NO124833B

NO124833B -

Info

Publication number: NO124833B
Application number: NO372969A
Authority: NO
Inventors: C Fitzmaurice; Lee T Brian; R Altounyan
Original assignee: Fisons Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 1965-03-25
Filing date: 1969-09-18
Publication date: 1972-06-12

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye,

terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte til fremstilling av nye, terap.eutisk virksomme bis-kromonylforhindelser med formelen:

og salter, estere og amider, derav, hvor R1, R<2>, R^, R^, r_5 og r<6> er like eller forskjellige grupper og er hydrogen^ halogen eller lavere-alkyl, idet fortrinnsvis alle gruppene R<1>, R<2>, R^, R^, r<5> og r<6> er

hydrogen, X er en rettkjedet eller forgrenet alkylen- eller alkenylenrest med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av en fenylenrest eller ett eller flere oksygenatomer og/eller substituert med en eller flere hydroksy- eller låvere-alkoksygrupper og/eller inneholde en eller flere karbonylgrupper.

Denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at en forbindelse med formelen:

12 3 4 5 6

hvor R , R , R , R , R , R" og X har samme betydning som angitt ovenfor, og V er en nitril-,- metyl-,, hydroksymetyl-, - halogenmetyl-, formyl-, acetyl-, vinyl- eller styrylgruppe., hydrolyseres og/eller oksyderes for omdannelse av V-gruppen til en karboksylgruppe, og, om ønsket, omdannelse av den erholdte syre til salter, estere eller amider derav.

Spesifikke eksempler på gruppen X er grupper med formlene:

-CH2CHOHCH2-

-CH2CHOHCH2OCH2CHOHCH2-

Gruppen X er fortrinnsvis en rett eller forgrenet alkylen-eller alkenylenrest som kan være brutt av ett eller flere oksygenatomer, og som inneholder fra 3 til 7 karbonatomer. Det er onskelig at en slik kjede er substituert med en eller flere hydroksylgrupper, spesielt foretrukket er 2-hydroksy-trimetylenkjeden med formelen (-CH2.CHOHCH2-) .

Foretrukne forbindelser er således bis-kromonylforbindelser med formelen:

eller et salt, ester eller amid derav, som har en særlig fordelaktig terapeutisk virkning.

Kjeden -0-X-O- kan forbinde forskjellige eller tilsvarende posisjoner i kromonmolekylene.

En spesielt foretrukken forbindelse på grunn av dens aktivi-tet, er lj3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan med formelen :

eller et salt, ester eller amid derav.

Salter av bis-kromonylforbindelsene som kan nevnes er salter med fysiologisk akseptable kationer, f.eks., ammoniumsalter, metall-salter som alkalimetallsalter (f.eks. natrium, kalium og litiumsalter) og jordalkalimetallsalter (f.eks. magnesium og kalsiumsalter) og salter med organiske baser ,' f.eks. aminsalter, som piperidin, trietanol-amin og_ dietylaminoetylaminsalter.

Estere som kan nevnes, omfatter enkle alkylestere, og av amider kan nevnes enkle amider samt mer komplekse amider med amino-syrer som f.eks. glyci.n..

De nye bis-kromonylforbindelser fremstilt ifolge foreliggende oppfinnelse har vist seg å inhibere frigjøringen og/eller virkningen av toksiske produkter, som oppstår ved kombinasjonen av visse typer antistoff og spesifikt, antigen, f.eks. kombinasjonen av reaginisk antistoff med spesifikt antigen. I mennesket har man funnet at både sub-jektive og objektive forandringer, som oppstår ved inhalering av spesifikt antigen hos folsomme personer, blir markert inhibert hvis per-sonene har tatt'de nye bis-kromonylforbindelsene. De nye forbindelsene er således av stor verdi ved behandlingen av ekstrinisk allergisk astma. Man har også funnet at de nye bis-kromonylfdrbindelsene har verdi ved behandlingen av såkalt "intrinisk" astma (hvor ingen fol-somhet overfor ekstrinisk antigen kan påvises).. I in vitro-prover .er det påvist at bis-kromonylforbindelsene reduserer frigjøringen av farmakologisk aktive forbindelser fra folsomt lungevev hos mennesket etter eksponering overfor spesifikt antigen, ved å bruke en modifika-sjon av en in vitro-teknikk, som er angitt av Mongar and Schild (J.L. Mongar and "H.O. ■ Schild,. J.-' Physiol.', Vol. 150 (I96O), sidene 546-564). De nye bis-kromonylforbindelser kan også være av verdi ved behandlingen av andre tilstander hvor antigen-antistoff-reaksjonen er år-saken til sykdommen, f.eks. hoyfeber, urticaria og auto-immune syk-dommer. Man har også funnet, at i visse virus/åntistoff noytralisasjons-systemer, så oker de nye bis-kromonylforbindelsene ahtiserumets noy-tralisas jonskapasitet, og nevnte nye forbindelser kan således brukes ved behandlingen av virusinfeksjoner.

