mengsel van 25,0 g van het broomhidrin (2) en 35,80 g 1-benzylpiperazine in 150 ml watervrije tolueen werd gedurende 72 h onder terugvloeiïng geroerd totdat het uitgangsmateriaal was verdwenen. Daarna werd het mengsel ge-5 koeld, het neergeslagen 1-benzylpiperazinehydrochloride afgefiltreerd (22,4 g, droog) en werd het tolueenfiltraat geconcentreerd onder vacuum tot droogte. Het basemateriaal werd afgescheiden als in de voorgaande voorbeelden, onder oplevering van een donker, viskeus residu (26,0 g).
10 Vorming van het dihydrochloride: boven be schreven base werd opgelost in 150 ml droge ethylether en onder koeling en roeren werd 19,6 g 11N HC1 in ethanol toegevoegd. Na bewaren gedurende de nacht in een koelkast, werd gefiltreerd en gedroogd, onder oplevering van 30,0 g van een 15 witte vaste stof. Daarop volgende herkristallisatie uit absolute ethanol en methanol-water (8 : 1) maakte de isolatie mogelijk van het zuivere witte dihydrochloride (4,6 g; 12 %) met een smeltpunt van 249-250°C (ontl.). De elementaire analyse voor C, Η, N, en Cl was juist.
20 IR-spectrum (KBr), cm 3500, 3420, 3300, 3010, 2990, 2920, 2740-2400, 1495, 1450, 1430, 1255, 1240, 1040, 930, 920, 910, 750, 690.
Neutralisatie van het dihydrochloride met geconcentreerd NH^OH, extractie met CHClg en verdamping maakte 25 de isolatie van de base in zuivere toestand in de vorm van een viskeuze transparante vloeistof mogelijk.
IR-spectrum (CHC13), cm”1: 3590, 3460, 3060, 2990-2700, 1610, 1485, 1440, 1370, 1350, 1280, 1130, 1100, 1005, 940, 870, 820.
30 NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 0,87 (d, 3H, J = 6,7 Hz; CH^—), 2,41 (breed, 8H; piperazine), 2,73 (s, 1H; -CH0H-), 2,93 (d, 1H, J = 4,0 Hz;^.CH-Nd), 3,43 (s, 2H? ^N-CH2-Ar), 4,25 (m, 1H? -CHOH-), 5,90 (s, 2H; -0-CH2-0), 6,73 en 6,84 (s, 3H? Ar-), en 7,29 (s, 5H; Ar-).
35 ' VOORBEELD IV
d,1-erythro-l-(3',41-methyleendioxyfenyl)-1 diethylaminopropan-2-ol (1, R^^ = CH2CH3)
Een mengsel van 25,6 g van het broomhydrin 8201969 - 8 - (2) en 14,45 g diethylamine in 70 ml absolute ethanol werd gedurende 19 h onder terugvloeiïng behandeld tot het uitgangsmateriaal was verdwenen (DLC). De ethanol werd onder vacuum afgedestilleerd en het residu werd opgenomen in 250 ml 6N HC1 5 en vervolgens drie maal geëxtraheerd met 100 ml chloroform; de organische extracten werden twee maal gewassen met 100 ml 6N HC1. De zuuroplossingen werden vermengd onder koelen en roeren en daarna alkalisch gemaakt met geconcentreerd NH^OH tot sterk alkalische pH? de afgescheiden hars werd geëxtra-10 heerd met chloroform en gedroogd. Door concentrering werd 9,65 g (39 %) van een geelachtige, niet te kristalliseren vloeistof verkregen.
IR-spectrum (film), cm 3420, 2970-2820, 1500, 1485, 1435, 1370, 1240, 1190, 1065, 1040, 935, 790.
15 NMR-spectrum (CDC13), ppm: 0,80-1,25 (2t + d, 9H; 2 CH2-CH3 en CHj-CH), 2,3-2,7 (2^, 4H, J = 6,7 Hz; -CH2-CH3), 3,22 (d, 1H, J = 5,3 Hz;]>CH-N<[), 4,09 (m, 1H; -CHOH), 5,78 (s, 2H; -0CH2-0-), 6,08 en 6,55 (s, 3H; Ar-).
