NO124835B - - Google Patents

Description

Tillegg til patent nr. 122.926

Nærværende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye azepinderivater med den generelle formel I hvor og R2 betyr hydrogen, alkylgrupper med hoyst h karbonatomei* eller allylgrupper, X-^ betyr hydrogen, klor eller triflu<p>rmetylgruppen og X2 klor, hvis Xj har betydningen av hydrogen,eller. hydrogen hvis X-^ har betydningen

av klor eller trifluormetylgruppen,

såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer er hittil ikke kjent.

Som det nå er blitt funnet har slike forbindelser", særlig 2-metyl-5-klor-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,^-dJazepin, 2,8-dimetyl-5-klor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo-[3 ,^-dJazepin, 2-etyl-6-klor-l:, 2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f Jpyr-rolo^ ,>+-d]azepin og 2-etyl-6-klor-8-metyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzofb,f, }pyrrolo.[3 ,^-d]azepin, såvel som addisjonssalter av slike forbindelser interessante, farmakologiske egenskaper og en hoy terapeutisk indeks. De virker ved peroral, rektal og pa-renteral administrasjon sentraldempende, f.eks. reduserer de motiliteten, potensierer virkningen av narkotika og antagonise-rer virkningen av amphetamin. Videre oppviser de■adrenolytisk og histaminantagonistisk virkning. Disse virkningskvaliteter, som er blitt fastlagt ved utvalgte standardforsok [sammenlikn R. Domenjoz und W. Theobald, Arch. Int. Pharmacodyn. ^20, U-50 (1959), W. Theobald et al.,- Arzneimittelforsch. 12, 561 (I967) og W. Theobald und R. Domenjoz, Arzneimittelfor sch. 8, 18 (1958)j, karakteriserer forbindelsene som egnede for behandling av spen-nings- og opphisselsestilstander.

I forbindelsene med den ■ generelle formel I er f. eks. R-^ og R^ som alkylgrupper: metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl- eller sek.butylgruppen.

Por fremstillingen av forbindelser ifolge oppfinnelse med. den generelle formel I omsetter man en forbindelse med den generelle formel II, hvor R]_' har den under formel I angitte betydning for R-^ med unntagelse av hydrogen, eller betyr en rest som ved hydrolyse kan erstattes med hydrogen, og X-^ såvel som X^,

har den under formel I angitte betydning,

med et amin med den generelle formel III,

hvor R0 har den under formel I angitte betydning, hydrolyserer hvis nodvendig reaksjonsproduktet når R' betyr en rest, som ved hydrolyse kan erstattes med hydrogen, og overforer eventuelt en oppnådd forbindelse med den generelle formel I med en uorganisk eller organisk syre til et addisjonssalt.

Bisbrommetyl-forbindelsene med den generelle formel II omsettes med de frie baser med den generelle formel III i nærvær av et opplosningsmiddel. Egnede opplosningsmidler er slike som er inerte under reaksjonsbetingelsene, f.eks. hydrokarboner som benzen eller toluen, halogenhydrokarboner, som kloroform, lavere alkanoler som metanol eller etanol, eterliknende væsker som eter eller dioksan, såvel som lavere alkanoner som aceton, me-tyletylketon eller dietylketon. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis mellom 20°C og 100°C. For binding av det ved omsetningen ifolge oppfinnelsen avspaltede bromhydrogen anvendes fortrinnsvis et storre overskudd av base med den generelle formel III.

Resten R-^' som ved hydrolyse lar seg overfore til hydrogenato-met, er f.eks. acylrester, f.eks. lavere alkanoylgrupper med fortrinnsvis 1 - h karbonatomer, som f.eks. acetylgruppen, aren-karbonylgrupper som benzoylgruppen, rester av monofunksjonelle derivater av karbonsyre som f.eks. metoksykarbonyl-, etoksykar-bonyl- eller fenoksykarbonylgruppen. Hydrolysen kan skje ved hjelp av et alkalirnctallhydroksyd, f.eks. kalium- eller natrium-hydroksydet, fortrinnsvis ved reaksjonsblaridirigens koketempera-tur, enten i et hoyere-kokende, hydroksylgruppeholdig, organisk opplosningsmiddel, som f.eks. etylenglykol eller dietylenglykol, eller i en lavere monoalkyleter av et slikt glykol og særlig i en lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol. Videre kan hydrolysen f.eks. også skje i surt medium, f.eks. i alkanolisk saltsyre, eller ved hjelp av bromhydrogen i vann eller iseddik.

l'',n gruppe av utgangsstof f ene med den generelle formel IT er forbindelser som er substituert i 5-stilling med en acylrest. En forbindelse som faller under denne gruppe er 2-klor-5-acetyl-10,ll-bisbrommetyl-5n-dibe}izfb,fJazepinet. Denne forbindelse kan f. eks. fremstilles som- fcilger: Man går ut fra 2-klor-9-metyl-akri din f sammenlikn-. A. Campbell et al., J.Chem.Soc. (London) 1958, 11^5], som med acetaldehyd i nærvær av tert.butyl-hydro-peroksyd og ferrosulfat-heptahydrat gir metyl-(2-klor-9-metyl-akridan-9-yl)-keton. Dette keton reduserer man ved hjelp av natriumborhydrid til 2-klor-(x,9-dimetyl-9-akridanmetanol. Det erholdte reaksjonsprodukt omleires i fortynnet svovelsyre efter Wagner-Meerwein til 2-klor-10,ll-djmetyl-5H-dibenz[b,f|azepin

og dehydratiseres. Det erholdte azepinderivat acylerer man med acetanhydrid til 2-klor-5-acetyl-10,11-dimetyl-5H-dibenzfb,f|-azepin, som derefter bromeres ved hjelp av N-brom-succinimid. Ytterligere forbindelser med den generelle formel II, som er substituert i 5-stilling med en acylrest kan fremstilles analogt.

En annen gruppe av utgangsstoffer med den generelle formel II

er forbindelser som i 5-stilling er substituert med en lavere alkylgruppe. De kan fremstilles med utgang fra et 2- eller 3-substituert 9-metyl-10-alkyl-akridinium-salt efter analoge meto-der som forbindelsene fra den forste gruppe utgangsstoffer.

En forbindelse som faller under- den annen gruppe, er 2-klor-5-metyl-10,ll-bisbrommetyl-5H-dibenz[b,f]azepinet. Det kan fremstilles med utgang fra et 2-klor-9 ,.10-dimetyl-akridinium-haloge-nid over mellomproduktene: Metyl-(2-klor-9,10-dimetyl-akridan-9-yl)-keton, 2-klor-a,9,10-trimetyl-9-akridanmetanol og 2-klor-5,10,ll-trimetyl-5H-dibenz[b,f]azepin.

Etter en annen fremgangsmåtevariant ifolge oppfinnelsen fremstiller man forbindelser med den generelle formel I, idet man alkylerer forbindelser med den generelle formel IV,

hvor R2, X^ og X2 har den under formel I angitte betydning, fortrinnsvis i nærvær av oppiosnings- og basiske kondensasjons-midler ved hjelp av reaksjonsdyktige estre av alkanoler med den generelle formel V,

R1" - 0H (V)

hvor R-^" har den under formel I angitte betydning for

R-^ med unntagelse av hydrogen,

og eventuelt overforer de erholdte forbindelser med uorganiske eller organiske syrer i deres addisjonssalter.

