NL8601043A - Anti-psychotische benzisothiazool-s-oxide-verbinding. - Google Patents
Anti-psychotische benzisothiazool-s-oxide-verbinding. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8601043A NL8601043A NL8601043A NL8601043A NL8601043A NL 8601043 A NL8601043 A NL 8601043A NL 8601043 A NL8601043 A NL 8601043A NL 8601043 A NL8601043 A NL 8601043A NL 8601043 A NL8601043 A NL 8601043A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- psychotic
- bmy
- formula
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
• * % VO 8079
Anti-psychotische benzisothiazool-S-oxide-verbinding.
De uitvinding heeft in het algemeen betrekking op een heterocyclische koolstofvefbinding met eigenschappen als geneesmiddel en biologische activiteit, en op de bereiding en het gebruik ervan. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op het S-oxide-derivaat van een 5 anti-psychotische benzisotriazoolpiperazineverbinding.
In het Amerikaanse octrooischrift 4.411.901 en de verwante divisional 4.452.799 wordt een reeks benzisothiazool- en benzisoxa-zool-piperazine-derivaten vermeld met een selectieve anti-psychotische werking. Een voorkeursverbinding uit deze reeks, aangeduid met BMY 13859, 10 heeft de structuur van formule 1 van het formuleblad. BMY 13859 wordt op het moment in de kliniek beoordeeld en lijkt een veelbelovend anti-psy-chotisch middel te zijn.
De verbinding van de onderhavige uitvinding is het sulfoxide-derivaat van BMY 13859 en wordt aangeduid met BMY 20366. Ver-15 der is van belang, dat er een metabolische interconversie blijkt op te treden tussen BMY 13859 en de verbinding volgens de onderhavige uitvinding. Metabolische interconversie van sulfiden eh sulfoxiden is bekend; zo worden de biotransformaties van Sulindac vermeld door Kwan en Heimlich,
Internat. J. of Pharmaceutics, _6, (1980) 237 - 241 (zie reactieschema A).
20 Bij Sulindac blijkt de farmacologische activiteit uitsluitend in de sulfi-demetaboliet gelegen te zijn, hetgeen Sulindac onderscheidt van de onderhavige sulfoxideverbinding. Deze verbinding, BMY 20366, blijkt een selectief anti-psychotisch middel te zijn, dat een verschillend in vitro bin-ding-profiel bezit, vergeleken met BMY 13859. Op grond van het bekende 25 over Sulindac was het niet te verwachten, dat bij BMY 20366 het sulfoxi-dederivaat van BMY 13859, farmacologische activiteit tot expressie zou komen.
De uitvinding betreft de verbinding 8-[4-[4-(l-oxo-1,2-benzisothiazool-3-yl)-l-piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-30 7,9-dion, waarvan de structuur is weergegeven met formule 2 en dat ook wordt aangeduid als BMY 20366. De uitvinding omvat ook elk farmaceutisch $ 3 H ^
^ I
«. Γ Ε 2 aanvaardbaar zuuradditiezout van de verbinding met de formule 2. Onder farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten worden die zouten bedoeld, waarvan het anion niet wezenlijk bijdraagt tot de toxiciteit of farmacologische activiteit van het zout en als zodanig zijn zij de far-5 macologische equivalenten van de basis-verbinding met de formule 2. Zij verdienen in het algemeen de voorkeur voor medische toepassing? in sommige gevallen hebben zij fysische eigenschappen, die ze meer gewenst maken als farmaceutisch preparaat, zoals oplosbaarheid, afwezigheid van hygroscopiciteit, samendrukbaarheid met betrekking tot tabletvorming en 10 verdraagzaamheid met andere ingrediënten, waarmee de stof voor farmaceutische doeleinden gebruikt kan worden. De zouten worden gewoonlijk gemaakt door de base-vorm van de verbinding met de formule 2 te mengen met het gekozen zuur, bij voorkeur door oplossingen met elkaar in aanraking te brengen, gebruikmakende van een overmaat van gewoonlijk gebruikte, 15 inerte oplosmiddelen, zoals ether, water, benzeen, ethanol, ethylacetaat en acetonitril. De zoutvorm kan ook bereid worden volgens één van de andere standaardmethoden, die in de literatuur in detail beschikbaar zijn voor de deskundige op dit terrein. Voorbeelden van bruikbare organische zuren zijn carbonzuren, zoals malelnezuur, azijnzuur, wijnsteenzuur, 20 propionzuur, fumaarzuur, isethionzuur, bamsteenzuur, "pamoic acid” cyclaamzuur, pivalinezuur, e.d. bruikbare anorganische zuren zijn waterstof halogeniden , zoals HCl, HBr, Hl; zwavelzuren; fosforzuren, e.d.
