JPH0641095A - 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体 - Google Patents
置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体Info
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- JPH0641095A JPH0641095A JP5099931A JP9993193A JPH0641095A JP H0641095 A JPH0641095 A JP H0641095A JP 5099931 A JP5099931 A JP 5099931A JP 9993193 A JP9993193 A JP 9993193A JP H0641095 A JPH0641095 A JP H0641095A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）の化合物：
（式中、ＲはハロゲンまたはＣＦ３であり；Ｘは酸素又
はアセチル基であり；実線又は破線は共有単結合又は共
有二重結合のどちらかを表わし；ｎは２から４のひとつ
の整数であり；Ｚは水素又は であり、Ｒ1 は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4 アルコキシ基
又はＣＣｌ３基である）。 【効果】 上記化合物は抗うつ作用を有する。
はアセチル基であり；実線又は破線は共有単結合又は共
有二重結合のどちらかを表わし；ｎは２から４のひとつ
の整数であり；Ｚは水素又は であり、Ｒ1 は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4 アルコキシ基
又はＣＣｌ３基である）。 【効果】 上記化合物は抗うつ作用を有する。
Description
【０００１】本発明は、１，２，４−トリアゾール複素
環炭素化合物と、その製造方法、代謝による変化、およ
びその利用に関するものである。特に本発明は、抗うつ
薬ナファゾドン (nafazodone) のケトおよびトリアゾル
ジオン類似体に関するものである。テンプル (Temple,
Jr.)らは、米国特許第4,338,317 号明細書において、式
（Ｉ）の構造を有する一連の化合物のひとつとしてナフ
ァゾドンを開示した。
環炭素化合物と、その製造方法、代謝による変化、およ
びその利用に関するものである。特に本発明は、抗うつ
薬ナファゾドン (nafazodone) のケトおよびトリアゾル
ジオン類似体に関するものである。テンプル (Temple,
Jr.)らは、米国特許第4,338,317 号明細書において、式
（Ｉ）の構造を有する一連の化合物のひとつとしてナフ
ァゾドンを開示した。
【０００２】
【化４】
【０００３】ナファゾドン（式中Ｒがメタークロロ）
は、抗うつ薬として臨床的に広く研究されてきた。ナフ
ァゾドンとその関連化合物の主な代謝経路はトリアゾロ
ン環の５位に結合したエチル基のα−炭素のヒドロキシ
ル化である。これらの抗うつ化合物は特定のエーテル及
びエステル誘導体と同様に構造式（２）として米国特許
第4,613,600 号明細書に開示され、特許請求の範囲に記
載された。
は、抗うつ薬として臨床的に広く研究されてきた。ナフ
ァゾドンとその関連化合物の主な代謝経路はトリアゾロ
ン環の５位に結合したエチル基のα−炭素のヒドロキシ
ル化である。これらの抗うつ化合物は特定のエーテル及
びエステル誘導体と同様に構造式（２）として米国特許
第4,613,600 号明細書に開示され、特許請求の範囲に記
載された。
【０００４】
【化５】
【０００５】これらの化合物中、Ｚは水素又はフェノキ
シ基、Ｒ1 は特にアルキル基又はアシル基である。本発
明は、式Ｉの化合物と、それらの酸付加塩および／又は
その水和物に関する。
シ基、Ｒ1 は特にアルキル基又はアシル基である。本発
明は、式Ｉの化合物と、それらの酸付加塩および／又は
その水和物に関する。
【０００６】
【化６】
【０００７】前述の構造式中、Ｒはハロゲンを表わし、
好ましくは塩素およびトリフルオロメチルであり；Ｚ
は、水素及び
好ましくは塩素およびトリフルオロメチルであり；Ｚ
は、水素及び
【０００８】
【化７】
【０００９】（式中、Ｒ1 は水素、ハロゲン、Ｃ1-4 ア
ルコキシ基及びトリフロロメチル基を示す）であり；ｎ
は、２から４の整数である。Ｘは、カルボニル基を与え
る酸素原子であるか又はアセチル基のどちらかである。
実線又は破線は共有単結合又は共有二重結合のどちらか
を表わしている。そして式Ｉ化合物にはＩａとＩｂの２
つの構造的な下位分類が存在する。
ルコキシ基及びトリフロロメチル基を示す）であり；ｎ
は、２から４の整数である。Ｘは、カルボニル基を与え
る酸素原子であるか又はアセチル基のどちらかである。
実線又は破線は共有単結合又は共有二重結合のどちらか
を表わしている。そして式Ｉ化合物にはＩａとＩｂの２
つの構造的な下位分類が存在する。
【００１０】
【化８】
【００１１】式Ｉの化合物は抗うつ薬ナファゾドンの代
謝の研究の結果生じた。ナファゾドンの新規又は未特定
の主な代謝物の血中濃度を人間及び動物（ラット及び
犬）に対するナファゾドンの投与により観察した。尿中
及び胆汁中にはこの循環する代謝物は見られなかった。
その後、この新規の主要な代謝物が単離され以下の構造
をもつことが同定された；
謝の研究の結果生じた。ナファゾドンの新規又は未特定
の主な代謝物の血中濃度を人間及び動物（ラット及び
犬）に対するナファゾドンの投与により観察した。尿中
及び胆汁中にはこの循環する代謝物は見られなかった。
その後、この新規の主要な代謝物が単離され以下の構造
をもつことが同定された；
【００１２】
【化９】
【００１３】ナファゾドントリアゾールジオン代謝物
ＸＩb 最も広い見地からは、本発明はナファゾドン及びその関
連類似体の３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
環の５位の構造的な多様性に関連している。本発明の化
合物は、５−エチル基のアセチル基（Ｉａ）による置換
又は５位のカルボニル基（Ｉｂ）への変換により特徴づ
けられる。本発明は又、本発明の化合物が有用な抗うつ
作用を伴う選択的な中枢神経系作用を示す向精神薬であ
るという発見にも関連している。より好ましい本件の一
連の化合物は、式ＸＩｂの構造を有し、最も好ましい式
ＸＩｂの化合物はＺがフェノキシ基である。医薬品用に
は、医薬上許容され、アニオンが有機カチオンの毒性あ
るいは医薬上の活性に大きく寄与しない、酸付加塩が好
ましい。酸付加塩は、式Ｉの有機塩基を無機又は有機酸
と、好ましくは溶液中で接触させることにより、又は文
献中に詳細に記された標準的な方法であって当業者に利
用可能ないかなる方法によっても製造される。有用な有
機酸の例として、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオ
ン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パモ酸 (pa
moic acid)、シクラミン酸、タンニン酸等のカルボン酸
であり；有用な無機塩としては、HCl, HBr, HIのような
ハロゲン化水素酸；硫酸、リン酸等である。
ＸＩb 最も広い見地からは、本発明はナファゾドン及びその関
連類似体の３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン
環の５位の構造的な多様性に関連している。本発明の化
合物は、５−エチル基のアセチル基（Ｉａ）による置換
又は５位のカルボニル基（Ｉｂ）への変換により特徴づ
けられる。本発明は又、本発明の化合物が有用な抗うつ
作用を伴う選択的な中枢神経系作用を示す向精神薬であ
るという発見にも関連している。より好ましい本件の一
連の化合物は、式ＸＩｂの構造を有し、最も好ましい式
ＸＩｂの化合物はＺがフェノキシ基である。医薬品用に
は、医薬上許容され、アニオンが有機カチオンの毒性あ
るいは医薬上の活性に大きく寄与しない、酸付加塩が好
ましい。酸付加塩は、式Ｉの有機塩基を無機又は有機酸
と、好ましくは溶液中で接触させることにより、又は文
