NO123392B

NO123392B -

Info

Publication number: NO123392B
Application number: NO325469A
Authority: NO
Inventors: H Ott
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1964-08-07
Filing date: 1969-08-08
Publication date: 1971-11-08

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye,

terapeutisk aktive benzodiazepinderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive forbindelser med den alminnelige formel I

hvori R.J og B.^ hver. betyr hydrogen eller metoksygruppen, R^ og R^ betyr hver hydrogen eller metylgruppen, X står for hydrogen, klor- eller trifluormetylgruppen og. Rg står for en alkylgruppe med <1>- k karbonatomer, en alkinyl- eller alkenyl- gruppe med hver 3 eller h karbonatomer eller en lavere dialkylaminoalkylgruppe, og deres syreaddisjonssalter. Forbindelsene med den.alminnelige formel I har når R^ = R^ = H eller R^ = R^ = CH^ minst ett og når R^ og ikke er like to asymmetriske karbonatomer. De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen erholdbare forbindelser med den alminnelige formel I kan oppdeles i sine optisk aktive' enkelt-komponenter henholdsvis sine cis henholdsvis transisomere former. Optisk aktive forbindelser med den alminnelige formel I henholdsvis cis henholdsvis transisomere former av forbindelsene med den alminnelige formel I kan videre fremstilles fra sine optisk aktive henholdsvis sine cis henholdsvis transisomere mellomforbindelser. I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelsene méd den alminnelige formel I og deres syreaddisjonssalter ved at forbindelser med den alminnelige formel Ia,

hvori R1 - R^ og X har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med den alminnelige formel III.

hvori R^ har den ovennevnte betydning og Y står for klor, brom eller jod, og de således erholdte forbindelser med den, alminnelige formel I overfores deretter eventuelt i.sine syreaddisjonssalter.

Omsetningen av forbindelsene med den alminnelige formel Ia med forbindelsene med den alminnelige formel III gjennomfores fortrinnsvis i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel som f.eks. dioksan, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd og i nærvær av en sterk vannfri base, f.eks. kalium-ter.-butoksyd, natriumetoksyd eller natriumhydrid.

De ved h£lp av den ovennevnte fremgangsmåte fremstillbare forbindelser med den alminnelige formel I kan deretter på kjent måte isoleres, f.eks. ved krystallisering fra et egnet organisk løsningsmiddel eller ved utfelling av basen som hydroklorid ved hjelp av gassformet hydrogenklorid fra deres losning i et organisk løsningsmiddel, og kan renses ved omkrystallisering. De fri baser med den åtainnelige formel I erholdes likeledes fra sine salter på kjent måte, f.eks. ved alkalisering av deres vandige losninger. De således erholdbare forbindelser med den alminnelige formel I kan eventuelt deretter overfores i sine syre-addis jonssalter.

Utgangsforbindelsene med den alminnelige formel Ia kan fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel XII,

hvori R^ - R^ og X har den ovennevnte betydning, f.eks. lost i en lavere alkohol i nærvær av et syrebindende middel, omsettes med en lavere klor- eller brom- eddiksyrealkylester og de således erholdte forbindelser med den alminnelige formel II

hvori FL - R^ og X har den ovennevnte betydning og A står for lavere alkyl, på kjent måte, f. eks. ved koking i (3-metoksy-etanol, i nærvær av natrium-|3metoksyetanolat i 1 til 6 timer ved 100 til 130°C eller ved at etter foretatt hydrolyse forbindelsene med den alminnelige formel II, hvori A står for hydrogen, på kjent måte, f.eks. ved oppvarming ved 120 - 200°C

i 10 til 60 minutter underkastes en ringslutning.

Forbindelsene med den alminnelige formel Ia kan i likhet med forbindelsene med den alminnelige formel I oppdeles i optisk aktive eller cis eller transisomere former. Optisk aktive eller cis eller transisomere forbindelser med den alminnelige formel Ia kan dog fremstilles fra optisk aktive eller cis eller transisomere utgangsforbindelser. Optisk aktive eller cis- eller transisomere forbindelser med den alminnelige formel Ia kan anvendes for fremstilling av optisk aktive eller cis- eller transisomere forbindelser med den alminnelige formel I.