Vorming van het hydrochloride: de ruwe base 20 werd opgelost in 150 ml droge ethylether en onder koelen en roeren werd 4,5 ml HC1 in 11N ethanolische oplossing druppelsgewijs toegevoegd. Het witte neerslag werd na enkele uren afgefiltreerd en daarop gedroogd; 8,4 g (opbrengst: 30 %) werd verkregen met een smeltpunt van 181-185°C (ontl.) en juiste 25 analyse voor C, Η, N en Cl.
IR-spectrum (KBr), cm *: 3300, 3060, 2990-2460, 1505, 1490, 1440, 1410, 1255, 1040, 930, 805, 790.
VOORBEELD V
d,1-erythro-l-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-l-30 piperidinopropan-2-ol (1, = “^CH2^5~^
Gelijk in het voorgaande voorbeeld werden 25,0 g van het broomhidrin en 16,45 g piperidine behandeld gedurende 16 h onder terugvloeiïng in 65 ml ethanol. Door de juiste behandeling werd 17,6 g van de vaste base (opbrengst: 35 69 %) geïsoleerd, hetgeen na herkristallisatie uit acetonitril (25 ml) 10,15 g (40 %) van een witte vaste stof met een smeltpunt van 72,3-73,9°C en correcte elementaire analyse opleverde.
IR-spectrum (KBr), cm *: 3200, 3010, 2990- 8201969 - 9 - 2700, 1495, 1480, 1430, 1240, 1135, 1035, 935, 875, 805, 790.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 0,97 (d, 3H, J = 6,70 Hz; CH^-), 1,48 (breed, 6H; -(CH2)2-), 2,40 (breed, 4H; ^CH^' 2,83 (breed' 1H; ~0H)' 2/98 (d' 1H' J = 4'7 Hz7 5 ^CH-N^J, 4,34 (g, 1H, J » 6,0 Hz? -CHOH-), 5,96 (s, 2H? 0-CH20), en 6,75 en 6,87 (s, 2H en 1H; Ar-).
Vorming van het hydrochloride: de omgekristalliseerde base werd opgelost in 200 ml watervrije ethyl-ether en onder koelen en roeren werd 5,0 ml 11N ethanolische 10 oplossing van HC1 toegevoegd. Het hydrochloride scheidde zich in kwantitatieve opbrengst af in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 2l7-2l9°C en correcte analyse voor C, Η, N en Cl.
IR-spectrum (KBr) , cm 1: 3280, 3230, 3*000-15 2900, 2860-2600, 1480, 1440, 1370, 1250, 1085, 1030, 930, 860, 810.
VOORBEELD VI
d,1-erythro-l-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-1- (4-hydroxypiperidino)propan-2-ol 20 (ï, r1r2 = -(ch2)2choh(ch2)2->
Gelijk in voorbeeld II werden 25,0 g van het broomhidrin (2) en 21,7 g 90 % 4-hydroxypiperidine gedurende 48 h onder terugvloeiïng in 150 ml watervrije tolueen behandeld. Bij de juiste verdere behandeling werd 18,74 g (opbrengst: 25 69 %) base verkregen in de vorm van een viskeuze niet kristalliserende vloeistof.
i
Vorming van het hydrochloride: de base werd opgelost in een mengsel van 300 ml methyleénchloride en 700 ml ethylether, waarop 8,5 ml HC1 in 11N ethanolische oplossing 30 werd toegevoegd onder koelen en roeren. Na enkele uren werd het mengsel gefiltreerd en gedroogd, onder oplevering van 18,32 g produkt, dat na herkristallisatie uit ethanol en actieve koolstof 8,02 g (20 %) van een witte vaste stof met een smeltpunt van 205-2Q6,5°C (ontl.) en met juiste elementaire 35 analyse voor C, Η, N en Cl opleverde.
IR-spectrum (KBr), cm *: 3280, 3340, 3280, 3020, 2990, 2910, 2840-2600, 1440, 1370, 125Q, 1035, 930, 92Q.
8201969 » * - 10 -
Neutralisatie van het hydrochloride met geconcentreerd NH^OH, extractie met ethylacetaat en verdamping maakte de isolatie van de base in zuivere toestand, met een smeltpunt van 75°C, mogelijk.
