NL8902003A - 2-quantum selectieve nmr sequentie voor het selectief bepalen van een kernmagnetisatieverdeling van een metaboliet. - Google Patents

Description

N.v. Philips' Gloeilampenfabrieken te Eindhoven.

2-Quantum selectieve NMR sequentie voor het selectief bepalen van een kernmagnet.isatieverdeling van een metaboliet.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het selectief bepalen van een kernmagnetisatieverdeling van een deel van een object, dat in een stationair homogeen magnetisch veld is geplaatst, waarbij met een 2-quantum selectieve sequentie, die ten minste drie hoogfrequent pulsen bevat en twee op het stationair magnetisch veld gesuperponeerde gradiëntmagneetvelden ter selectie van met de hoogfrequent pulsen opgewekte 2-quantum coherentie, resonantiesignalen worden opgewekt.

Een dergelijke werkwijze is beschreven in een artikel, "Separation of the different orders of NMR multiple-quantum transitions by the use of pulsed field gradients", A. Bax e.a., Chemical Physics Letters, Vol. 69, nr. 3, 1 February 1980, biz. 567-570. In figuur 2 d) op blz. 569 van genoemd artikel is een puls- en gradiëntsequentie afgebeeld om in een multiple quantum experiment onder meer alleen 2-quantum coherentie zichtbaar te maken. De sequentie bevat drie hoogfrequent, elektromagnetische 90°-pulsen, dat zijn pulsen om een magnetisatievector in een xyz-coördinatenstelsel 90° te draaien.

Teneinde alleen 2-quantum coherentie zichtbaar te maken wordt aan weerszijden van de derde 90°-puls een gradiëntmagneetveld op een stationair magnetisch veld gesuperponeerd zodanig dat de oppervlakte van de gradiëntpuls na de derde 90°-puls twee keer zo groot is als de oppervlakte van de gradiëntpuls vóór de derde 90°-puls. Voor een theoretische beschouwing wordt verwezen naar genoemd artikel. Er wordt een 2D-spectrum bepaald uit resonantiesignalen verkregen onder variatie van onder meer een multiplequantum evolutieperiode, dat wil zeggen het tijdsinterval tussen de tweede en de derde 90°-puls. Voor onder meer in vivo NMR metingen waarbij het gewenst is informatie over een bepaalde metaboliet. te verkrijgen is eer, dergelijke werkwijze minder geschikt vanwege de vaak lange totaal benodigde meettijd. Weliswaar zou 1D gemeten kunnen worden, maar dan kan belangrijke informatie verloren gaan, aangezien er dan vaak overlapping is van .in vivo interessante metabolieten. Met name treedt een dergelijke overlapping bijvoorbeeld op bij gekoppelde protonen als alanine en lactaat in een object dat niet-gekoppelde protonen van water bevat. Bijvoorbeeld een lactaatspectrum, al dan niet gelocaliseerd gemeten, kan belangrijke informatie over het object geven. Zo komt bijvoorbeeld lactaat vrij bij spierarbeid, en kan er verschil in lactaatconcentratie zijn van gezond weefsel ten opzichte van ziek weefsel dat sterft. Ook carcinomen kunnen na bestraling en/of chemische therapie verschil in lactaatconcentratie vertonen.

Het is onder meer het doel van de uitvinding te voorzien .in een werkwijze om selectief metabolieten in een object te onderscheiden, onder beperking van de totale meettijd.

Een werkwijze volgens de uitvinding is er daartoe gekenmerkt, dat de 2-quantum selectieve sequentie ten minste twee maal wordt aangelegd met éénzelfde tijdsverschil tussen de tweede en derde hoogfrequent puls en met een verschil in teken van één van de twee gradiënten ter verkrijging van twee verschillende resonantiesignalen, die worden opgeteld ter verkrijging van een 2-quantum amplitudegemoduleerd signaal, waaruit door een geschikte keuze van het tijdsverschil een bij een metaboliet behorend signaal wordt geselecteerd. Hierdoor kan in relatief korte tijd het spectrum van een metaboliet als lactaat worden gemeten. Het tijdsverschil wordt zodanig gekozen dat er tussen bijvoorbeeld metabolieten als alanine en lactaat een 90° faseverschil ontstaat in de uitgefilterde 2-quantum coherentie resonantiesignalen, waardoor onderscheid mogelijk is.