Utgangsstoffer med den generelle formel IV kan fremstilles analogt med den forste fremgangsmåte, idet man omsetter 5-acyl-10, ll-bisbrommetyl-5H-dibenz[b,f]azepinderivater med den generelle formel II med et amin med den generelle formel III og hydrolyserer den erholdte acylforbindelse.

Som annen reaksjonskomponter anvendes reaksjonsdyktige estre av alkanoler med den generelle formel V. Som reaksjonsdyktige estre kan anvendes f.eks. halogenider, som klorid, bromid eller jodid, sulfonsyreéstre som metansulfonsyre-, benzensulfonsyre-, o- og p-toluensulfonsyre- eller 2 ,lf-dini tro-benzensulf onsyree stre såvel som svovelsyreestre som dimetyl- eller dietylsulfat.

Omsetningen ifolge oppfinnelsen.kan foretas i nærvær eller fra-vær av et inert organisk opplosningsmiddel. Egnede inerte opplosningsmidler er f.eks. hydrokarboner som benzen, toluen, xy-len, kumen eller tetralin, eterliknende væsker som dioksan, alkanoner somaceton eller metyletylketon, karbonsyreamider som dimetylformamid, fosforsyreamider som heksametylfosforsyre-triamid, eller sulfoksyder som dimetyl- eller dietylsulfoksyd. Som basiske kondensas;)onsmidier egner seg f.eks. alkalimetaller som natrium, kalium eller litium, alkalihydroksyder som natrium- eller kaliumhydroksyd, alkalimetallkarbonater, som kaliumkarboriat, alkalimetallamider som natrium-, kalium- eller litiumarnid, alka-limetallhydrider som natrium- eller litiumhydrid, alkalimetall-alkanolater som natrium-metylat, natrium-etylat eller natrium-tert.butylat, eller alkyl- -og aryllitiumforbindelser som butyl-eller fenyllitium. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 0 til 100°C.

En txedje fcemgangsmåtevariant if olge oppf innel sen f or fremstilling a forbindelsene med den generelle formel I består i at man reduserer en forbindelse med den'generelle formel VI

hvor R^ betyr en alkanoylgruppe med hoyest h karbonatomer og R.-,, Xj_ og X0 har den under formel I angitte betydning, ved hjelp av dlboran i en eterliknende væske, og overforer den erholdte forbindelse med den generelle formel I eventuelt til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Som reaksjonsmedium tjener f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, ety-lenglykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter. Reaksjord-temperaturen ligger fortrinnsvis mellom romtemperatur og ca. 100°C og reaksjonsvarigheten mellom ca. 30 minutter og 25 timer. Diboranet utvikles f.eks. fra bortrifluorid-eterat og natriumborhydrid enten i et separat apparat og ledes inn i reaksjonsblandingen eller dannes in situ.

Fremstillingen av' utgangsstoffene med den generelle formel VT, hvor R^ som alkanoylgruppe kan være formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl- eller isobutyrylgruppen, ble beskrevet i tilslutning til den forste fremgangsmåte.

De efter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med den generelle formel I overfores derefter hvis onsket

på vanlig måte til sine addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. F.eks. tilsetter man en opplosningen av en forbindelse med den generelle formel I i et organisk opplosningsmiddel med den som saltkomponent onskede syre eller med en opp-løsning av denne. Fortrinnsvis velger man for omsetningen organiske opplbsningsmidler., i hvilke det oppstående salt er tungt opploselig, for at det kan skilles fra ved filtrering. Slike opplosningsmidler er f.eks. metanol, eter, aceton, metyletylketon, aceton-etanol, metanol-eter, etanol-eter eller metylenklorid-etanol.

For anvendelse som legemidler kan i stedet for frie baser far-masøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter anvendes, d.v.s. salter med slike syrer hvis anioner ved de på tale kommende dose-ringer ikke er giftige. Videre er det av fordel når de salter som skal anvendes som legemidler er godt krystalliserbare og ikke eller lite hygroskopiske. For saltdannelsen med forbindelser med den generelle formel I kan f.eks. anvendes klorhydrogen-syren, bromhydrogensyre, svovelsyren, fosfor syren, metansulfon-syren, etansulfonsyren, (3-hydroksyetansulfonsyren, eddiksyren, eplesyren, vinsyren, sitronsyren, melkesyren, oksalsyren, rav-syren, fumarsyren, maleinsyren, benzoesyren, salicylsyren, fe-

nyleddiksyren, mandelsyren og embonsyre.

De nye virksomme stoffer administreres, som angitt foran, pero-ralt, rektalt eller parenteralt. Doseringen avhenger av applika-sjonsmåten, arten, alderen og av den individuelle tilstand. De daglige doser av de frie baser eller av farmasoytisk aksepterbare salter av disse ligger mellom 0,1 mg/kg og 10,5 mg/kg for varmblodige individer. Egnede doseenhetsformer som drageer, tabletter, suppositorier eller ampuller inneholder fortrinnsvis 5-200 mg av et ifolge oppfinnelsen fremstilt virksomt stoff eller et farmasoytisk aksepterbart salt av dette.

De folgende eksempler forklarer fremstillingen av de nye forbindelser med den generelle formel I og av hittil ikke beskrevne mellomprodukter nærmere. Temperaturene er angitt i Celsius-grader, og det som adsorbens anvendte silikagel er Selicagel Merck R , kornstorrelse 0,05 - 0,2 mm.

EKSEMPEL 1

a) 20 (0,088 mol) finmalt 3-klor-5"H-dibenz[b,fJazepin (sammenlikn J.R. Geigy A.G., fransk patent nr. 1.27^.^13) kokes i 600

ml s bromhydrogensyre i 90 minutter under tilbakelopskjoling. Derpå kjoles reaksjonsblandingen med is, hvorved en del av det oppståtte 3-klor-9-metyl-akridin-hydrobromid feller ut. Man tilsetter under isavkjoling til den erholdte suspensjon

porsjonsvis *+50 ml konsentrert ammoniakkopplosning og ekstraherer blandingen med eter. Den eteriske opplosning vaskes med vann og trekkes ut med 300 ml l-n svovelsyre. Hvis råproduktet faller ut som sulfat, så opploses det igjen ved tilsetning av vann. Man vasker eteropplosningen tre ganger med vann og forener vaskevan-net med det sure ekstrakt. Den vanndige, sure opplosning behandles med aktivt karbon, filtreres og det lysegule filtrat innstilles alkalisk med konsentrert ammoniakk. Man tar den utfelte base opp i eter. Eteropplosningen torkes over magnesiumsulfat, filtreres og dampes inn i vakuum. Man tar resten opp i varmt heksan, renser heksanopplosningen med aktivt karbon, filtrerer og konsentrerer oppløsningen. Det erholdte 3-klor-9-metyl-akri-din med smeltepunkt 117-ll8°C krystalliserer ut. Utbytte 17,33 g, 86 % av det teoretiske.

b) 22,7 g (0,100 mol) av det ifolge a) erholdte akridinderivat opploses ved oppvarmning i 120 ml 2-n svovelsyre. Man kjoler

opplosningen av, fortynner den med 120 ml isvann, anbringer den i et is-natriumklorid-bad og tilsetter den ved 9"C 29 ml (0,512 mol) iskoldt acetaldehyd. Blandingens temperatur stiger til 15°C. Man kjoler den under omroring til 8°C og tilsetter dråpevis samtidig en til h°C kjolt opplosning av lhh g (0,520 mol) ferrosulfat-heptahydrat i h80 ml vann såvel som 60 ml (0A50 mol) til 2°C kjolt 75%' s tert .bu tyl-hydroper oksyd (Flu-ka^-9;. Dessuten rores reaksjonsopplosningen kraftig om under innforingen og tilsetningshastigheten av dråper innstilles slik at temperaturen i reaksjonskaret beveger seg mellom 10 og 13°C.