Utgangsproduktene med den alminnelige formel XII kan fremstilles på folgende måte:

Et amin med den alminnelige formel IV

hvori R1 - R^ har den ovennevnte betydning, kondenseres enten med en o-amino-benzosyreester med den alminnelige formel IXa

hvori X har den ovennevnte betydning og R står for en alkylgruppe med 1- h karbonatomer (f.eks. ved oppvarming av en ekvimolar blanding ved 1^0 - 200°C, fortrinnsvis i vakuum eller ved koking i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, som

dioksan, toluen, eller xylen under tilbakelop), eller med et

• isatosyre-anhydrid med den alminnelige formel IXb,

hvori X har den ovennevnte betydning (omsetningen forløper allerede ved værelsestemperatur i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformaud eller dimetylsulfoksyd under karbondiok-sydutvikling. Omsetningen kan fullstendiggjøres ved et kvarters oppvarming i vannbad).

De således erholdte o-amino-benzosyreamider med den alminnelige formel X

hvori R.j til R^ og X har den ovennevnte betydning, underkastes f.eks. ved koking i xylen, i nærvær av fosforpentoksyd eller i fosforoksyklorid, en ringslutning etter Bischler-Napieralski til forbindelser med den alminnelige formel XI hvori R.J - R^ og X. har den ovennevnte betydning, idet den aromatiske aminogruppe på forhånd hensiktsmessig skal være beskyttet ved innforing av en tosyl-, benzensulfonyl-, mesyl-eller lignende beskyttelsesgruppe. Disse beskyttelsesgrupper - kan innfores ved hjelp av en omsetning som forloper analogt med omsetningen etter Schotten-Baumann, og kan avspaltes igjen etter foretatt ringslutning, hensiktsmessig ved hydrolyse, f.eks. ved 2-15 timers henstand i konsentrert svovelsyre ved romtemperatur.

De således erholdte 3,V-dihydro-isokinoliner med den alminnelige formel XI reduseres fortrinnsvis ved hjelp av natriumborhydrid i kqkende etanol i 1-3' timer eller også.f.eks. ved katalytisk<->' hydrering i eddiksyre.i nærvær av en platina- eller nikkel-katalysator eller ved kjemisk reduksjon, f.eks. med sink, tinn eller jern i saltsyre, til de tilsvarende 1,2, 3,^-tetrahydro-

isokinoliner med den alminnelige formel XII.

Forbindelsene med den alminnelige formel XII kan også fremstilles ved hjelp av folgende fremgangsmåte: De ved kondensasjon av et amin med den alminnelige formel IV med et o-nitro-benzoylklorid med den alminnelige formel V, hvori X har den ovennevnte betydning, i et alkalisk reaksjons-medium, f.eks. i en losning av natriumhydroksyd i vann/tetrahydrofuran eller i en losning av natriumhydroksyd i vann/dioksan fremstilte forbindelser med den alminnelige formel VI hvori R.j - R» og X har den ovennevnte betydning, underkastes - som beskrevet ovenfor, - en ringslutning etter Bischler-Napieralski og de således erholdte 3,^-dihydro-isokinoliner med den alminnelige formel VII hvori R 1 - R^ og X har den ovennevnte betydning, reduseres fordelaktig ved hjelp av natriumborhydrid sammen med en Palladium-kull-katalysator til 1,2,3^-tetrahydro-isokinolinene med den alminnelige formel XII. En ytterligere metode for fremstilling av forbindelsene med den alminnelige formel XII består deri at en blanding bestående av forbindelser med den alminnelige formel XIII hvori R^ - R^ har den ovennevnte betydning, og forbindelser med den alminnelige formel XIV

hvori X har den ovennevnte betydning og hal står for klor eller brom, oppvarmes til koking i 2 til 6 timer, fortrinnsvis i nærvær

av tinnklorid eller, titantetraklorid, idet et overskudd av forbindelser med den alminnelige formel XIII er fordelaktig og det erholdes på denne måte forbindelser med den alminnelige formel

XV

hvori R1 - R^, X og hal har den ovennevnte betydning, idet disee forbindelser deretter behandles med ammoniakk i 2 til 12 timer ved 50 - 60°C i nærvær av kobberpulver og kobberklorid, hvorved det dannes forbindelser med den alminnelige foTmel XI, hvilke - som ovenfor beskrevet - kan omset bes videre til forbindelser med den alminnelige formel XII.

