NO124832B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO124832B
NO124832B NO3728/69A NO372869A NO124832B NO 124832 B NO124832 B NO 124832B NO 3728/69 A NO3728/69 A NO 3728/69A NO 372869 A NO372869 A NO 372869A NO 124832 B NO124832 B NO 124832B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bis
yloxy
compounds
salts
groups
Prior art date
Application number
NO3728/69A
Other languages
English (en)
Inventor
C Fitzmaurice
Lee T Brian
R Altounyan
Original Assignee
Fisons Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19691918142 external-priority patent/DE1918142A1/de
Priority claimed from DE19691920365 external-priority patent/DE1920365A1/de
Application filed by Fisons Pharmaceuticals Ltd filed Critical Fisons Pharmaceuticals Ltd
Publication of NO124832B publication Critical patent/NO124832B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye,
terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser med formelen:
og salter, estere og amider derav, hvor R<1>, R<2>, R^, R^, R^ og R^ er like eller forskjellige grupper og er hydrogen, halogen eller lavere-1 2 3 4 5 6 alkyl, idet fortrinnsvis alle gruppene R , R , R , R , R og R er hydrogen, X er en rettkjedet eller forgrenet alkylen- eller alkenylenrest med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av en fenylenrest eller ett eller flere oksygenatomer og/eller substituert med en eller flere hydroksy- eller lavere-alkoksygrupper og/eller inneholde en eller flere karbonylgrupper.
Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en kromanon-forbindelse med formelen:
12 3 4 5 6
hvor R , R , R , R , R , R og X har den ovenfor angitte betydning,
og W er en karboksylgruppe eller et salt, ester eller amid derav, om-settes med et dehydrogeneringsmiddel eller bromeringsmiddel fulgt av dehydrobromering for å bevirke dehydrogenering i ett eller flere trinn, hvoretter erholdte syrer eller estere om ønsket overføres til salter eller amider.
Spesifikke eksempler på gruppen X er grupper med form-lene :
Gruppen X er fortrinnsvis en rett eller forgrenet alkylen-eller alkenylenrest som kan være brutt av ett eller flere oksygenatomer, og som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer. Det er onskelig at en slik kjede er substituert med en eller flere hydroksylgrupper, spesielt foretrukket er 2-hydroksy-trimetylenkjeden med formelen (-CH2.CHOH.CH2-).
Foretrukne forbindelser er således bis-kromonylforbindelser med formelen:
eller et salt, ester eller amid derav, som har en særlig fordelaktig terapeutisk virkning.
Kjeden -0-X-O- kan forbinde forskjellige eller tilsvarende posisjoner i kromonmolekylene.
En spesielt foretrukken forbind-else på grunn av dens akti-vitet, er l,3-bisf2-karboksykromon-5^yloksy)-2-hydroksypropan med formelen:
eller et salt, ester eller amid derav.
Salter av bis-kromonylforbindelsene som kan nevnes er salter med fysiologisk akseptable kationerj f.eks. ammoniumsalter, metall-salter som alkalimetallsaiter (f.eks. natrium^ kalium og litiumsalter) og jordalkaliaretallsalter (f.eks. magnesium og kalsiumsalter) og salter med organiske baser, f.eks. aminsalter, som piperidin, tri.-etanolamin og dietylaminoetylaminsalter.
Estere som kan nevnes, innbefatter enkle alkylestere, og
av amider kan nevnes enkle amider samt mer komplekse amider med amino-syrer som f.eks. glycin.