I farmasoytiske preparater anvendes bis-kromonylforbindelsene fortrinnsvis i form av et salt, sammen med en farmasoytisk bærer eller et fortynningsmiddel-. Preparatenes natur og. det f armasoytiske bære-stoff eller fortynningsmiddel vil naturligvis være avhengig av den onskede administrasjonsmåte, det være seg oralt, parenteralt eller ved inhalering..

Ved behandling av astma bor preparatene være i en form som egner seg for inhalering. Preparatene kan således bestå av en suspensjon eller en losning av den aktive bestanddel i vann for admini-strasjon ved hjelp av en vanlig nebulisator. Alternativt kan preparatene bestå av en suspensjon eller en opplosning av den aktive bestanddel i et vanlig flytende drivmiddel, som kan administreres fra en aerosolflaske. Preparatene kan også bestå av en fast aktiv bestanddel fortynnet med et fast fortynningsmiddel, f.eks. laktose, for tilforsel fra en pulverinhaleringsanordning.

De farmasoytiske preparater kan også inneholde andre aktive bestanddeler og man har spesielt funnet at tilsetning av en bronkodilator er av verdi når preparatet skal inntas ved inhalering.

Enhver kjent bronkodilator kan brukes i de farmasoytiske preparater. Eksempler på bronkodilatorer er isoprenalin, adrenalin, orciprenalin, isotarin og derivater av disse, hvorav isoprenalinsulfat er spesielt foretrukket.

Bronkodilatoren brukes fortrinnsvis i en mindre mengde enn bis-kromonylforbindelsen, f.eks. i en mengde fra 0.1 - 10 vektprosent av bis-kromonylforbindelsen.

De nye fremstilte forbindelser er særlig nyttige for lind-ring eller hindring av allergiske luftveisforstyrrelser, hvorved pasi-enten gis en terapeutisk effektiv mengde ff.eks. 1-50 mg) ved egnede intervaller, av en bis-kromonylforbindelse, spesielt i form av et salt derav.

Eksempler på gruppen V er nitrilgruppen som kan hydrolyseres til en karboksylsyregruppe,og grupper som metyl, hydroksymetyL, halogenmetyl (f.eks. klormetyl, brommetyl, diklormetyl, triklormetyl), formyl, acetyl, vinyl og styrylgrupper som lar seg oksydere eller hydrolysere til en karboksylsyregruppe.

2-metylkromonet kan fremstilles fra o-hydroksyacetofenon

ved kondensasjon med et alkylacetatj

2-metylkromonet kan også anvendes ved fremstillingen av en lang rekke andre oksyderbare derivater. Man kari således omdanne "2-metylkromonet til det tilsvarende 2-halogenmetylkromonet, f.eks. ved reaksjon med saltsyre og mangandioksyd i kokende eddiksyre, slik at det fremstilles et 2-klormetylkromon, eller ved reaksjon med brom i eddiksyre for å få '2-brommetylkromon. 2-halogenmetylkromonet kan så oksyderes til en tilsvarende kromon-2-karboksylsyre, f.eks. med kaliumpermanganat, eller det kan hydrolyseres, f.eks. ved å bruke fuktig solvoksyd, slik at man får 2-hydroksymetylkromon som deretter kan

oksyderes til kromon-2-karboksylsyre, f.eks. ved å anvende kromtrioksyd som oksydasjonsmiddel i nærvær av eddiksyre ved romtemperatur.

2-metylkromonet kan videre omsettes- med p-nitroso-dimetyl-anilin, og reaksjonsproduktet kan hydrolyseres med fortynnet mineral-syre slik at man får det tilsvarende 2-formylkromon, som deretter kan oksyderes til den tilsvarende kromon-2-karboksylsyre, f.eks. ved å bruke kromtrioksyd som oksydasjonsmiddel.

Kondensasjonen av 2-metylkromonet med et benzaldehyd i nærvær av en kondensasjonskatalysator gir 2-styrylkrdmonet, som kan oksyderes til den. tilsvarende kromon-2-karboksylsyre,,- ved å bruke kaliumpermanganat.