De verbinding met de formule 2 volgens de uitvinding kan gemakkelijk bereid worden door oxidatie van BMY 13859. Hoewel verschei-25 dene oxidatieve bereidingswijzen gebruikt kunnen worden, bleek het in het algemeen het meest gemakkelijk om de oxidatie bij lage temperaturen uit te voeren met mengsels van zwavelzuur en salpeterzuur. Dit synthetische proces wordt weergegeven als het reactieschema B.
De verbinding volgens de uitvinding is een psychotroop 30 middel, dat een selectieve anti-psychotische werking blijkt te hebben met daarbij een verminderde kans op mogelijke nevenwerkingen. Dit neuro-farmacologische profiel werd vastgesteld op basis van de volgende in vivo-proeven, die worden weergegeven in tabel A.
3
TABEL A
In vivo-proeven, gebruikt om de verbindingen met de formule I te beoordelen.
1. Geconditioneerde vermijdingsreactie (conditioned avoidance response (CAR)).
5 Een maat voor de kalmerende werking van een geneesmid del/ zoals bepaald door zijn verzwakking van de vermijdingsreactie op een elektrische schok bij getrainde, nuchtere ratten. (Albert, Pharmacologist, £, 152 (1962); Wu et al., J. Med. Chem., 12, 876 - 881 (1969))- 2. Remming van de apomorfine-gelnduceerde (APO)-stereotypie.
10 Een bepaling van de blokkering van de dopaminerge acti viteit in ratten, zoals gemeten door de verzwakking van het gedragssyn-droom, dat veroorzaakt wordt door de dopamine-agonist apomorfine (Janssen et al., Arzneimittel.Forsch., 1_7, 841 (1966)).
3. Catalepsie.
15 Geneesmiddel-geïnduceerde catalepsie bij ratten voorspelt mogelijke extrapyramidale symptomen (EPS) bij de mens. (Costall et al, Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, J. Amer. Statist.
Assoc. 48, 565 - 599 (1953)).
4. Catalepsie-omkering.
20 Een maat voor het vermogen van een geneesmiddel om de neuroleptisch geïncuceerde catalepsie bij de rat om te keren.
Volgens het door deze proeven bepaalde neuro-farmacolo-gische profiel heeft de verbinding met de formule 2 dankzij zijn krachtige activiteit zowel in de CAR als de AFO-stereotypie proeven veelbelo-25 vende anti-psychotische mogelijkheden. Verder bleek de onderhavige verbinding niet werkzaam te zijn (orale ED^^ groter dan 30 mg/kg) bij het veroorzaken van catalepsie. De in deze reeks van in vivo-proeven voor de verbinding met formule 2 verkregen resultaten waren gelijk aan de resultaten, verkregen voor BMY 13859.
30 Op basis van de'in vitro-receptorbindingsproef kunnen verschillende in de neuro-farmacologische profielen voor deze middelen voorspeld worden. Enige resultaten van vergelijkende proeven worden weergegeven in tabel B.
O A ! "· Λ V V v * 4 TABEL B In vitro receptor-binding (nM)
Receptor- Correleert met IC5Q
bindingsplaats te verwachten: BM 13859 Verbinding 2
Dopaminerg Antipsychotische 10 >1000 5 (D^) werking, veroorza
king van EPS
Serotoninerg Afwezigheid van EPS (?) 1 300 <S2) o-adrenerg Posturele hypoten- 50 330 10 (o^) sie, hartkloppingen
Muscarinisch Droge mond, » 1000 >>1000 constipatie
Zoals men kan zien aan de bindingsgegevens in tabel B lijkt verbinding 2 een verbetering te geven wat betreft mogelijke neven-15 werkingen t.o.v. het middel BMY 13859.