献中に詳細に記された標準的な方法であって当業者に利
用可能ないかなる方法によっても製造される。有用な有
機酸の例として、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオ
ン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、パモ酸 (pa
moic acid)、シクラミン酸、タンニン酸等のカルボン酸
であり；有用な無機塩としては、HCl, HBr, HIのような
ハロゲン化水素酸；硫酸、リン酸等である。
【００１４】式Ｉの化合物は、向精神性の特性を有する
有用な医薬品である。この点において、これらは、抗う
つ作用活性と関係している中枢神経系への選択的な効果
を示す。この効果は、従来の試験管内におけるある特定
のＣＮＳ受容体に対する結合特性の試験系及び構造的に
関係のある薬であるナファゾドン及びその５−ヒドロキ
シエチル代謝物が示す抗うつ作用活性と相関的であるこ
とが示されている選択された生体内のモデルにより立証
される。特にナファゾドントリアゾールジオン（ＸＩ
ｂ、“ネフトリアゾールジオン”）をナファゾドン及び
５−ヒドロキシエチル代謝物（“ＯＨ−ナファゾド
ン”）と比較して試験した。この両者は、有用な抗うつ
作用を有している（米国特許明細書第4,338,317 号及び
4,613,600 号を参照) 。試験管内の結合試験によれば、
ネフ−トリアゾールジオンはナファゾドンやＯＨ−ナフ
ァゾドンと同様に、セロトニン受容体への親和性を示
す。同様にネフ−トリアゾールジオンはドパミン受容体
結合、コリン作動性受容体結合、及びα−受容体結合に
関しては比較的に不活性であるが、一般には、これらの
結合の活性はナファゾドンとＯＨ−ナファゾドンとの間
にある。ネフ−トリアゾールジオンのセロトニンタイプ
２受容体への結合はナファゾドン及びＯＨ−ナファゾド
ンほど強固ではなかった。もっとも、ネフ−トリアゾー
ルジオンは、α−受容体結合部位への親和性は他の２つ
の参照化合物よりも低かった。後者の観察結果は、セロ
トニンタイプ２受容体に比べてα−受容体に対し親和性
が低い薬剤は鎮静作用や血圧降下のようなある種の望ま
しくない副作用をおこしにくいという点で重要である、
それゆえ、ネフ−トリアゾールジオンは本件ＸＩｂ化合
物のひとつの代表例であるが、他の関連した抗うつ剤と
同様の結合特性を示した。
有用な医薬品である。この点において、これらは、抗う
つ作用活性と関係している中枢神経系への選択的な効果
を示す。この効果は、従来の試験管内におけるある特定
のＣＮＳ受容体に対する結合特性の試験系及び構造的に
関係のある薬であるナファゾドン及びその５−ヒドロキ
シエチル代謝物が示す抗うつ作用活性と相関的であるこ
とが示されている選択された生体内のモデルにより立証
される。特にナファゾドントリアゾールジオン（ＸＩ
ｂ、“ネフトリアゾールジオン”）をナファゾドン及び
５−ヒドロキシエチル代謝物（“ＯＨ−ナファゾド
ン”）と比較して試験した。この両者は、有用な抗うつ
作用を有している（米国特許明細書第4,338,317 号及び
4,613,600 号を参照) 。試験管内の結合試験によれば、
ネフ−トリアゾールジオンはナファゾドンやＯＨ−ナフ
ァゾドンと同様に、セロトニン受容体への親和性を示
す。同様にネフ−トリアゾールジオンはドパミン受容体
結合、コリン作動性受容体結合、及びα−受容体結合に
関しては比較的に不活性であるが、一般には、これらの
結合の活性はナファゾドンとＯＨ−ナファゾドンとの間
にある。ネフ−トリアゾールジオンのセロトニンタイプ
２受容体への結合はナファゾドン及びＯＨ−ナファゾド
ンほど強固ではなかった。もっとも、ネフ−トリアゾー
ルジオンは、α−受容体結合部位への親和性は他の２つ
の参照化合物よりも低かった。後者の観察結果は、セロ
トニンタイプ２受容体に比べてα−受容体に対し親和性
が低い薬剤は鎮静作用や血圧降下のようなある種の望ま
しくない副作用をおこしにくいという点で重要である、
それゆえ、ネフ−トリアゾールジオンは本件ＸＩｂ化合
物のひとつの代表例であるが、他の関連した抗うつ剤と
同様の結合特性を示した。
【００１５】生体内でのセロトニンタイプ２受容体への
効果は、ラットにおいて５−ＨＴ2−媒介ＤＯＩ（化学
的には、１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニ
ル）−２−アミノプロパン）−誘起頭ふり反応の急性効
果を検査することで決定した。参照：ベッダード (Beda
rd) 及びピーコック (Pycock), Neuropharmacology16:
663-670 (1977)。ＤＯＩにより惹起した頭ふり反応の軽
微な阻止がおき、この点に関して、ＸＩｂ化合物はナフ
ァゾドン又はＯＨ−ナファゾドンのどちらよりも、効力
がより小さいことがこの生体内の実験で明らかになっ
た。この結果は、試験管内での試験化合物のセロトニン
タイプ２受容体への結合の強さと同等であった。それゆ
え試験管内での選択的な結合と相関する生体内での実験
結果は、これらの化合物が次のような全身投与で有用な
抗うつ効果を持つことを示唆している。
効果は、ラットにおいて５−ＨＴ2−媒介ＤＯＩ（化学
的には、１−（２，５−ジメトキシ−４−ヨードフェニ
ル）−２−アミノプロパン）−誘起頭ふり反応の急性効
果を検査することで決定した。参照：ベッダード (Beda
rd) 及びピーコック (Pycock), Neuropharmacology16:
663-670 (1977)。ＤＯＩにより惹起した頭ふり反応の軽
微な阻止がおき、この点に関して、ＸＩｂ化合物はナフ
ァゾドン又はＯＨ−ナファゾドンのどちらよりも、効力
がより小さいことがこの生体内の実験で明らかになっ
た。この結果は、試験管内での試験化合物のセロトニン
タイプ２受容体への結合の強さと同等であった。それゆ
え試験管内での選択的な結合と相関する生体内での実験
結果は、これらの化合物が次のような全身投与で有用な
抗うつ効果を持つことを示唆している。
【００１６】式Ｉａの化合物（５−アセチル−トリアゾ
ロン類）については、実験結果はこれらの化合物が式Ｉ
ｂのトリアゾールジオン化合物の代謝前駆体であること
を示唆している。試験管内で、ヒト肝臓ミクロソーム標
品を用い“ケト−ナファゾドン”（式ＸＩａ）
ロン類）については、実験結果はこれらの化合物が式Ｉ
ｂのトリアゾールジオン化合物の代謝前駆体であること
を示唆している。試験管内で、ヒト肝臓ミクロソーム標
品を用い“ケト−ナファゾドン”（式ＸＩａ）
【００１７】
【化１０】
【００１８】を基質として代謝産物の転換実験では、ナ
ファゾドントリアゾールジオン（ＸＩｂ）が産生され、
単離された。ナファゾドンを投与した犬の血漿のＨＰＬ
Ｃクロマトグラフィー試験では、ケト−ナファゾドンと
同じ保持時間を有する化合物が少量見られる。多くのＨ
ＰＬＣの系において、ケト−ナファゾドンと親薬剤であ
るナファゾドンの保持時間が近いこと、ならびに化合物
が少量であることは、推定の代謝産物の検出を複雑にし
ている。試験管内の肝臓の酵素の実験で示されたよう
に、全身投与や門脈循環でＩａ化合物はＩｂ化合物の代
謝産物前駆体として働くことが期待できよう。Ｉｂ化合
物の前駆体としてＩａ化合物は本質的に有用な抗うつ活
性を有する。他の見地では、本発明は、うつ病の哺乳類
治療する方法であって、抗うつ作用に治療上有効な量の
式Ｉ化合物又はその医薬上許されるそれらの酸付加塩を
全身投与することを含む方法を提供する。本発明の化合
物の使用と投与は、参照薬剤であるナファゾドン又はト
ラゾドンと同様の様式によりなされると考えることがで
きる。抗うつ作用の有効用量は、求める効果、投与法に
応じて、そしてある程度は選択された特定の式Ｉの化合
物により１から４０mg／体重kgまで変化する。好ましい
投与量の範囲は５から１０mg／体重kgである。全身投与
とは、経口、舌下、口腔内、経皮、経鼻、直腸、及び非
経口（すなわち、筋肉内、静脈内及び皮下）のことであ
る。一般的に、本発明の化合物を経口投与した場合には
より少量を非経口投与した場合と同様効果を得るにはよ
り多量の活性薬物が必要であろう。好ましい臨床経験に
よれば、いかなる有害な又は都合の悪い副作用をおこす