2-formylkromonet kan fremstilles ved kondensasjon av et dialkoksyacetat med formelen:

hvor R' og R" er.alkylgrupper, f.eks. etyldietoksyacetat, med o-hydroksyacetofenon, slik at man får et acetal som deretter kan hydrolyseres, f.eks. med fortynnet syre, til ■ aldehydet, som så kan oksyderes til karboksylsyren. 2-formylkromonet kan også brukes som utgangsmateriale for fremstillingen av 2-cyanokromonet. 2-formylkromonet kan således omsettes med hydroksylamin til 2-oksiminokromonet, som deretter kan de-hydratiseres til 2-cyano-kromonet som derpå kan hydrolyseres til kromon-2-karboksylsyren eller'amidet av denne ved sure betingelser. 2-styrylkromonet kan fremstilles fra o-hydroksyacetofenon ved reaksjon med natriumcinnemat og kanelsyreanhydrid (dvs. ved Kostanecki-reaks j onen)' eller ved reaksjon med et cinnamoy lhalogenid, f.eks. cinnamoylklarid, i nærvær av en syrebindende forbindelse til cinnamatesteren .av o-hydroksyacetofenon, som deretter behandles med en base, f.eks. kaliumkarbonat, i nærvær av et inert oppløsnings-middel som f.eks. toluen" eller benzen, hvor man- får et alfa-diketon med formelen:

hvoretter man foretar ringslutning enten ved direkte oppvarming eller ved oppvarming i nærvær av en ringslutningsforbindelse (Baker Ven-kataraman-reaksjon).

2-vinylkromon kan på samme måte fremstilles fra o-hydroksy-acetof enon ved omsetning med etylakrylat.

Folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og delvis fremstilling av utgangsmaterialer. EKSEMPEL 1

a) 1, 5- bis( 2- metylkromon- 5- yloksy) pentan

En blanding av 4-6 deler knust natrium, 7-44 deler 1,5-bis-(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentan og 150 deler etylacetat ble oppvarmet under tilbakeldp i 2 l/2 time med rdring.

Den resulterende orangefargede opplosning ble avkjolt og

fortynnet med 400 deler eter. Det utfelte faste stoff ble ekstrahert med vann, og ekstraktet ble surgjort med fortynnet saltsyre. Den utfelte olje ble ekstrahert med kloroform, og kloroformopplosningen ble torket over vannfritt natriumsulfat, filtrert, og opplosningsmidlet ble deretter fjernet og etterlot en rod olje.

Denne olje ble oppvarmet under tilbakeldp med etanol samt 0.5 deler konsentrert saltsyre i 10 minutter. Oppløsningen ble fordampet og tilbake ble en olje som ble behandlet med eter, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet. Denne faste forbindelse ble så-krystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (kokepunkt 40° - 60°C) og ga 4-82 deler 1,5-bis(2-metylkromon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt I4O<0> - 143°C. eteren som var benyttet til vasking ga ytterligere 0.4 deler av samme forbindelse.

Analyse:

Funnet: C 71.00; -H 5.87 %

<C>25H24°6 krever: c .71.41; H 5«75 %

b) 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) pentan

En blanding av 5 deler 1,5-bis(2-metylkromon-5-yloksy)pentan

•i 100 deler dioksan ble tilsatt 6 deler finfordelt selendioksyd og blandingen ble oppvarmet under tilbakeldp i 6 timer. Etter avkjdling ble det utfelte selen frafiltrert og opplosningsmidlet ble fjernet fra filtratet ved vakuumdestillasjon. Residuet ble opplost i kloroform

og kloroformen ble ekstrahert med en natriumbikarbonatoppldsning. Det urene produkt ble utfelt ved tilsetning av saltsyre til det alkaliske ekstrakt, og ble deretter utkrystallisert fra etanol, og man oppnådde l,5-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)pentan som monohydrat, smeltepunkt

226° - 228°C.

Eksempel 2

a) 1, 5- bis( 2- styrylkromon- 5- yloksy) pentan

En opplosning av natriumetoksyd ble fremstilt fra 0.294

deler natrium og 8.0 deler etanol. Denne opplosning ble tilsatt ved omrøring i lopet av 10 minutter en blanding av 1.5 deler benzaldehyd og 2.7 deler 1,5-bis(2-metylkromon-5-yloksy)pentan i 35 deler etanol. Blandingen ble omrort og oppvarmet under tilbakeldp i 4 timer, og deretter hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Det utfelte brune oljeaktige faste stoff ble frafiltrert, og behandlet med eter. Det resulterende faste stoff ble frafiltrert og opplost i iseddik. Opp-løsningen ble behandlet med aktivt kull, filtrert, fortynnet med vann og ga 1.55 deler 1,5-bis(2-styrylkromon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt 217°' - 220°C.