Verrassenderwijze is gevonden, dat, wanneer BMY 13859 aan ratten of aan de mens wordt toegediend, een produkt gevormd wordt dat (met hogedrukvloeistofchromatografie; HPLC) coëlueert met verbinding . 2 . Op het moment is er onvoldoende informatie beschikbaar om te bevesti-20 gen, dat de verbinding 2 een metaboliet van BMY 13859 is. Er is echter vastgesteld, dat in ratten na toediening van verbinding 2 echt BMY 13859 gevormd wordt. Het is daarom waarschijnlijk, dat in een zoogdier na toediening van één van beide verbindingen, een soort chemische interconver-sie optreedt tussen BMY 13859 en verbinding 2. Dergelijke interconvensies 25 zijn eerder beschreven, zoals b.v. voor Sulindac (zie boven).
Niettemin zouden de twee middelen BMY 13859 en verbinding 2 verschillende in vivo farmacologische profielen kunnen vertonen ten gevolge van differentiële effecten van de farmaco-kinese van de verdeling, het metabolisme en de weefselabsorptie, voordat er een belang-30 rijke chemische interconversie optreedt. Deze interconversie lijkt geen evenwichtsproces te zijn. Het toegediende middel, BMY 13859 of BMY 20366, is het overwegende middel in het bloedplasma van de rat, waarbij het 30 minuten na toediening een verscheidene malen hogere concen tratie bezit dan het andere (geïnterconverterde) middel. In dit opzicht is verbinding 35 2 een anti-psychotisch middel, dat een verbeterd neuro-farmacologisch profiel geeft vergeleken met BMY 13859.
ƒ% :'*· Λ *a ^ /-1 *<& ö ü U f lJ 3 5
Een uitgekozen verbinding/ het dioxide met formule 3, dat een andere veronderstelde metaboliet voorstelt, werd gesynthetiseerd en beproefd, maar bleek geen anti-psychotische werking te bezitten.
Samenvattend heeft verbinding 2 psychotrope eigen-5 schappen, die in het bijzonder geschikt zijn voor het gebruik ervan als anti-psychotisch (neuroleptisch) middel.
Een ander aspect van de uitvinding heeft daarom betrekking op de werkwijze voor het verbeteren van een psychotische toestand in een zoogdier, dat een dergelijke behandeling nodig heeft, omvattende 10 de systemische toediening aan een dergelijk zoogdier van effectieve dosis van de verbinding met formule 2 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
De toediening en het doseringsschema voor de verbinding 2 wordt op dezelfde manier gedaan als voor de referentieverbinding 15 chloorpromazine, vergelijk AMA Drug Evaluations, 4de editie (1980), blz. 175 - 176. Hoewel de dosering en het doseringsschema in ieder geval nauwkeurig moeten worden ingesteld, gebruikmakend van een gedegen deskundig oordeel en rekening houdend met de leeftijd, het gewicht en de conditie van de ontvanger, de toedieningswijze en de aard en ernst van 20 de ziekte, zal de dagelijkse dosis in het algemeen 0,05 tot ongeveer 20 mg/kg zijn, bij voorkeur 0,2-2 mg/kg, indien parenteraal toegediend, en ongeveer 1-50 mg/kg, bij voorkeur 2-30 mg/kg, indien oraal toegediend. In sommige gevallen kan een voldoende therapeutisch effect bereikt worden bij lagere doses, terwijl in andere gevallen hogere doses 25 vereist zullen zijn. De uitdrukking "systemische toediening", zoals hierin gebruikt, heeft betrekking op orale, rectale, parenterale, d.w.z. intramusculaire, intraveneuze en subcutane toedieningswegen. In het algemeen zal blijken, dat wanneer een verbinding volgens de uitvinding oraal wordt toegediend, hetgeen de voorkeurstoedieningsweg is, een grotere hoe-30 veelheid van het werkzame middel vereist is om hetzelfde effect te veroorzaken als een kleinere parenteraal gegeven hoeveelheid. Het verdient overeenkomstig een goede klinische praktijk de voorkeur om de verbindingen toe te dienen op een concentratieniveau, dat een werkzame anti-psychotische (neuroleptische) werking zal veroorzaken, zonder enige 35 schadelijke of ongunstige nevenwerkingen te veroorzaken.