5 IR-spectrum (KBr), cm 3400, 3005, 2960- 2920, 2800, 2680, 1495, 1480, 1430, 1240, 1090, 1050, 1035, 930.
NMR-spectrum (CDClg), ppm: 1,00 (d, 3H, J = 6,7 Hz; CH,-), 1,4-2,9 (8H; „XCH2_CH2. 3,08 (d, 1H, J = 3 -N\CH,-CH>' \ ^ 2 2.
10 5,3 Hz; XCH-N^ ), 3,72 (m, 1H;
CH2X
C-H-OH), 4,40 (cj, 1H, J = 6,0 Hz; CH--CH0H), 6,07 (s, 2H; CH/ 0-CH2-0) en 6,88 en 7,00 (s, 2H en 1H; Ar-).
VOORBEELD VII
d,1-erythro-l-(31,4 *-methyleendioxyfenyl)-1-15 pyrrolidinopropan-2-ol (1, R·^ = ~^CH2^4^
Een mengsel van 25,0 g van het broomhydrin (2) en 13,73 g pyrrolidine werd gedurende 19 h onder terug-vloeiïng in 65 ml absolute ethanol behandeld, totdat het uitgangsmateriaal was verdwenen. Door dit mengsel te behandelen 20 als beschreven in voorbeeld IV scheidt zich een basisch materiaal af, 21,9 g (opbrengst: 91 %), dat na enige tijd vast wordt. Herkristallisatie uit diisopropylether (50 ml) leverde 13,08 g (52 %) op van een witte vaste stof met een smeltpunt van 92-93,2°C en correcte elementaire analyse voor C, H, en N. 25 IR-spectrum (KBr), cm 3240, 3000, 2960, 2880, 2820, 2800, 1520, 1480, 1435, 1250, 1080, 1040, 940,920, 805.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 0,88 (d, 3H, J = 5,3 Hz; CH -), 1,52-2,07 (breed, 4H; -(CH,),-), 2,20-2,80 30 (breed, 4H; -N ^CH ), 2,87 (d, 1H, J = 2,8 Hz ("); ^CH-N^ ), 2,57 (s, 1H; -0H),24,12 (m, 1H, -CH0H), 5,82 (s, 2H; 0-CH2-0) en 6,60 en 6,74 (s, 2H en 1H; Ar-).
Vorming van het hydrochloride: 12,1 g van de geherkristalliseerde base werd opgelost in 300 ml ethylether 35 en onder koelen en roeren werd 6,4 ml van een 11N ethanolische oplossing van HC1 toegevoegd; na bewaren gedurende een nacht 8201969
* V
- 11 - bij 0°C, werd het reactiemengsel gefiltreerd en het neerslag gedroogd, onder oplevering van 13,2 g van het hydrochloride in de vorm van een witte vaste stof, met een smeltpunt van 203-207°C (ontl.) en juiste elementaire analyse.
5 IR-spectrum (KBr), cm 3280, 3010, 2990, 2930, 2880-2600, 1500, 1490, 1320, 1255, 1095, 1040, 920.
VOORBEELD VIII
d,1-erythro-l-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-1-homopiperidinopropan-2-ol (1, R^R2 = -(CH2).g-) 10 Een mengsel van 25,0 g van het broomhidrin (2) en 19,5 g homopiperidine werd gedurende 72 h onder terug-vloeilng behandeld in 150 ml tolueen. Het neergeslagen homopi-peridinehydrochloride (14,0 g, droog) werd na koelen afgefil-treerd en het tolueenfiltraat werd behandeld als in de voor-15 gaande voorbeelden. 16,2 g basisch materiaal werd verkregen, dat in verloop van de tijd vast werd. Herkristallisatie uit methanol-water (2 : 1), (125 ml), maakte isolatie mogelijk’ van 5,4 g (20,5 %) van een witte vaste stof met een smeltpunt van 71-73°C en juiste elementaire analyse.