Analyse:

Funnet C 77-4; H 5.87 %

<C>39<H>3'2°6 krever: c 78.50H 5.41 %

b ) 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) pentan

En opplosning av 10 deler kaliumpermanganat i 200 deler vann ble tilsatt en opplosning av 5 deler 1,5-bis(2-styrylkromon-5-yloksy)pentan i 5-0 deler ren pyridin. Blandingen ble omrort ved romtemperatur i flere timer. Nærvær av overskudd av kaliumpermanganat ble undersøkt fra tid til annen -, og ytterligere mengde av den 5 % vandige opplosning av kaliumpermanganat ble tilsatt når dette var nddvendig. Når oksydasjonen var ferdig, ble oppløsningen surgjort med saltsyre, hvorpå- den ble avfarget med svoveldioksyd. Det utfelte materiale ble frafiltrert, vasket med varmt vann og ekstrahert med en natriumbikarbonatopplosning. Ved surgjoring ble produktet utfelt og ble deretter frafiltrert, torket, og krystallisert fra etanol, og ga 1,5-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)pentan-monohydrat, smeltepunkt 226°-228°C.

Eksempel 3 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) pentan

En blanding av 3 deler 1,5-bis(2-etoksykarbonylkromon-5-yloksyIpentan og 300 deler ammoniakk i etanol (fremstilt ved å boble ammoniakk gjennom etanol under avkjøling), ble omrort ved romtemperatur i' l8 timer. Overskudd av ammoniakk ble fjernet ved koking og det gjenværende bunnfall ble frafiltrert etter avkjøling og vasket med etanol. Etter krystallisasjon fra vandig dimetylformamid oppnådde man 2.3 deler av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 272<0> - 275 C, nemlig 1,5-bis(2-karbamoylkromon-5-yloksy)pentan.

Funnet: C 63.6; H 4.6; N 6.0 %

C2^H22N20q krever: C 62.8; H 4.6; N 5.9 %

Til 500 deler N,N-dimetylforraamid ble det langsomt tilsatt 19.3 deler fosforoksyklorid under omroring og avkjoling i is. Deretter ble 29.9 deler 1,5-bis(2-karbamoylkromon-5-yloksy)pentan tilsatt i små.porsjoner til den kalde opplosning. Ftter at tilsetningen var ferdig ble reaksjonsblandingen omrort ved romtemperatur i l8 timer. Den resulterende morke opplosning ble heilt i is/vann. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og krystallisert t.o ganger fra N,N-dimetylformamid hvilket ga 19.8 deler l,5-bis(2-cyankromon-5-yloksy)pentan i form av et hvitt fast stoff med smeltepunkt 192° - 195°C.

F,n blanding av 3 deler l,5-bis(2-cyankromon-5-yloksy)pentan

i 50 deler konsentrert saltsyre og 50 deler iseddik, ble tilbakeldps-kokt under omroring i 6 timer. Blandingen ble deretter heilt i vann og det således oppnådde bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann. Krystallisasjon fra etanol ga 0.8 deler 1,5-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt I5O0 - 152°C.

Eksempel 4 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) pentanmonohydrat

Til en opplosning av 10 deler natrium i 100 deler etanol, ble det tilsatt en blanding av 10 deler 1,5-bis(2-acetyl-3-hydroksy-fenoksy)-pentan og 150 deler benzen, fulgt av 40 deler etyltetrahydro-pyran-2-yloksyacetat. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeldp i 6 timer og avkjolt. Den ble deretter heilt i et stort volum eter og det således utfelte faste stoff ble frafiltrert og vasket med eter. Deretter ble det oppvarmet i 1 time under tilbakeldp i 25 deler iseddik inneholdende 25 deler konsentrert saltsyre. Etter avkjoling ble opplosningsmidlet fjernet under vakuum og det resterende urene 1,5-bis(2-hydroksymetylkromon-5-yloksy)pentan ble opplost i 50 deler pyridin og behandlet med en opplosning av 10 deler kaliumpermanganat i 200 deler vann. Ytterligere mengder av 5 % kaliumpermanganat ble tilsatt fra tid til annen etter behov. Når oksydasjonen var fullstendig, ble svoveldioksyd tilsatt for å avfarge blandingen. Det utfelte materiale ble frafiltrert, vasket med varmt vann og ekstrahert med natriumbikarbonatopplosning. Ved surgjoring av det alkaliske ekstrakt ble produktet utfelt og frafiltrert, torket og krystallisert fra etanol og dette ga 1,5-bis(2-karboksykromon-5-yloksyVpentanmonohydrat, smeltepunkt 226° - 228°C.