Therapeutisch zal verbinding 2 in het algemeen gegeven worden als een farmaceutisch preparaat, omvattende een effectieve anti- 6 psychotische hoeveelheid van de verbinding met de formule 2, indien in gezuiverde farmaceutische vorm, of van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan en een farmaceutisch aanvaardbare drager. Farmaceutische preparaten voor het bereiken van een dergelijke behandeling 5 zullen een grotere of kleinere hoeveelheid, b.v. 95 - 0,5% van de onderhavige verbinding volgens de uitvinding bevatten in combinatie met een farmaceutische drager, waarbij de drager één of meer vaste stoffen, semi-vaste stoffen of een vloeibaar verdunningsmiddel, een vulstof en een hulpstof voor het preparaat zullen omvatten die niet-toxisch, inert en 10 farmaceutisch aanvaardbaar zijn. Dergelijke farmaceutische preparaten zijn bij voorkeur in eenheidsdosisvorm, d.w.z. fysisch discrete eenheden, die een van tevoren bepaalde hoeveelheid van het geneesmiddel bevatten, overeenkomende met een gedeelte of een veelvoud van de dosis, die berekend is om het gewenste therapeutische effect te veroorzaken. De 15 doseringseenheden kunnen 1 - 4 of meer afzonderlijke doses bevatten of ook een half tot een kwart of minder van een enkele dosis. Een enkele dosis bevat bij voorkeur een hoeveelheid, die voldoende is om het gewenste therapeutische effect te veroorzaken bij toediening bij één of meer doseringseenheden volgens het van tevoren vastgestelde doseringsschema, ge-20 woonlijk een hele, halve, een derderof een kwart van de dagelijkse dosis, die lxx, 2 x, 3 of 4 x per dag wordt toegediend. Andere therapeutische middelen kunnen eveneens aanwezig zijn. Farmaceutische preparaten, die ongeveer 1 - 500 mg van het actieve bestanddeel per eenheidsdosis verschaffen, verdienen de voorkeur en worden gemakkelijk bereid als tablet-25 ten, zuigtabletten, capsules, poeders, waterige of olieachtige suspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen. De orale preparaten, die de voorkeur verdienen zijn in de vorm van tabletten of capsules en. kunnen gebruikelijke excipiëntia bevatten, Zoals bindmiddelen (b.v. siroop, acacia, gelatine, sorbitol, tragacanth of polyvinylpyrrolidon), 30 vulstoffen (b.v. lactose, suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (b.v. magnesiumstearaat, talk, polyethyleen-glycol of silica), middelen voor het uiteenvallen (b.v. zetmeel) en be-vochtigingsmiddelen (b.v. natriumdodecylsulfaat). Oplossingen of suspensies van verbinding 2 met gebruikelijke farmaceutische dragers worden 35 gebruikt voor parenterale preparaten, zoals waterige oplossingen voor intraveneuze injectie of olieachtige suspensies voor intramusculaire S60 1 0 - 3 7 injectie. Dergelijke preparaten met de gewenste helderheid, stabiliteit en toepasbaarheid voor parenteraal gebruik, worden verkregen door 0,1 -10 gew.% van de verbinding met formule 2 in water op een drager op te lossen, die bestaat uit een meerbasische alifatische alcohol, zoals glyce-5 rine, propyleenglycol en polyethyleenglycolen of mengsels daarvan. De polyethyleenglycolen bestaan uit een mengsel van niet-vluchtige, gewoonlijk vloeibare polyethyleenglycolen, die zowel in water als anorganische vloeistoffen oplosbaar zijn en een molecuulgewicht van 200 -1500 bezitten.