Opgemerkt wordt dat het op zichzelf wel bekend is uit. het boek "Twn-.-Dimensional Nuclear Magnetic Resonance in Liquiös”, A. Bax, DUP, ISBN 90-277-1412-6, 1985, om met gradiënten van verschillende polariteit een echo en een zogenaamde antiecho te verkrijgen. Dit staat op blz. 142 van genoemd boek. Dit boek, dat gaat over zogenaamde hoge resolutie spectroscopie, bevat echter geen enkele aanwijzing om deze echo en antiecho te combineren voor metabolietscheiding volgens de uitvinding.

Een uitvoeringsvorm van een werkwijze volgens de uitvinding is erdoor gekenmerkt, dat na de eerste en derde hoogfrequent, puls 180° refocusseringspulsen worden opgewekt. Hierdoor worden defaseringen ten gevolge van chemische verschuivingen opgeheven en wordt de meetmethode minder gevoelig voor veldinhomogeniteiten.

Een verdere uitvoeringsvorm van een werkwijze volgens de uitvinding is erdoor gekenmerkt, dat ten minste één der pulsen vlakselectief wordt gemaakt ter selectie van een deelvolume van het object. Hiermee kan de sequentie volumeselectief gemaakt worden. Volumeselectie is op zichzelf bekend en is op vele plaatsen uitvoerig beschreven. De laagselectieve pulsen kunnen gecombineerd worden met één of meer gradiënten voor plaatsafhankelijke fasecodering. Om geen plaatsafhankelijke defasering van ongewenste coherenties te verkrijgen verdient het de voorkeur om de gradiënten voor selectie van de 2-quantum coherentie niet tevens voor localisatie te gebruiken. De 2-quantum selectieve sequentie kan ook worden voorafgegaan door een op zichzelf bekende volumeselectieve excitatie sequentie.

De uitvinding zal verder worden toegelicht aan de hand van een tekening, waarin

Figuur 1 schematisch een inrichting volgens de uitvinding weergeeft, en

Figuur 2 een 2-quantum selectieve sequentie volgens de uitvinding toont.

In figuur 1 is schematisch een magnetische resonantie-inrichting 1 volgens de uitvinding weergegeven, met zendmiddelen 2 en ontvangstmiddelen 3 voor het respectievelijk zenden van hoogfrequent elektromagnetische pulsen via een zend/ontvangstspoel. 4 naar een object 5 en ontvangen van magnetische resonantiesignalen, die met de hoogfrequent elektromagnetische pulsen in het object 5 worden opgewekt, dat zich in een stationair homogeen magnetisch veld bevindt.

De inrichting 1 bevat middelen 6 voor het opwekken van het stationair veld. De middelen 6 bevatten magneetspoelen 7, en in het geval van weerstandsmagneten of supergeleidende magneten, een gelijkspanningsvoeding 8. Is de inrichting 1 in bedrijf en is het object binnen de magneetspoelen 7 geplaatst dan zal in evenwichtstoestand een geringe overmaat aan kernspins (van kernen met een magnetisch moment) met het stationair homogeen veld zijn meegericht. Macroscopisch is dit op te vatten als een magnetisatie M, een evenwichtsmagnetisatie. De inrichting 1 bevat verder verwerkingsmiddelen 9, die gekoppeld zijn met de zendmiddelen 2 en de ontvangstmiddelen 3, een met de verwerkingsmiddelen 9, en de zendmiddelen 2 gekoppelde procescomputer 10, en weergeefmiddelen 11 voor het weergeven van een kernmagnetisatieverdeling die met geprogrammeerde middelen 12 wordt bepaald uit met de ontvangstmiddelen 3 ontvangen en gedemoduleej.de resonantiesignalen, na signaalbemonstering daarvan (detectie van resonantiesignalen). Meer gedetailleerd bevatten de zendmiddelen 2 een hoogfrequent oscillator 13 voor het opwekken van een draaggolfsignaal, een modulator 14 voor het in amplitude en/of fase of frequentie moduleren van het draaggolfsignaal, een vermogensversterker 15 en een richtingskoppeling 16, die met de zend/ontvangstspoel 4 gekoppeld is. De zend/ontvangstspoel 4 kan een spoel zijn die het gehele object 5 omvat, of een spoel die een gedeelte van het object 5 omvat, of een oppervlaktespoel. De hoogfrequentoscillator 13 is gekoppeld met de verwerkingsmiddelen 9 en de modulator 14 met de procescomputer 10.