De nye bis-kromonylforbindelser fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse har vist seg å inhibere frigjøringen og/eller virk-ningen av toksiske produkter, som oppstår ved kombinasjonen av visse typer antistoff og spesifikt antigen, f.eks. kombinasjonen av reagin-isk antistoff med spesifikt antigen. I mennesket har man funnet at både subjektive og objektive forandringer, som oppstår ved inhalering av spesifikt antigen hos folsomme personer, blir markert inhibert hvis personene har tatt de nye bis-kromonylforbindelsene. De nye forbindelsene er således av stor verdi ved behandlingen av ekstrinisk allergisk astma. Man har også funnet at de nye bis-kromonylforbindelsene har verdi ved behandlingen av såkalt "intrinisk" astma (hvor ingen folsomhet overfor ekstrinisk antigen kan påvises). I in vitro-prover, er det påvist at bis-kromonylforbindelsene reduserer frigjør-ingen av farmakologisk aktive forbindelser fra folsomt lungevev hos mennesket etter eksponering overfor spesifikt antigen, ved å bruke en modifikasjon av en in vitro-teknikk, som er angitt av Mongar and Schild (J.L. Mongar andH.O. Schild, J. Physiol., Vol. 150 (I96O), sidene 546-564-) • ^ e nye bis-kromonylf orbindelsene kan også være av verdi ved behandlingen av andre tilstander hvor antigen-antistoff-reaksjonen er årsaken til sykdommen, f.eks. hoyfeber, urticaria og auto-immune sykdommer. Man har også funnet at i visse virus/antistoff-noytralisasjonssystemer, så oker de nye bis-kromonylforbindelsene antiserumets noytralisasjonskapasitet, og nevnte nye forbindelser kan således brukes ved behandlingen av virusinfeksjoner.
I farmasøytiske preparater anvendes bis-kromonylforbindelsene fortrinnsvis i form av"et salt, sammen med en farmasøytisk bærer eller et fortynningsmiddel. ' Preparatenes natur og det farmasbytiske' bærestoff eller fortynningsmiddel vil naturligvis være avhengig av den foronskede. administrasjonsmåte, det være seg oralt, parenteralt eller ved inhalering.
Ved behandling av astma bor preparatene være i en form som egner seg for inhalering. Preparatene kan således bestå av en suspensjon eller en losning av den aktive bestanddel i vann for admini-
strasjon ved hjelp av en vanlig nebulisator. Alternativt kan preparatene bestå av en suspensjon eller en opplosning av den aktive bestanddel ■ i et vanlig flytende drivmiddel, som kan administreres fra en aerosolflaske. Preparatene kan også bestå av en fast aktiv bestanddel fortynnet med et fast fortynningsmiddel, f.eks. laktose, for tilforsel fra en pulverinhaleringsanordning.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde andre aktive bestanddeler og man har spesielt funnet at tilsetning av en bronkodilator er av verdi når preparatet skal inntas ved inhalering.
Enhver kjent bronkodilator kan brukes i de farmasoytiske preparater. Eksempler på bronkodilatorer er isoprenalin, adrenalin, orciprenalin, isotarin og derivater av disse, hvorav isoprenalinsulfat er spesielt foretrukket.
Bronkodilatoren brukes fortrinnsvis i en mindre mengde enn bis-kromonylforbindelsen, f.eks. i en mengde fra 0.1 - 10 vektprosent av bis-kromonylforbindelsen.
De nye fremstilte forbindelser er særlig nyttige for lind-ring eller hindring av allergiske luftveisforstyrrelser, hvorved pasi-enten gis en terapeutisk effektiv mengde (f.eks. 1 - 50 mg) ved egnede intervaller, av en bis-kromonylforbindelse, spesielt i form av et salt derav.
Dehydrogeneringen av kromanonet med formelen:
hvor R"^" R^, W og X har den ovenfor angitte betydning, kan f.eks. utfores ved å bruke selendioksyd eller en annen egnet dehydrogener-ingsforbindelse, som f.eks. palladium eller kloranil.
Alternativt kan dehydrogeneringen utfores ved bromering fulgt av dehydrobromering. Kromanonet kan således bromeres ved å bruke N-bromsuccinimid i et inert opplosningsmiddel eller, ved behandling med pyridiniumperbromid i et inert opplosningsmiddel som kloro-form i nærvær av en fri-radikal-katalysator som benzoylperoksyd, og vil da gi 3-bromderivåtet som deretter kan dehydrobromeres.
Folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen i og delvis fremstilling av utgangsmaterialer.