10 Het volgende voorbeeld wordt uitsluitend gegeven ter toe lichting en dient niet te worden opgevat als beperkend voor de uitvinding. Alle temperaturen zijn in °C tenzij anders vermeld. De gegevens van de kernspinresonantie (NMR) spectra hebben betrekking op chemische verschuivingen ( S ) uitgedrukt in delen per miljoen (ppm) ten opzich-15 te van tetramethylsilaan (IMS) als referentiestandaard. Het relatieve oppervlak vermeldt voor de verschillende chemische verschuivingen bij de gegevens van de proton (PMR)-spectra komt overeen met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuivingen met betrekking tot zijn multipliciteit wordt 20 vermeld als breed singlet (BS), singlet (S), multiplet (M), doublet (D), doublet van doubletten (DD) triplet (T) of kwartet (Q). Gebruikte afkortingen zijn DMSO-Dg perdeutrodimethylsulfoxide, CDCl^ (deutrochloroform) en zijn overigens gebruikelijk. De beschrijvingen van de infrarood (IR)-spectra omvatten alleen absorptie-golfgetallen (cm *) die van waarde 25 zijn voor de identificatie aan een functionele groep. De IR-bepalingen werden uitgevoerd met behulp van kaliumbromide (KBr) als verdunningsmid-del.
Voorbeeld I
8-[4-[4-(1-oxo-l,2-benzisothiazool-3-yl)-1-piperazidyl]butyl]-8-azaspiro 30 [4.5]-decaan-7,9-dion (BMY 20356).
BMY 13859 (als zijn HCl-zout) kan bereid worden volgens de in de hierboven genoemde octrooischriften beschreven synthesemethode, welke hier in hun geheel deel van uitmaken door verwijzing.
BM 13859 (als het HCl-zout, 12 g, 0,025 mol) werd bij 35 kamertemperatuur geroerd in 36 ml zwavelzuur. Na 2 - 3 uur roeren was het HCl-zout volledig opgelost en de verkregen oplossing werd gekoeld *9 8 .» / > tot -2°C (ijs- en zoutbad). Een mengsel van verdund salpeterzuur (12 ml HNO^ en 12 ml H^O) werd druppelsgewijs toegevoegd. De snelheid van toediening werd zodanig geregeld, dat de reactietemperatuur onder 5°C bleef. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel gedurende nog eens 5 een half uur geroerd. Het reactiemengsel werd opgewerkt door het op ijs uit te gieten en dit zure mengsel vervolgens basisch te maken met vast . Het basische mengsel werd geëxtraheerd (methyleenchloride) en de extracten werden gedroogd (MgSO^), gefiltreerd,en in vacuo geconcentreerd tot 11 g residu. Het residu werd opgelost in hete ethanol (60 10 ml), gefiltreerd en afgekoeld. Na verscheidene dagen werd de vaste stof, die langzaam geprecipiteerd was, geïsoleerd door filtreren en gedroogd onder vorming van 6,5 g (57% opbrengst) van een beige vaste stof met een smeltpunt van 149 - 151eC.
Analyse: 15 berekend voor: C24®32N4°3S: c 63,13; H 7,06; N 12,29 gevonden : C 62,77; H 7,13; N 12,36.
NMR (DMSO-Dg): 1,49 (12, M); 2,37 (2, M); 2,56 (4, M); 2,65 (4, S); 3,70 (2, T [7,0 Hz]); 3,99 (4, M); 7,75 (2, M); 8,15 (2, M).
IR (KBr): 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525, 1670, 1720, 2950.