De ved hjelp av de ovenstående fremgangsmåter fremstilte rasemiske forbindelser med den alminnelige formel XII kan på kjent måte oppdeles i sine optisk aktive komponenter henholdsvis blandinger av diasteromere forbindelser med den alminnelige formel XII oppdeles i sine cis- eller transisomere former.

De i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den alminnelige formel I er ved romtemperatur krystalliserte sub-stanser som ved hjelp av organiske eller uorganiske syrer kan overfores i sine syreaddisjonssalter. For dette kommer som organiske syrer f.eks. fumarsyre, maursyre, eddiksyre, sitron-syre, maleinsyre, vinsyre, metansulfonsyre, salicylsyre i be-traktning og som uorganiske syrer saltsyre og svovelsyre.

De i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den alminnelige formel I og deres salter utmerker seg ved beroligende virkning på sentralnerve-systemet. Virkningen på sentralnerve-systemet manifesterer seg ved farmakologiske undersøkelser i en nedsettelse av bevegelsesaktiviteten for mus, en krampelosende virkning, i en vekselvirkning med heksobarbital, henholdsvis ved amfetaminantagonisme og ved hemming av spinalreflekser. En del av forbindelsene viser også blodtrykkseenkende og betennelseshemmende virkning (se lenger nede).

Av de i eksemplene beskrevne forbindelser viser samtlige med unntagelse av 2-klor-12,13-dimetoksy-5-metyl-5,6 ,7,9, 10,1 ^b-heksahydro-isokinolo/2,1-o^benzo/l ,l+7diazepin-6-on en beroligende virkning på sentralnervesystemet og kan derfor anvendes som sedativa, sovemidler, tranquilliserende forbindelser, angst-undertrykkere, muskelavslappere og antikonvulsiva.

Forbindelsen 2-klor-12,13-dimetoksy-5-metyl-5,6,7,9,10,1^b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/"l ,>+7diazepin-6-on utmerker seg ved særlig verdifulle antidepressive egenskaper og kan derfor finne anvendelse som antidepressivum.

Folgende forbindelser utmerker seg ved betennelseshemmende virkning: 5-metyl-5,6,7,9,10,1 ^fb-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo-/! , hj diazepin-6-on, 2-klor-5- (3'-dime1ylamino-propyl-1 ' )-5,6 ,7,9,10 , l^-b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/l ,Lt/diazepin-6-on? 2-klor-5-metyl-5,6 ,7,9,10 , 1^b-heksahydro-isokinolo-/2 ,1-d/benzo/"1 ,V diazepin-6-on ,pg2-trif luormetyl- 5-metyl- 5,6,7,9,10,1 >+b-heksahydro-isokinolo/"2 ,1-d/benzo/i j^t/diazepin-å-on.

Folgende forbindelser viser en blodtrykkssenkende virkning: 2-klor- 5-metyl- 5,6,7,9,10,1 >+b-heksahydro-isokinolo//2, 1 -d/-benzo /I ,14/(iiazepin-6-on, 5-metyl-5,6 ,7,9 ,10, 1^-b-heksahydro-isokinolo /2,1-47benzo/1 ,>t7diazepin-6-on, 2-klor-5,10,10-trimetyl-5,6 ,7 , 9,10,1 ^-b-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo-/l ^^iazepin-^-on og 2-klor-5-(3'-dimetylamino-propyl-1 ' )-5,6,7,9,10,1l+b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/l ,1t7-diazepin-6-on.

Forbindelsen 2-trifluormetyl-^netyl-5,6,7,9,10,1 ^b-heksahydro-isokinolo-/2,1-d/benzo/l j^tTdiazepin-lS-on utmerker seg utover dette ved analgetisk virkning.

Den daglig tilforte dose skal utgjore fra 25 til 200 milligram.