ことなく有効な抗うつ作用を得る濃度レベルで、本化合
物と投与することが好ましい。
ファゾドントリアゾールジオン（ＸＩｂ）が産生され、
単離された。ナファゾドンを投与した犬の血漿のＨＰＬ
Ｃクロマトグラフィー試験では、ケト−ナファゾドンと
同じ保持時間を有する化合物が少量見られる。多くのＨ
ＰＬＣの系において、ケト−ナファゾドンと親薬剤であ
るナファゾドンの保持時間が近いこと、ならびに化合物
が少量であることは、推定の代謝産物の検出を複雑にし
ている。試験管内の肝臓の酵素の実験で示されたよう
に、全身投与や門脈循環でＩａ化合物はＩｂ化合物の代
謝産物前駆体として働くことが期待できよう。Ｉｂ化合
物の前駆体としてＩａ化合物は本質的に有用な抗うつ活
性を有する。他の見地では、本発明は、うつ病の哺乳類
治療する方法であって、抗うつ作用に治療上有効な量の
式Ｉ化合物又はその医薬上許されるそれらの酸付加塩を
全身投与することを含む方法を提供する。本発明の化合
物の使用と投与は、参照薬剤であるナファゾドン又はト
ラゾドンと同様の様式によりなされると考えることがで
きる。抗うつ作用の有効用量は、求める効果、投与法に
応じて、そしてある程度は選択された特定の式Ｉの化合
物により１から４０mg／体重kgまで変化する。好ましい
投与量の範囲は５から１０mg／体重kgである。全身投与
とは、経口、舌下、口腔内、経皮、経鼻、直腸、及び非
経口（すなわち、筋肉内、静脈内及び皮下）のことであ
る。一般的に、本発明の化合物を経口投与した場合には
より少量を非経口投与した場合と同様効果を得るにはよ
り多量の活性薬物が必要であろう。好ましい臨床経験に
よれば、いかなる有害な又は都合の悪い副作用をおこす
ことなく有効な抗うつ作用を得る濃度レベルで、本化合
物と投与することが好ましい。
【００１９】本発明の化合物は、抗うつ薬の目的で独立
した薬物として、あるいは他の治療薬と混合して投与で
きる。治療上は、本化合物は抗うつ作用量の式Ｉの化合
物又はその医薬上許容される塩及び／又は水和物及び医
薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与され
る。単位投与形態当り約１から７５０mgの活性成分を提
供する医薬組成物が好ましく、それらは従来の錠剤、ト
ローチ剤、カプセル剤、散剤、水性又は油性懸濁剤、シ
ロップ剤、エリキュール剤及び水溶液として製造され
る。当然ながら、使用される医薬組成物の性質は、望ま
れる投与経路によるであろう。たとえば、経口用の組成
物は、錠剤又はカプセル剤の形態をとり、結合剤（たと
えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカント又はポリビニルピロリドン）、増量剤（たと
えばラクトース、砂糖、とうもろこし−スターチ、リン
酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン）、滑沢剤
（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（たとえば、
のり）及び湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム）などの従来の賦形剤を含んでも良い。非経口の組成
物として式のＩ化合物と従来の製薬上の賦形剤との液剤
又は懸濁剤、たとえば静脈注射用水溶液又は筋肉注射用
の油性懸濁剤が使用される。
した薬物として、あるいは他の治療薬と混合して投与で
きる。治療上は、本化合物は抗うつ作用量の式Ｉの化合
物又はその医薬上許容される塩及び／又は水和物及び医
薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与され
る。単位投与形態当り約１から７５０mgの活性成分を提
供する医薬組成物が好ましく、それらは従来の錠剤、ト
ローチ剤、カプセル剤、散剤、水性又は油性懸濁剤、シ
ロップ剤、エリキュール剤及び水溶液として製造され
る。当然ながら、使用される医薬組成物の性質は、望ま
れる投与経路によるであろう。たとえば、経口用の組成
物は、錠剤又はカプセル剤の形態をとり、結合剤（たと
えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、ト
ラガカント又はポリビニルピロリドン）、増量剤（たと
えばラクトース、砂糖、とうもろこし−スターチ、リン
酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン）、滑沢剤
（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリ
エチレングリコール又はシリカ）、崩壊剤（たとえば、
のり）及び湿潤剤（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウ
ム）などの従来の賦形剤を含んでも良い。非経口の組成
物として式のＩ化合物と従来の製薬上の賦形剤との液剤
又は懸濁剤、たとえば静脈注射用水溶液又は筋肉注射用
の油性懸濁剤が使用される。
【００２０】非経口用として望まれる透明性、安定性及
び適合性を有する組成物は式Ｉの化合物又はその塩を水
又はグリセリン、プロピレングリコール、及びポリエチ
レングリコールなどのポリハイドリック脂肪族アルコー
ル又はこれらの混合物から成る担体に0.１から１０重量
パーセント溶解することにより得られる。このポリエチ
レングリコールは、非揮発性で、通常は液体であり、水
及び有機溶媒のどちらにも可溶で、２００から１５００
の分子量を有するポリエチレングリコールの混合物から
成る。経鼻の投与が意図される場合は、式Ｉの化合物の
医薬組成物は、鼻粘膜透過性を高める医薬組成品の処方
である。このような処方は、通常は、塩基性の式Ｉの化
合物に脂肪酸の塩を用いるものであり、これらの製造と
利用は医薬業界の当業者には知られているであろう。
び適合性を有する組成物は式Ｉの化合物又はその塩を水
又はグリセリン、プロピレングリコール、及びポリエチ
レングリコールなどのポリハイドリック脂肪族アルコー
ル又はこれらの混合物から成る担体に0.１から１０重量
パーセント溶解することにより得られる。このポリエチ
レングリコールは、非揮発性で、通常は液体であり、水
及び有機溶媒のどちらにも可溶で、２００から１５００
の分子量を有するポリエチレングリコールの混合物から
成る。経鼻の投与が意図される場合は、式Ｉの化合物の
医薬組成物は、鼻粘膜透過性を高める医薬組成品の処方
である。このような処方は、通常は、塩基性の式Ｉの化
合物に脂肪酸の塩を用いるものであり、これらの製造と
利用は医薬業界の当業者には知られているであろう。
【００２１】式Ｉ化合物の製造の一般的な工程をスキー
ム１及びスキーム２で概説する。 スキーム１ 式Ｉａの化合物の製造
ム１及びスキーム２で概説する。 スキーム１ 式Ｉａの化合物の製造
【００２２】
【化１１】
【００２３】スキーム１においてピルビン酸ヒドラジド
のエチレンケタール（ＩＸ）は、エチルピルベートのエ
チレンケタールをアルコール溶液中でヒドラジンハイド
レートと反応されて製造した。その後、適切なイソシア
ネート(VIII)とトルエン溶液中で反応させ、セミカルバ
ジド中間化合物（Ｖ）を得る。セミカルバジドを水酸化
物水溶液中で閉環し、トリアゾロンケタール (IV) を
得、環の２位を１−（３−クロロプロピル）−４−（３
−クロロフェニル）ピペラジンのような式III のフェニ
ルピペラジンでアルキル化しケタール誘導体（Ｖ）を得
る。酸溶媒中の加水分解で生成物式Ｉａを得る。中間体
(III)はテンプル (Temple., Jr.) らの米国特許明細書
第4,338,317 号に開示されたナファゾドンの合成法に従
い製造される。先にも言及したこの特許の開示全体をこ
こで参考文献として本開示に含める。
のエチレンケタール（ＩＸ）は、エチルピルベートのエ
チレンケタールをアルコール溶液中でヒドラジンハイド
レートと反応されて製造した。その後、適切なイソシア
ネート(VIII)とトルエン溶液中で反応させ、セミカルバ
ジド中間化合物（Ｖ）を得る。セミカルバジドを水酸化
物水溶液中で閉環し、トリアゾロンケタール (IV) を
得、環の２位を１−（３−クロロプロピル）−４−（３
−クロロフェニル）ピペラジンのような式III のフェニ