Efter tilsetning av halvdelen av begge reagenser danner det seg ved karveggen en skorpe som man losner. Efter avslutning av drå-petilsetningen rorer man ytterligere om i 15 minutter, hvorved reaksjonskarets indre temperatur synker til 3°0- Den erholdte, brune suspensjon ekstraheres med metylenklorid, ekstraktet vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og dampes inn i vakuum. Man opploser resten i 72 ml varm absolutt benzen, avkjoler opp-løsningen, filtrerer den gjennom en soyle av 52 g silikagel, ef-tervasker med 320 ml absolutt benzen og damper benzeneluatet inn. Man omkrystalliserer resten fra eter-heksan, hvorefter det rene metyl-(3-klor-9-metyl-akridan-9-yl)-keton smelter ved 116-118°C. Utbytte 16,03 g, 61 % av det teoretiske.

c) 27,<!>+ g (0,100 mol) av det ifolge b) erholdte keton opploses i 500 ml metanol. Opplosningen kjoles til 10°C og tilsettes under omroring i isbad i lopet av 10 minutter porsjonsvis med 19,1 g (0,500 mol) natriumborhydrid. Man rorer ytterligere om 1 time ved 5°C og konsentrerer reaksjonsopplosningen i vakuum til en vekt på 70 g. Tilsetning av 6,6 ml vann og noen podekrystaller bevirker efter avkjoling i isbad krystallisasjonens begynnelse. Man kjoler ytterligere med is, tilsetter langsomt 100 ml vann

og lar henstå 1 time ved Q°C. Derpå nutsjer man krystallene av, vasker dem med vann inntil neutrale og torker dem i vakuum over kaliumhydroksyd . Man får 27,^ g rå 3-klor-cc,9-dimetyl-9-akridan-metanol. d) I en til romtemperatur avkjolt blanding av 200 ml konsentrert svovelsyre-vann (10:1) (volumforhold) innfores under kraftig omroring i lopet av et kvarter 27, h g (0,100 mol) av den ifolge c) erholdte hydroksyforbindelse. Hydroksyforbindelsen går litt efter litt i opplosning, som oppvarmer seg til 30°C. 90 minutter

efter tilsetningens begynnelse oppstår den klare opplosning, som rores om ytterligere U-5 minutter. Derpå heller man opplosningen på en blanding av 800 g is, 1 liter vann og 500 ml metylenklorid. Man skiller den organiske fase fra og ekstraherer den vanndige fase med metylenklorid. De forenede metylenkloridopplosnin-ger vaskes med vann, torkes over natriumsulfat og dampes inn i vakuum. Man opploser resten i absolutt benzen og tilsetter 55 g

silikagel til benzenopplosningen. Adsorbensen nutsjes av, vaskes ut med absolutt benzen-eddiksyreetylester (10:1) og filtratet dampes inn i vakuum. Man krystalliserer resten fra eter-heksan, hvorefter man oppnår det rene 3-klor-10,ll-dimetyl-5H-di-benz[b,fJazepin med smeltepunkt 137-139°C. Utbytte 22,8 g, 89 % av.det teoretiske. e) 10,0 g (0,039 mol) av det ifolge d) erholdte azepinderivat kokes i 100 ml acetanhydrid i 10 minutter under tilbakelopskjfei-ling. Derpå destillerer man det overskytende acetanhydrid av under vakuum ved 80°C, tar den tilbakeblivende rå olje opp i absolutt benzen og kromatograferer opplosningen på en soyle av 120 g silikagel. Soylen vaskes ut med 300 ml absolutt benzen og elueres med absolutt benzen-eddiksyreetylester (10:1). Inndampning av eluatet i vakuum gir 11,3 g 3-klor-5-acetyl-10,11-dimetyl-5H-dibenz[b,f]azepin, som anvendes som råprodukt. f) 11,3 g (0,038 mol) av den ifolge e) erholdte forbindelse opploses i 110 ml tetraklorkarbon. Man tilsetter opplosningen 13,7

g (0,077 mol) N-brom-succinimid, belyser den erholdte suspensjon med to 200 W lamper og koker den 1 time under tilbakelopskjoling. Reaksjonsblandingen avkjoles, filtreres og filtratet dampes inn

i vakuum. Man tar resten opp i benzen, filtrerer av fra litt uopplost succinimid og damper filtratet inn i vakuum. Resten opploses i eter, eteropplosningen behandles med aktivt karbon, filtreres og dampes inn i vakuum. Man oppnår 18,0 g amorft 3-klor-5-acetyl-10,11-bisbrommetyl-5H-dibenz[b,f]azepin.

g) 17, h g (0,036 mol) av den ifolge f) erholdte forbindelse opploses i 350 ml absolutt benzen. Man kjoler denne opplosning og

tilsetter dråpevis i lopet av 20 minutter under omroring 110 ml (0,51 mol) av en 21%'s etylaminopplosning i benzen. Fra reaksjonsopplosningen faller etylamin-hydrobromid ut. Man rorer re-aks jonsblandingen om i ytterligere 10 minutter og filtrerer den derpå gjennom renset diatomerjord. Det overskytende etylamin i filtratet dampes av under vakuum og den tilbakeblivende benzen-opplosning ekstraheres med 1 n saltsyre. Man behandler det saltsure ekstrakt med aktivt karbon, filtrerer og innstiller det al-

kalisk med konsentrert kalilut. Den rå base faller ut som olje. Den ekstraheres med eter, eterekstraktet vaskes neutralt med vann, torkes over kaliumkarbonat og dampes inn i vakuum. Man oppnår 10,9 g rått 2-etyl-6-klor-8-acetyl-l,2,3,8-tet.rahydro-diben-zo[b,f]pyrrolo[3,^-d]azepin.

h) 10,9 g (0,032 mol) av den ifolge g) erholdte forbindelse opploses i 50 ml absolutt etanol. Man tilsetter ^0 ml 20%'s etanolisk kalilut til opplosningen, koker blandingen 3 timer under tilbakelopskjoling og kjoler den av. 6,16 g oransjefarvet, kry-stallinsk reaksjonsprodukt suges fra. Man tilsetter 1 g pulveri-sert kaliumhydroksyd til filtratet, koker blandingen, fra hvilken man destillerer av 70 ml etanol, 1 time og avkjoler den. En annen fraksjon av 1,53 g rått reaksjonsprodukt faller ut, hvilket suges fra. Moderluten fortynnes med vann, etres ut og eteropplosningen ekstraheres med 2-n saltsyre. Man behandler det saltsure ekstrakt med aktivt- karbon, filtrerer og innstiller filtratet alkalisk med konsentrert kalilut. Man tar den utfelte

base opp i eter, skiller den organiske fase fra, torker den over kaliumkarbonat og damper den Inn i vakuum. Resten, som krystalli-seres fra litt eter, gir en tredje fraksjon av 1,25 g reaksjonsprodukt. De forenede krystallisater omkrystalliseres fra benzen, hvorefter man oppnår 7,57 g rent 2-etyl-6-klor-l,2,3,8-tetrahy-dro-dibenzof^bjf ]pyrrolo[3,!+-d]azepin med smeltepunkt 193-195°C. Utbytte 79% av det teoretiske.