De nye forbindelser kan anvendes som legemiddel alene eller i tilsvarende preparatformer for oral eller parenteral tilforsel. For fremstilling av egnede preparatformer forarbeides forbindelsene med uorganiske eller organiske, farmakologisk indiffirente hjelpestoffer. Som hjelpestoffer anvendes f.eks.

For tabletter og drageer: Melkesukker, stivelse, talkum,

stearinsyre etc.

For siruper: Ror sukker, invertsukker-,

glukose- losninger etc.

For injeksjonspreparater: Vann, alkoholer, glycerol,

planteoljer og lignende.

Videre kan preparatene innholde egnede konserverings-, stabili-serings- , fukte- midler, losningsf ormidlere, sotnings- og farge-stoffer, aromabestanddeler etc.

I den utstrekning de anvendte utgangsforbindelser med de alminnelige formler,IV, V, IXa, IXb, og XIII er ukjente, kan de fremstilles på kjent måte, forbindelsen med den alminnelige formel XII, hvori R^ - og X står for hydrogen, er kjent fra J. Gen. Chem. (U.S.S.R.) r}, <1>*91-6 (19^3) ■

I de etterfølgende eksempler, som skal illustrere utforelsen av fremgangsmåten, er alle temperaturangivelser i grader Celsius og er korrigert.

Eksempel 1: 5-metyl-5,6,7,9,10,iVb-heksahydro-isokinolo-/ 2, 1- d7benzo/" l , 1t7diazepin- 6- on- hydroklorid.

1 g 5,6,7,9,10,1lfb-heksahydro-isokinolo/2,1-d7benzo/"l , kj-diazepin-6-on loses i 6 cm^ dimetylformamid. Deretter tilsettes 0,1<*>+ g natriumhydrid (56 % i mineralolje) og den således dannede blanding oppvarmes i 30 minutter ved 80°C. Etter at temperaturen er nådd 80°C tilsettes til den erholdte blanding en losning av

0,58 g metyljodid i 3 cm^ dimetylformamid i lopet av 30 minutter.

Etter avsluttet tilsetning holdes temperaturen enrå i en time ved 80°C. Deretter avdampes losningsmidlet i vakuum, resten loses i 8 cm^ aceton og gassformet, tort hydrogenklorid inn-

fores. Derved faller den i overskriften nevnte forbindelse ut. Smeltepunkt 260 - 262°C.

Det som utgangsforbindelse anvendte 5,6,7,9,10,lVb-heksahydro-isokinolo/2 ,1-d/benzo/1 j^f/diazepin-é-on kan fremstilles på

folgende måte:

a) 1-(2-amino-fenyl)-2-karboksymetyl-1,2,3,^-tetrahydro-

isokinolin.

En blanding bestående av 2 g 1-(2-amino-fenyl)-1 ,2,3 ,^f-tetrahydro-isokinolin, 3 g etylbromacetat, 1 g trietylamin i 10 cm^

etanol oppvarmes i 2 1/2 time til koking under tilbakelop.

Lbsningen inndampes deretter til torrhet, resten loses i 20 cm<J>

etanol og 10 cm^ 2N vandig natriumhydroksyd-losning og den således erholdte losning oppvarmes i 1 time ved 60°C. Etter tilsetning av 10 cm^ 2N saltsyre avdampes etylalkoholen i vakuum, hvorved 1- (2-amino-f enyl)-2-karboksymetyl-1 ,2 ,3 ,!+-tetrahydro-isokinolin med et smeltepunkt 100-130°C (uskarpt) utkrystalliserer.

b) 5,6,7,9,10,1I+b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/i , k7-di^ze^in-6-on^

De rå 1 -(2-amino-fenyl)-2-karboksymetyl-1,2,3,^-tetrahydro-

isokinolin oppvarmes i 30 minutter ved 160°C. Den krystalline rest omkrystalliseres deretter fra etanol hvorved det erholdes 5,6,7,9,10,1 ^b-heksahydro-isokinolo-/^, 1 -d/benzo/l ,^/diazepin-

6- on.