20 IR-spectrum (KBr), cm 3580, 3450, 2970, 2920, 2850, 2810, 1500, 1490, 1435, 1240, 1070, 1035, 935, 820.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 1,03 (d, 3H, J = 6,0 Hz? CH--), 1,5-2,0 (breed, 8H? -(CH~).-), 2,5-3,1 (breed, Cïi ^ ** 25 4H'* _N^ 2) , 3,31 (d, 1H, J = 5,3 Hz;^CH-NO, 4,26 (^, 1H, CH2 J =5,3 Hz; -CHOH-), 5,96 (s, 2H; 0-CH2-0), 6,6-7,0 (m, 3H;
Ar-).
Vorming van het hydrochloride: de geherkris-talliseerde base werd opgelost in 150 ml droge ethylether en 30 onder koelen en roeren werd de oplossing onderworpen aan een langzame stroom van droog HC1 (g) totdat het hydrochloride volledig was neergeslagen. Na 3 h staan in een ijsbad werd het afgefiltreerd en gedroogd. 5,7 g hydrochloride werd verkregen met een smeltpunt van 191-194°C en met correcte elementaire 35 analyse.
IR-spectrum (KBr), cm 3440, 3280, 3010, 2980, 2930, 2880-2600, 1495, 1485, 1440, 1250, 1040, 920.
8201969 - 12 -
VOORBEELD IX
d,1-erythro-l-(3',41-methyleendioxyfenyl)-1-benzylaminopropan-2-ol (1, = H, R2 = -CH2-Ph) 5 Een mengsel van 25,0 g broomhidrin (2) en 20.7 g benzylamine in 150 ml tolueen werd gedurende 48 h onder terugvloeiïng gemengd. Het neergeslagen benzylaminebroomhy-draat (14,9 g, droog) werd na koeling direct afgefiltreerd en door juiste behandeling werd 6,5 g baseprodukt (23,6 %) ge- 10 isoleerd (in de vorm van een harsachtig, niet te kristalliseren produkt).
Vorming van het hydrochloride: de voorgaande base werd opgelost in 100 ml watervrije ethylether en onder koeling werd 2 ml HCl-oplossing in ethanol met een sterkte 15 van 11N toegevoegd. Na voortzetting van de koeling gedurende 3 h werd het hydrochloride afgefiltreerd en vervolgens gedroogd. Zo werd 5,0 g verkregen, dat daarop werd geherkris-talliseerd uit isopropanol (50 ml), onder oplevering van 2,5 g van een witte vaste stof met een smeltpunt van 20l-205°C 20 (ontl.) en juiste elementaire analyse.
IR-spectrum (KBr), cm 3360, 3020, 2990-2890, 2850-2800, 1500, 1485, 1435, 1245, 1035, 925, 810, 745, 690.
De neutralisatie van het hydrochloride met 25 geconcentreerd NH^GH en extractie met CHCl^ maakt isolatie van de zuivere base in de vorm van een viskeuze heldere vloeistof mogelijk.
IR-spectrum (film), cm 1i 3350, 3030, 3020, 2960, 288Q, 1495, 1480, 1435, 1240, 1095, 1035, 93Q, 810, 595. 30 NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 1,Q2 (d, 3H, J = 6.7 Hz; CH3«), 2,33 (breed, 2H? -OH en -NH-), 3,5-3,8 (m, 3H; -NH-CH2- en -N-ChO/ 3,97 (m, 1H; -CH0H-), 5,97 (s, 2H; -0-CH2-0-), 6,80 en 6,92 (s, 2H; Ar-) en 7,31 (s, 5H; Ar-).
VOORBEELD X
35 d,1-erythro-l-(31,4'-methyleendioxyfenyl)-1- (N-methylbenzylamino)propan-2-ol (1, Rx = CH3, R2 = -CH2-Ph)
Een mengsel van 25,0 g van het broomhidrin 8201969 - 13 - (2) en 23r4 g N-methylbenzylamine in 150 ml tolueen werd gedurende 72 h onder terugvloeiïng behandeld. Het neergeslagen broomhydraat (17,3 g, droog) werd afgefiltreerd en door juiste behandeling werd 4,5 g (17 %) van een harsachtig, niet te 5 kristalliseren baseprodukt verkregen; elementaire analyse was correct.
IR-spectrum (KBr), cm 1z 3440, 3030, 2980, 2900, 2800, 1500, 1485, 1440, 1365, 1245, 1035, 930, 810, 740.
