NO761537L - - Google Patents

Description

"Nye organiske forbindelser og fremgangsmåte for deres fremstilling".

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye hetrocykliske forbindelser med formel I

hvori

står for hydrogen, en lavere alkylgruppe eller halogen,

R2står for en lavere alkyl-, lavere alkenyl- eller hydroksyalkylgruppe og

R- står for en gruppe med formel II

idet X betyr oksygen eller svovel, R4betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe, D betyr en rett eller forgrenet alkylengruppe c»g betyr en lavere alkylgruppe eller en lavere hydroksyalkyl-gruppe eller R^og R^danner sammen med nitrogenatomet en seksleddet mettet hetrocyklisk rest, som kan inneholde nitrogen som et ytterligere hetroatom, idet dette annet nitrogenatom kan være substituert med en lavere alkyl- eller lavere hydroksyalkylgruppe, eller står for en gruppe med formel III idet m betyr tallet 0 eller 1 og Y betyr svovel, oksygen eller en iminogruppe som kan være substituert med en lavere alkyl- eller hydroksyalkylgruppe, eller står for en gruppe med formel IV . idet Z'står for NH eller for , for en gruppe med formel V hvori R^, R2og m har den ovennevnte betydning, idet alltid i det enkelte tilfellet begge m, begge R^og begge R2er like, for en gruppe med formel VI hvori Z har den ovennevnte betydning og enten A betyr oksygen eller svovel og B betyr CH-gruppen eller står A betyr svovel eller en N-Rg-gruppe, idet R& står for en lavere alkyl- eller lavere hydroksyalkylgruppe, og B betyr nitrogen, eller står for en gruppe med formel VII hvori D har den ovennevnte betydning og Rg betyr hydrogen eller en lavere alkyl- eller lavere hydroksyalkyl-gruppe. Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I er at en forbindelse med formel VIII

hvori R-^g R^har den ovennevnte betydning og R^står for halogen under utelukkelse av vann omsettes med en forbindelse med formel

IX

hvori r| står for restene med formel II, III, IV, VI eller VII, idet X, R^, R^,m, Y, A, B, D og Z har den ovennevnte betydning, eller står for resten med formel X

hvori m har den ovennevnte betydning og begge er like.

Fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen kan f.eks. gjennomfores ved at en forbindelse med formel VIII loses eller suspenderes i et vannfritt, under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel, f.eks. i et aromatisk eller alifatisk eventuellt klorert hydro-karbon, som benzen eller kloroform, eller i et Di(lavere) alkylamid som dimetylformamid, en forbindelse med formel IX tilsettes og

reaksjonenogjennomfores foretrukket ved forhoyet temperatur, spesielt ved koketemperaturen for reaksjonsbiandingen. Omsetningen kan imidlertid også utfores etter sammenblanding av reaksjonskomponentene uten losningsmiddel i smelte. Betyr R^ i formel IX en rest med formel X, omsettes fordelaktig et mol av en forbindelse med formel IX med tD mol av en forbindelse med formel VIII.

Ved omsetningen av en forbindelse med formel IXa

hvori RgOg D har den ovennevnte betydning og som utgjor et spesialt tilfelle av formel IX, med en forbindelse med formel VIII erholdes alt etter det anvendte molforhold forbindelser med formel Ia formel Ib

hvori Ri, R2/R^og D har den ovennevnte betydning og som utgjor et spesialtilfelle av. forbindelsene med formel I.

Anvender man en forbindelse med formel IXa i overskudd, dannes

i det derved oppstående alkaliske reaksjonsmedium overveiende forbindelser med formel Ib, mens det ved et molforhold på 1:1 spesielt dannes forbindelser med formel Ia. Fra reaksjonsblandingen kan reaksjonsproduktet isoleres og eventuellt renses ved hjelp av kjente metoder.