ルピペラジンでアルキル化しケタール誘導体（Ｖ）を得
る。酸溶媒中の加水分解で生成物式Ｉａを得る。中間体
(III)はテンプル (Temple., Jr.) らの米国特許明細書
第4,338,317 号に開示されたナファゾドンの合成法に従
い製造される。先にも言及したこの特許の開示全体をこ
こで参考文献として本開示に含める。
【００２４】スキーム２ 式Ｉｂの化合物の製造
【００２５】
【化１２】
【００２６】スキーム２において、適切なイソシアネー
ト (VIII) のトルエン溶液をエチルカルバゼートと反応
させて製造される。式 VIIのセミカルバジドは、水酸化
物水溶液中で閉環し、式VIの１，２，４−トリアゾリジ
ン−３，５−ジオン中間体を与える。１−（３−クロロ
プロピル）−４−（３−クロロフェニル）ピペラジンの
ようなフェニルピペラジン (III)で VI をアルキル化
し、トリアゾールジオン生成物Ｉｂをえる。ビス−アル
キル化付加生成物は、測定可能な量では形成されないの
で支障とはならない。これらの両方の合成スキームにお
いてＲとＺは以前に定義された通りである。Ｘは、たと
えばクロロ基、ブロモ基、ヨード基、メシル基、トシル
基等の有機合成に用いられる脱離基を示しており、それ
らのすべては有機合成の当業者にはよく知られている。
式VII 及びＩＸ化合物の製造に使用された出発原料は、
通常の合成試薬であり、市販品として入手可能である
か、又は当業者によく知られた方法に従い容易に製造で
きる。
ト (VIII) のトルエン溶液をエチルカルバゼートと反応
させて製造される。式 VIIのセミカルバジドは、水酸化
物水溶液中で閉環し、式VIの１，２，４−トリアゾリジ
ン−３，５−ジオン中間体を与える。１−（３−クロロ
プロピル）−４−（３−クロロフェニル）ピペラジンの
ようなフェニルピペラジン (III)で VI をアルキル化
し、トリアゾールジオン生成物Ｉｂをえる。ビス−アル
キル化付加生成物は、測定可能な量では形成されないの
で支障とはならない。これらの両方の合成スキームにお
いてＲとＺは以前に定義された通りである。Ｘは、たと
えばクロロ基、ブロモ基、ヨード基、メシル基、トシル
基等の有機合成に用いられる脱離基を示しており、それ
らのすべては有機合成の当業者にはよく知られている。
式VII 及びＩＸ化合物の製造に使用された出発原料は、
通常の合成試薬であり、市販品として入手可能である
か、又は当業者によく知られた方法に従い容易に製造で
きる。
【００２７】更に、Ｉｂ化合物は試験管内でＩａ化合物
から酵素（ヒト肝ミクロソーム）により得られることを
評価すべきである。ナファゾドン又は構造類似体を哺乳
類に投与すると、関連したＩｂ化合物の、血漿レベルが
有意に高くなる結果となるであろう。“有意の血漿レベ
ル”とは、元の薬剤の血漿レベルより１から数倍高いレ
ベルを意味している。式Ｉｂ化合物の分子構造に関して
は、ＮＭＲスペクトル分析で、エノール型ではなく、ほ
ぼ完全にジオン型でこれらの化合物が存在することが示
された。本発明を構成する化合物とそれらの製造法は、
以下の実施例を考慮することによりさらに完全に明らか
となるであろう。以下の実施例は、例示の目的にのみ与
えられており、発明の領域や範囲を制限するものではな
い。全ての温度は特に断わらない限り、摂氏である。
から酵素（ヒト肝ミクロソーム）により得られることを
評価すべきである。ナファゾドン又は構造類似体を哺乳
類に投与すると、関連したＩｂ化合物の、血漿レベルが
有意に高くなる結果となるであろう。“有意の血漿レベ
ル”とは、元の薬剤の血漿レベルより１から数倍高いレ
ベルを意味している。式Ｉｂ化合物の分子構造に関して
は、ＮＭＲスペクトル分析で、エノール型ではなく、ほ
ぼ完全にジオン型でこれらの化合物が存在することが示
された。本発明を構成する化合物とそれらの製造法は、
以下の実施例を考慮することによりさらに完全に明らか
となるであろう。以下の実施例は、例示の目的にのみ与
えられており、発明の領域や範囲を制限するものではな
い。全ての温度は特に断わらない限り、摂氏である。
【００２８】核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、標準
物質のテトラメチルシランに対して、１００万分の１
（ppm ）で表示された化学シフト（δ）に関連してい
る。プロトンＮＭＲスペクトルのデータにおいて、おの
おののシフトに対応する相対的な積分値は分子内の特定
の官能基の水素原子の数に対応させてある。化学シフト
の特性は多重度に関して幅広な一重線（ｂｓ）、一重線
（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）、二重の二重線
（ｄｄ）、及び四重線（ｑ）で表示している。略語とし
て、ＤＭＳＯ−ｄ6 （重水素化−ジメチルスルホキサイ
ド）、ＣＤＣl3（重水素化−クロロホルム）、及びその
他通常用いられるものを用いている。赤外（ＩＲ）スペ
クトルの記述は、官能基を同定をするための吸収波数
（cm-1）のみを表示する。赤外スペクトルの測定には、
臭化カリウム（ＫＢｒ）タブレットとして行なった。元
素分析は、重量パーセントで表わしている。
物質のテトラメチルシランに対して、１００万分の１
（ppm ）で表示された化学シフト（δ）に関連してい
る。プロトンＮＭＲスペクトルのデータにおいて、おの
おののシフトに対応する相対的な積分値は分子内の特定
の官能基の水素原子の数に対応させてある。化学シフト
の特性は多重度に関して幅広な一重線（ｂｓ）、一重線
（ｓ）、多重線（ｍ）、二重線（ｄ）、二重の二重線
（ｄｄ）、及び四重線（ｑ）で表示している。略語とし
て、ＤＭＳＯ−ｄ6 （重水素化−ジメチルスルホキサイ
ド）、ＣＤＣl3（重水素化−クロロホルム）、及びその
他通常用いられるものを用いている。赤外（ＩＲ）スペ
クトルの記述は、官能基を同定をするための吸収波数
（cm-1）のみを表示する。赤外スペクトルの測定には、
臭化カリウム（ＫＢｒ）タブレットとして行なった。元
素分析は、重量パーセントで表わしている。
【００２９】融点は、トーマス・フーバー (Thomas-Hoo
ver)の融点測点測定で決定し、補正はしていない。すべ
ての 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳ
を用い、ブルッカー (Brucker)３６０ＭＨ2 スペクトロ
メーターで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）は、プリコートしたシリカゲルＧＦ（２５０μ）プ
レート (Analtech) 上で行い、ＵＶライト（２５４nm）
を用いて可視化した。フラッシュクロマトグラフィー
は、ＩＣＮ Biochemicals製の細粒状のシリカゲル（３
２−６３μ）を用いて行った。中間体の合成 Ａ Ｉａ化合物の合成中間体
ver)の融点測点測定で決定し、補正はしていない。すべ
ての 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部標準としてＴＭＳ
を用い、ブルッカー (Brucker)３６０ＭＨ2 スペクトロ
メーターで記録した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）は、プリコートしたシリカゲルＧＦ（２５０μ）プ
レート (Analtech) 上で行い、ＵＶライト（２５４nm）
を用いて可視化した。フラッシュクロマトグラフィー
は、ＩＣＮ Biochemicals製の細粒状のシリカゲル（３
２−６３μ）を用いて行った。中間体の合成 Ａ Ｉａ化合物の合成中間体
【００３０】
【例１】 ピルビン酸ヒドラジド（IX）のエチレンケタール ピルビン酸エチル（5.０９ｇ、4.８１ｍl 、４３m mol
e）とエチレングリコール（5.３９ｇ、4.８４ｍl 、８
７m mole）をベンゼン4.５ｍl 中に混合したものに、ｐ
−トルエンスルホン酸モノハイドレート（１１３mg）を
加え、ディーンスターク (Dean-Stark) トラップで反応
した水を集めながら、還流温度で１８時間攪拌した。次
に、減圧下で濃縮し、残渣の黄色オイルを４０ｍl の無
水エタノールにとり、ヒドラジンモノハイドレート（3.