Eksempel 1 1, 5.- bis ( 2- karboksykromorL- 6- yloksy) pent an
Til en omrort suspensjon■av 2.7 deler 1,5-bis(4-hydroksy-fenoksy)pentan og en del maleinsyreanhydrid i 350 deler etylenklorid, ble det i porsjoner tilsatt 3-2 deler vannfritt aluminiumklorid. Denne blanding ble omrort ved romtemperatur i 17 timer og deretter oppvarmet under omroring til 80°C i 1 time. Etter avkjoling ble det faste stoff som ble oppnådd frafiltrert og dekomponert under omroring med 50 deler knust is og 20 deler konsentrert saltsyre. 0.8 deler urent 1,5-bis(2-karboksykromanon-6-yloksy)pentan ble isolert ved filt-rering og torket. Dette faste stoff ble suspendert i 30 deler amyl-alkohol og 1.2 deler findelt selendioksyd ble tilsatt, hvoretter blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 18 timer. Etter filtrer-ing i varm tilstand ble opplosningen dampdestillert for å fjerne opplosningsmiddel og dette ga 1,5-bis(2-karboksykromon-6-yloksy)pentan som ble renset ved opplosning i vandig natriumbikarbonat og etter behandling med trekull ble dette produkt utfelt med fortynnet saltsyre. Produktet hadde et smeltepunkt på 275° - 277°C.
Eksempel 2 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 2- hydroksypropan
En opplosning av 1,3-bis(2-etoksykarbonylkromon-5~yloksy)-2-hydroksypropan i etanol ble behandlet med et overskudd av kaliumborhydrid og noen dråper 10% natriumhydroksydopplosning. Blandingen ble omrort i 6 timer og etter fortynning med vann ble det oppnådde 1,3-bis(2-hydroksymetylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan frafiltrert.
En opplosning av 1,3-bis(2-hydroksymetylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i etanol ble redusert over en Raney-nikkel katalysator ved 80°C i en hydrogenatomosfære ved et trykk på 3-15 kg/cm<2>. Katalysatoren ble frafiltrert og etterfølgende inndampning av opplosningsmidlet ga 1,3-bis(2-hydroksymetylkromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan.
En opplosning av 1,3-bis(2-hydroksymetylkromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i dioksan ble oppvarmet med et overskudd selendioksyd i 8 timer under tilbakelop. Blandingen ble avkjolt og sentrifugert for å fjerne det uorganiske materiale. Opplosningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk og resten ble opplost i natrium-bikarbonatopplosning og filtrert. Filtratet ble surgjort hvilket ga 1,3-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropanmonohydrat, i form av et glassaktig fast stoff.
En omrort opplosning av 1,3-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i karbontetraklorid ble oppvarmet under tilbakelop i 5 timer med N-bromsuccinimid. Opplosningsmidlet ble inndampec og resten ble kokt i vann. Uopploselig materiale ble frafiltrert, vasket med vann, etanol, etylacetat og torket. Det ble krystallisert fra etanol hvilket ga 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt 216° - 217°C (dekomp.).
Eksempel 3 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) pentan
En opplosning av 1,5-bis(2-etoksykarbonylkromon-5-yloksy)-pentan i etanol ble behandlet med et overskudd av kaliumborhydrid og noen dråper 10% natriumhydroksydopplosning. Blandingen ble omrort i 6 timer. Etter fortynning med vann ble det oppnådd et bunnfall som, ble frafiltrert og torket hvilket ga 1,5-bis(2-hydroksymetylkromon-5-yloksy)pentan.
En opplosning av 1,5-bis(2-hydroksymetylkromon-5-yloksy)-pentan i etanol ble redusert over en Raney-nikkel katalysator ved 80°C i en hydrogenatmosfære ved et trykk på 3-15 kg/cm . Katalysatoren ble frafiltrert og etter fjerning av opplosningsmidlet fikk man 1,5-bis-(2-hydroksymetylkromanon-5-yloksy)pentan.
En opplosning av 1,5-bis(2-hydroksymetylkromanon-5-yloksy)-pentan i dioksan ble oppvarmet med et overskudd selendioksyd i 8 timer under tilbakelop. Blandingen ble avkjolt og uorganisk materiale ble fjernet ved sentrifugering og dekantering. Opplosningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og resten ble ekstrahert med natriumbi-karbonatopplosning. Bikarbonatekstraktet ble filtrert og deretter surgjort hvilket ga 1,5-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt 76° - 78°C.