Eksempel 5 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 2- hydroksypropan

En opplosning av 2.62 deler 1,3-bis(2-etoksykarbonylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i 200 deler etanol, ble redusert under an-vendelse av 1.0 deler Raney-nikkel katalysator, ved 80°C i en hydrogenatmosfære ved et trykk på 3*15 kg/cm . Katalysatoren ble deretter frafiltrert og opplosningsmidlet ble inndampet og dette ga en olje. Denne olje ble krystallisert fra eter og dette- ga 0.5 deler 1,3-bis-(2-etoksykarbonylkromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i form av fargelose nåler, smeltepunkt 118° - 120°C.

Analyse:

Funnet: C 6l.3; H 5-3 %

CpyHggO^ krever: C 6I.36; H 5-34%

En blanding av 3 deler 1,3-bis(2-etoksykarbonylkromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan og 300 deler ammoniakk i etanol (fremstilt ved å boble ammoniakk gjennom etanol.under avkjoling) ble omrort ved romtemperatur i l8 timer. Overskudd av ammoniakk ble fjernet ved koking og det gjenværende bunnfall ble frafiltrert etter avkjoling og vasket med etanol hvilket ga diamidet av 1,3-bis(2-karboksykromanon-' 5-yloksy)-2-hydroksypropan.

Til 500 deler N,N-dimetylformamid ble det langsomt tilsatt

20 deler fosforoksyklorid under omroring og avkjoling i is. 30 deler av diamidet av 1,3-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan ble tilsatt 1 små porsjoner. Blandingen ble omrort" ved romtemperatur i l8 timer og heilt i is og vann. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og dette ga dinitrilet av■1,3-bis-(2-karboksykromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan.

Det ovenfor nevnte dinitril av 1,3-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)-2-hydroksypropan ble oppvarmet i karbontetrakloridopplosning med N-bromsuccinimid under tilbakeldp i 3 timer. Oppløsningen ble filtrert i varm tilstand for å fjerne uoppløselig materiale og deretter ble oppløsningen inndampet og resten ble krystallisert fra vandig etanol hvilket ga 1,3-bis(2-cyankromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan, dinitrilet av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan.

Dinitrilet <!>av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan ble oppvarmet med en blanding av eddiksyre og saltsyre i l8 timer under tilbakeldp. Blandingen ble fortynnet med vann og det resulterende faste stoff frafiltrert og krystallisert fra etanol hvilket ga 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt 216° - 217°C (dekomp.).

Eksempel 6 1, 5- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy) pentan

En opplosning av 1.35 deler 1,5-bis(2-etoksykarbonylkromon-5-yloksy)pentan i l80 deler etanol ble redusert over en Raney-nikkel

katalysator ved 80°C i en hydrogenatmosfære ved et trykk på 3-15 kg/cm<2 >i 6 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og opplosningsmidlet fjernet. Den resterende olje ble krystallisert fra etanol hvilket ga 0.73 deler 1,5-bis(2-etoksykarbonylkromanon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt 112° - 113°C

Analyse:

Funnet: C 64.I; H 5-92 %

<c2gH>32°10 krever: C 64.43; H 5-97%

Fn omrort suspensjon av l,5-bis(2-etoksykarbonylkromanon-5-yloksy)pentan i en opplosning av etanolisk ammoniakk, ble omrort ved romtemperatur i 18 timer. Ammoniakken ble deretter fjernet ved koking og opplosningsmidlet fordampet og dette etterlot diamidet av 1,5-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)pentan.

Til 500 deler av N,N-dimetylformamid ble det langsomt tilsatt 20 deler f o-s f oroksyklorid under omroring og avkjoling ved 0°C. Til oppløsningen ble det i små porsjoner tilsatt 30 deler av diamidet av l,5-bls(2-karboksykromanon-5-yloksy)pentan. Blandingen ble omrort ved romtemperatur i 18 timer og deretter heilt i is-vann. Det utfelte materialet ble frafiltrert og tdrket hvilket ga dinitrilet av 1,5-bis-(2-karboksykromanon-5-yloksy)pentan.

Dinitrilet av 1,5-bis(2-karboksykromanon-5-yloksy)pentan

ble oppvarmet i karbontetrakloridopplosning med N-bromsuccinimid under tilbakeldp i 3 timer. Oppløsningen ble filtrert i varm tilstand for å fjerne uoppløselig materiale, og deretter ble oppløsningen inndampet og resten ble krystallisert fra vandig etanol hvilket ga dinitrilet av 1,5-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt- 192° - 195°0.

Dinitrilet av 1,5-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)pentan ble oppvarmet med en blanding av vandig eddiksyre og saltsyre i 18 timer under tilbakeldp. Opplosningsmidlet ble fjernet og resten ble vasket med vann og krystallisert fra etanol hvilket ga 1,5-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)pentan, smeltepunkt 226° - 228°C.