7,57 g (0,025 mol) av den erholdte base opploses i 3°0 ml varmt metylenklorid. Til denne opplosning tilsetter man 5,1 ml 5,2-n absolutt etanolisk saltsyre. Hydrokloridet faller ut. Det suges fra, vaskes med eter og torkes i vakuum, hvorefter det smelter ved 238-2<!>+0°C i et tilsmeltet ror. Utbytte 7,87 g, 92,7% av det teoreti ske.

Eksempel 2.

^,33 g (0,0'lM- mol) 2-etyl-6-klor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo[3,^-d]azepin opploses i 50 ml heksametylfosforsyre-triamid og den erholdte opplosning tilsettes 3,70 ml (0,028 mol) av en 30%'s natriumamidsuspensjon i toluen. Den morkegrcnne opples-

ning rores om i 30 minutter i et bad på 50°C, kjoles av og be-fries i vakuum for dannet gass. Derpå tilsetter man dråpevis i lopet av 5 minutter under omroring en opplosning av 0,95 ml (0,015 mol) metyljodid i 5 ml heksametylfosforsyre-triamid og rorer ytterligere om i 15 minutter. Den brunrodefarvede reak-sjbnsopplosning helles på is, fortynnes med meget vann og innstilles alkalisk med konsentrert natronlut. Den rå base faller ut. Den ekstraheres med eddiksyreetylester, eddiksyreetylester-opplosningen vaskes med vann og trekkes ut med 2-n saltsyre.

Man behandler det salt sure ekstrakt med aktivt karbon, innstiller det alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraherer den utfelte base med eter. Eterekstraktet vaskes med vann, torkes over kaliumkarbonat og dampes inn i vakuum. Man får 3A6 6 rått 2-etyl-6-klor-8-metyl-l, 2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f, ]pyrrolo[3 ,^1— djazepin. 3,0 g (0,0096 mol) rå base opploses i eter. Eteropplosningen rystes med 2-n eterisk saltsyre, det utfelte, gule hy-droklorid suges fra og torkes i vakuum. Det smelter ved d.69-171°C og inneholder 1 ekvivalent krystallvann. Utbytte 2,20 g, 62,5 % av det teoretiske.

Eksempel 3.

a) 22,8 g (0,100 mol) 2-klor-9-metyl-akridin [sammenlikn A. Campbell et al., J.Chem.Soc. (London) 1958, 11^5] Dmsettes analogt eksempel lb) i 35 ml 2-n svovelsyre og 65 ml isvann med 7,2 ml (0,128.mol) acetaldehyd, 15 ml (0,11<>>+ mol) .75%'s tert. butylhydroperoksyd og 36 g (0,130 mol) ferrosulfat-heptahydrat, opplost i 120 ml vann, til 13,20 g metyl-(2-klor-9-metyl-akri-dan-9-yl)-keton med smeltepunkt 13,+-135°C, (f ra eter-heksan) . Utbytte 51% av det teoretiske, beregnet på 21,8 g omsatt utgang sprodukt . b) 3,11 g (0,011<!>+ mol) av det ifolge a) erholdte keton opploses i h0 ml metanol. Man tilsetter 0,50 g (0,013 mol) natriumborhydrid til opplosningen og rorer om 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen dampes forsiktig inn i vakuum, og resten

tas opp i 100 ml metylenklorid. Man tilsetter metylenkloridopp-losningen noe vannfritt magnesiumsulfat, filtrerer og damper filtratet inn i vakuum. 3,18 g rått 2-klor-a,9-dimetyl-9-akridanme-

tanol oppnåes og videreforarbeides som råprodukt.

Hvis den erholdte forbindelse ikke straks videreanvendes, må den lagres ved 0°C. c) 15,1 g (0,055 mol) av den ifolge b) erholdte hydroksyforbindelse rores om ved romtemperatur i 300 ml konsentrert svovelsyre-vann (10:3) (volumforhold), inntil en opplosning oppstår. Derpå rores reaksjonsblandingen om ytterligere 30 minutter ved den samme temperatur og innfares under omrdring i en blanding av 700 ml 50%' s kaliumhydroksydopplosning og 2 kg is. Man fortynner den erholdte suspensjon med vann, for at det utskilte kaliumsulfat opploser seg og ekstraherer opplosningen med eter. Eteropplosningen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat og dampes inn i vakuum. Man omkrystalliserer resten fra eter-heksan og får 11,^7 g 2-klor-10,ll-dimetyl-5H-dibenz| b,fjazepin med smeltepunkt 137-138°C. Utbytte 81% av det teoretiske. d) Analogt eksempel 1 e) koker man 13,11 g- (0,051 mol) av den ifolge c) erholdte forbindelse med 100 ml acetanhydrid i 15 minutter under tilbakelopskjoling og renser det erholdte råprodukt på silikagel. Man oppnår l<!>+,66 g 2-klor~5-acetyl-10,ll-dimetyl-5H-dibenz[b,fJazepin, som anvendes som råprodukt. e) 13,50 g (0,0<*>4-5 mol) av det ifolge d) erholdte råprodukt omsettes analogt eksempel 1 f) med 17,7 g (0,091 mol) N-brom-succinimid. Det erholdte råprodukt renses på en soyle av 150 g silikagel. Som elueringsmiddel anvender man forst absolutt benzen, som eluerer et biprodukt og innfores derefter blandingen av absolutt benzen-eddiksyreetylester (10:1). Benzen-eddiksyreetylester-eluatet dampes inn i vakuum, hvorefter man oppnår 20, ?h g rent gullig, amorft 2-klor-5-acétyl-10,11-bisbrommetyl-5H-di-benz[b,f]azepin. f) Man tilsetter dråpvis i lopet av 10 minutter og under omro-rlng 100 ml (0,32 mol) 10%'s metylaminopplosning i benzen til

19,0 g (0,0^-0 mol) av den ifolge e) fremstilte forbindelse, som er opplost i 200ml absolutt benzen og kjoles med et isbad. Man

regulerer tilsetningshastigheten for dråpene slik at reaksjonstemperaturen ligger ved 20°C. Derpå rorer man om ytterligere 30 minutter, nutsjer det utskilte salt av og damper filtratet inn under vakuum. Resten tas opp i eter og eteropplosningen ekstraheres med l-n saltsyre. Man innstiller det saltsure ekstrakt alkalisk med konsentrert kalilut og ekstraherer den utfelte, rå base med eter. Eteropplosningen torkes over kaliumkarbonat og dampes inn i vakuum. Man oppnår 10,0 g amorft, gullig 2-metyl-5-klor-8-acetyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,^-d]-azepin.