NMR-spectrum (CDCl^), ppm: 1,13 (d, 3H, J = 10 6,0 Hz? CH3-), 2,17 (s, >3H; N-CH3), 3,22 (d, 1H, J = 6,0 Hz? >CH-N^), 3,40 (s, 1H? -OH), 3,55 (s, 2H;>N-CH2-), 4,40 (m, Iff; -CHOH), 5,99 (s, 2H? 0-CH2-O), 6,87 en 7,00 (s, 3H; Ar-) en 7,38 (s, 4H; Ar-).
Vorming van het hydrochloride: de base werd 15 opgelost in 100 ml droge ethylether en bij een temperatuur van 0-5°C werd langzaam HC1 (g) doorgeborreld. Na 2 h werd de neergeslagen geelachtige vaste stof afgefiltreerd en gedroogd: 3.6 g, smp. 90-94°C (ontl.) en correcte analyse.
IR-spectrum (KBr), cm 3400, 3020, 2970, 20 2920, 2800, 1495, 1485, 1440, 1245, 1030, 920, 740 en 690.
VOORBEELD XI
d,1-erythro-l-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-1-(n-methylcyclohexylamino)propan-2-ol (1, Rj^ = CH3, R2 = cyclohexyl) 25 Een mengsel van 25,0 g van het broomhidrin (2) en 2,85 g N-methylcyclohexylamine in 65 ml ethanol werd gedurende 19 h onder terugvloeiïng behandeld. Na behandeling als in de voorgaande voorbeelden werd 5,54 g van een harsachtig niet gekristalliseerd basemateriaal verkregen.
30 IR-spectrum (film), cm 1: 3400, 3010, 2980, 2940, 2860, 2800, 1500, 1490, 1440, 1245, 1100, 1040, 935,810.
NMR-spectrum (CDC13), ppm: 0,90 (d, 3H, J = 6.7 Hz; CH3-), 1,0-1,95 (breed, 10H? -(CH2)5~), 2,26 (3H; ^N-CH3), 3,23 (m, 1H? 3-(CH,)9-), 3,37 (d, 1H, J = ^CH * Δ 35 4,7 Hz; Ar-CH-N^), 4,33 (m, 1H? -CHOH), 6,05 (s, 2H? -0-CH2- 0-) en 6,73-7,07 (m, 3H? Ar-).
Vorming van het hydrochloride: de base werd 8201969 - 14 - opgelost in 100 ml ethylether en onder koeling bij 0-5°C werd droog HC1 (g) doorgeborreld tot volledig neerslaan van het hydrochloride. Na enkele uren bij 0°C werd dit afgefiltreerd en gedroogd; 4,85 g, dat na herkristallisatie in 20 ml iso-5 propanol 2,63 g hydrochloride opleverde, in de vorm van een witte vaste stof met een smeltpunt van 194-196°C (ontl.) en met correcte elementaire analyse.
IR-spectrum (KBr): 3250, 3020, 2940, 2860, 2680, 1495, 1485, 1440, 1245, 1040, 925, 810.
10 VOORBEELD XII
d,1-erythro-l-(31,41-methyleendioxyfenyl)-1-cyclopropylaminopropan-2-ol) (1, Rj * H, R2 = cyclopropyl)
Een mengsel van 25,0 g broomhidrin (2) en 15 11,03 g cyclopropylamine in 65 ml ethanol werd zoals in de voorgaande voorbeelden behandeld, onder oplevering van 8,4 g basemateriaal (37 %).
IR-spectrum (film), cm 3350, 3010, 2980, 2940-2780, 1500, 1485, 1440, 1240, 1040, 930, 805.
20 NMR-spectrum (CDl^), ppm: 0,33 en 0,42 (4H; CH2^), 0,96 (d, 3H; J = 6,0 Hz; CH--) , 2,01 (m, 1H; -NH-CH<J) ch2 2,36 (breed, 2H; OH en NH), 3,55 (d, 1H, J = 4,7 Hz; -CH-NH-), 3,81 (m, 1H; CHOH), 5,83 (s, 2H; 0-CH2-0) en 6,65 en 6,73 (s, 3H; Ar-).