20 I) ί Λ <1 ή ( t o y I 'j -f o
Claims (5)
1. 8-[4~[4-(1-oxo-1,2-benzisothiazool-3-yl)-1 -piperazinyl]-butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Werkwijze voor het verbeteren van een ongewenste psycho-5 tische toestand in een zoogdier, omvattende de toediening aan het zoogdier van een werkzame anti-psychotische hoeveelheid 8-[4-[4-(l-oxo-l,2-benzisothiazool-3-yl) -1-piperazinyl] butyl] -8-azaspiro [4.5]decaan-7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
3. Farmaceutisch preparaat in eenheidsdosisvorm, geschikt 10 voor systemische toediening aan een zoogdier, omvattende een farmaceutische drager en ongeveer 1 - 500 mg 8-[4-[4-(l-oxo-l,2-benzisothiazool- 3-yl)-l-piperazidyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decaan-7,9-dion of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
4. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met for-15 mule 2 of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, omvattende de reactie van een verbinding met de formule 4 met een mengsel van anorganische zuren onder 5°C en indien gewenst het vormen van het farmaceutisch aanvaardbare zout door reactie van het base-eindprodukt met een uitgekozen organisch of anorganisch zuur.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, waarin het mengsel van anorganische zuren bestaat uit nitrietzuur en zwavelzuur. 2 ]' 'X Ι^ΓΛ- (ch2) ,-^yz Cï/y _ Q v- )0-0'<ra2>rP^ 0/ fi S-O'-ba cr A 'Ό?Γ- Όςχ7 /Π CH 3 .jQf jQT CH3 CH3-S §£f1 ·" ' ’ '* π -* Β Ο ν_ ο-Ο-Λ-ρα-1 H2S0A ΒΜΓ 13859 koude ®ro ψ· J ö <K>^-Qc ΒΜΥ 20366 λ c> A *1 Λ ƒ’ ^ ÖD 1/ I υ *ν w
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72644985 | 1985-04-24 | ||
| US06/726,449 US4656173A (en) | 1985-04-24 | 1985-04-24 | Antipsychotic benzisothiazole S-oxide compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8601043A true NL8601043A (nl) | 1986-11-17 |
Family
ID=24918649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8601043A NL8601043A (nl) | 1985-04-24 | 1986-04-23 | Anti-psychotische benzisothiazool-s-oxide-verbinding. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656173A (nl) |
| JP (1) | JPH0764842B2 (nl) |
| KR (1) | KR900000372B1 (nl) |
| CN (1) | CN1017528B (nl) |
| AT (1) | AT394719B (nl) |
| AU (1) | AU592787B2 (nl) |
| BE (1) | BE904662A (nl) |
| CA (1) | CA1247102A (nl) |
| CH (1) | CH666034A5 (nl) |
| DE (1) | DE3613739C2 (nl) |
| DK (1) | DK187686A (nl) |
| EG (1) | EG18002A (nl) |
| ES (1) | ES8708228A1 (nl) |
| FI (1) | FI84604C (nl) |
| FR (1) | FR2581064B1 (nl) |
| GB (1) | GB2174393B (nl) |
| GR (1) | GR861063B (nl) |
| HU (1) | HU195654B (nl) |
| IE (1) | IE59182B1 (nl) |
| IT (1) | IT1208600B (nl) |
| LU (1) | LU86405A1 (nl) |
| MY (1) | MY102041A (nl) |
| NL (1) | NL8601043A (nl) |
| PT (1) | PT82450B (nl) |
| SE (1) | SE462163B (nl) |
| ZA (1) | ZA861531B (nl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4780466A (en) * | 1988-03-17 | 1988-10-25 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides |
| EP0350145A3 (en) * | 1988-04-28 | 1990-07-04 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Pyridylthiazolidine carboxamide derivatives and their intermediates and production of both |
| US5077295A (en) * | 1988-09-16 | 1991-12-31 | Pfizer Inc. | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides |
| US4956368A (en) * | 1989-07-24 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Metabolites and prodrug formulations of 8-[4-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione |
| US4968792A (en) * | 1989-09-25 | 1990-11-06 | American Home Products Corporation | Psychotropic benzisothiazole derivatives |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| JP2800953B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1998-09-21 | 住友製薬株式会社 | 新規なイミド誘導体 |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| CH582699A5 (nl) * | 1973-03-26 | 1976-12-15 | Sandoz Ag | |
| AT342057B (de) * | 1974-04-25 | 1978-03-10 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur herstellung von neuen 3-piperazino-isochinolinen und deren salzen |
| FI753625A7 (nl) * | 1975-01-06 | 1976-07-07 | Spofa Vereinigte Pharma Werke | |