Produktet er luftfdlsomt og skal i kulden oppbevares under nitrogen.

g) 6,63 g (0,020 mol) av den ifolge f) erholdte forbindelse opploses i 50 ml absolutt etanol. Man tilsetter denne opplosning 60 g kaliumhydroksyd, koker blandinger 5 timer under nitrogen og tilbakelopskjoling og kjoler den derpå.av til 0°C. De utskilte, oransjefarvede krystaller C+,61 g) suges av, vaskes med litt iskold etanol og torkes. Filtratet dampes inn i vakuum, resten opploses i eter, eteropplosningen ekstraheres med 2-n saltsyre og det saltsure ekstrakt innstilles alkalisk med konsentrert kalilut. Man tar den utfelte, frie base opp i metylenklorid, tdrker metylenkloridoppldsningen over kaliumkarbonat og damper den inn. Den krystallinske rest på 0,66 g forenes med den forste fraksjon av krystaller og blandingen opploses i benzen, behandles med aktivt karbon, filtreres og konsentreres. Man får 5,03 g 2-metyl-5-klor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fjpyrro-lo[3,<!>+-d]azepin med smeltepunkt 210-212°C. Utbytte 87,5 % av det teoretiske.

5, 35 g av den erholdte base opploses i 200 ml metylenklorid. Man kjoler opplosningen og tilsetter under omroring 3,60 ml 19,5 %'s etanolisk saltsyre. Hydrokloridet av den innforte base feller ut. Det kjoles med is, suges av, vaskes med litt metylenklorid, torkes og tas opp i etanol. Man behandler etanolopp-losningen med aktivt karbon, konsentrerer den og torker de erholdte krystaller under 0,01 mm ved 100°C, hvorefter det rddli-

hydroklorid smelter ved 230-2)+l°C. Utbytte 5,11 g.

Eksempel h .

1,8'+ g (0,0065 mol) 2-metyl-5-klor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo-Tb,f]pyrrolo[3,<1>+-d'Jazepin, som er opplost i 50 ml heksametylfosforsyre-triamid, tilsettes 1,67 ml (0,0125 mol) av en 30%'s natriumamidsuspensjon i toluen. Man rorer reaksjonsblandingen om 30 minutter ved 30°C, kjoler den av og befrir den for dannet gass i vakuum. Derpå tilsettes dråpevis under vannavkjoling og omroring 0,<>>+3 ml (0,007 mol) metyljodid, opplost i 5 ml heksa-metylf osf or syre-triamid. Man rorer reaksjonsblandingen om ytterligere 15 minutter, tilsetter ennå en gang den samme mengde natriumamidsuspensjon, befrir blandingen for dannet gass under vakuum, gjentar også.tilsetningen av den samme mengde metyljodid og rorer ennå en gang om 15 minutter. Derefter helles blandingen på is og ekstraheres med eter. Det vanndige sjikt blir farvet gult på grunn av dannelsen av kvaternære salter. Eteropplosningen ekstraheres med 2-n saltsyre, det saltsure ekstrakt innstilles alkalisk med konsentrert kalilut og den utfelte base trekkes ut med eter. Man torker eteropplosningen over kaliumkarbonat og damper den inn. Resten kromatograferes på en soyle, som man lager opp av 50 g silikagel og absolutt benzen, og råproduktet elueres med kloroform, som inneholder 1% etanol. Man damper eluatet inn i vakuum og omkrystalliserer resten fra isopropanol, hvorefter 103 mg gult 2,8-dimetyl-5-klor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,^-dJazepin med smeltepunkt 178-190°C oppnåes. Utbytte 5,3 av det teoretiske.

Eksempel 5.

a) 10,0 g (0,038 mol) 3-trifluormetyl-9-metyl-akridin (sml. Smith, Kline & French Laboratories, USA patent nr. 3.016.373)

opploses i 200 ml iseddik og 150 ml 0,05-n svovelsyre. Opplosningen avkjoles til 10°, tilsettes 11 ml (0,195 mol) acetaldehyd og avkjoles i et is-natriumklorid-bad igjen til 10°. Deretter tildryppes under omroring i lopet av 20 minutter samtidig en opplosning på 55 g (0,198 mol) ferrosulfat-heptahydrat i 180 ml vann og 23 ml (0,175 mol) 75 %'ig tert.butylhydroperoksyd fra separate dråpetrakter. Man rorer reaksjonsblandingen

"videre om 1 time ved romtemperatur, fortynner den med en liter vann og ekstraherer den med eter. Eterekstraktet vaskes noy-tralt med vann, 10 %'ig natriumkarbonatopplosning og vann, torkes over magnesiumsulfat og dampes inn i vakuum. Man tar resten opp i absolutt benzen, filtrerer opplosningen gjennom en soyle av 140 g silicagel (Merck , kornstorrelse 0,05 - 0,2 mm) og ettervasker med absolutt benzen. Filtratet dampes inn i vakuum, og resten omkrystalliseres fra heksan. Man får gulaktig metyl-(3-trifluormetyl-9-metyl-akridan-9-yl)-keton med smp. 125 - 126°; utbytte 7,0 g, 51 % av teorien.

b) 5,0 g (0,016 mol) av det etter"" a) oppnådde keton opploses i 50 ml metanol. Man tilsetter opplosningen 0,760 g (0,020 mol)

natriumborhydrid og omrorer 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes forsiktig i vakuum, og resten opptas i 100 ml metylenklorid. Man tilsetter metylenkloridopplos-ningen noe vannfritt magnesiumsulfat, filtrerer og damper filtratet inn i vakuum. 5,12 g rått 3-trifluor-metyl-a,9-dimetyl-9-akridanmetanol oppnås og arbeides videre som råprodukt .