De ved R2representerte lavere alkyl- og lavere hydroksyalkylgrupper kan være rettkjedet eller forgrenet, har foretrukket 1 til 6 karbonatomer og står spesielt for metyl henholdsvis for hydroksy-etyl, de lavere alkenylgrupper har foretukket 2 til 6 karbonatomer og står_spesielt for venyl eller allyl. De ved R-^representerte lavere alkylgrupper har foretrukket I til 4 karbonatomer og betyr spesielt metylgruppen. De ved R^, R^og Rg symboliserte lavere alkylgrupper har foretrukket 1 til 4 karbonatomer og betyr spesielt.-;; metyl- eller etylgruppeh. De ved R^ og Rg symboliserte lavere hydroksyalkylgrupper har foretrukket 1 til 4 karbonatomer og står spesielt for hydroksyetylgruppen. De ved D symboliserte lavere alkylengrupper har foretrukket 1 til 6, spesielt 1 eller 3 karbonatomer, R_ står foretrukket for klor eller brom.

Foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R1står for hydrogen, klor eller metyl og R2står for lavere alkyl. Videre er foretrukket spesielt forbindelser med formel I, hvori R^ står for en gruppe med formel II, idet D betyr en alkylengruppe med 2 eller 3 karbonatomer og X R2oog R5har den ovennevnte betydning, men hvis R^og R^danner en heterocyklisk ring med nitrogenatomet, symboliserer denne foretrukket en substituert piperazinylrest, for en gruppe med formel III, hvori m betyr 0 og Y har den ovennevnte betydning, for en gruppe med formel IV, hvori Z har den ovennevnte betydning, for en gruppe med formel V hvori m betyr 0, for. en gruppe med formel VI, idet Z betyr gruppen NH-N=Cog den femleddede

NH2

heterocykliske ring av en furyl- eller en 1-metylimidazolylgruppe, eller for en gruppe med formel VII hvori R,, har den ovennevnte betydning D; står for metylengruppen.

Utgangsforbindelsene med formel VIII er nye og kan erholdes ved at en forbindelse med formel XI

hvori og R2har den ovennevnte betydning, halogeneres. For denne omsetning kan de for halogeneringer vanlige halogenerings-midler og reaksjonsbetingelser anvendes, f.eks. kan man anvende fogforpentaklorid og foreta omsetningen ved forhoyet temperatur, foretrukket ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen og under utelukkelse av fuktighet. Utgangsforbindelsene med formel XI

er likeledes nye og kan erholdes ved at en forbindelse med formel

XII

hvori R2har den ovennevnte betydning og Rg står for en lavere alkylgruppe, kondenseres med en forbindelse med formel XIII

hvori R1har den ovennevnte betydning.

Denne kondensasjon utfores foretrukket i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel, f.eks. i en lavere alkohol som metanol eller etanol eller et Di-(lavere) alkylamid som dimetylformamid og gir ved romtemperatur eller forhoyet temperatur, foretrukket ved romtemperatur, uten vanskeligheter reaksjonsproduktet. Omsetningen kan imidlertid også utfores etter sammenblanding av reaksjonskomponentene uten losningsmiddel i smelte.

Forbindelsene med formel XII og XIII er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henholdsvis analogt med i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel I og deres farmakologisketålbare syre-addisjonssalter har ved liten giftighet interessante kjemo-terapeutiske egenskaper og kan folgelig anvendes som medisin.

De utfolder en antiparasitt-virksomhet, spesielt mot amober og trichomonader. For konstatering av denne virkning mot amober og trichomonader in vitro ble den minimale letale konsentrasjon (MLK) bestemt ved en rekke fortynningsprover etter 48 timers inkubasjon ved 37°C. Forbindelsene viste seg amobiside ved en konsentrasjon på fra 0,8 til 100 jiig/ml. Den trichomonacide virkning kunne påvises i en konsentrasjon fra 0,005 til 0,4 ^jg/ml. Proven mot trichomonader skjedde in vivo i mus og rotter henholdsvis mofctamober i rotte og hamster. Virkningene lot seg bekrefte ved disse dyreforsok i doseringer på 3 ganger 1,5 til 150 mg/kg. Forbindelsene med formel I viste seg derved egnet for kjemo-tefapautisk behandling av amobiasis og trichomoniasis i mennesker og dyr.

