NO118547B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av til oral applikasjon

egnede benzolsulfonylurinstoffer med blodsukkersenkende virkning.

Det er blitt funnet at benzolsulfonylurinstoffer med formel

hvori

■ angir en alkylrest med 1^4C-atomer, en eventuelt med en nietyl-gruppe substituert cykloalkylrest med inntil 8 C-atomer, en cyklo-heksylmetyl- eller cykloheksyletylrest,

R 2 betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer,

R 1 og R 2angir sammen med nitrogenatomet en eventuelt med en metyl-gruppe substituert heterocyklisk ring med 4-6 C-atomer,

R^ betyr en mettet eller umettet, eventuelt med en lavere alkylrest substituert cykloalkylrest med 5-8 C-atomer i ringen, en cyklo-heksylmetylrest, cykloheksyletylrest eller fenylalkylrest hvis alkyl inneholder 1-2 C-atomer samt deres salter,

er verdifulle legemidler som utmerker !seg ved sterk og spesielt langvarig senking av blodsukkerspeilet.

Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av disse benzolsulfonylurinstoffer. Fremgangsmåten erkarakterisert vedat man hydrerer benzolsulfonylurinstoffer med formel

i

og behandler de dannede forbindelser hvis ønsket med basiske midler for saltdannelse.

Hydreringen kan eksempelvis foregå på katalytisk måte ved hjelp av en vanlig hydreringskatalysator.

Som utgangsstoffer anvendie<r>man slike forbindelser som inneholder en med gruppen

substituert benzolrest. Som slike grupper kan det eksempelvis nevnes:

Som reaksjonsdeltagere anvendes slike forbindelser som, som R-' eksempelvis inneholder følgende rester: cyklopentyl, cyklo-heksyl, 4-metylcykloheksyl, 4-etylcykloheksyl, 4-is°Propyl-cyklo-heksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cykloheksy] —metyl, cykloheksyletyl, benzyl, fenyletyl, cykloheksenyl.

De beskrevne sulfonylurinstoffderivater kan også frem-stilles som angitt i søknader nr. I54.85O, I54.882 og I54.883. De er verdifulle legemidler som utmerker seg ved en sterk og fremfor alt langvarig blodsukkersenkende virkning. Deres blodsukkersenkende virkning kunne f.eks. fastslås på kaniner ved at man foret frem-gangsmåt eprodukt ene i vanlige doser på 400 mg/kg og bestemte blod-sukkerverdien etter den kjente metode Hagerdorn-Jensen over et lengere tidsrom.

Således ble det f.eks. fastslått at N-/~4-(cykloheksyl-karbamylmetylj-benzolsulfony^-rr-cykloheksylurinstoff etter 6 timer bevirker en maksimal blodsukkersenkning på 3^$»som etter 24 timer ennå utgjør 32.%. Ved administrering av N-/~4-(dietylkarbamylmetyl)-benzolsulfonyl7-N,-cyklooktylurinstoff senkes blodsukkerspeilet med }" 2% og etter 24 timer utgjør senkningen ennå 11$. Derimot bevirker ved sammenligningsforsøk det som oralt antidiabetikum kjente og som legemiddel anvendte N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylurin-stoff en blodsukkersenkning på ca. 4- 0%, som etter 24 timer igjen er gått tilbake til 0.

De beskrevne benzolsulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrer-bare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av Diabetes mellitus, og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler, som alkali- eller jordalkali-hydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater, men også organiske baser, spesielt tertiære nitrogenbaser.

Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis

i betraktning tabletter, som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer, som talkum, stivelse,

melkesukker, trangant, magnesiumstearat osv.

Et preparat som inneholder de beskrevne benzolsulfonyl-urinstoff er som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger er:hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis velges da en slik som er tilpasset det anvendte benzolsulfonylurinstoffs virkning og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,1 til 1 g, imid-

lertid kan det også anvendes betraktelig høyere eller lavere dose-ringsenheter som eventuelt før applikasjonen skal deles resp. opp-

deles flere ganger.

Eksempel.

M-/~ 4-( P- dietylkarbamyl- etyl- benzolsulfonyl7- N'- cyklooktylurinstoff.

16 g N-/~4-(P-dietylkarbamyl-vinyl)-benzolsulfonyl/- N'-cyklooktyl-urinstoff (smeltepunkt 186 - l88°C fra metanol) sus-

penderes i 100 ml dimetylformamid og 200 ml metanol og hydreres ved værelsetemperatur og under normaltrykk over palladium. Etter 1 time er den teoretiske hydrogenmengde opptatt<1>. Katalysatoren suges fra og filtratet blandes med vann til uklarhet. I kjøleskap krystal-

liserer i løpet av noen timer i omtrent kvantitativt utbytte N-/~~4-(p-dietylkarbamyl-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyklooktyl-

urinstoff som etter frasuging og tørking smelter ved 146 til 147°C.

På analog måte ble det dannet:

N-/~4-(P-dietylkarbamyletyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff

med smeltepunkt 113 - 114°C,

N-/~4-(p-dietylkarbamyl-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4<*->metylcyklo-heksyl)-urinstoff med smeltepunkt 133 - 134°C,

N-/~4-(p-cykloheksylkarbamyletyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyklooktyl-

urinstoff med smeltepunkt l8l - l83°C (fra metanol), N-/~4-(p-cykloheksylkarbamyletyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-

urinstoff med smeltepunkt 192,5 - 194°C (fra metanol), N-/^ 4-(P-cykloheksylkarbamyl-etyl)-benz61sulfonyl/-N'-(4'-metylcykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 192 - 193>5°c (fra. metanol).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av til oral applikasjon egnede benzolsulfonylurinstoffer med blodsukkersenkende virkning og med formel

   hvori R angir en alkylrest med 1-4 C-atomer, en eventuelt: med en metyl-gruppe substituert cykloalkylrest med inntil 8 C-atomer, en cyklo-heksylmetyl- eller cykloheksyletylrest, R 2 betyr hydrogen eller alkyl med 1-4 C-atomer, R 1 og R 2 angir sammen med nitrogenatomet en eventuelt med en jnetyl-gruppe substituert heterocyklisk ring med 4-6 C-atomer, R^ betyr en mettet eller umettet, eventuelt med en lavere alkylrest substituert cykloalkylrest med 5-8 C-atomer i ringen, en cyklo-heksylmetylrest, cykloheksyletylrest eller fenylalkylrest hvis alkyl inneholder 1-2 C-atomer samt deres salter, karakterisert ved at man hydrerer benzolsulfonylurin-stoff er med formel

   og behandler de dannede forbindelser hvis ønsket med basiske« ..midler for saltdannelse.