5,00 g (0,016 mol) av den oppnådde hydroksyforbindelse tilsettes til en avkjolt blanding av 50 ml konsentrert svovelsyre-vann (10:1) (volumforhold). Man omrorer den oppnådde suspensjon 30 minutter, hvoretter den går i opplosning. Den rode opplosning rores om videre 30 minutter og helles på en blanding av 130 ml 50 %'ig kaliumhydroksydopplosning og 800 g is. Man fortynner den oppnådde suspensjon for å opplose det utfelte kaliumsulfat og ekstraherer den dannede opplosning med eter. Eterekstraktet vaskes med vann, torkes over magnesium-sulf at og inndampes i vakuum. Man opploser resten i varm heksan, behandler den varme opplosning for rensning med aktiv-kv.ll og filtrerer suspensjonen. Filtratet konsentreres, hvor-' ved 3-trifluormetyl-10,ll-dimetyl-5H-dibenz[b,fjazepinet med smp. 153 - 155° utkrystalliseres; utbytte 3,07 g, 65 % av teorien.

c) 17,0 g (0,0588 mol) av denne forbindelse kokes med 116 ml acetanhydrid en 1/2 time under tilbakelopskjoling, og opplosningen konsentreres deretter fullstendig i vakuum. Resten opptas i 30 ml toluen, og opplosningen avdampes på ny i vakuum. For fullstendig fjerning av acetanhydridet gjentas denne opera-sjon, hvoretter man oppnår 3-trifluormetyl-5-acetyl-10,11-dimetyl-5H-dibenz[b,fJazepin som gulaktig amorf substans. Utbytte: 19,5 g, lOO % av teorien. d) En blanding av 20,0 g (0,0604 mol) av den oppnådde forbindelse, 185 ml karbontetraklorid og 27,6 g (0,155 mol) N-bromsuccinimid kokes i 6 timer under samtidig bestråling med 2 200-watt glodelamper under tilbakelopskjoling. Etter avkjoling filtreres reaksjonsblandingen, og filtratet konsentreres i vakuum. Man oppnår 31,0 g av en rod olje, hvilken opploses i benzen og filtreres over en silicagel-soyle (Merck, 0,05 - 0,2 mm kornstorrelse) - fremstilt fra 300,0 g av et absorberende stoff. Etter avdampning av opplosningsmidlet oppnår man det rene 3-trifluormetyl-5-acetyl-10,11-bisbrommetyl-5H-dibenz[b,fJazepin som gulaktig skum. Utbytte 99 % av teorien. e) Til isavkjolt opplosning av 20,0 g (0,0408 mol) av denne forbindelse i 145 ml benzen tildryppes under nitrogengass

i lopet av 30 minutter 75 ml av en 19,6 %'ig (g/volum) opplosning av etylamin i benzen under omroring. Uten avkjoling etterrores ennå en 1/2 time, deretter filtreres det utfelte etylamin-hydrobromid fra og filtratet inndampes i vakuum. Resten opptas i 250 ml eter og vann, det vandige skikt skilles fra etter god omrystning og dette ekstraheres med eter. Eter-ekstraktene renses og trekkes ut tre ganger hver gang med 150 ml 2-n saltsyre. De forente sure ekstrakter innstilles alka-

, lisk med konsentrert kalilut og ekstraheres to ganger hver gang med 100 ml metylenklorid. Etter torking av det organiske skikt over pottaske og konsentrering i vakuum får man 2-etyl-6-trifluormetyl-8-acetyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fJpyrrolo [3,4-d]azepin som gulaktig skum. Utbytte 73 % av teorien.

f) En opplosning av 11,0 g (0,0 296 mol) av den oppnådde forbindelse i 55 ml 96 %'ig etanol kokes med 7,0 g (0,125 mol) kaliumhydroksyd under nitrogengass 2 timer under tilbakelopskjoling. Etter avkjoling av reaksjonsblandingen i isbad suges de utskilte gule krystaller fra, vaskes med alkohol og eter og torkes. Man får 2-etyl-6-trifluormetyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin som gule krystaller. Smp.

188 - 190°-, utbytte 7,6 g.

Ved tilsvarende opparbeidelse av moderluten oppnås ytterligere 0,6 g av produktet. Totalutbytte: 8,2 g, 85 % av teorien. Smp. av den rene substans: 194°.

Fra 5,1 g av basen og 3,0 ml av en 19,5 %'ig opplosning av hydrogenklorid i etanol oppnås etter arbeidsmåten etter eksempel 3 hydrokloridet av forbindelsen i form av orangefargede krystaller. Smp. 230 - 233°; utbytte 4,8 g; 85 % av teorien.

Eksempel 6

a) 7,2 g (0,0147 mol) av den etter eksempel 5 d) oppnådde bisbrommetyl-forbindelse opploses i 70 ml metylenklorid og

denne opplosning avkjoles i torr nitrogenatmosfære til -20°. Dertil tildrypper man 45 ml av en 10 %'ig opplosning av metylamin i benzen og rorer blandingen om 1 time ved romtemperatur. Deretter utrystes reaksjonsblandingen med mettet natriumbikarbonatopplosning, det organiske skikt skilles fra, torkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Resten opploses i lOO ml eter, opplosningen vaskes med vann og ekstraheres to ganger hver gang med lOO ml 2-n saltsyre. De forente sure ekstrakter innstilles alkalisk med konsentrert natronlut, og opplosningen ekstraheres to ganger hver gang med 100 ml metylenklorid. De forente ekstrakter torkes over magnesiumsulfat og avdampes i vakuum, hvoretter man får 2-metyl-8-acetyl-6-trifluormetyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo-[3,4-d]azepin som hvitt skum. Utbytte: 3,9 g, 79 % av teorien.

b) 4,9 g (0,0137 mol) av den oppnådde forbindelse opploses i 26 ml 96 %'ig etanol og kokes under nitrogen med 3,3 g (0,059

mol) kaliumhydroksyd 1 time under tilbakelopskjoling. Etter

avkjoling i isbad suges de utskilte krystaller fra, vaskes med lite etanol og vann og torkes, hvoretter man får 2-metyl-6-trifluormetyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fjpyrro lo[3,4-d] azepin i form av gule krystaller. Smp. 195 - 197°; utbytte: 2,3 g; 53 % av teorien.

Den isavkjolte opplosning av 2,2 g (0,070 mol) av denne forbindelse i 77 ml metylenklorid tilsettes 1,2 ml av en 19,5 %'ig opplosning av hydrogenklorid i etanol. Bunnfallet suges av etter 30 minutters henstand og torkes i vakuum, hvoretter man får hydrokloridet av den beskrevne forbindelse i form av irod-brune krystaller. Smp. 230 - 234°; utbytte 2,3 g; 93 % av teorien.

Eksempel 7

a) 14,6 g (0,0307) av den etter eksempel 3e) oppnådde forbindelse opploses i 200 ml benzen og tilsettes under avkjoling i

en nitrogenatmosfære 93 ml av en 21 %'ig opplosning av etylamin i benzen dråpevis under omroring. Etter opparbeidelse tilsvarende arbeidsmåten i eksempel lg) får man 2-etyl-5-klor-8-acetyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin som fargelost skum som oppbevares under nitrogen. b) 5,0 g (0,Ol475 mol) av den oppnådde forbindelse kokes med 3,28 g kaliumhydroksyd i 50 ml etanol 2 1/2 time under tilbakelopskjoling under nitrogen. Etter avkjoling suges de utskilte krystallene fra. Moderluten tilsettes ennå en gang den samme mengde kaliumhydroksyd og etanol og forsåper på samme måte, hvorved en ytterligere mengde krystaller oppnås. De forente krystallisater omkrystalliseres fra benzen, hvoretter rent 2-etyl-5-klor-l,2,3,8-tetrahydrodibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d] azepin i form av gule krystaller oppnås. Smp. 202 - 204°.

2,82 g av basen opploses i 100 ml metylenklorid og tilsettes 1,86 ml av en 19,5 %'ig opplosning av hydrogenklorid i etanol. Etter 30 minutters henstand suges krystallene fra og omkrystalliseres fra etanol under nitrogen. Man får hydrokloridet av basen som lyserode krystaller. Smp. 232 - 235°.