２３ｇ；3.１３ｍl ；６５m mole）を加え約７時間加熱
還流した。減圧濃縮後の白色固体を約２０ｍl のイソプ
ロパノールで再結晶し、減圧乾燥して生成物IXの白色針
状結晶3.６５ｇ（５８％）、融点１２０−１２２°を得
た。
e）とエチレングリコール（5.３９ｇ、4.８４ｍl 、８
７m mole）をベンゼン4.５ｍl 中に混合したものに、ｐ
−トルエンスルホン酸モノハイドレート（１１３mg）を
加え、ディーンスターク (Dean-Stark) トラップで反応
した水を集めながら、還流温度で１８時間攪拌した。次
に、減圧下で濃縮し、残渣の黄色オイルを４０ｍl の無
水エタノールにとり、ヒドラジンモノハイドレート（3.
２３ｇ；3.１３ｍl ；６５m mole）を加え約７時間加熱
還流した。減圧濃縮後の白色固体を約２０ｍl のイソプ
ロパノールで再結晶し、減圧乾燥して生成物IXの白色針
状結晶3.６５ｇ（５８％）、融点１２０−１２２°を得
た。
【００３１】
【例２】フェノキシエチルセミカルバジド中間体 （Ｖ） 亜硝酸ナトリウム（9.９０ｇ、１４４m mole）の水溶液
３０ｍl を、氷浴中２５℃を保ちながら十分に攪拌した
３−フェノキシプロピオニルヒドラジドヒドロクロリド
（２8.０ｇ、１２９m mole）の水溶液１５５ｍl とトル
エン７８ｍl の混合液に6.５分かけて、滴下した。温度
は、１３°まで上昇した。温度が５℃に下がった後、さ
らに一時間攪拌し、セライト (Celite、登録商標）を加
え、セライトパッドで濾過した。有機層を分離し、水層
はトルエン（２×２０ｍl ）で抽出した。あわせた抽出
物を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4 ）ＭｇＳＯ4 パッドで濾過し
た。トルエンの濾液を、Ｎ2 雰囲気下１００℃に加熱し
た油浴中にある２５０ｍl の３又フラスコへ徐々に滴下
した。アジドは徐々に分解し、トルエン溶液をガスの発
生が止むまで加熱攪拌した。
３０ｍl を、氷浴中２５℃を保ちながら十分に攪拌した
３−フェノキシプロピオニルヒドラジドヒドロクロリド
（２8.０ｇ、１２９m mole）の水溶液１５５ｍl とトル
エン７８ｍl の混合液に6.５分かけて、滴下した。温度
は、１３°まで上昇した。温度が５℃に下がった後、さ
らに一時間攪拌し、セライト (Celite、登録商標）を加
え、セライトパッドで濾過した。有機層を分離し、水層
はトルエン（２×２０ｍl ）で抽出した。あわせた抽出
物を乾燥し（Ｎa2ＳＯ4 ）ＭｇＳＯ4 パッドで濾過し
た。トルエンの濾液を、Ｎ2 雰囲気下１００℃に加熱し
た油浴中にある２５０ｍl の３又フラスコへ徐々に滴下
した。アジドは徐々に分解し、トルエン溶液をガスの発
生が止むまで加熱攪拌した。
【００３２】イソシアネート VIII 溶液を１８°に冷却
しピルビン酸ケタールヒドラジド（IX；１8.９ｇ、１２
９m mole）を一気に加えた。。反応溶液を室温で１６時
間攪拌した（初めの３０分間で沈澱が析出する前に温度
は３１℃まで上昇した）。この間、固体が沈澱し、その
結果得られた濃厚な混合液を冷却し、濾過した。黄色の
固体を、さらにトルエンで洗浄し、減圧乾燥してセミカ
ルバジド中間体Ｖ３6.１ｇ（９0.５％）、融点１０３−
１１１°を得た。ＮＭＲスペクトル分析は、所望の生成
物の構造と一致した。
しピルビン酸ケタールヒドラジド（IX；１8.９ｇ、１２
９m mole）を一気に加えた。。反応溶液を室温で１６時
間攪拌した（初めの３０分間で沈澱が析出する前に温度
は３１℃まで上昇した）。この間、固体が沈澱し、その
結果得られた濃厚な混合液を冷却し、濾過した。黄色の
固体を、さらにトルエンで洗浄し、減圧乾燥してセミカ
ルバジド中間体Ｖ３6.１ｇ（９0.５％）、融点１０３−
１１１°を得た。ＮＭＲスペクトル分析は、所望の生成
物の構造と一致した。
【００３３】
【例３】 ５−（２−メチル−１，４−ジオキソラン−２−イル）
−４−（２−フェノキシエチル）−２，４−ジヒドロ−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（IV） フェノキシエチルセミカルバジド中間体Ｖ（３0.５ｇ、
９8.６m mole；例２で製造）を、６００ｍl の水にＫＯ
Ｈ（８７％ＫＯＨ，ペレット6.３７ｇ、９8.６m mole）
を含む加熱（９５℃）攪拌溶液に注ぎ、攪拌しながら、
おだやかに６時間還流した。混合液を濾過し、塩基性の
濾液を冷却し（氷浴）、中和し（9.０ｍl 、濃ＨＣl
）、更に２時間、冷却しながら攪拌すると黄色の固体
が徐々に沈澱した。混合液を濾過し、固体をＨ2 Ｏで洗
浄し、減圧下で乾燥し（Ｐ2 Ｏ5 を用いて）式IV化合物
１4.０７ｇ（４９％）、融点１４２−１４４°を得た。
−４−（２−フェノキシエチル）−２，４−ジヒドロ−
３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（IV） フェノキシエチルセミカルバジド中間体Ｖ（３0.５ｇ、
９8.６m mole；例２で製造）を、６００ｍl の水にＫＯ
Ｈ（８７％ＫＯＨ，ペレット6.３７ｇ、９8.６m mole）
を含む加熱（９５℃）攪拌溶液に注ぎ、攪拌しながら、
おだやかに６時間還流した。混合液を濾過し、塩基性の
濾液を冷却し（氷浴）、中和し（9.０ｍl 、濃ＨＣl
）、更に２時間、冷却しながら攪拌すると黄色の固体
が徐々に沈澱した。混合液を濾過し、固体をＨ2 Ｏで洗
浄し、減圧下で乾燥し（Ｐ2 Ｏ5 を用いて）式IV化合物
１4.０７ｇ（４９％）、融点１４２−１４４°を得た。
【００３４】ＮＭＲスペクトル分析は、所望の構造と一
致した。
致した。
【００３５】
【例４】 ２−（３−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピル）−５−（２−メチル１，４−ジオキ
ソラン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フ
ェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−オン（II） １−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジンの塩酸塩 (III ；9.３５ｇ；３0.２m mo
le）を４０％・ＮａＯＨ溶液で処理し塩基型に変換し
た。塩基性水溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、減圧で濃縮
