NO158623B

NO158623B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzodiazepinon derivater.

Info

Publication number: NO158623B
Application number: NO830386A
Authority: NO
Inventors: Guenther Trummlitz; Wolfhard Engel; Wolfgang Eberlein; Guenther Schmidt; Rudolf Hammer; Piero Del Soldato
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1982-02-06
Filing date: 1983-02-04
Publication date: 1988-07-04
Also published as: ES526728A0; ES526726A0; JPH0316953B2; ES8501390A1; NO158623C; CS241138B2; GR78060B; JPS58146581A; ES8501389A1; IE830219L; IE54552B1; ES519531A0; NO830386L; DE3361504D1; IL67836A0; CA1189507A; FI830337A0; KR900005278B1; FI830337L; DK48983A

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye substituerte dibenzodiazepinoner som anvendes som aktive bestanddeler i legemidler.

I tysk off.skrift DE-OS 1 795 176 beskrives bestemte dibenzodiazepinoner med en ulcus-hemmende og sekresjonshemmende virkning. Fra US-patent US-PS 3.953.430 er det kjent substitu-

erte dibenzodiazepiner med antidepressiv og analgetisk virkning.

Det er nu funnet dibenzodiazepinoner med spesielle amino-acyl-rester som oppviser interessante og overlegne farmakolog-

iske virkninger sammenlignet med de ovennevnte forbindelser.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles substituerte dibenzodiazepinon-derivater med den generelle formel I

hvor R-^ betyr et hydrogen- eller kloratom, og

R betyr en - i den heterocykliske seksring eventuelt med en

eller to ytterligere metylgrupper substituert - (l-metyl-4-piperidinyl)metyl-, (1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-

metyl-, 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl-, (l-metyl-4-piperidinyliden)metyl-, (2,3-dehydro-8-metyl-8-aza-bicyklo-[3,2,1]okt-3-yl)-metyl-, (8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yliden)-metyl- eller endo- eller ekso-(8-metyl-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-3-yl)-metyl-rest, og syreaddisjonssalter derav.

Forbindelsene med den generelle formel I kan efter omset-

ning med uorganiske eller organiske syrer også foreligge i form av sine fysiologisk forlikelige salter. Egnede syrer for dette formål er for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, fumarsyre, citronsyre, maleinsyre, rav-

syre, glukonsyre, eplesyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre eller amidosulfonsyre.

De substituerte dibenzodiazepinon-derivater med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter er i besittelse av verdifulle egenskaper som gjør dem økonomisk verdifulle, særlig kjennetegnes de ved en utmerket mave- og tarm-beskyttende virkning hos varmblodige dyr, de hemmer f.eks. dannelse av byller i maven. Videre oppviser de, på grunn av en lav toksisitet og mangel på vesentlige bivirkninger, en gunstig terapeutisk bredde.

Den utmerkede virkning av de substituerte dibenzodiazepinoner med den generelle formel I og deres farmakologisk, dvs. biologisk forlikelige syreaddisjonssalter muliggjør deres anvendelse i human- og også i veterinærmedisinen, hvor de anvendes for behandling og forebyggelse av sykdommer som skyldes lidelser i maven eller tarmen. For eksempel kan akutt og kronisk mavesår og tolv-fingertarmsår, gastritt og hyperacide maver hos mennesker og dyr behandles med forbindelsene.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de substituerte dibenzodiazepinoner med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter som følger:

a) Alle forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles ved at dibenzodiazepinoner med den generelle formel II

hvor

har den ovenfor angitte betydning, acyleres med syrederivater med den generelle formel III

hvor R har den ovenfor angitte betydning, og Z betyr en nukleofug gruppe resp. avgangsgruppe.

Omsetningen av forbindelsene med den generelle formel II

med syrederivatene med den generelle formel III skjer på i og for seg kjent måte. Avgangsgruppen Z er en gruppe som sammen med karbonylgruppen som den er bundet til, danner et reaktivt karboksylsyre-derivat. Som reaktive karboksylsyre-derivater kan for eksempel nevnes syrehalogenider, -estere, -anhydrider eller blandede -anhydrider, som dannes av salter av den tilsvarende syre (Z=OH) og syreklorider så som fosforoksydklorid, difosforsyretetraklorid eller klormaursyreester, eller de ved omsetningen av III (Z=OH) med N-alkyl-2-halogenpyridiniumsalter dannede N-alkyl-2-acyloksypyridiniumsalter.