Eksempel 2: 2-klor-5-etyl-5,6,7,9,10,1 ^-b-heksahydr o-isokinolo/ 2 , 1 - d7benzo/ l . 1t7diazepin- 6- on.

6g 2-klor-5,6,7,9,10,1lfb-heksahydro-isokino'lo/2,1-d/benzo-/l , kj diazepin-6-on loses i 25 cm^ renset dimetylformamid. Til den erholdte losning tilsettes på en gang 1 ,03 g natriumhydrid {%%

i mineralolje) og den erholdte losning oppvarmes ved 90-100°C. Etter roring i 30 minutter blir losningen melkeaktig hvit hvor-etter 3,56 g etyljodid lost i 5 cm^ absolutt dimetylformamid tilsettes i lopet av 1 time. Deretter holdes den erholdte losning i ytterligere 90 minutter ved 90 - 100°C. Deretter fjernes losningsmidlet i vakuum og resten-loses i 150 cm^ kloroform,

som var vasket to ganger med 75 cm 3 vann, og losningen torres over natriumsulfat. Etter avfiltrering fjernes kloroform under redusert trykk. Den tilbakeblivende brune olje krystalliseres fra 80 cm^ 95% etanol ved henstand ved 0°C. Krystallene frafiltreres og vaskes med 10 cm^ etanol. Det således erholdte 2-klor-5-etyl- 5,6,7,9,10,l^b-heksahydro-isokinolo/2, 1 -d^-benzo /i ,1t/diazepin-6-on smelter ved 168 - 170°C. Etter to ytterligere omkrystalliseringer fra etanol stiger smeltepunktet til 171 - 173°C

Under anvendelse av den ovenfor beskrevne fremgangsmåte fås ved omsetning av 2-klor-5,6 ,7 ,9 ,10,1 Vb-heksahydro-isokinolo/2,1-dj7 benzo/l ,^t7diazepin-6-on med metyljodid-forbindelsen 2-klor-5-metyl-5,6,7,9,10,1lfb-heksahydro-isokinolo-/2,1-d/benzo//l diazepin-6-on med et smeltepunkt 95-97°C. Hydrokloridet smelter ved 267-270°C.

Det som utgangsforbindelse anvendte 2-klor-5,6 ,7 ,9,10 ,1 *+b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/1 ,>+7diazepin-6-on kan fremstilles på folgende måte:

a) ^ zi^ z^^ 2^ Illz^ z^ i^ £:2z5z^ 2£' z£2l} S^ i§i

En losning av 6 g 2-nitro-5-klor-benzoylklorid i 6 cm^ dioksan

tilsettes dråpevis under sterk roring i lopet av 30 minutter en blanding av 3 g (3-f enetylamin og 1 g natriumhydroksyd i 15 cmJ•3 vann og 5 cm^ dioksan ved 35 - ^-0°C. Deretter rores i 30 minutter. Ved tilsetning av mer vann krystalliserer den i overskriften nevnte forbindelse og omkrystalliseres fra etylacetat-dietyleter.. Det således erholdte N- ((3-f enetyl)-2-nitro-5-klor-benzamid krystalliserer i hvite prismer med et smeltepunkt 102 - 10<l>f°C.

k) 1 il 2-nitro=5-klor=f enyl) -3 jl+zdihvdro-isokinolin^

Til den varme losning av 1 g N- ((3-f enetyl)-2-nitro-5~klor-

benzamid i 5 cm^ xylen tilsettes 2 g fosforpentoksyd og den dannede blanding oppvarmes i 5 timer til koking under tilbake-

lop. Deretter avdampes det organiske løsningsmiddel i vakuum og den kleblige rest tilsettes isblandet vann. Det erholdte vandige skikt ekstraheres med dietyleter, hvorved ikke-omsatt utgangsmaterial gjenvinnes. Deretter gjores det vandige skikt alkalisk med hjelp av konsentrert natriumlut. Det derved ut-

felte krystalline produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra dietyleter/pentan. Det således erholdte 1 -(2-nitro-5-klor-fenyl)-3 ,*+-dihydro-isokinolin krystalliserer i gule prismer med et smeltepunkt l2*f-125°C.