してオイル状の塩基物8.５ｇをえた。このオイルとトリ
アゾロンケタール中間体 IV （例３で製造；8.００ｇ、
2.７５m mole）、Ｋ2 ＣＯ3 （１1.４ｇ、８2.５m mol
e）及びＫＩ（1.０ｇ）をアセトニトリル１００ｍl に
加え、２４時間攪拌し還流した。熱い混合物の濾液と、
追加のアセトニトリルでの残渣の洗浄液を減圧下に濃縮
して、次の段階で加水分解を用いる、黄橙色の粘性のあ
るオイルを得た。 Ｂ．Ｉｂ化合物の合成中間体
ジニル〕プロピル）−５−（２−メチル１，４−ジオキ
ソラン−２−イル）−２，４−ジヒドロ−４−（２−フ
ェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３−オン（II） １−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジンの塩酸塩 (III ；9.３５ｇ；３0.２m mo
le）を４０％・ＮａＯＨ溶液で処理し塩基型に変換し
た。塩基性水溶液をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し、減圧で濃縮
してオイル状の塩基物8.５ｇをえた。このオイルとトリ
アゾロンケタール中間体 IV （例３で製造；8.００ｇ、
2.７５m mole）、Ｋ2 ＣＯ3 （１1.４ｇ、８2.５m mol
e）及びＫＩ（1.０ｇ）をアセトニトリル１００ｍl に
加え、２４時間攪拌し還流した。熱い混合物の濾液と、
追加のアセトニトリルでの残渣の洗浄液を減圧下に濃縮
して、次の段階で加水分解を用いる、黄橙色の粘性のあ
るオイルを得た。 Ｂ．Ｉｂ化合物の合成中間体
【００３６】
【例５】 １−カルボエトキシ−４−（２−フェノキシエチル）セ
ミカルバジド（ＶII) 亜硝酸ナトリウム( 7.７２ｇ、0.１１２mol ）の脱イオ
ン水溶液（２3.２ｍl）を十分に攪拌し、氷浴で５℃に
冷した３−フェノキシ−プロピオニルヒドラジドヒドロ
クロライド（２2.００ｇ、0.１０２mol 、米国特許明細
書第4,487,773号例５に従い製造したもの）と脱イオン
水（１１０ｍl ）及びトルエン（５５ｍl ）の混合液
に、6.５分かけて滴下した。温度は１３℃に上昇した。
混合液を５℃で更に１時間攪拌した後、セライトを加え
て混合液をセライトパッドに通して濾過した。有機層を
分離し、水層をトルエン（２×２０ｍl ）で抽出した。
合わせた抽出物を、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ＭｇＳＯ4
のパッドで濾過した。
ミカルバジド（ＶII) 亜硝酸ナトリウム( 7.７２ｇ、0.１１２mol ）の脱イオ
ン水溶液（２3.２ｍl）を十分に攪拌し、氷浴で５℃に
冷した３−フェノキシ−プロピオニルヒドラジドヒドロ
クロライド（２2.００ｇ、0.１０２mol 、米国特許明細
書第4,487,773号例５に従い製造したもの）と脱イオン
水（１１０ｍl ）及びトルエン（５５ｍl ）の混合液
に、6.５分かけて滴下した。温度は１３℃に上昇した。
混合液を５℃で更に１時間攪拌した後、セライトを加え
て混合液をセライトパッドに通して濾過した。有機層を
分離し、水層をトルエン（２×２０ｍl ）で抽出した。
合わせた抽出物を、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ＭｇＳＯ4
のパッドで濾過した。
【００３７】アジド中間体を含む、透明の明るい黄色の
トルエン溶液を、Ｎ2 雰囲気下１００℃（油浴温度）に
加熱した油浴中にある２５０ｍl の３又フラスコへ徐々
に滴下した。アジドは徐々に分解し、ガスの発生が止む
まで加熱と攪拌は続けた。その後黄色のイソシアネート
溶液を１５℃に冷却し、等量のエチルカルバゼート（１
0.９０ｇ、0.１０２mol ）と一気に反応させた。その結
果えられる濃厚反応液を一時間室温で攪拌し（温度は徐
々に３３℃まで上昇した）、９０℃（ポット温度）に加
熱することによる反応を終了した。最後に、温合液を１
０℃に冷却し濾過した。生成物を新しいトルエンで洗浄
し減圧下で乾燥して、白色固体としてのVII ２1.３６ｇ
（７８％）融点１７０−１７３℃を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）は一致した。
トルエン溶液を、Ｎ2 雰囲気下１００℃（油浴温度）に
加熱した油浴中にある２５０ｍl の３又フラスコへ徐々
に滴下した。アジドは徐々に分解し、ガスの発生が止む
まで加熱と攪拌は続けた。その後黄色のイソシアネート
溶液を１５℃に冷却し、等量のエチルカルバゼート（１
0.９０ｇ、0.１０２mol ）と一気に反応させた。その結
果えられる濃厚反応液を一時間室温で攪拌し（温度は徐
々に３３℃まで上昇した）、９０℃（ポット温度）に加
熱することによる反応を終了した。最後に、温合液を１
０℃に冷却し濾過した。生成物を新しいトルエンで洗浄
し減圧下で乾燥して、白色固体としてのVII ２1.３６ｇ
（７８％）融点１７０−１７３℃を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）は一致した。
【００３８】Ｃ12Ｈ27Ｎ3 Ｏ4 の元素分析の 理論値： C, 53.92； H, 6.41; N, 15.72. 実験値： C, 54.04； H, 6.37; N, 15.55.
【００３９】
【例６】 ４−（２−フェノキシエチル）−１，２，４−トリアゾ
リジン−３，５−ジオン（VI） １−（エトキシカルボニル）セミカルバジド VII（１0.
２８ｇ、0.０３８５ｍl ）を水酸化カリウム（4.９６
ｇ、0.０７６９mol ）水溶液（１０５ｍl ）に加え、９
５℃（油浴温度）の油浴中で一時間加熱攪拌した。黄色
の混合液を２５℃に冷し濾過した。濾液を更に氷浴中で
冷却し、濃塩酸6.７２ｍl （0.０８０７mol ）を徐々に
加えて中和した。１５分後、VIの白色沈澱物を濾過して
集め水で洗浄し、重量が変化しなくなるまで乾燥した。
収量：6.５６ｇ（７７％）；融点１８７−１８９℃。 1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝１0.１５（ｓ，２
Ｈ、equivalent ＮＨ’ｓ）． Ｃ10Ｈ11Ｎ3 Ｏ3 の元素分析の 理論値： C, 54.29; H, 5.01; N, 19.00. 実験値： C, 54.23; H, 4.92; N, 18.60.式Ｉ化合物の合成 Ａ．式Ｉa
リジン−３，５−ジオン（VI） １−（エトキシカルボニル）セミカルバジド VII（１0.