For denne anvendelse avhenger den tilforte dose av den anvendte forbindelse og tilforselsmåten så vel som behandlingstypen. Ved anvendelse av forbindelser med formel I mot amobiasis erholdes ved storre pattedyr tilfredsstillende resultater ved tilforsel av den daglige dose på 400 til 3000 mg og mot trichomoniacis på 250 til 700 mg. Denne mengde kan eventuellt tilfores i tilsvarende mindre doser 2 til 4 ganger daglig eller i retardform. Forbindelsen 2-(l-metyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4(2-(4-(2-hydroksyetyl)-l-piper-azinyl) etylthio)chinazolin og 2-(l-metyl-5-nitro-2-imidasolyl0 4-(2-dietylamino )etyltio)chinazolin viste seg spesielt effektive.

Videre Kar forbindelsene med formel I også en hemmende virkning overfor mykoplasmer, påvist ved undersøkelser in vitro med rekke fortynningsprove og in vivo ved rotte-polyarthritismodell under anvendelse av forskjellige mykøplasmestammer. Denne hemmende virkning ble fastslått fra en konsentrasjon på 0,8 til 6, 2.ug/ml. Folgelig kan de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen frem- stilte forbindelser anvendes som hemmstoffer ved mykoplasmevekst.

For denne anvendelse avhenger den tilforte dose av den anvendte forbindelse og tilforselsmåte og behandlingstype. For eksempel anvendes de som bestanddel i drikkevann eller injeksjonslosninger.. Daglig dose utgjor ca. 50 til 100 mg/kg legemsvekt ved

subkutan.og ca. 100 til 200 mg/kg legemsvekt ved peroral tilforsel. Ved storre pattedyr erholder man tilfredsstillende resultater ved tilforsel av en daglig dose på 3,5 til 7 g ved subkutan henholdsvis 7l>t±l 10 g ved peroral tilforsel. Denne mengde kan eventuellt tilforesli tilsvarende mindre doser to-

til fire ganger daglig i retardform.'Spesielt viste seg effektiv forbindelsene 2- (l-metyl-5-nitro-2-imidazolyl ).-"4 (2- (4-2-hydroksyetyl--1-piperazinyl) etyltio)chinazolin og 2-(l-metyl-5-nitro-2-imidazolyl)

-4-(2-hydroksyetyl)amino) etoksy)-6-metylchinazolin.

Forbindelsene med formel I kan anvendes oral, enteral eller

også parenteral. Ved fremstilling av tilsvarende tilforselsformer kan forbindelsene med formel I dannes med tilsvarende bærer- og hjélpe-stof f er, som lactose, maisstiv.else, talkum, magnesiumsterat etc.

I de etterfølgende eksempler som skal illustrere oppfinnelsen,

er alle temperaturangivelser i grader<n>e.

Eksempel 1: 2-( l- metyl- 5- nitro- 2- imidasolvl)- 4-(2-(( 2- hydroksyetyl) amino) etoksy- chinazolin 4 g 2-(l-metyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-klorchinazolin og 1,6 g dietanolamin suspenderes i 25 ml dimetylformamid og oppvarmes i 1% time ved 100°C. Etter avkjoling avsuges fra krystallisatet

'Cs o vaskes med tetrafuran og vann og torkes. Smeltepunkt: 236 - 239 C.

Det som utgangsprodukt anvendte 2-(l-metyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-klorchinazolin kan fremstilles på folgende måte:

a) 2- (l-metyl-5-nitroir2-imidazolyl )-4-chinazolon

20,4 g l-metyl-5-nitro-2-imidasolylcarbiminoetyleter og 14,1 g 2-aminobenzosyre loses i 245 ml metanol og settes bort i 6 dager ved romtemperatur hvorved det inntrer krystallisasjon. Det avsuges, ettervaskes med metanol og torkes.

Smeltepunkt 256 - 260°.

b) 2-Il-metyl-5-nitxo-2-imidazolyl2-4-k^

25 g 2-(l-metyl-5-nitro-3-imidazolyl)-4-chinazolon og 26,2 g

fosforpentaklorid suspenderes i 150 ml fosforoksytriklorid og oppvarmes til koking i 3 timer, deretter inndampes i vakuum ved 12 torr, resten opptas i metylenklorid og det omrores med vann i en time ved romtemperatur. Deretter innstilles alkalisk med natriumbikaronat og ekstraheres grundig med metylenklorid. Etter torkning med magnesiumsulfat og behandling med dyrekull fra-fil treres og det inndampes deretter ved 30°C/12 torr, resten tilsettes 'eter, avsuges eller vaskes rikelig med eter.