25 Vorming van het hydrochloride; de base werd opgelost in 150 ml ethylether en onder koeling tot 0-5°C werd droog HC1 (g) doorgeborreld. Na enkele uren onder roeren bij 0°C werd gefiltreerd en het neerslag gedroogd; 8,07 g witte vaste stof met een smeltpunt van 90°C (ontl.) en correcte 30 analyse.
IR-spectrum (KBr), cm 1; 3380, 2980, 2840-2600, 1495, 1485, 1440, 1245, 1030.
VOORBEELD XIII
d,l-erythro-l-(3',4'-methyleendioxyfenyl)-1-35 cyclohexylaminopropan-2-ol
Een mengsel van 61,65 g van het broomhidrin (2) en 47,20 g cyclohexylamine in 350 ml tolueen werd gedurende 48 h behandeld onder terugvloeiïng. Bij behandeling als in 8201969 - 15 - de voorgaande voorbeelden werd 19,2 g van een harsachtig, niet-gekristalliseerd basemateriaal (29 %) geïsoleerd.
Vorming van het hydrochloride: bovengenoemde base werd opgelost in ethylether en onder koelen werd langzaam 5 droog HC1 (g) doorgeborreld. Na enkele uren bij 0°C werd het gevormde neerslag afgefiltreerd en gedroogd: 19,7 g geelachtige vaste stof, welke na herkristallisatie uit acetonitril (80 ml) 7,42 g wit hydrochloride opleverde met een smeltpunt van 210-213°C en correcte elementaire analyse.
10 IR-spectrum (KBr), cm-1: 3390, 2970, 2930, 2850-2600, 1500, 1485, 1450, 1440, 1250, 1230, 1100, 1030, 930, 815.
Door neutralisatie van het geherkristalli-seerde hydrochloride werd de base in de vorm van een witte 15 vaste stof met een smeltpunt van 95,5-97°C en correcte elementaire analyse geïsoleerd.
IR-spectrum (KBr), cm 1: 3160, 3000, 2970, 2920, 2860, 2840, 2760, 1500, 1480, 1435, 1370, 1230, 1100, 1040, 940, 915, 850, 800.
20 NMR-spectrum (CDC13), ppm: 0,99 (d, 3H, J = 6,0 Hz; CHg-), 1,1-2,5 (breed, 13H? cyclohexaan en CH-NH-), 3,6-4,1 (m, 2H; -CHOH-), 5,97 (s, 2H; -0-CH2-0-) en 6,84 en 6,78 (s, 3H? Ar).
25 8201969

Claims (2)

  1. 2. Werkwijze voor de bereiding van 1-aminc-derivaten van 1-(3*,4'-methyleendioxyfenyl)propan-2-ol met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R^ en R2 de in 15 conclusie 1 gegeven betekenissen hebben, alsmede van hun niet-toxische additiezouten, met het kenmerk, dat isosafrool, opgelost in een etherachtig oplosmiddel, bij voorkeur ethylether, wordt gebromeerd met broom, daarop de ether onder vacuum wordt geëlimineerd, de verkregen olie in 20 aceton wordt opgelost, het verkregen mengsel gedurende een optimale periode van 2 h met een waterige suspensie van cal-ciumcarbonaat onder terugvloeixng wordt verwarmd, het neergeslagen calciumbromide wordt afgescheiden, met heet water gedurende 2 h tot reactie wordt gebracht, het aceton wordt afge-25 destilleerd, het residu met een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur ethylether, wordt geëxtraheerd, de extracten worden gewassen, gedroogd en onder vacuum worden drooggedampt, onder oplevering van het tussenprodukt met formule 2 van het formuleblad, dat tot reactie wordt gebracht met een amine met 30 formule HNR^R^ waarin R.^ en R2 de in conclusie 1 genoemde betekenissen kunnen hebben, in een oplosmiddel gekozen uit hetzij de aromatische koolwaterstoffen, bij voorkeur tolueen, hetzij alkanolen met 1-4 koolstofatomen, bij voorkeur ethanol, onder terugvloeiïng gedurende een periode tussen 16 en 72 h, 35 de verbindingen volgens conclusie 1 wanneer tolueen als oplosmiddel is gebruikt, worden gewonnen door het broomhydraat van HNR^R2 dat is gevormd, af te filtreren, geëxtraheerd wordt met een waterige oplossing van een mineraal zuur, bij voorkeur 820 1 9 S 9 -17- ï chloorwaterstofzuur, de zuurextracten alkalisch worden gemaakt met een zwakke base, bij voorkeur ammoniumhydroxide, de onoplosbare fase·geëxtraheerd wordt