En omrort suspensjon av 1,5-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)-pentan i karbontetraklorid ble oppvarmet under tilbakelop i 5 timer med N-bromsuccinimid. Opplosningsmidlet ble deretter inndampet og resten ble kokt med vann. Uopploselig materiale ble frafiltrert og ble vasket suksessivt med vann, etanol og sluttlig med etylacetat og deretter torket hvilket ga 1,5-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt 226° - 228°C etter krystallisasjon fra etanol. Undersokelse av terapeutisk effekt.
Aktiviteten av de nye bis-kromonylforbindelser er blitt be-domt ved antigen-inhaleringsprove på frivillige pasienter som led av spesifikk allergisk astma. Graden av astma som ble fremkalt ved in-haleringen av et antigen overfor hvilke de frivillige var folsomme, kan måles ved gjentatt bedommelse av okningen i luftveimotstanden.
Et egnet spirometer ble brukt for å male det forserte ex-piratoriske volum i ett sekund (F.E.V.-, q), og folgelig også forand-ringen i luftveismotstanden. En forbindelses anti-allergiske aktivi-tet ble anslått fra forskjellen mellom maksimum prosent F.E.V.-^q reduksjon som fulgte etter kontroll og proveforsok etter medisin-tilforsel under identiske eksperimentelle betingelser.
Således:
De forbindelser som skulle proves, ble administrert som aerosol ved inhalering i 5 minutter, 2 timer for forsoket ble utfort. Forbindelsene ble opplost i sterilt vann ved en konsentrasjon på 0.5% og ble aerosolisert fra en Wright nebulisator,hvis luftstrom var 10 liter/minutt, og som totalt fremdrev 5 mg av forbindelsen. Folgende tabell viser den beskyttelse som ble oppnådd med en lang rekke av de nye bis-kromonylforbindelser.
Kliniske undersøkelser med 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i form av sitt dinatriumsalt, heretter angitt som forbindelse A, er blitt foretatt på frivillige med kliniske bevis på allergisk astma. Hos noen av de frivillige ble astmaen iden-tifisert som extrinisk astma, dvs. den ble fremkalt ved spesifikk antigen. Hovedmengden av de frivillige led imidlertid av intrinisk astma, dvs. man fikk ikke utslag ved en lang rekke hud og aerosol-p rø ve r.
I de tilfelle hvor de frivillige led av extrinisk astma, så var det mulig å fastslå graden av. beskyttelse kvantitativt, ved å bruke den prøvefremgangsmåte som er beskrevet ovenfor.
Hos de som led av intrinisk astma, så kunne den terapeutiske effekten av forbindelse A fastslåes subjektivt' samt ved objektive prøver av lungefunksjonen.
Resultatene av de kliniske undersøkelsene kan oppsummeres på folgende
måte:
(1) Inhalering av forbindelse A i doser på 1 - 20 mg gjentatt ved 4 til 8 timers intervaller tolereres meget bra, man kunne ikke observere noen sideeffekter eller andre tegn på toksisitet under en kontinuerlig proveperiode på 5 måneder. (2) Den terapeutiske effekt av forbindelse A er tydelig i lopet av 4- timer, men oker i flere dager med kontinuerlig terapi, og når et maksimum i lopet av 1 til 2 uker. En dose på 2 - 6 mg hver 4 til 6
time gir en betydelig forbedring, noe som kan vises ved objektive prover av lungefunksjonen i milde tilfelle.
I mer alvorlige tilfelle så er det nodvendig méd doser på
opptil 20 mg ved hver 4 til 6 time for å frembringe en signifikant forbedring.
I kvantitative objektive prover har man funnet at forbind-
else A, tilfort i en dose på 20 mg gir opptil 84% beskyttelse 2 timer etter tilforing, opptil 70% beskyttelse 4 timer etter innforing, og merkbar beskyttelse, f.eks. ca. 20% beskyttelse 18 timer etter til-
foring.
Subjektiv forbedring innbefatter vanligvis:
. (a) Reduksjon av brysttranghet;
(b) Oket toleranse overfor mosjon; og
(c) Redusert sputumvolum og hoste.
En stopp i behandlingen med -forbindelse A bie fulgt av et tilbakefall i lopet av 48 timer i mer alvorlige tilfelle, eller etter 7 til 14 dager i mildere tilfelie.