| JPS51144735A (en) * | 1975-06-06 | 1976-12-13 | Nippon Nohyaku Co Ltd | A remedy for hepatic failure |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
-
1985
- 1985-04-24 US US06/726,449 patent/US4656173A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-02-21 CA CA000502439A patent/CA1247102A/en not_active Expired
- 1986-02-28 ZA ZA861531A patent/ZA861531B/xx unknown
- 1986-04-02 KR KR1019860002515A patent/KR900000372B1/ko not_active Expired
- 1986-04-15 AU AU56121/86A patent/AU592787B2/en not_active Ceased
- 1986-04-20 EG EG232/86A patent/EG18002A/xx active
- 1986-04-21 FI FI861668A patent/FI84604C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-22 FR FR8605789A patent/FR2581064B1/fr not_active Expired
- 1986-04-22 GR GR861063A patent/GR861063B/el unknown
- 1986-04-23 IE IE108386A patent/IE59182B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 BE BE0/216581A patent/BE904662A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 SE SE8601883A patent/SE462163B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 LU LU86405A patent/LU86405A1/fr unknown
- 1986-04-23 CH CH1685/86A patent/CH666034A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 GB GB08609932A patent/GB2174393B/en not_active Expired
- 1986-04-23 DE DE3613739A patent/DE3613739C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-23 CN CN86102742A patent/CN1017528B/zh not_active Expired
- 1986-04-23 NL NL8601043A patent/NL8601043A/nl active Search and Examination
- 1986-04-23 PT PT82450A patent/PT82450B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-23 DK DK187686A patent/DK187686A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-04-23 IT IT8620187A patent/IT1208600B/it active
- 1986-04-23 ES ES554284A patent/ES8708228A1/es not_active Expired
- 1986-04-24 JP JP61095859A patent/JPH0764842B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-24 AT AT0110486A patent/AT394719B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-24 HU HU861704A patent/HU195654B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002086A patent/MY102041A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101151647B1 (ko) | Ｇｓｋ-3 저해제로서의 티아디아졸리디논 | |
| US20250215009A1 (en) | PROCESS FOR MAKING CRYSTALLINE 2-(3-(4-(7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDIN-4-YL)-1H-PYRAZOL-1-YL)-1-(CYCLOPROPYLSULFONYL)AZETIDIN-3-YL)ACETONITRILE | |
| US6380214B1 (en) | Heterocyclic derivatives useful as anticancer agents | |
| JPH0517457A (ja) | ベンズイソチアゾールおよびベンズイソキサゾールピペラジン誘導体 | |
| WO2004058750A1 (en) | Piperidinyl-thiazole carboxylic acid derivatives as angiogenesis inhibitors | |
| SK5952002A3 (en) | Pyrrole derivatives as phosphodiesterase vii inhibitor, the use thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| KR100189313B1 (ko) | 피롤릴벤즈 이미다졸 유도체 | |
| KR20010108089A (ko) | 신규한 2-(ｎ-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체 | |
| SK5942002A3 (en) | Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| FI84604B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. | |
| WO1989003682A1 (en) | Benzothiazine dioxide derivatives | |
| HUT60489A (en) | Process for producing 2-ethyl-4-/(2'-/1h-tetrazol-5-yl/-biphenyl-4-yl)-methoxy/-quinoline hydrochloride and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JP2021127289A (ja) | 縮合ピリミジン誘導体 | |
| KR102660247B1 (ko) | 4-(나프탈렌-1-일)-4h-1, 2, 4-트리아졸계 화합물의 결정 형태, 염 형태 및 이의 제조방법 | |
| HU214337B (hu) | Eljárás 1,3,4-tiadiazin-2-on-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására | |
| CN102086212A (zh) | 抗真菌剂-2，3，4，5-四氢-4H-苯并[b]噻喃并[4，3-c]吡唑-2-甲酰胺衍生物 | |
| WO2006082821A1 (ja) | ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防若しくは治療剤 | |
| KR900001188B1 (ko) | 치환된 페닐알킬(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알킬-티올 및-티오카바메이트의 제조방법 | |
| LV10920B (en) | Lysine salt of 6-chloro-5-fluoro-3-(2-thenoyl)-2-oxindole-1-carboxamide | |
| US20060122177A1 (en) | Phenylpiperazines with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| HK1100426B (en) | Thiadiazolidinones as gsk-3 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BN | A decision not to publish the application has become irrevocable |