met een gechloreerde koolwaterstof, bij voorkeur chloroform, de organische extracten 5 met water worden gewassen, gedroogd en geconcentreerd tot droogte, of anderzijds wanneer ethanol is gebruikt, dit wordt afgedampt onder vacuum, een waterige oplossing van een mineraal zuur, bij voorkeur chloorwaterstofzuur, wordt toegevoegd, geëxtraheerd wordt met een gechloreerde koolwaterstof, bij 10 voorkeur chloroform, gewassen wordt met de boven genoemde zuuroplossing, met een zwakke base, bij voorkeur ammoniumhydroxide, alkalisch wordt gemaakt, de onoplosbare fase geëxtraheerd wordt met een gechloreerde koolwaterstof, bij voorkeur chloroform, het extract gedroogd wordt en tot droogte 15 wordt ingedampt, zodat de verkregen verbindingen gebruikt kunnen worden in therapeutics in hetzij de vorm van de basen, hetzij in de vorm van hun overeenkomstige hydrochloriden, door de laatste te verkrijgen door reactie met ethanolisch zoutzuur of chloorwaterstof (g) in oplossing van ethylether of 20 een mengsel van ethylether en methyleenchloride, gevolgd door filtratie, drogen van de kristallen en herkristallisatie in een alcohol met ten hoogste 4 koolstofatomen, bij voorkeur methanol, ethanol of isopropanol, of uit een waterige oplossing hiervan, waarbij het mogelijk is tevens de verbindingen 25 te verkrijgen in de vorm van basen met een hoge mate van zuiverheid uit de overeenkomstige hydrochloriden door basisch maken met ammoniumhydroxide, extractie met een gechloreerde koolwaterstof, bij voorkeur chloroform en verdamping onder vacuum.
  2. 3. Werkwijze voor de bereiding van 1-amino- derivaten van 1-(3',4'-methyleendioxyfenyl)propan-2-ol volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat tevens het tussenprodukt met formule 2 van het formuleblad wordt verkregen door bromering van isosafrool met N-broomsuccinimide in 35 een mengsel van dimethylsulfoxide en water, gevolgd door alkalisch maken met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, extractie met een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur ethylether, en wassen van de extracten met water, drogen en in-damping. 8201969
NLAANVRAGE8201969,A 1981-05-13 1982-05-13 1-(3,4-methyleendioxyfenyl)aminoalkanolen met farmacologisch bruikbare eigenschappen. NL188644C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES502470A ES502470A0 (es) 1981-05-13 1981-05-13 Procedimiento de obtencion de nuevos aminoderivados en posi-cion 1, del 1-(3',4'-metilendioxifenil)propan-2-ol
ES502470 1981-05-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL8201969A true NL8201969A (nl) 1982-12-01
NL188644C NL188644C (nl) 1992-08-17

Family

ID=8482435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NLAANVRAGE8201969,A NL188644C (nl) 1981-05-13 1982-05-13 1-(3,4-methyleendioxyfenyl)aminoalkanolen met farmacologisch bruikbare eigenschappen.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4535159A (nl)
JP (1) JPS5815969A (nl)
BE (1) BE893174A (nl)
CA (1) CA1160631A (nl)
CH (1) CH655501B (nl)
DE (1) DE3217854A1 (nl)
ES (1) ES502470A0 (nl)
FR (1) FR2505655B1 (nl)
GB (1) GB2101587B (nl)
IT (1) IT1190817B (nl)
NL (1) NL188644C (nl)
PH (1) PH17928A (nl)
ZA (1) ZA823238B (nl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES502470A0 (es) * 1981-05-13 1982-04-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos aminoderivados en posi-cion 1, del 1-(3',4'-metilendioxifenil)propan-2-ol
US5356891A (en) * 1989-09-22 1994-10-18 Witiak Donald T Phenylalkyl amine derivatives having anti-ischaemic activity
AU646926B2 (en) * 1991-03-20 1994-03-10 Duphar International Research B.V. Alkylenedioxyphenyl ether derivatives having anti-ischaemic, memory enhancing and anti-convulsive activity