Den akutte in vivo toksisitet av forbindelse A er i rotter
meget lav; dvs. LD.cq er minst 1000 mg/kg.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser med formelen: og salter, estere og amider derav, hvor R , R , RJ, R , R5 og R er like eller forskjellige grupper og er hydrogen, halogen eller lavere-12 3 4 5 6 alkyl, idet fortrinnsvis .alle gruppene R , R , R , R , R og R er hydrogen, X er en rettkjedet eller forgrenet alkylen- eller alkenylenrest med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av en fenylenrest eller ett eller flere oksygenatomer og/eller substituert med en eller flere hydroksy- eller lavere-alkoksygrupper og/eller inneholde en eller flere karbonylgrupper, karakterisert ved at kromanonforbindelsen med formelen:
12 3 4 5 6 hvor R , R , R , R , R , R og X har den ovenfor angitte betydning, og W er en karboksylgruppe eller et salt, ester eller amid derav, om-settes med et dehydrogeneringsmidde1 eller bromeringsmiddel fulgt av dehydrobromering for å bevirke dehydrogenering i ett eller flere trinn, hvoretter erholdte syrer eller estere om ønsket overføres til salter eller amider.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsforbindelser.hvor R1 - R^ alle er hydrogen, X er 2-hydroksy-trimetylen og gruppen -0-X-O- er bundet til 5-stillingene i kromondelene.
NO3728/69A 1965-03-25 1969-09-18 NO124832B (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB12626/65A GB1144905A (en) 1965-03-25 1965-03-25 Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB5241465 1965-12-09
GB5374465 1965-12-17
GB37765/68A GB1144906A (en) 1965-03-25 1968-08-07 Bis-phenoxy derivatives
DE19691918142 DE1918142A1 (de) 1969-04-10 1969-04-10 Verfahren zur Herstellung von Bischromonverbindungen
DE19691920365 DE1920365A1 (de) 1969-04-22 1969-04-22 Verfahren zur Herstellung von Bis-Chromonen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO124832B true NO124832B (no) 1972-06-12

Family

ID=27544127

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO162258A NO124875B (no) 1965-03-25 1966-03-23
NO3728/69A NO124832B (no) 1965-03-25 1969-09-18
NO3727/69A NO137497C (no) 1965-03-25 1969-09-18 Bisfenoksyforbindelser for bruk som utgangsmaterialer ved fremstilling av biskromoner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO162258A NO124875B (no) 1965-03-25 1966-03-23

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO3727/69A NO137497C (no) 1965-03-25 1969-09-18 Bisfenoksyforbindelser for bruk som utgangsmaterialer ved fremstilling av biskromoner

Country Status (16)

Country Link
US (2) US3419578A (no)
JP (5) JPS5341662B1 (no)
BE (1) BE678175A (no)
CH (1) CH486445A (no)
DE (1) DE1543579C3 (no)
DK (4) DK134646B (no)
FR (1) FR5452M (no)
GB (2) GB1144905A (no)
IL (1) IL25317A (no)
IT (1) IT1047628B (no)
MY (1) MY7000043A (no)
NL (1) NL147732B (no)
NO (3) NO124875B (no)
OA (1) OA03872A (no)
SE (3) SE355184B (no)
YU (1) YU32999B (no)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862175A (en) * 1965-03-25 1975-01-21 Fison House Bis-chromone compounds
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB1147976A (en) * 1965-12-21 1969-04-10 Fisons Pharmaceuticals Ltd Chromone derivatives
GB1190194A (en) * 1966-07-05 1970-04-29 Fisons Pharmaceuticals Ltd Bis-Phenoxy Compounds and Chromanone and Chromone Derivatives
US3957965A (en) * 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
US3860618A (en) * 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
GB1292601A (en) * 1968-10-30 1972-10-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Bis-(2-carboxy-chromone) compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1340512A (en) * 1970-01-21 1973-12-12 Fisons Ltd Production of esters of chromone-2-carboxylic acids
GB1326745A (en) * 1970-04-25 1973-08-15 Fisons Ltd Chromone-2-carboxylic acid derivatives
US3979407A (en) * 1970-07-31 1976-09-07 Allen & Hanburys Limited Chromone derivatives
US4029802A (en) * 1970-08-27 1977-06-14 Fisons Limited The treatment of asthma, hay fever or urticaria
US3933804A (en) 1970-12-14 1976-01-20 Sandoz Ltd., (Sandoz Ag) Insecticidal 1,3-benzodioxol derivatives