Ek s- s mp el 7

a) 1, 3- bis( 2- metylkromon- 5- yloksy)- 2- hydroksypropan

23.5 deler natrium ble pulverisert i 500 deler xylen.

Xylenet ble deretter dekantert og natriumpulveret vasket ved sukses-sive dekanteringer med torr eter. Til natriumet ble det tilsatt en suspensjon av 36 deler 1,3-bis(2-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-2-hydroksypropan i 500 deler etylacetat. Blandingen ble omrort under tilbakeldp i 2.5 timer og deretter ble halvparten av etylacetatet inndampet hvilket ga et tykt gult bunnfall. Dette ble frafiltrert, vasket med eter og opplost i vann og dette ga en dyprdd opplosning. nenne ble surgjort med iseddik for å utfelle en halvfast olje. Den overligg-ende væske ble dekantert av og oljen ble opplost i 100 deler etanol inneholdende 2 deler konsentrert saltsyre. Oppldsningen ble tilsatt trekull, filtrert og oppbevart ved 0°C natten over og dette ga lyse-gule krystaller som ble frafiltrert, vasket med petroleumeter, kokepunkt 40° - 60°C, og tdrket ved 60°C. Dette resulterte i 17.8 deler 1,3-bis(2-metylkromonr5-yloksy)-2-hydroksypropan, smeltepunkt 151°G. Analyse:

Funnet: C 67.6; H 4«95 %

C23H20°7 krever: C 67.64; H 4.94 %

b) 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 2- hydroksypropan

Til en blanding av 5 deler l,3-bis(2-metylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i 100 deler dioksan, ble det tilsatt 6 deler findelt selendioksyd og blandingen ble oppvarmet under tilbakeldp i 6 timer. F.tter avkjoling ble det utfelte selen frafiltrert og opplosningsmidlet ble fjernet fra filtratet under vakuum. Resten ble opplost i kloroform og kloroformen ble ekstrahert med natriumbikarbonatoppldsning. Det urene produkt ble utfelt ved tilsetning av saltsyre til det alkaliske ekstrakt og det ble omkrystallisert fra etanol og eter hvilket ga 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropanmonohydrat i form av fargelose krystaller som smeltet under dekomponering mellom 216°

°S 217°C. Eksempel 8

(a) 1, 3- bis( 2- styrylkromon- 5- yloksy)- 2- hydroksypropan

Til en opplosning av 4-1 deler 1,3-bis(2-metylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan opplost i en opplosning av natriumetoksyd, fremstilt fra O.46 deler natrium og 50 volumdeler etanol, ble I.92 deler benzaldehyd tilsatt dråpevis. Den resulterende rode opplosning ble deretter satt til side ved romtemperatur i 65 timer hvorved det ble utfelt et gult fast stoff fra oppldsningen.

Den resulterende blanding ble fortynnet med 200 deler vann og ekstrahert med 3 porsjoner bestående av 150 deler kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert, vasket med vann inntil vaskevannet var ndytralt, tdrket over vannfritt natriumsulfat og deretter destillert hvilket ga et gult fast stoff. Krystallisasjon av dette faste stoff fra kloroform/etanol ga J. l deler 1,3-bis(2-styrylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i form av et lysegult, amorft, fast stoff med smelte-

punkt 214° - 215°C.

Analyse :

Funnet C 76-4; H 4.6 f.

<C>37<H>28°7 krever: C 76..O; H 4.8 %

b) 1, 3- bis( 2- karboksykromon- 5- yloksy)- 2- hydroksypropan

En opplosning av 10 deler kaliumpermanganat i 200 deler vann

ble tilsatt til en opplosning av 5 deler 1,3-bis(2-styrylkromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i 50 deler ren pyridin. Blandingen ble omrort ved romtemperatur i flere timer. Tilstedeværelsen av overskudd kaliumpermanganat ble kontrollert ved forskjellige tidspunkter og ytterligere mengder av en 5 f» vandig opplosning av kaliumpermanganat ble tilsatt etter behov. Når oksydasjonen var fullstendig ble oppldsningen surgjort med saltsyre og svoveldioksyd ble fort gjennom oppldsningen for å avfarge denne, riet utfelte materialet ble frafiltrert, vasket med varmt vann og ekstrahert med natriumbikarbonatoppldsning. Produktet ble utfelt ved surgjoring og ble deretter frafiltrert, tdrket og krystallisert fra etanol hvilket ga 2.6 deler 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropanmonohydrat som dekomponerte mellom 216° og 217°C.