c) li (2-amino=5ikior^f eny^)-i

10 g 1-(2-nitro-5-klor-fenyl)-3dihydro-isokinolin loses i

^0 ml metanol og 20 cm^ dioksan og til den således erholdte losning tilsettes 0,5 g palladium-kull-katalysator (10$

palladium) i 50 cmJ 3 metanol og 15 cmJ 3 vann. Denne blanding tilsettes i lopet av >+5 minutter ved 50-60°C en losning av 7 g natriumborhydrid i 50 cm<J> metanol. Deretter spaltes overskudd av natriumborhydrid ved tilsetning av eddiksyre og katalysatoren frafiltreres. Ved tilsetning av 2N vandig natriumhydroksyd-

losning gjores blandingen alkalisk og fortynnes deretter med vann, hvorved 1 -(2-amino-5-klor-fenyl)-1,2,3,^-tetrahydro-

isokinolin utkrystalliseres. Etter omkrystallisering fra metanol/ vann smelter forbindelsen ved 135 - 136°C.

d) 1 -(2-amino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-1,2,3,^-

— ~~ ~- — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —— — — — — — — — — — — — — — — —" — —

iSJl§&Z^r2lis2^iS2ii&i

En blanding bestående av 5 g 1 -(2-amino-5-klor-fenyl)-1,2,3 tetrahydro-isokinolin, h g etylbromacetat, 2,5 g trietylamin og 1 g natriumjodid i 100 cm-J etanol oppvarmes i 2 timer under tilbakelop. Deretter inndampes reaksjonsblandingen til torrhet og resten loses i 150 cm^ etanol og ^0 cm^ 2N vandig natriumhydroksyd-losning. Den erholdte losning oppvarmes i 3 timer ved 60°C.

Deretter avdampes alkoholen i vakuum, i det ikke omsatt utgangsmaterial faller ut. Etter frafiltrering tilsettes kO cm^ 2N saltsyre til filtratet, hvorved reaksjonsproduktet faller ut som fine hvite krystaller. Etter omkrystallisering fra etanol erholdes 1-(2-amino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-1,2,3,V-tetrahydro-isokinolin med et smeltepunkt 163-165°C. e) 2-klor-5,6,7,9,10,1^b-heksahydro-isokinolo/2,1-d7 benzo^*;i_1lt7diazep_in-6-on.

Det rå 1-(2-amino-5-klor-fenyl)-2-karboksymetyl-1,2,3,^-tetrahydro-isokinolin oppvarmes i 30 minutter ved 170°C. Deretter omkrystalliseres det krystalline råprodukt fra etanol og derved erholdes 2-klor-5,6 ,7,9,10 , l^fb-heksahydro-isokinolo/2,1-d/ benzo/l ,!t7diazepin-6-on med et smeltepuhkt 220-222°C.

Eksempel 3: 2-klor-5-etyl-5,6,7,9,10,1 ^-b-heksahydro-isokinolo/ 2. 1- d7benzo/' l , IfJ7dia2epin- 6- on.

Til en losning av 2 g 2-klor-5,6 ,7,9,10, 1^-b-heksahydro-isokinolo

/2 ,1-d/benzo//l ,lt7d.iazepin-6-on i 25 ccm dimetylsulf oksyd tilsettes 0,8 g kalium-tert.-butoksyd. Deretter holdes blandingen i 15 minutter ved'romtemperatur og tilsettes deretter dråpevis 1 g etyljodid. Den således erholdte reaksjonsblanding holdes

over natten ved romtemperatur og fortynnes deretter langsomt med vann. Herved faller 2-klor-5-etyl-5,6 ,7,9-10,1>+b-heksahydro-isokinolo/2,1-d7benzo/"1 ,lt/diazepin-6-on ut i form av hvite nåler.

Eksempel h: 2-klor-5-propargyl-5,6 ,7,9 ,10 , 1^4-b-heksahydro-isokinolo/" 2. 1 - d7benzo/* 1 .^ fc/ diazepin- 6- on.