Fortrinnsvis anvendes omsetning med de blandede anhydrider av sterke mineralsyrer, særlig diklorfosforsyre. Omsetningen utføres eventuelt i nærvær av et syrebindende middel (proton-akseptor). Som egnede protonakseptorer kan for eksempel nevnes alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater så som natriumkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat; tertiære, organiske aminer så som pyridin, trietylamin, etyldiisopropylamin, 4-dimetylaminopyridin; eller natriumhydrid. Omsetningen utføres ved temperaturer mellom -25 og 130°C i et inert oppløsningsmiddel. Som inerte oppløsningsmidler kan for eksempel nevnes klorerte, alifatiske hydrokarboner så som metylenklorid, 1,2-dikloretan; åpenkjedete eller cykliske etere så som dietyleter, tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen eller o-diklorbenzen; polare aprotiske oppløsnings-midler så som acetonitril, dimetylformamid eller heksametyl-fosforsyretriamid; eller blandinger derav. Reaksjonstiden ut-gjør alt efter mengden og arten av det anvendte acylerings-middel med den generelle formel III, mellom 15 minutter og 80 timer. Det er ikke nødvendig å fremstille forbindelsene med den generelle formel III i ren form, og de kan fremstilles i reaksjonsblandingen in situ på kjent måte.

b) Slike forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en i den heterocykliske seksring eventuelt med en eller

to ytterligere metylgrupper substituert (1-metyl-l,2,5,6-tetra-hydro-4-pyridinyl)metyl- eller 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl-rest, kan også fremstilles ved at et dibenzodiazepinon med den generelle formel II omsettes med acyleringsmidler med den generelle formel IV

hvor Z har de ovenfor for formel III angitte betydninger, og Rp betyr en eventuelt metyl- eller dimetylsubstituert 4-pyri-dinyl- eller (4-pyridinyl)metyl-rest.

Acyleringen kan utføres under de ved a) angitte betydninger, men det foretrekkes å foreta omsetningen i kokende dioksan i nærvær av pyridin, 4-dimetylamino-pyridin eller trietylamin.

De således oppnådde mellomprodukter med den generelle formel V

hvor

R^ og Rp har de ovenfor angitte betydninger, metyleres derefter med metyleringsmidler med den generelle formel VI

hvor X betyr syreresten av sterke oksygensyrer, for eksempel av svovelsyre, metylsvovelsyre, fluorsulfonsyre, trifluormetan-sulfonsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, p-brombenzensulfonsyre, fosforsyre eller også halogenid, fortrinnsvis klorid, bromid, jodid, til pyridiniumsalter med den generelle formel Va

hvor R^, Rp og X har de ovenfor angitte betydninger. Metyler-ingen foretas i inerte oppløsningsmidler, f.eks. klorerte, alifatiske hydrokarboner så. som metylenklorid, 1,2-dikloretan, åpenkjedete eller cykliske etere så som dietyleter eller tetrahydrofuran, aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen, xylen eller diklorbenzen, fortrinnsvis i dioksan, acetonitril eller dimetylformamid, og ved temperaturer mellom -20 og +130°C, fortrinnsvis fra +30 til 100°C.

Påfølgende reduksjon av pyridiniumsaltene Va med natrium-eller kaliumtetrahydridoborat eller natrium- eller kalium-alkoksy-, dialkoksy- eller trialkoksyborhydrid i protiske opp-løsningsmidler, for eksempel i vann, metanol, etanol, 2-propanol eller i blandinger derav ved temperaturer mellom -40 og +50°C, fortrinnsvis ved -5 til +10°C, fører til de ønskede dibenzodiazepinoner med den generelle formel I hvor R-^ har de innledningsvis angitte betydninger, og R betyr en (1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)metyl- eller 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-

4-pyridinyl^-rest...