Eksempel 8

a) 25,0 g (0,05 25 mol) av den etter eksempel lf) oppnådde forbindelse opploses i 200 ml absolutt benzen og tilsettes

under isavkjoling i lopet av IO minutter 112 ml av en 10 %'ig opplosning av metylamin i benzen. Den dannede suspensjon omrores ennå 30 minutter ved romtemperatur og konsentreres derpå fullstendig i vakuum. Resten opptas i hver 200 ml eter og vann, skilles fra etter omrystning av den vandige fase og den organiske fase ekstraheres to ganger hver gang med 100 ml 0,5-n saltsyre. De sure ekstrakter og den fraskilte vandige fase forenes, filtreres med aktivkull og innstilles på pH 8 med 2-n natronlut og mettet bikarbonatopplosning. Den dannede suspensjon ekstraheres tre ganger hver gang med 200 ml metylenklorid, de forente ekstrakter torkes over kaliumkarbonat og konsentreres i vakuum. Den oppnådde rå base opploses i kloroform og kromatograferes over en sbyle med den fem dobbelte mengde silicagel (Merck, kornstorrelse 0,05 - 0,2 mm). Deretter vaskes soylen med kloroform, hvorved forurensningene fjernes. Eluering finner sted med kloroform, hvilken inneholder 1 - 2 % metanol. Fra eluatet oppnås etter avdampning 2-metyl-6-klor-8-acetyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fJpyrrolo [3,4-dJazepin som fargelos amorf substans.

b) 7,50 g (0,0234 mol) av denne forbindelse kokes med 5,0 g kaliumhydroksyd i 50 ml etanol under nitrogen i 2 timer under

tilbakelopsbetingelser. Etter avkjoling suges de utskilte gule krystallene fra, vaskes med vann og torkes i vakuum.

Smp. 196 - 198°.

Fra filtratet oppnås ved konsentrering, ekstraksjon av resten med eter og konsentrering en ytterligere mengde krystalli-sat. Man får 2-metyl-6-klor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f] pyrrolo[3,4-d]azepin. Smp. 196 - 198°.

5,69 g av basen overfores tilsvarende eksempel 7b) til hydrokloridet og omkrystalliseres fra metanol/etanol, hvoretter man får forbindelsen som orangefargede krystaller. Smp. 2 28 - 231° Uubl.) .

Eksempel 9

4,50 g (0,0152 mol) av den etter eksempel 7b) oppnådde forbindelse opploses i 100 ml heksametylfosforsyretriamid og tilsettes under nitrogen 6,25 ml av en suspensjon av 0,0322 mol natriumamid i toluen. Blandingen omrores 30 minutter ved 50° og dannet ammoniakk trekkes ut ved evakuering. Under isavkjoling tildryppes deretter i lopet av 5 minutter opplosningen av 2,94 g n-propyljodid i 5 ml heksametylfosforsyretriamid, og blandingen omrores videre ennå 15 minutter ved romtemperatur. Etter forsiktig tilsetning av 500 ml vann ekstraheres blandingen tre ganger hver gang med 250 ml eddiksyreetylester. De forente ekstrakter vaskes tre ganger hver gang med 300 ml vann, torkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Den tilbakeblivende rode olje opploses i kloroform og kromatograferes over en soyle med silicagel (Merck, 0,05 - 0,2 mm). Ved eluering med kloroform, så med kloroform som inneholder 1 % metanol og tilslutt fordampning fås en gul olje, som krystalliserer ved henstand og er 2-etyl-5-klor-8-n-propyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin. Smp. 90 - 92°.

4,85 g av basen opploses i 100 ml metylenklorid og tilsettes 2,90 ml av en 19,5 %'ig opplosning av hydrogenklorid i etanol. Etter 10 minutters henstand fordampes opplosningen i vakuum til torrhet, og resten omrores med 40 ml eddiksyreetylester 2 timer. Krystallene suges fra og torkes i vakuum, hvilke er hydrokloridet av basen. Smp. 212 - 217°.

Eksempel 10

5,0 g (0,0169 mol) av den etter eksempel lh) oppnådde "forbindelse omsettes analogt eksempel 9a) med n-propyljodid. Man får etter opparbeidelsen et råprodukt, hvilket renses som opplosning i kloroform over en soyle med den IO dobbelte mengde silicagel (Merck, kornstorrelse 0,05 - 0,2 mm). For fjerning av biproduktene vaskes soylen deretter med kloroform og deretter elueres med kloroform som inneholder 1 % metanol. Etter fordampning av opplosningsmidlet og omkrystallisasjon av resten fra heksan fås det rene 2-etyl-6-klor-8-n-propyl-l,2,3,8-tetra-hydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin i form av gule små pla-ter. Smp. 127 - 129°.

Fra 3,65 g av denne base fås analogt eksempel 9 hydrokloridet som gule krystaller. Smp. 235 - 238°.

Eksempel 11

Tilsvarende eksempel 9 fås fra 4,135 g (0,01395 mol) av den etter eksempel lh) oppnådde forbindelse og allylbromid 2-etyl-6-klor-8-allyl-l, 2, 3,8-tetrahydro-dibénzo[b, f ]pyrrolo|:3, 4-d] azepin som rodlig viskos olje, som etter rensning over silicagel gir den rene base som lysegul olje.

Analogt eksempel 9 fremstilles fra 3,60 g av basen hydrokloridet i form av gule krystaller. Smp. 208 - 211°.

Eksempel 12

4,30 g (0,0127 mol) av den etter eksempel 7a) oppnådde forbindelse opploses i 2<y ml tetrahydrofuran og 120 ml absolutt eter, opplosningen avkjoles med is og tilsettes så under nitrogen 50 ml av en l-m diboranopplosning i tetrahydrofuran. Blandingen rores deretter om ved romtemperatur 1 time, fortynnes med 50 ml eter og tilsettes forsiktig vann inntil den ytterligere tilsetning ikke forårsaker mere skum. Etter til-foring av 30 ml 2-n saltsyre og etterfolgende omrystning skilles det organiske skikt fra, dette vaskes flere ganger med vann og fordampes til torrhet i vakuum. Det resulterende borankompleks tilsettes 100 ml 2-n saltsyre og IO ml etanol og kokes under nitrogen 2 1/2 time under tilbakelopskjoling. Etter avkjoling ekstraheres den klare reaksjonsopplosning med eter og innstilles på pH 8 med bikarbonat. Den dannede gule emulsjon ekstraheres tre ganger hver gang med 50 ml metylenklorid, de forente ekstrakter torkes over kaliumkarbonat og fordampes til torrhet i vakuum. Den tilbakeblivende gule olje opploses i kloroform og kromatograferes over den 10 dobbelte mengde silicagel (Merck, 0,05 - 0,2 mm). Eluering finner sted med kloroform som inneholder 0,5 % metanol, som etter fordampning gir det rene 2-etyl-5-klor-8-etyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,fjpyrrolo[3,4-d]azepin som gul olje.

Gjennomfores eluering med kloroform som inneholder 1 % metanol, så kan etter avdampning som biprodukt 2-etyl-5-klor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin isoleres med smp. 20 2 - 204°.