US3968235A (en) 1970-12-14 1976-07-06 Sandoz Ltd. Composition and method for combating insects with alkylenedioxyphenyl derivatives
US4105781A (en) * 1970-12-30 1978-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Chromone compounds and preparation thereof
US3965122A (en) * 1970-12-30 1976-06-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Chromone compounds and preparation thereof
US4053628A (en) * 1971-05-12 1977-10-11 Fisons Limited Composition
GB1399834A (en) * 1971-05-12 1975-07-02 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions
US3975536A (en) 1971-05-12 1976-08-17 Fisons Limited Composition
US4006245A (en) * 1971-07-29 1977-02-01 Fisons Limited Chemical compounds
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
GB1410588A (en) * 1971-08-10 1975-10-22 Fisons Ltd Composition
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
GB1428186A (en) * 1972-06-21 1976-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co Chromone derivatives
FR2196795A1 (en) * 1972-08-25 1974-03-22 Aries Robert Amine salts of bis(carboxychromones) - useful for treatment of dyspnoea and bronchoconstriction
GB1399647A (en) * 1972-12-15 1975-07-02 Fisons Ltd Phenoxyalkoxy-chromone derivatives processes for their preparation and compositions containing them
FR2210398A1 (en) * 1972-12-20 1974-07-12 Aries Robert Bis-(carboxy-chromone) amino ethoxy-ethyl carboxylate salts - useful as a sedative and prophylactic
US3948954A (en) * 1973-01-19 1976-04-06 Fisons Limited Bis-chromone-tetrazole/hydroxamic/carboxylic acids
FR2217004A1 (en) * 1973-02-15 1974-09-06 Aries Robert Sedatives and bronchodilatories - i.e. salts of 1,3-bis(2-carboxychromon-5-yloxy)propanes with 3-hydroxy-2-hydroxymethyl pyridines
FR2230358A2 (en) * 1973-05-25 1974-12-20 Fisons Ltd Cromoglycate contg. solns. - contg. a second therapeutically active cpd. e.g. an antihistamine
US4046910A (en) * 1974-01-28 1977-09-06 The Upjohn Company Dosage schedule
DE2634908A1 (de) * 1974-11-09 1977-04-14 Fisons Ltd Mittel zur behandlung chronischer haut- oder augenerkrankungen
IL48360A (en) * 1974-11-09 1978-12-17 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions for the treatment of aphthous stomatitis comprising 1,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropane
US4161516A (en) * 1975-07-25 1979-07-17 Fisons Limited Composition for treating airway disease
US4067992A (en) * 1975-09-10 1978-01-10 Fisons Limited Method of treating a psychiatric condition
US4145438A (en) * 1975-09-10 1979-03-20 Fisons Limited Method for treatment of eczema or psoriasis
GB1509979A (en) * 1975-11-28 1978-05-10 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin
US4097596A (en) * 1976-11-02 1978-06-27 American Home Products Corporation Inhalation therapy for relieving bronchial spasm using quaternary salts of promethazine
GB1557082A (en) * 1977-01-25 1979-12-05 Fisons Ltd Pharmaceutical mixture containing an antiinflammatory
US4192860A (en) * 1977-05-06 1980-03-11 Fisons Limited Methods for treating disease conditions
IE46952B1 (en) * 1977-05-06 1983-11-16 Fisons Ltd Method of treating animals
AU522792B2 (en) * 1977-07-19 1982-06-24 Fisons Plc Pressure pack formulation
ES494769A0 (es) * 1979-09-05 1981-07-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la pre-paracion de fenoxialcoxifenil- derivados.
GB2077100B (en) * 1980-04-30 1985-04-24 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing cromoglycates
DE3265715D1 (en) * 1981-03-24 1985-10-03 Fisons Plc Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
JPS5828509U (ja) * 1981-08-20 1983-02-24 関東電気工事株式会社 分岐箇所用低圧ロ−ラ
US4584315A (en) * 1981-11-16 1986-04-22 The Upjohn Company Method of treating ischemic states
US4447449A (en) * 1981-11-16 1984-05-08 The Upjohn Company Methods of treating ischemic states
US5135940A (en) * 1982-09-23 1992-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Leukotriene antagonists
US4782176A (en) * 1983-01-24 1988-11-01 Hoffmann-La Roche Inc. Phenoxycarboxylic acids
US4581225A (en) * 1984-04-25 1986-04-08 Eli Lilly And Company Sustained release intranasal formulation and method of use thereof
DE3786030T2 (de) 1986-03-27 1993-12-02 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole Ester.