２８ｇ、0.０３８５ｍl ）を水酸化カリウム（4.９６
ｇ、0.０７６９mol ）水溶液（１０５ｍl ）に加え、９
５℃（油浴温度）の油浴中で一時間加熱攪拌した。黄色
の混合液を２５℃に冷し濾過した。濾液を更に氷浴中で
冷却し、濃塩酸6.７２ｍl （0.０８０７mol ）を徐々に
加えて中和した。１５分後、VIの白色沈澱物を濾過して
集め水で洗浄し、重量が変化しなくなるまで乾燥した。
収量：6.５６ｇ（７７％）；融点１８７−１８９℃。 1
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝１0.１５（ｓ，２
Ｈ、equivalent ＮＨ’ｓ）． Ｃ10Ｈ11Ｎ3 Ｏ3 の元素分析の 理論値： C, 54.29; H, 5.01; N, 19.00. 実験値： C, 54.23; H, 4.92; N, 18.60.式Ｉ化合物の合成 Ａ．式Ｉa
【００４０】
【例７】 ２−（３−〔４−クロロフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピル）−５−アセチル−２，４−ジヒドロ−４
−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−オン−ヒドロクロライド（Ｉａ） エチレンケタール前駆体 (II; １4.５０ｇ；２7.５m mo
le）を３Ｎ ＣＨｌ（１４ｍl ）とエタノール（１００
ｍl ）の混合液に溶解し４時間加熱還流した。反応の進
行は、ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ、
９６：４）でモニターした。反応液を減圧下で濃縮し、
残渣をＨ2 Ｏ（４０ｍl ）とＣＨ2 Ｃｌ 2 （５０ｍl ）
で振り分けをした。混合液を４Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍl
）で塩基性にし有機層を分離した。水層をＣＨ2 Ｃｌ
2 ３０ｍl で抽出した。両方のＣＨ 2 Ｃｌ2 層を乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後濃縮し、オイル状の未精製の生成分
Ｉa １6.５ｇをえた。これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル（サイズ３２−６３μ １２０ｇ））
でＣＨ2 Ｃｌ2 −１％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。
該当する分画を集めて濃縮し、ガム状の塩基化合物８ｇ
（化合物IVからの収量５9.９％）をえた。
ル〕プロピル）−５−アセチル−２，４−ジヒドロ−４
−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリ
アゾール−３−オン−ヒドロクロライド（Ｉａ） エチレンケタール前駆体 (II; １4.５０ｇ；２7.５m mo
le）を３Ｎ ＣＨｌ（１４ｍl ）とエタノール（１００
ｍl ）の混合液に溶解し４時間加熱還流した。反応の進
行は、ＴＬＣ（シリカゲル；ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ、
９６：４）でモニターした。反応液を減圧下で濃縮し、
残渣をＨ2 Ｏ（４０ｍl ）とＣＨ2 Ｃｌ 2 （５０ｍl ）
で振り分けをした。混合液を４Ｎ ＮａＯＨ（１２ｍl
）で塩基性にし有機層を分離した。水層をＣＨ2 Ｃｌ
2 ３０ｍl で抽出した。両方のＣＨ 2 Ｃｌ2 層を乾燥
（Ｎａ2 ＳＯ4 ）後濃縮し、オイル状の未精製の生成分
Ｉa １6.５ｇをえた。これをフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル（サイズ３２−６３μ １２０ｇ））
でＣＨ2 Ｃｌ2 −１％ＭｅＯＨで溶出させて精製した。
該当する分画を集めて濃縮し、ガム状の塩基化合物８ｇ
（化合物IVからの収量５9.９％）をえた。
【００４１】ガム状物を、ｎ−プロパノール（８０ｍl
）にとり、４Ｎ ＨＣｌ（4.１５ｍl 、１当量）で酸
性化して塩基型を塩の結晶に転換した。プロパノールを
除去し、アセトン中で残渣の固体を粉砕して単離した後
減圧下で乾燥（Ｐ2 Ｏ5)して、結晶の塩酸塩7.４ｇ、融
点１６２−１６５°を得た。ＮＭＲとＩＲのスペクトロ
分析は、該当の構造と一致した。 Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ5 Ｏ3 ・ＨＣｌの元素分析の 理論値： C, 57.69; H, 6.00; N, 13.46; Cl, 13.62 実験値： C, 57.76; H, 6.10; N, 13.25; Cl, 13.90
）にとり、４Ｎ ＨＣｌ（4.１５ｍl 、１当量）で酸
性化して塩基型を塩の結晶に転換した。プロパノールを
除去し、アセトン中で残渣の固体を粉砕して単離した後
減圧下で乾燥（Ｐ2 Ｏ5)して、結晶の塩酸塩7.４ｇ、融
点１６２−１６５°を得た。ＮＭＲとＩＲのスペクトロ
分析は、該当の構造と一致した。 Ｃ25Ｈ30ＣｌＮ5 Ｏ3 ・ＨＣｌの元素分析の 理論値： C, 57.69; H, 6.00; N, 13.46; Cl, 13.62 実験値： C, 57.76; H, 6.10; N, 13.25; Cl, 13.90
【００４２】
【例８】 2 −（３−〔４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニルプロピル）−４−（２−フェノキシエチル）−４
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（１Ｈ，２Ｈ）
−ジオンヒドロクロライド（Ｉｂ） １−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジンヒドロクロライド (III) （１3.５８
ｇ、0.０４３８mol ）を水に懸濁して塩化メチレンの上
にのせ、氷浴中で冷却し攪拌しながら４０％ＮａＯＨ水
溶液で強塩基性にした。有機層を分離し、水層を更に１
回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄
してから、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）に溶媒を留去し透明で
こはく色のオイルをえた。
ジニルプロピル）−４−（２−フェノキシエチル）−４
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５（１Ｈ，２Ｈ）
−ジオンヒドロクロライド（Ｉｂ） １−（３−クロロプロピル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピペラジンヒドロクロライド (III) （１3.５８
ｇ、0.０４３８mol ）を水に懸濁して塩化メチレンの上
にのせ、氷浴中で冷却し攪拌しながら４０％ＮａＯＨ水
溶液で強塩基性にした。有機層を分離し、水層を更に１
回塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄
してから、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4 ）に溶媒を留去し透明で
こはく色のオイルをえた。
【００４３】トリアゾリジン−３，５−ジオン（VI）
（9.７０ｇ、0.０４３８mol ）、(III) の遊離塩基型
（１1.９６ｇ、0.０４３８mol ）、粉状の水酸化ナトリ
ウムペレット（1.７５ｇ、0.０４３８mol ）の混合物を
２−プロパノール（３４０ｍl ）に加え、3.５時間加熱
還流した。混合液を熱時に濾過し、減圧下で濃縮して不
透明のこはく色のオイルを得た。未精製の生成物をその
後シリカゲル（２２５ｇ）上で塩化メチレン中のメタノ
ールを２から4.５％に徐々に変化させた展開溶媒を用い
たシリカゲル（２２５ｇ）フラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。精製した生成物を含む分画をＴＬＣ（シ
リカゲル、４％ ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）で同定し
て集めた後、留去して乾固し、薄黄色のガム状物１2.５
８ｇ（６３％）を得た。
（9.７０ｇ、0.０４３８mol ）、(III) の遊離塩基型
（１1.９６ｇ、0.０４３８mol ）、粉状の水酸化ナトリ
ウムペレット（1.７５ｇ、0.０４３８mol ）の混合物を
２−プロパノール（３４０ｍl ）に加え、3.５時間加熱
還流した。混合液を熱時に濾過し、減圧下で濃縮して不
透明のこはく色のオイルを得た。未精製の生成物をその
後シリカゲル（２２５ｇ）上で塩化メチレン中のメタノ
ールを２から4.５％に徐々に変化させた展開溶媒を用い
たシリカゲル（２２５ｇ）フラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。精製した生成物を含む分画をＴＬＣ（シ
リカゲル、４％ ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2 Ｃｌ2）で同定し
て集めた後、留去して乾固し、薄黄色のガム状物１2.５
８ｇ（６３％）を得た。
【００４４】遊離塩基（１2.５８ｇ、0.０２７４mol ）
を２−プロパノール１７５ｍl に溶解して一当量の２Ｎ
ＮＣｌ（１3.７０ｍl ）で処理した。塩は溶媒から直
ちに沈澱しはじめた。混合液を冷却し濾過して、Ｐ2 Ｏ
5 を用いて減圧下で乾燥した後、 白色結晶としてＩb
１0.２１ｇ（４７％）；融点２０１−２０４℃をえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝7.０４（ｓ，１
Ｈ，ＮＨ）． Ｃ23Ｈ28Ｎ5 Ｏ3 ・ＨＣｌの元素分析の 理論値： C, 55.87; H, 5.91; N, 14.17; Cl, 14.3
4. 実験値（Ｈ2 ＯをＩＰＡで補正） C, 56.13; H, 5.78; N, 14.24; Cl, 14.04.