Worden onder besturing van de geprogrammeerde middelen 12 via de zendmiddelen 2 excitatiepulsen op het object 5 aangestraald met een frequentie-inhoud die ligt rond de Larmorfrequentie van bijvoorbeeld protonen dan zullen magnetische resonantiesignalen ontstaan waaruit met de geprogrammeerde middelen 12 door middel van bijvoorbeeld Fouriertransformatie een protonspectrum kan worden bepaald. De ontvangstmiddelen 3 voor het ontvangen van de resonantiesignalen bevatten de richtingskoppeling 16 en een ontvangst- en demodulat.ie-eenheid 17. De eenheid 17 is bijvoorbeeld een dubbele fasegevoelige detector, waarvan de uitgangssignalen met een eerste en een tweede A/D-omzetter 18 en 19 bemonsterd worden. De eerste en tweede A/D-omzetter 18 en 19 zijn gekoppeld met de verwerkingsraiddelen 9. Als er een aparte zend- en ontvangstspoel is dan ontbreekt de richtingskoppeling 16. De inrichting bevat verder middelen 20 voor het opwekken van op het stationair homogeen magnetisch veld gesuperponeerde magnetische veldgradiënten. De middelen 20 bevatten gradiëntmagneetspoelen 21, 22 en 23 voor het respectievelijk opwekken van een magnetische veldgradiënt Gx, Gy en Gz en een door de procescomputer aanstuurbare voeding 24 voor het voeden van de gradiëntmagneetspoelen 21, 22 en 23, die afzonderlijk aanstuurbaar zijn. Bij de getoonde uitvoeringsvorm is de ruimtelijke opstelling van de gradiëntmagneetspoelen zodanig dat de veldrichting van de magnetische veldgradiënten samenvalt met de richting van het stationair homogeen magnetisch veld en dat de gradiëntrichtingen loodrecht op elkaar staan, in figuur 1 aangegeven met drie loodrecht op elkaar staande assen x, y en z. Worden puls- en gradiêntsequenties aangelegd aan het. object 5 dan kunnen de resonantiesignalen onder meer gebruikt worden voor spectroscopie, plaatsafhankelijke spectroscopie en spectroscopische beeldvorming. Voor in vivo hersenspectroscopie kan een zogenaamde hoofdspoel gebruikt worden, en voor andere delen een oppervlaktespoel.