Tilsaarende den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte erholdes ved omsetning av 6 g 2-klor-5,6,7,9,10,1^b-heksahydro-isokinolo /<2>,1-d<y>benzo/1! ,<l>t7diazepin-6-on, 1,03 g %% natriumhydrid og 2,88 g propargylbromid den onskede forbindelse 2-klor-5-propargyl-5, 6,7,9,10,1 ^-b-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo/l ,1t7diazepin-6-on med et smeltepunkt 168-170°C.

Eksempel 5: 2-klor-J-allyl-5,6,7,9,10,1^fb-heksahydro-isokinolo/ 2, 1 - cj/ benzo/ l , 1t7diazepin- 6- on.

Tilsvarende den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte erholdes ved omsetning av 6 g 2-klor-5,6 ,7 ,9 , 10 ,11+b-heksahydro-isokinolo /2,1-d7benzo/"1 j^Jdiazepin-å-on, 1,03 g 56$ natriumhydrid og 2,9 g allylbromid den onskede forbindelse 2-klor-5-allyl-5,6-7,9,10,1 M-b-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo/j ,4/diazepin-6-on med et smeltepunkt 159-160°C.

Eksempel 6: 2-klor-5-propyl-5,6 ,7,9,10,1 ^-b-heksahydro-isokinolo/ 2, 1 - d7benzo/* 1 , lb7diazepin- 6- on.

Tilsvarende den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte erholdes ved omsetning av 6 g 2-klor-5,6 ,7,9,10 ,1 *+b-heksahydro-isokinolo /2,1-d/benzo/1 ,Lt/diazepin-6-on, 1,03 g 56$ natriumhydrid og

*+,1 g propyljodid den onskede forbindelse 2-klor-5-propyl-5,6., 7,9,10,1 ^fb-heksahydro-isokinolo/2 ,1 -d/benzo/"1 , hJålSiZ& g- ln- 6- on

.med et smeltepunkt 187-190°C

Eksempel 7: 2-klor-5~(3'-dimetylaminopropyl-1')-5,6,7,9,

10,1 ^-b-heksahydro-isokinolo/2 ,1 -d/-benzo/l ,^7 diazepin- 6- on- dihydroklorid.

Tilsvarende den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte erholdes ved omsetning av 8 g 2-klor-5,6,7,9,10,1^b-heksahydro-isokinolo

/2 ,1-d7benzo/l ,Lt/diazepin-6-on, 1,39 g 56$ natriumhydrid og <>>+,88 - g 3-klor-1-dimetylaminopropan den onskede forbindelse 2-klor-5-(3 ' - dimetylamino-pr opyl-1 ')-5,6,7,9,10,1 *+b-heleahydr o- isokinolo /2 ,1-d/benzo/1 j^diazepin-é-on-dihydroklorid med et smeltepunkt 193-200°C, (spalting).

Eksempel 8: 2-klor-12,13-dimetoksy-5-metyl-5,6,7,9,10,1 hb-heksahydro-isokinolo/2 ,1 -d7benzo/*1 ,^/diazepin-6- on.

Tilsvarende den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte erholdes

ved 'omsetning av 2-klor-12,13-dimetoksy-5,6,7,9,10,iVb-heksahydro-isokinolo/"2,1-<i7benzo/l ,V7diazepin-6-on med metyljodid

den onskede forbindelse 2-klor-12,13-dimetoksy-5-metyl-5,6, 7,9,10,1 ^-b-heksahydro-isokinolo/2,1 -d/benzo/1 ,>+/diazepin-6-

on med et smeltepunkt 175-177°C.

Det som utgangsforbindelse anvendte 2-klor-12,13-dimetoksy-5,6,7,9,10,1^b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/1,V7diazepin-

6-on erholdes ved å gå ut fra homoveratrylamin som aminkompo-

nent på samme måte som det i tilslutningen til eksempel 2 er beskrevet for 2-klor- 5,6 ,7 ,9,10,11+b-heksahydro-isokinolo/2 ,1 -d/ benzo/*1 ,^t/diazepin-6-on.

Eksempel 9: 2-trifluormetyl-5-metyl-5,6,7,9,10,1 hb-heksahydro-isokinolo/2 ,1 -d/benzo/l ,!+/diazepin-

6- on.