Eksempel 9 Natriumsaltet av 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)pro-pan"- 2- ol.

En opplosning av 10.2 deler jod og 8.2 deler 1,3-bis(2-metylkromon-5-yloksy)propan-2-ol i 12.8 deler pyridin, ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer. Den resulterende blanding ble triturert med 50 deler avkjdlt aceton hvorved et mdrkebrunt fast stoff ble oppnådd. Dette faste stoff ble frafiltrert, vasket med tre porsjoner omfattende 50 deler avkjdlt aceton, og tdrket hvilket ga 23-7 deler 1,3-bisf2-(1-pyridi-nium)metylkromon-5-yloksy)propan-2-ol-dijodid, smeltepunkt l60° 170°C.

En porsjon av dette produkt ble krystallisert fra vann hvilket ga et lysegult fast stoff, smeltepunkt I64<0> - 172°C.

Analyse :

Funnet: C 48.1; H 3.2

<C>2^<H>?<gI>2<N>20y krever: C 48.5; H 3.4

Til en opplosning av 4-1 deler av det ovenfor nevnte dijodid og 1.9 deler p-nitroso-N,N-dimetylanilin i 150 deler etanol og l80 deler vann, ble det dråpevis og under omroring tilsatt en opplosning av 1.33 deler natriumkarbonat i 15 deler vann. Den resulterende blanding ble omrort ved romtemperatur i 24 timer, fortynnet med 400 deler vann og deretter ekstrahert med 5 porsjoner av 130 deler kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert, vasket med 2 porsjoner av 250 deler vann, tdrket over vannfritt natriumsulfat og destillert og dette ga et brunt fast stoff som ved vasking med 5 porsjoner av 200 deler dietyleter ga 1.4 deler 1,3-bis(2-(p-dimetylaminofenyl)nitrono-metylkromon-5-yloksy)propan-2-ol, smeltepunkt 140°C (dekomp.). Analyse:

Funnet: C 64.4; H 5.2

C35H36N4°9 krever: c 64.0; H 5.5

En opplosning av 1.2 deler av det ovenfor angitte nitron i 30 deler 10 N svovelsyre, ble omrort ved romtemperatur i 24 timer. Den resulterende blanding ble ekstrahert med 3 porsjoner av 30 deler kloroform. Kloroformekstraktene ble kombinert, vasket med 2 porsjoner av 20 deler vann, tdrket med vannfritt natriumsulfat og destillert hvilket ga et brunt fast stoff. Krystallisasjon av dette faste stoff fra etylacetat ga 0.3 deler 1,3-bis(2-formylkromon-5-yloksy)propan-2-ol, smeltepunkt l82° - l87°C.

Analyse:

Funnet: C 63.0; H 3.6

C23Hi6°9 krever: c 63.3; h 3.7

En opplosning av 0.2 deler 1,3-bis(2-formylkromon-5-yloksy)-propan-2-ol og 0.2 deler selendioksyd i 8.deler dioksan og 2 deler vann, ble oppvarmet under forsiktig tilbakeldpskoking i 12 timer.

Den resulterende reaksjonsblanding ble filtrert og dioksanen og vannet destillert fra filtratet hvilket etterlot et brunt fast stoff. Dette faste stoff ble behandlet med 50 deler av en opplosning av 2 deler natriumbikarbonat i 100 deler vann. Den resulterende opplosning ble filtrert, vasket med 3 porsjoner av 20 deler kloroform og deretter surgjort med konsentrert saltsyre hvorved det ble utfelt et gult fast stoff. Dette faste stoff ble frafiltrert, vasket med vann, tdrket og krystallisert fra dimetylformamid hvilket ga 0.12 deler l,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol i form av et lysegult fast stoff som smeltet ved 225°C (dekomp.).

Syren (l,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol.) ble opplost i en ekvivalent mengde natriumbikarbonatoppldsning og fryse-tdrket hvilket ga natriumsaltet.

Undersdkelse av terapeutisk effekt

Aktiviteten av de nye bis kromonylforbindelser er blitt be-ddmt ved antigen inhaleringsprdve på frivillige pasienter som led av spesifikk allergisk astma. Graden av astma som ble fremkalt ved in-haleringen av et antigen overfor hvilke de frivillige var fdlsomme, kan måles ved gjentatt beddmmelse av dkningen i luftveismotstanden.