Smeltepunkt 178 - 181°.

Analogt som beskrevet i eksempel I kan også de folgende forbindelser med formel I erholdes (eksempel 2}til 23): Eksempel_2: 2-( l- metvl- 5- nitro- 2- imidasolvl)- 4( 2-( 4- ( 2- hydroksvetvl )- l- piperasinvl ) etvlfcibd>chinazolin Smeltepunkt: 240 -245°

Eksempel_3£ 2-( l- metvl- 5- nitro- 2- imidasolvl)- 4-hvdrazolin- N-( 1- adamantvlcarbimino) chinazolin Smeltepunkt: 290 - 293°

Eksempel_4: 2-( l- metvl- 5- nitro- 2- imidazolyl)- 4- N- tio-morfolinylchinazolin

Smeltepunkt: 209 - 211°

Eksempel_5_: 2- ( l- metyl- 5~ nitro- 2-- imidazolyl )- 4- ( 2- dietyl-amino) etyltia) chinazolin

Smeltepunkt: 106 - 109°

Eksempel_6_: 2- ( l- metyl- 5- nitro- 2- imldazolyl )-4-(( 2-( 4- N- metyl)- l- piperazinyl) etylthio-chinazolin

Smeltepunkt: 150 - 153°

<Ek>sempel_7: 2-( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl)- 4-(1-adamåmantylamino) chinazolin

Smeltepunkt: 216 - 218°

Eksempel 8: 2-( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl)- 4-( N-metylpiperazinyl) chinazolin

Smeltepunkt: 274 - 276° (spalting)

Eksempel 9:. 2-( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl)- 4- china-zolinyl- N-( 5- nitro£uryl- 2- carboksamid) hydrazon Smeltepunkt 280 - 285°

Eksempel 10:2-( l- metvl- 5- nitro- 2- imidazolyl)- 4( 2-(( 2-hydroksypropyl) amino) propoksy) chinazolin Smeltepunkt: 230 - 233°

Eksempel 11: 2-( l- metyl- 5- nitro- 2- imidasolyl)- 4-(( 2-hydroksyetyl) amino) chinazolin

Smeltepunkt: 253 - 257°

Eksempel_12_: 2- ( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl )- 4- ( 2-(( 2-hydroksyetyl) amino) etoksy)- 7- klorchinazolin Smeltepunkt: 98 - 103°

Det som utgangsmaterial anvendte 2-(l-metyl-5-nitro-2-imidasolyl) ~~ )4, 7-diklorchinazolin kan erholdes analogt med det som er beskrevet i eksempel 1.

Smeltepunkt: 220-225°

Eksempel_13: 2-( l- metvl- 5- nitro- 2- imidazolyl)- 4-( 2-(( 2-fivdroksyetyl) aminoetoksy)- 6- metylchinazolin Smeltepunkt: 224 - 228°

Det som utgangsmaterial anvendte 2-(l-metyl~5-nitro-2-imidazolyl)-4-klor-6-metylchinazolin kan erholdes analogt med det som er beskrevet i eksempel 1.

Smeltepunkt: 164 - 167°

Eksempel_14_: 2- ( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl )-4- ( 2- ( 4- ( 2-hvdroksyetyl)- l- piperazinyl) etylthio)- 6-metylchinazolin

Smeltepunkt: 145 - 148°

Eksempel_15_: 2 - ( l- metyl- 5- nitro- imidazolyl)- ( 4- hydroksy-etylpiperazinyl) chinazolin

Smeltepunkt: 261 - 263°

Eksempel_16£2-( l- metyl- 5- nitro- 2- imidasolyl)-( 4- ( N- mor-folinyl)) chinazolin

Smeltepunkt 227 - 230°

Eksempel_17: 2-( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazol)-( N- metyl-N- hydroksyetyl)) chinazolin