In figuur 2 wordt een 2-quantum selectieve sequentie volgens de uitvinding getoond, als funktie van de tijd t, waarin met t1 tot en met t7 enige tijdstippen zijn aangegeven. De sequentie volgens de uitvinding is ervoor ingericht om 2-quantum geselecteerde metabolieten met een zwakke J-koppeling en overlapping in het frequentiespectrum van elkaar te onderscheiden, bijvoorbeeld het onderscheiden van gekoppelde protonen van lactaat en alanine. In vivo zullen deze stoffen zich in een omgeving van niet-gekoppelde protonen van water en ook wel van bepaalde vetten bevinden. Lactaat bevat CH-groepen en CH^-groepen op verschillende plaatsen in het molecuul. Ten gevolge van een verschillende chemische omgeving ervaren de CH-groepen effectief een ander magneetveld dan de CH^-groepen, wat tot. uiting komt in een verschillende chemische verschuiving. Een proton in een CH^-groep is zwak gekoppeld met een proton in een CH-groep en ziet een spin op en een spin neer, zodat een proton in een CH^-groep respectieve resonantiefrequenties Wq+ïïJ kan hebben, waarin iuq de Larmorfrequentie van protonen in water is. In het spectrum geeft de CHj-groep van lactaat een doublet te zien. Ten aanzien van de CH-groep is de situatie ingewikkelder, er ontstaat een kwartet in het spectrum, vanwege het grotere aantal koppelingen. Ook alanine vertoont zwakke J-koppeling. De koppelingskonstante J is voor lactaat en alanine praktisch gelijk. Diverse spectraalpieken van lactaat en alanine overlappen. Volgens de uitvinding wordt gebruik gemaakt van de J-koppeling om moleculen als lactaat en alanine te onderscheiden. Bij gekoppelde protonen kunnen multiple quant.um coherenties worden opgewekt, waarbij een 1-quantum coherentie waarneembaar is en 0-quantum of 2-quantum niet. Bij niet-gekoppelde spins blijft 1-coherentie bestaan. Onder besturing van de geprogrammeerde middelen 12 wordt op het tijdstip t=t1 een hoogfrequent elektromagnetische 90°-puls p1 opgewekt, die een evenwichtsmagnetisatie in het object 5 in een met de Larmorfrequentie van water ronddraaiend coördinatenstelsel x'y'z' 90° draait (transversaal brengt). Daarbij is aangenomen dat de z'-as samenvalt met de z-as van het. stilstaand xyz-coördinatenstelsel, zodat de evenwichtsmagnetisatie langs de z-as staat (longitudinaal). De puls p1 roept 1-quantum coherenties op. Op het tijdstip t=t,2 wordt een hoogfrequent elektromagnetische 90°-puls p2 opgewekt. Bij zwak gekoppelde spins kunnen dan 0-quantum of 2-quantum coherenties worden opgeroepen of zelfs hogere quantumcoherentj.es. Alleen de 1-quantumcoherentie is waarneembaar. In het tijdsinterval ta tussen de tijdstippen t=t1 en t=t2 wordt het spinsysteem geprepareerd. Na het tijdstip t=t2 evolueert het spinsysteem in het tijdsinterval tb tot het tijdstip t=t.3. Op het tijdstip t=t3 wordt een derde hoogfrequentpuls p3 opgewekt, waarmee O-quantum en 2-quantum coherenties waarneembaar worden gemaakt in de vorm van 1-quant.um coherentie. In het tijdsinterval tc worden resonant.iesignalen met de ontvangstmiddelen 3 ontvangen. Na signaalbemonstering van de resonantiesignalen wordt door de verwerkingsmiddelen 9 op een volgens de uitvinding nader te beschrijven wijze een geselecteerd spectrum bepaald, al dan niet gelokaliseerd. Om alleen de 2-quantum coherentie u.it te filteren worden tussen de pulsen p2 en p3, en na de puls p3 respectieve veldgradiënten Glr en G2r (r=x, y of z) aangelegd, op de tijdstippen t=t4 en t=t5, waarbij de gradiëntpuls G2r een twee maal zo grote oppervlakte heeft als de gradiëntpuls Glr. Teneinde een optimaal signaal te verkrijgen worden tussen de pulsen p1 en p2 en na de puls p3 180°-refocusseringspulsen opgewekt. Tot zover is de sequentie bekend. Voor een verdere beschrijving wordt verwezen naar genoemd artikel van Bax en verder nog naar een artikel van Sotak e.a., JMR 78, blz. 355-361 (1988). Het zij nog opgemerkt dat onderscheid tussen moleculen als lactaat en alanme mogelijk .is op basis van verschil in 2-quanturafrequentie. 2-quantum coherentie in een gekoppeld spinsysteem gaat met de som van de chemische verschuivingen in het systeem. Volgens de uitvinding worden steeds twee met de sequentie opgewekte resonantiesignalen met. elkaar gecombineerd, waarbij in respectieve sequenties het teken van de gradiëntpuls G1r of G2r wordt gewisseld, bijvoorbeeld wordt een eerste sequentie gegenereerd met gradiëntpulsen G1r en G2r en een tweede sequentie met Glr' en G2r, waarbij G1r' een van G1r verschillende polariteit heeft. De 2-quantum uitgefilterde resonantiesignalen worden opgeteld. Door een geschikte, keuze van de lengte van het tijdsinterval tb wordt of het van alanine afkomstige uitgefilterde 2-quantum signaal, of het van lactaat afkomstige uitgefilt.erde 2-quantum signaal onderdrukt. Uitgaande van een sequentie als getoond in figuur 2, met pulsen p1 tot en met p5 en gradiënten G1r (G1r') en G2r, is in te zien dat de ene sequentie transversale magnetisatiecomponenten Μχ en My geeft: Μχ » sin w2g.tb en My - cos ü)2g.tb en dat de andere sequentie transversale magnetisatiecomponenten Μχ en My geeft: Μχ - -sin W2q.tb en My - cos u^q.tb, waarin w2g een 2-quantum frequentie is.