を２−プロパノール１７５ｍl に溶解して一当量の２Ｎ
ＮＣｌ（１3.７０ｍl ）で処理した。塩は溶媒から直
ちに沈澱しはじめた。混合液を冷却し濾過して、Ｐ2 Ｏ
5 を用いて減圧下で乾燥した後、 白色結晶としてＩb
１0.２１ｇ（４７％）；融点２０１−２０４℃をえた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）；δ＝7.０４（ｓ，１
Ｈ，ＮＨ）． Ｃ23Ｈ28Ｎ5 Ｏ3 ・ＨＣｌの元素分析の 理論値： C, 55.87; H, 5.91; N, 14.17; Cl, 14.3
4. 実験値（Ｈ2 ＯをＩＰＡで補正） C, 56.13; H, 5.78; N, 14.24; Cl, 14.04.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョージ エム ルーク アメリカ合衆国 ニューヨーク州 13084 ラファイエット ウィンエーカー ドラ イヴ 5849
Claims (10)
- 【請求項１】 式（１）の化合物あるいは医薬上許容さ
れるそれらの酸添加塩および／またはそれらの水和物： 【化１】 （式中、Ｒはハロゲンまたはトリフルオロメチルであ
り；Ｘは酸素又はアセチル基であり；実線又は破線は共
有単結合又は共有二重結合のどちらかを表わし；ｎは２
から４のひとつの整数であり；Ｚは水素又は 【化２】 であり、Ｒ1 は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4 アルコキシ基
又はトリクロロメチル基である) 。 - 【請求項２】 Ｘがアセチル基である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】 Ｘが酸素である請求項１記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｚが 【化３】 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項５】 Ｒが３−クロロ基である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項６】 Ｒ1 が水素である請求項４記載の化合
物。 - 【請求項７】 ２−（３−〔４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−５−アセチル−
２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−３
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである請求項
２記載の化合物。 - 【請求項８】 ３，２−（３−〔４−（３−クロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕プロピル）−４−（２−フ
ェノキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
３，５（１Ｈ，２Ｈ）−ジオンである請求項３記載の化
合物。 - 【請求項９】 請求項１から８のいずれかに記載の式Ｉ
の化合物を活性成分として１以上の医薬上許容されるそ
れらの担体、賦形剤、又は希釈剤とともに含む医薬上の
処方。 - 【請求項１０】 うつ病の哺乳動物に対して請求項１か
ら８までのいずれかに記載の式Ｉの化合物の抗うつ作用
の有効量を投与することを含む、うつ病の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/875,044 US5256664A (en) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Antidepressant 3-halophenylpiperazinylpropyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones |
| US07/875044 | 1992-04-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0641095A true JPH0641095A (ja) | 1994-02-15 |
Family
ID=25365103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5099931A Pending JPH0641095A (ja) | 1992-04-28 | 1993-04-27 | 置換トリアゾロンおよびトリアゾールジオンの抗うつ性３−ハロフェニルピペラジニル−プロピル誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5256664A (ja) |
| EP (1) | EP0568437B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0641095A (ja) |
| AT (1) | ATE199253T1 (ja) |
| CA (1) | CA2094890C (ja) |
| DE (1) | DE69329942T2 (ja) |
| DK (1) | DK0568437T3 (ja) |
| ES (1) | ES2154644T3 (ja) |
| GR (1) | GR3035809T3 (ja) |
| PT (1) | PT568437E (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6561882B2 (en) | 2001-03-26 | 2003-05-13 | Toyoda Koki Kabushiki Kaisha | Grinding method and numerically controlled grinding machine |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4425144A1 (de) * | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| US6403593B1 (en) | 1995-07-14 | 2002-06-11 | Abbott Laboratories | Triazole compounds and the use thereof |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| ES2152860B1 (es) * | 1998-10-23 | 2001-08-16 | Finaf 92 Sa | Forma cristalina de la nefazodona y procedimiento para su preparacion. |
| EP1171133B1 (en) * | 1999-04-09 | 2006-06-21 | Sepracor Inc. | R-hydroxynefazodone |
| JP2002541192A (ja) | 1999-04-09 | 2002-12-03 | セプラコール， インク． | Ｓ−ヒドロキシネファゾドン |
| US6586437B2 (en) | 1999-04-09 | 2003-07-01 | Sepracor Inc. | (S)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
| US6469008B2 (en) | 1999-04-09 | 2002-10-22 | Sepracor Inc. | (R)-hydroxynefazodone antipsychotic therapy |
| AU2002322720B2 (en) | 2001-07-25 | 2008-11-13 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| CA2356450C (en) * | 2001-09-10 | 2003-11-25 | Brantford Chemicals Inc. | An improved process for the preparation of nefazodone hydrochloride |
| CN102379684B (zh) | 2005-04-28 | 2014-11-19 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| EP2398500B1 (en) | 2009-02-20 | 2019-03-13 | 2-BBB Medicines B.V. | Glutathione-based drug delivery system |
| ES2942923T3 (es) | 2009-05-06 | 2023-06-07 | Laboratory Skin Care Inc | Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| CN104402842A (zh) * | 2014-11-19 | 2015-03-11 | 苏州乔纳森新材料科技有限公司 | 一种哌嗪类药物中间体的合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4487773A (en) * | 1981-03-16 | 1984-12-11 | Mead Johnson & Company | 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants |
| US4338317A (en) * | 1981-03-16 | 1982-07-06 | Mead Johnson & Company | Phenoxyethyl-1,2,4,-triazol-3-one antidepressants |
| US4386091A (en) * | 1982-02-24 | 1983-05-31 | Mead Johnson & Company | 2-Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants |
| US4613600A (en) * | 1983-09-30 | 1986-09-23 | Mead Johnson & Company | Antidepressant 1,2,4-triazolone compounds |
| US5116852A (en) * | 1990-12-03 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Co. | Treatment of sleep disorders |
-
1992
- 1992-04-28 US US07/875,044 patent/US5256664A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-04-26 AT AT93401083T patent/ATE199253T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-26 ES ES93401083T patent/ES2154644T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-26 DK DK93401083T patent/DK0568437T3/da active
- 1993-04-26 PT PT93401083T patent/PT568437E/pt unknown
- 1993-04-26 EP EP93401083A patent/EP0568437B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-26 DE DE69329942T patent/DE69329942T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-26 CA CA002094890A patent/CA2094890C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-27 JP JP5099931A patent/JPH0641095A/ja active Pending
-
2001
- 2001-04-27 GR GR20010400657T patent/GR3035809T3/el not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6561882B2 (en) | 2001-03-26 | 2003-05-13 | Toyoda Koki Kabushiki Kaisha | Grinding method and numerically controlled grinding machine |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5256664A (en) | 1993-10-26 |
| EP0568437B1 (en) | 2001-02-21 |
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| DE69329942T2 (de) | 2001-08-16 |
| DE69329942D1 (de) | 2001-03-29 |
| DK0568437T3 (da) | 2001-04-30 |
| PT568437E (pt) | 2001-06-29 |
| GR3035809T3 (en) | 2001-07-31 |
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| CA2094890C (en) | 2000-04-11 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20040510 |