Analogt eksempel 9 overfores 3,05 g av det som hovedprodukt fremstilte base til hydrokloridet, hvilket etter fordampning av opplosningsmidlet rives med eter og oppnås på denne måte krystallint. Saltet omkrystalliseres under nitrogen fra isopropanol og faller ut i form av gule krystaller. Smp. 238 - 242°.

Eksempel 13

6,31 g (0,0195 mol) av den etter eksempel 3f) oppnådde forbindelse opploses i 30 ml absolutt tetrahydrofuran og 150 ml absolutt eter og tilsettes i lopet av 2 minutter under nitrogen og samtidig isavkjoling 78,5 ml av en l-m diboranopplosning i tetrahydrofuran. Etter 5 minutter fjernes isbadet, og reaksjonsblandingen omrores 1 time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 50 ml eter tildryppes forsiktig 5 ml vann og etter avsluttet oppskumning tilfores ennå ytterligere 50 ml vann og 10 ml 2-n saltsyre. Den organiske fase skilles fra, vaskes med vann og konsentreres fullstendig i vakuum. Det tilbakeblivende borankompleks kokes under nitrogen med 150 ml 2-n saltsyre og 15 ml etanol 4 timer under tilbakelopskjoling.

Den avkjolte klare opplosning ekstraheres med eter, det vandige skikt behandles med aktivkull og innstilles på pH 8 med konsentrert kalilut og mettet natriumbikarbonatopplosning. Den dannede emulsjon ekstraheres tre ganger hver gang med 100 ml metylenklorid, de forente organiske ekstrakter torkes over kaliumkarbonat og fordampes til torrhet i vakuum. Den som gul olje utfelte rå base opploses i kloroform og kromatograferes over den 10 dobbelte mengde silicagel (Merck, 0,05 -

0,2 mm). Elueringen finner sted med kloroform som inneholder 1 % metanol, fra hvilken etter fordampning det rene 2-metyl-5-klor-8-etyl-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin oppnås som gul olje.

Hydrokloridet fremstilles fra 3,43 g av basen analogt eksempel 9. Smp. 218 - 222°.

Eksempel 14

a) 5,50 g (0,0177 mol) 2-metyl-5-klor-8-formyl-1,2,3,8-tetra-hydro-dibenzo)b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin reduseres analogt eksempel 12. Etter avdampning av metylenkloridekstraktet får man en krystallin rest, som omkrystalliseres fra isopropanol. Det resulterer i 2,8-dimetyl-5-klor-l,2,3,8-tetrahydro-dibenzo|b,f] pyrrolo|3,4-d]azepin i form av gule krystaller. Smp. 175 - 190°.

Hydrokloridet fremstilles fra 4,48 g av basen analogt eksempel

9; lysegule krystaller. Smp. 206 - 214° (s.ubl.).

b) Det som utgangsmateriale anvendte 2-metyl-5-klor-8-formyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo|b,fjpyrrolo|3,4-d]azepin fremstilles som folger: 1,0 g (0,00392 mol) 10,11-dimetyl-2-klor-dibenz|b,f]azepin kokes i 5 ml vannfri maursyre 1 time under tilbakelopskjoling. Etter avdampning til torrhet kromatograferes den oppnådde oljelignende rest over en soyle med IO g silicagel (Merck, O,05-02 mm kornstorrelse), hvorved som opplosnihgsmiddel og

også som elueringsmiddel en blanding av benzen : eddiksyreetylester 3 : 1 anvendes. Etter avdampning av eluatet til torrhet fås 10,11-dimetyl-2-klor-5-formyl-dibenzIb,f]azepin som gult skum.

c) 0,853 g (O,00301 mol) av denne forbindelse opploses i 10 ml karbontetraklorid og bromeres under bestråling med to 200-watt

lamper med 1,17 g (O,00662 mol) N-bromsuccinimid under koking. Etter avkjoling filtreres succinimidet fra, og filtratet konsentreres i vakuum, hvoretter det som brunt skum utfelte råprodukt (1,42 g) kromatograferes oven en soyle av IO g silicagel (Merck, 0,05 - 0,2 mm kornstorrelse). Som opplosnings- og elueringsmiddel tjener benzen. Etter avdampning til torrhet får man 10,11-bisbrommetyl-2-klor-5-formyl-dibenz[b,f]azepin som gult skum.

d) 1,0 g (0,00226 mol) av denne forbindelse opploses i 10 ml metylenklorid og tilsettes under nitrogen ved -20° dråpevis

6,9 ml av en 10 %'ig opplosning av metylamin i benzen. Deretter etterrores blandingen ved romtemperatur 30 minutter og rystes så med mettet bikarbonatopplosning, den organiske fase skilles fra, torkes over magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum. Resten opptas i lOO ml eter, opplosningen filtreres, og filtratet trekkes ut to ganger hver gang med lOO ml 2-n saltsyre. De sure ekstrakter innstilles på pH 8 med natronlut og bikarbonatopplosning og ekstraheres to ganger hver gang med 50 ml metylenklorid. Den organiske fase torkes over mag-nesiumsulf at og konsentreres i vakuum, hvoretter råproduktet oppnås som fargelost skum. Rensning finner sted ved kromato-grafi av opplosningen av basen i benzen over en soyle med 10 g silicagel (Merck 0,05 - 0,2 mm kornstorrelse); som elueringsmiddel tjener en kloroform-metanolblanding 100 : 1. Etter avdampning av eluatet til torrhet oppnås 2-metyl-5-klor-8-formyl-1,2,3,8-tetrahydro-dibenzo[b,f]pyrrolo[3,4-d]azepin som fargelost skum.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive azepinderivater med den generelle formel I

   hvor R, og R2 betyr hydrogen, alkylgrupper med hoyst 4 karbonatomer eller allylgrupper, X^ betyr hydrogen, klor eller trifluormetylgruppen og X2 betyr klor hvis X^ har betydningen av hydrogen, eller hydrogen hvis X^ har betydningen av klor eller trifluormetylgruppen, såvel som deres addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II

   "hvor ' har den under formel I angitte betydning for R^ med unntagelse av hydrogen, eller betyr en rest som ved hydrolyse kan erstattes med hydrogen, og X^ såvel som X2

   har den under formel I angitte betydning,

   med et amin med den generelle formel III

   hvor R2 har den under formel I angitte betydning, hydrolyserer, hvis nodvendig, reaksjonsproduktet når R^ 1 betyr en rest som ved hydrolyse kan erstattes med hydrogen eller ved at man alkylerer en forbindelse med den generelle formel IV

   hvor R2, X^ og X2 har den foran angitte betydning, fortrinnsvis i nærvær av opplosnings- og basiske kondensasjons-midler ved hjelp av reaksjonsdyktige estere av alkanoler med med den generelle formel V

   R" - OH (V)

   hvor R" har den foran angitte betydning for R^ med unntagelse av hydrogen, eller ved at man reduserer en forbindelse med den generelle formel VI

   hvor R^ betyr en alkanoylgruppe med hoyst 4 karbonatomer, og R2, og X2 har den foran angitte betydning, med diboran i en eterlignende væske, og overforer eventuelt en erholdt forbindelse med den generelle formel I til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.