US4758678A (en) * 1986-07-18 1988-07-19 Pennwalt Corporation Preparation of 7-(2,3-epoxypropoxy)flavone
US5788983A (en) * 1989-04-03 1998-08-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal controlled delivery of pharmaceuticals at variable dosage rates and processes
CA2053216C (en) 1990-10-12 2003-04-08 Michel L. Belley Saturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
GB9317752D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Fisons Plc New pharmaceutical use
US5508451A (en) * 1994-07-07 1996-04-16 Hoechst Celanese Corporation Process for the preparation of dialkali metal cromoglycates
US6524557B1 (en) * 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
EP0806940B1 (en) 1994-12-22 2003-04-09 AstraZeneca AB Aerosol drug formulations
CA2206657C (en) * 1994-12-22 2009-05-19 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, pth
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
TR199600329A2 (tr) * 1995-05-05 1997-03-21 Hoffmann La Roche Seker alkollerin yeni sülfürik asit esterleri.
US6150400A (en) * 1997-06-30 2000-11-21 Presutti Laboratories Method for treating vulvar vestibulitis
US6596284B1 (en) 2002-04-30 2003-07-22 Thomas E. Fleming Treating eczema with a combination of isotonic saline ocean® and nasal mast cell stabilizers
US20050026880A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a cromone for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US9095621B2 (en) * 2008-04-25 2015-08-04 Nektar Therapeutics Oligome-bis-chromonyl compound conjugates
EP2391618B1 (en) * 2009-01-29 2019-04-03 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
US9925282B2 (en) 2009-01-29 2018-03-27 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
TR201000733A2 (tr) 2010-02-02 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Flutikazon, tiotropyum ve sodyum kromoglikat içeren farmasötik bileşimler.
JP6126531B2 (ja) * 2011-10-03 2017-05-10 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター タウ凝集阻害剤
US10058530B2 (en) 2012-10-25 2018-08-28 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of Alzheimer's disease and related disorders
CA2889446C (en) 2012-10-25 2021-05-11 The General Hospital Corporation Combination therapies for the treatment of alzheimer's disease and related disorders
US9907799B2 (en) 2013-04-02 2018-03-06 The Doshisha Tau aggregation inhibitor
US10525005B2 (en) 2013-05-23 2020-01-07 The General Hospital Corporation Cromolyn compositions and methods thereof
AU2014340182B2 (en) 2013-10-22 2019-05-23 The General Hospital Corporation Cromolyn derivatives and related methods of imaging and treatment
WO2015120389A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Patara Pharma, LLC Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
PL3104854T3 (pl) 2014-02-10 2020-11-30 Respivant Sciences Gmbh Stabilizatory komórek tucznych do leczenia choroby płuc
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
WO2017027387A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
EP3506893A4 (en) 2016-08-31 2020-01-22 Respivant Sciences GmbH CROMOLYN COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC COUGH DUE TO IDIOPATHIC PULMONAL FIBROSIS
CA3033079A1 (en) 2016-08-31 2018-03-08 The General Hospital Corporation Macrophages/microglia in neuro-inflammation associated with neurodegenerative diseases
JP2019531308A (ja) 2016-10-07 2019-10-31 レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物
JP7202376B2 (ja) 2017-07-20 2023-01-11 エーゼットセラピーズ， インコーポレイテッド クロモリンナトリウムおよびイブプロフェンの粉末製剤
KR20210071943A (ko) 2018-07-02 2021-06-16 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 크로몰린 소듐 및 α-락토스의 분말화된 제형
WO2020123449A1 (en) 2018-12-10 2020-06-18 The General Hospital Corporation Cromolyn esters and uses thereof