Tilsvarende den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte erholdes

ved omsetning av 2-trif luormetyl-5,6 ,7,9 ,10 ,1 ^-b-heksahydro-isokinolo/2 ,-1 -d/benzo/1 , H/diazepin-6-on med metyljodid den onskede forbindelse 2-trifluormetyl-5-metyl-5,6,7,9,10 j<l>^b-heksahydro-isokinolo/2 ,1-d/benzo/1 , M/diazepin-6-on. Smeltepunkt for hydrokloridet er 221-225°C.

Det som utgangsforbindelse anvendte 2-trifluormetyl-5,6,7,~9,10, lVb-heksahydro-isokinolo/2,1-cl/benzo/l ,<>>t/diazepin-6-on erholdes ved å gå ut fra 2-nitro-5-trifluormetyl-benzoyl-klorid som syrekomponent på samme måte som det i tilslutning til eksempel 2 er beskrevet for 2-klor-5,6,7,9,10,1^b-heksahydro-isokinolo /2,1 -d7benzo/l ,1t/diazepin-6-on.

Eksempel 10: 2-klor-5,10 ,10-trimetyl-5,6 ,7 ,9 ,10 ,1 >+b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/l,Vdiazepin-

6- on.

Tilsvarende den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåte erholdes

ved omsetning av 2-klor-10,10-dimetyl-5,6,7,9,10,1 l+b-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/l ,Lt7diazepin-6-on med metyljodid den onskede forbindelse 2-klor-5,10 ,10-trimetyl-5,6 ,7 ,9 ,10 ,1 *fb-heksahydro-isokinolo/2,1-d/benzo/1 ,1t/diazepin-6-on med et smelte-

punkt 190-19^0.

o

Det som utgangsforbindelse anvendte 2-klor-10,10-dimetyl-5,6,7,9,10, 1 Vb-heksahydro-isokinolo/J^, 1 -d/benzo/Tj^diazepin-é-on erholdes

ved å gå ut fra 2-mety1-2-feny1-propylamin som aminkomponent på

damme måte som det i tilslutning til eksempel 2 er beskrevet for 2-klor-5,6,7,9,10,11+b-heksahydr o-isokinolo/J2,1 -d7benzo/T ,>±7<}iazepin-6-on.

Claims

Analogi-fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 5,6,7,9,10,1 ^b-heksahydro-isokinolo/j2,1 -d/benzo/T j^diazepin-é-on-forbindelser med den alminnelige formel I

hvori R.| og R2 hver står for hydrogen eller metoksygruppen, R^ og R^ står hver for hydrogen eller metylgruppen, X står for hydrogen, klor eller trifluormetylgruppen og Rg står for en alkylgruppe med 1 —karbonatomer,. en alkinyl- eller alkenylgruppe med hver 3 eller k- karbonatomer eller en lavere dialkylaminoalkylgruppe, eventuelt deres optisk aktive eller cis- eller transisomere former og/eller deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at eventuelt optisk aktive og/eller eventuelt cis- eller transisomere forbindelser med den alminnnelige formel Ia hvori R^ - R^ og X har den ovennevnte betydning, omsettes med forbindelser med den alminnelige formel III hvori Rg har den ovennevnte betydning og Y står for klor, brom eller jod, eventuelt erholdte racemiske 5?6,7,951 0,1 ^-b-heksahydro-isokinolo/2,1 - <£poenzo£\ j^diazepin-é-on-forbindelser med den alminnelige formel I oppdeles i sine optisk aktive former henhv. eventuelt erholdte blandinger av diastereomere 5, 6 ,7 5 9 j10,1^-b-heksa-hydro-isokinolo/2,1 -d/benzo/JI ,1+7diazepin-6-on-forbindelser med den alminnelige formel I oppdeles i sine cis- eller transisomere former, og de således erholdte, eventuelt optisk aktive og/eller cis- eller transisomere 556,7595lO,1*fb-heksa-hydro-isokinolo/j2,1 -d_7 benzo/! ,1t7diazepin-6-on-forbindelser med den alminnelige formel I overfores deretter eventuelt i sine syreaddisjonssalter.