Et egnet' spirometer ble brukt for å måle det forserte ex-piratoriske volum i ett sekund (F.E.V.-^ Q) , og fdlgelig også for-andringen i luftveismotstanden. En forbindelses anti-allergiske akti-vitet, ble anslått fra forskjellen mellom maksimum prosent F.E.V.^ Q

. reduksjon som fulgte etter kontroll og prdveforsdk etter medisin-tilfdrsel under identiske eksperimentelle betingelser. De forbindelser som skulle proves, ble administrert som aerosol ved inhalering i fem minutter, to timer for forsøket ble ut-fort. Forbindelsene ble opplost i sterilt vann ved en konsentrasjon på.0.5 % og ble aerosolisert fra.en Wright nebulisator,hvis luftstrdm var 10 liter/minutt, og som totalt fremdrev 5 mg av forbindelsen. Fdlgende tabell viser den beskyttelse, som ble oppnådd med en lang rekke av de .nye bis-kromonylforbindelser.

Kliniske undersøkelser med'I,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)-2-hydroksypropan i form av sitt dinatriumsaltj heretter angitt som forbindelse A, er blitt foretatt på frivillige med kliniske bevis på allergisk astma. Hos noen av de frivillige ble astmaen identifi-sert som extrinisk astma, dvs. den ble fremkalt ved spesifikk antigen. Hovedmengden av de frivillige led imidlertid av intrinisk astma, dvs. man fikk ikke utslag ved en lang rekke hud og aerosolprøver.

I de tilfelle hvor dé frivillige led av extrinisk astma,

så var det mulig å fastslå graden av beskyttelse kvantitativt, ved å bruke den prøve fremgangsmåte som er beskrevet ovenfor.

Hos de som led av intrinisk astma, så kunne den terapeutiske effekten av forbindelse A fastslåes subjektivt samt ved objektive prover av lungefunksjonen.

Resultatene av de kliniske undersøkelser kan oppsummeres

på fdlgende måte:

(l) Inhalering av forbindelse A i doser på 1 - 20 mg gjentatt ved 4 bil 8 timers, intervaller tolereres meget brå, man kunne ikke observere noen sideeffekter eller andre tegn på toksisitet under en kontinuerlig prøveperiode på 5 måneder.

t2) Den terapeutiske effekt av forbindelse A er tydelig i ldpet av 4 timer, men oker i flere dager med kontinuerlig terapi, og når et maksimum i ldpet av 1 til 2 uker. En dose på 2 - 6 mg hver 4 bil 6 time gir en betydelig forbedring, noe som kan vises ved objektive prover av lungefunksjonen i milde tilfelle.

I mer alvorlige tilfelle, så er det nddvendig med doser på opptil 20 mg ved hver 4 til 6 time for å frembringe en signifikant forbedring..

I kvantitative objektive prover har man funnet at forbindelse A, tilfort i en dose på 20 mg gir opptil 84% beskyttelse 2 timer etter tilfdring, opptil 70% beskyttelse 4 timer etter innfdring, og merkbar beskyttelse, f.eks. ca. 20% beskyttelse 18 timer etter tilfdring.

Subjektiv forbedring innbefatter vanligvis:

(a) Reduksjon av brysttranghet;

(b) Oket toleranse overfor mosjon; og

(c) Redusert sputumvolum og hoste.

En stopp i behandlingen med forbindelse A ble fulgt av et tilbakefall i ldpet av 48 timer i mer alvorlige tilfelle, eller etter 7 til 14 dager i mildere tilfelle.

Den akutte in vivo toksisitet av forbindelse A er i rotter meget lav; dvs. LD^q er minst 1000 mg/kg.

Fat en t_k_r_a v

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye,terapeutisk virksomme bis-kromonylforbindelser med formelen:

Claims

og salter, estere og amider derav, hvor R , R , R , R , R og R er like eller forskjellige grupper og er hydrogen, halogen eller lavere-1 2 3 M 5 6 alkyl, idet fortrinnsvis alle gruppene R , R , R , R , R og R er hydrogen, X er en rettkjedet eller forgrenet alkylen- eller alkenylenrest med 2-12 karbonatomer som eventuelt kan være avbrutt av en fenylenrest eller ett eller flere oksygenatomer og/eller substituert med en eller flere hydroksy- eller lavere-alkoksygrupper og/eller inneholde en eller flere karbonylgrupper, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

12 3 4 5 6 hvor R , R , R , R , R , R og X har samme betydning som angitt ovenfor, og V er en nitril-, metyl-, hydroksymetyl-, halogenmetyl-, formyl-, acetyl-, vinyl- eller styrylgruppe, hydrolyseres og/eller oksyderes for omdannelse av V-gruppen til en karboksylgruppe, og, om ønsket, omdannelse av den erholdte syre til salter, estere eller amider derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsforbindelser hvor R^" - R^ alle er hydrogen, X er 2-hydroksy-trimetylen og gruppen -0-X-O- er bundet i 5-stillingene i kromondelene.