Smeltepunkt: 175 - 178°

Eksempel 18j: 2- ( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazoly:l )-4-chinazolinyl- N-( l- methyl- 5- nitro- 2- imidazolyl-karboksyamid) hydroazon

Sméltepunkt: 312 - 316°

Eksempel_l9j!N, N- bis- ( 2- ( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl

4, 4'- chinazolinylpiperazin

Smeltepunkt: 337 - 342°

Eksempel_20£2-( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl)- 4-( 2-( 4-( 2-hydroksyetyl)- l- piperazinyl) etyltio)- 6-klorchinazolin

Smeltepunkt: 132 - 135°

Eksempel 21_: 2- ( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl )-4- ( 2- (( 2-hydroksyetyl) amino) etoksy)- 6- klorchinazolin Smeltepunkt: 158 - 162°

Eksempel_22_: 2- ( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl )- 4- ( 2- ( 4- ( 2-hydroksye tyl)- 1- pipera zinyl) e tyltio)- 7- klorchinazolin

Smeltepunkt: 140 - 146°

Eksempel_23: 2-( l- métyl- 5- nitro- 2- imidazolyl)- 4-( 2-(( 2-hydroksyetylamino) etyltio) chinazolin

Smeltepunkt: 235 - 240°

Eksempel 24: 2-( l- metyl- 5- nitro- 2- imidazolyl)- 4-( N- di(2-hydroksvetyl) amino) chinazolin

En suspensjon av 6 g 2-(l-metyl-5-nitro-2-imidazolyl)-4-klorchinazolin og 12 g dietanolamin i 40 ml dimetylformamid oppvarmes i 1 time under utelukkelse av fuktighet ved 100°C. Stter avkjoling tilsettes destillert vann hvorved krystallisering inntrer. Det avsuges, loses i kloroform, torkes med magnesiumsulfat og behandles med dyrekull. Etter filtrering konsentreres kloroformlosningen, den oljeaktige rest tilsettes eter og utfelt krystalcbisat avsuges. Det vaskes med eter og torkes under vann-strålevakuum ved romtemperatur.

Smeltepunkt: 175 - 177°.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser med formel I

   hvori R1 står for hydrogen, en lavere alkylgruppe eller halogen, R2 står for lavere alkyl-, lavereaalkenyl- eller lavere hydroksyalylgruppe og R 3 står for en gruppe med formel II,

   idet X betyr oksygen eller svovel, R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylgruppe, D betyr en rett eller forgrenet alkylen-guppe og R5 betyr en lavere alkylgruppe eller en lavere hydroksyalkylgruppe og R^ og R^ sammen med nitrogenatornet danner en seksleddet mettet hetrocyklisk ring, som kan inneholde nitrogen som ytterligere hetroatom, idet dette ytterligere heteroatom kan være s'ubstituert med en lavere alkyl- eller hydroksyalkylgruppe, for en gruppe med formel III-

   idet m betyr tallet 0 eller 1 og Ytbetyr svovel, oksygen eller en iminogruppe som kan være substituert med en lavere alkylgruppe eller lavere hydroksyalkylgruppe, for en gruppe med formel IV hvori Z står for NH eller for NH-C=C for en gruppe med formel V NH2 .

   hvori R^ , R2 og m har den ovennevnte betydning, men alltid hver for seg begge m, begge R^ og begge R2 er like, for en gruppe med VI

   vhori Z har den ovennevnte betydning og enten A betyr.-^ oksygen eller svovel og B betyr CH-gruppen eller A betyr svovel eller en Rg-gruppe, idet R^ står for en lavere alkyl- eller lavere hydroksyalkyl-gruppe, og B betyr nitrogen eller for en gruppe med formel VII

   hvori D og R5 har den ovennevnte betydning, karakterisert ved at en forbindelse med formel VIII

   hvori R^ og R2 har den ovennevnte betydning, og R^ står for halogen, under utelukkelse av vann omsettes med en forbindelse med formel IX

   hvori står for restene med formel II, III, IV, VI eller VII idet X, A, B, D, R4 , R^ , m Y og Z har den ovennevnte betydning, eller står for resten med formel X

   hvori m har den ovennevnte betydning og begge m er like.