EP4058010A1 (en) 2019-11-12 2022-09-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of mast cell stabilizer for the treatment of heart failure with preserved ejection fraction
EP4132507A4 (en) 2020-04-06 2024-05-15 The General Hospital Corporation Methods of treatment of coronavirus-induced inflammation conditions

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2769015A (en) * 1954-10-06 1956-10-30 Lab Laroche Navarron Process of preparing 3-methyl-chromone
US3162673A (en) * 1960-12-28 1964-12-22 Union Carbide Corp Bis (aminoaliphatic) carbonates and process for preparation
GB1144905A (en) * 1965-03-25 1969-03-12 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted bis-(2-carboxy-chromonyl-oxy) derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5343493B1 (no) 1978-11-20
DK134646B (da) 1976-12-13
US3671625A (en) 1972-06-20
NL6603997A (no) 1966-09-26
DK128318B (da) 1974-04-08
US3419578A (en) 1968-12-31
NO137497B (no) 1977-11-28
NO137497C (no) 1978-03-08
MY7000043A (en) 1970-12-31
IL25317A (en) 1970-08-19
DE1543579C3 (de) 1980-08-28
NO124875B (no) 1972-06-19
SE371185B (no) 1974-11-11
CH486445A (fr) 1970-02-28
DK128353B (da) 1974-04-16
YU177066A (en) 1975-08-31
GB1144905A (en) 1969-03-12
NL147732B (nl) 1975-11-17
JPS5343492B1 (no) 1978-11-20
OA03872A (fr) 1971-12-24
DK128245B (da) 1974-03-25
DE1543579A1 (de) 1969-11-06
SE355184B (no) 1973-04-09
DE1543579B2 (de) 1980-01-03
JPS5341662B1 (no) 1978-11-06
BE678175A (no) 1966-09-21
SE372941B (no) 1975-01-20
JPS5341663B1 (no) 1978-11-06
IT1047628B (it) 1980-10-20
FR5452M (no) 1967-10-16
YU32999B (en) 1976-03-31
JPS4843506B1 (no) 1973-12-19
DK134646C (no) 1977-05-16
GB1144906A (en) 1969-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO124832B (no)
NO162258B (no) Fremgangsm te for fremstilling av nitrogengass.
US5952375A (en) Compounds and methods for synthesis and therapy
KR0140076B1 (ko) 치환된 퀴놀린 카르복실산 및 그의 제조방법
CN101432267A (zh) 孟鲁司特金刚烷胺盐
EP0077550B1 (en) 1.4-naphthoquinones, methods for their preparation and veterinary formulations thereof
CH616423A5 (no)
US4950686A (en) Anti-mycoplasma agent
SU831074A3 (ru) Способ получени производных бензимида-зОлА
SE463366B (sv) Anvaendning av substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat foer framstaellning av laekemedel foer behandling av sjukdomar i matsmaeltningskanalen och som antiulceroest laekemedel
FI90081C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva ginkgolidderivat
HUT65627A (en) Process for producing of alkynyl-derivatives of indolyl-methoxybenzoyl-benzenesulphonemide compounds and pharmaceutical compositions comprising them
SK216092A3 (en) Using of xantine derivatives for treating of secondary lesions of neurous cells and functional defects after injuring of cranium and cerebrum
CA2178479C (en) Chroman derivatives
NZ191899A (en) 24,24-difluoro-25-hydroxy-vitamin d3 and 24,24-difluoro-25-hydroxy-previtamin d3;pharmaceutical compositions
NO166282B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt kalsium-9-etyl-6,9-dihydro-4,6-diokso-10-propyl-4h-(3,2-g)-kinolin-2,8-di-karboksylat.
AU641759B2 (en) Substituted indoles
JPS62138465A (ja) α−ヒドロキシチオエ−テル
DE2253914A1 (de) Neue chromonderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0643045B1 (de) Chinolin-Verbindungen als Leukotriene Antagonisten
Holland et al. Cinnoline-3-propionic acids, a new series of orally active antiallergic substances
NO124833B (no)
US4472424A (en) Esters of 2-thenoylmercaptopropionylglycine with substituted hydroxybenzenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
JPS6222992B2 (no)
NO152253B (no) Analogifremgangsmaate for fremstlling av 4-(n-(3`,4`-dihydroksybenzyliden)aminometyl)-cykloheksan-1-karboksylsyre med terapeutisk aktivitet