Volgens de uitvinding worden de respectieve signalen opgeteld, waardoor alleen nog cos-termen overblijven, ofwel My - cos m2g.tb.

Zijn bijvoorbeeld lactaat en alanine aanwezig dan is My een amplitudegemoduleerd signaal van cos-termen, aangezien ui2g voor lactaat en alanine verschillend is. Lactaat wordt selectief gemeten door tb zodanig te kiezen dat: |c°s u)2gA.tbi = 0 en |cos ω2 L.tb| = 1, waarin («2qA c^e 2-quantum frequentie van alanine en de 2- quantumfrequentie van lactaat is. Alanine wordt selectief gemeten door tb zodanig te kiezen dat.: |cos (i)2qA.t.b| = 1 en (cos w2qIj.tbl = 0.

Bij de twee sequenties is het evolutieinterval tb gelijk.

Opgemerkt wordt dat de werkwijze ook voor kleinere pulshoeken dan 90° toegepast kan worden of onder weglating van de 180° refocusseringspulsen. Er wordt dan geen optimum signaal verkregen. Het tijdsinterval ta kan gelijk aan 1/(2J) worden gekozen. Tr, de praktijk zal dit enkele 10-tallen msec zijn waardoor signaal vermindering ten gevolge van relaxatie optreedt. Om een optimaal signaal te verkrijgen zal dan ook praktisch een kleinere waarde voor ta worden gekozen dan 1/(2J), Verder geldt dat de keuze van tb niet zeer kritisch is. Teneinde een acceptabele signaalruisverhouding te verkrijgen zal het in de praktijk meestal nodig zijn om de sequentie te herhalen en signaalmiddeling toe te passen. Om de sequentie gelocaliseerd toe te passen kunnen bijvoorbeeld de 90°-pulsen met gradiënten Gz, Gy en Gx vlakselectief gemaakt worden, zoals getoond in figuur 2. Ook kan de sequentie worden voorafgegaan door een Volume Selectieve Excitatie sequentie, zoals bijvoorbeeld beschreven .in JMR 56, blz. 350-354 (1984) in een artikel van Aue e.a. Teneinde spectroscopische beeldvorming mogelijk te maken kan de sequentie op bekende wijze worden uitgebreid met fasecoderingsgradiënten.

Claims (6)

1. Werkwijze voor het selectief bepalen van een kernmagnetisatieverdeling van een deel van een object, dat in een stationair homogeen magnetisch veld is geplaatst, waarbij met een 2-quantum selectieve sequentie, die ten minste drie hoogfrequent pulsen bevat en twee op het stationair magnetisch veld gesuperponeerde gradiëntmagneetvelden ter selectie van met de hoogfrequent pulsen opgewekte 2-quantum coherentie, resonantiesignalen worden opgewekt, met het kenmerk, dat de 2-quantum selectieve sequentie ten minste twee maal wordt aangelegd met éénzelfde tijdsverschil tussen de tweede en derde hoogfrequent puls en met een verschil in teken van één van de twee gradiënten ter verkrijging van twee verschillende resonantiesignalen, die worden opgeteld ter verkrijging van een 2-quantum amplitudegemoduleerd signaal, waaruit door een geschikte keuze van het tijdsverschil een bij een metaboliet behorend signaal wordt geselecteerd.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het object gekoppelde protonen van alanine en lactaat bevat en niet-gekoppelde protonen van water, met het kenmerk, dat het tijdsverschil zodanig wordt gekozen dat de geselecteerde metaboliet lactaat is.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, waarbij het object gekoppelde protonen van alanine en lactaat bevat en niet-gekoppelde protonen van water, met het kenmerk, dat het tijdsverschil zodanig wordt gekozen dat de geselecteerde metaboliet alanine is.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, 2 of 3, met het kenmerk, dat de hoogfrequent pulsen 90°-pulsen zijn.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, 2, 3 of 4, met het kenmerk, dat na de eerste en derde hoogfrequent puls 180° refocusseringspulsen worden opgewekt.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, 2, 3, 4 of 5, met het kenmerk, dat ten minste één der pulsen vlakselectief wordt gemaakt ter selectie van een deelvolume van het object.