EP1156043B1 (en) * 1992-07-24 2003-11-12 The Regents Of The University Of California Drugs that enhance synaptic responses mediated by ampa receptors
US5852008A (en) * 1995-01-24 1998-12-22 The Regents Of The University Of California Heteroatom substituted benzoyl derivatives that enhance synaptic response mediated by receptors
USD584158S1 (en) * 2005-12-22 2009-01-06 Reckitt Benckiser South Africa (Pty) Limited Bottle
USD586224S1 (en) * 2007-03-16 2009-02-10 Plastipak Packaging, Inc. Plastic container

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2088941A (en) * 1934-07-05 1937-08-03 Winthrop Chem Co Inc Amino-alcohols
US2578696A (en) * 1949-07-20 1951-12-18 Givaudan Corp N-(2-chloroethyl)-n-piperonyl amines
US2765307A (en) * 1953-02-11 1956-10-02 Rohm & Haas Hydroxyamines
DE1543372A1 (de) * 1966-10-18 1971-04-01 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von o-substituierten 3,4-Dioxyphenylalkanolaminen
FR2143073A1 (en) * 1971-06-24 1973-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Kk 1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-2-alkylamino-ethanols - - with beta-blocking activity
US3915969A (en) * 1972-04-11 1975-10-28 Luso Farmaco Inst 2,2-Disubstituted benzodioxoles
ES502470A0 (es) * 1981-05-13 1982-04-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevos aminoderivados en posi-cion 1, del 1-(3',4'-metilendioxifenil)propan-2-ol

Also Published As

Publication number Publication date
US4535159A (en) 1985-08-13
DE3217854A1 (de) 1983-04-14
ZA823238B (en) 1983-03-30
ES8203877A1 (es) 1982-04-01
PH17928A (en) 1985-01-31
DE3217854C2 (nl) 1989-11-09
NL188644C (nl) 1992-08-17
BE893174A (fr) 1982-08-30
JPS5815969A (ja) 1983-01-29
ES502470A0 (es) 1982-04-01
IT1190817B (it) 1988-02-24
GB2101587A (en) 1983-01-19
IT8221218A0 (it) 1982-05-12
CH655501B (nl) 1986-04-30
CA1160631A (en) 1984-01-17
FR2505655A1 (fr) 1982-11-19
JPS649993B2 (nl) 1989-02-21
FR2505655B1 (fr) 1985-11-29
GB2101587B (en) 1985-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
US3119826A (en) Piperazine derivatives
HU186584B (en) Process for producing new benzodiazepine derivatives
IL92519A (en) Trans Proponium Oxides sites, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
IE842476L (en) Antidepressant 1, 2, 4 - triazolone compounds
JPS61155358A (ja) ジアリール酪酸誘導体
JPH0641095A (ja) 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
AU618626B2 (en) New benzoxazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0061149B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
IE48979B1 (en) Carbazoles
US4213985A (en) Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones
JP2705788B2 (ja) 新規な、アミノアルキルベンゾオキサゾリノン及びベンゾチアゾリノン、それらの製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
US4535159A (en) Process for producing 1-position amino-derivatives of 1-(3&#39;,4&#39;-methylenedioxyphenyl)propane-2-ol
FR2522000A1 (fr) Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication
US4457872A (en) 2-Hydroxyoxanilic acid derivatives
WO1995003270A1 (en) New n,n,n&#39;,n&#39;-tetrasubstituted-1,2-ethanediamine derivative compounds
US4177271A (en) Hydroxy- and oxo-substituted α-benzylidenylcycloalkanes
RS50548B (sr) Derivati piperazina i njihova upotreba kao inhibitora vezivanja serotonina ili kao antagonista neurokinina
JPS62209047A (ja) 光学活性β−アミノアルコ−ルの製造方法
US3436393A (en) 4&#39;-methoxy-2,2,4-trialkyl-delta**3-isoflavan compounds
FI69074C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat
US4041048A (en) 3,2-Benzoxazepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20011201