Fremgangsmåten for fremstilling av de farmakologisk aktive dibenzodiazepinoner med den generelle formel I kjennetegnes også ved at dibenzodiazepinoner med den generelle formel II acyleres med forbindelser med den generelle formel III eller omsettes med pyridinalkansyre-derivater med den generelle formel IV, hvor-etter reaksjonsproduktet metyleres og reduseres med borhydrider eller alkoksyborhydrider, og den erholdte base overføres derefter eventuelt til et farmakologisk forlikelig syreaddisjonssalt eller et erholdt syreaddisjonssalt overføres til den frie base eller et farmakologisk forlikelig syreaddisjonssalt.

c) Forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en i den heterocykliske seksring eventuelt med en eller to ytterligere

metylgrupper substituert (1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-metyl-, (1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-piperidinyliden)-metyl-, (2,3-dehydro-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-metyl- eller (8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yliden)-metyl-rest, kan også fremstilles ved at et 5-dialkylfosfonoacetyl-dibenzodiazepinon med den generelle formel VII

hvor R1 er som ovenfor angitt og R2 betyr en alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis en etylgruppe, omsettes med et piperidinon resp. et tropinon med den generelle formel VIII resp. IX, hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, i nærvær av et alkalihydrid eller et alkalialkoholat (f.eks. kalium-tert.-butylat) i et oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 20°C til reaksjonsblandingens kokepunkt. Som oppløsningsmidler anvendes etere, så som dietyleter, diisopropyleter, men fortrinnsvis tetrahydrofuran. Det dannes vanligvis blandinger, f.eks. ved anvendelse av tropinon ved siden av en forbindelse med formel I hvor R betyr en (8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yliden)-metyl-rest, også en forbindelse med formel I hvor R betyr en (2,3-dehydro-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-metyl-rest. Slike blandinger kan i de fleste tilfeller lett separeres i sine enkelte komponenter, f.eks. ved kolonnekromatografi. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en i den heterocykliske seksring eventuelt med 1 eller 2 ytterligere metylgrupper substituert (l-metyl-4-piperi-dinyl)metyl- eller en endo- eller ekso-(8-metyl-8-aza-bicyklo-[3,2,1]okt-3-yl)-metyl-rest, kan man også hydrogenere katalytisk et dibenzodiazepinon med den generelle formel X hvor R^ er som ovenfor angitt, og R^ betyr de følgende grupper hvor i disse grupper betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, og "X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et klor- eller bromatom. Hydrogeneringen kan for eksempel foretas med platinadioksyd som katalysator ved et trykk mellom 1 og 50 bar, fordelaktig ved 2-10 bar og ved temperaturer mellom -20 og +100°C, fordelaktig ved romtemperatur. Istedenfor platinadioksyd kan også findelt palladium på kull eller også Raney-nikkel eller Raney-kobolt anvendes. Produktet som skal hydrogeneres, opp-løses vanligvis på forhånd, f.eks. i en alkohol så som etanol. e) Samtlige forbindelser med den generelle formel I kan fremstilles fra et dibenzodiazepinon med den generelle formel II hvor R^ er som ovenfor angitt, ved at denne forbindelse først med et litiumalkyl eller litiumaryl overføres til sitt di-litiumsalt, og sistnevnte omsettes med en ester med den generelle formel XII hvor R har ds innledningsvis angitte betydninger, og R^ betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 6 karbonatomer, eller en aralkylrest med 7 til 13 karbonatomer, for eksempel en fenylmetyl-, fenyletyl- eller fenylpropyl-rest.

Overføringen av dibenzodiazepinon-derivatet til dilitium-saltet foretas særlig med n-butyllitium, n-butyllitium i nærvær av tetrametyletylendiamin, tertiært butyllitium, litiumdiiso-propylamid eller litiumdicykloheksylamid eller med litiumaryl-forbindelser så som litiumfenyl. Overføringen til litiumsaltet og den videre omsetning med en forbindelse med den generelle formel XII foretas i et organisk oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -60 og 0°C, fortrinnsvis ved -10°C. Som organiske oppløsningsmidler anvendes slike som er anvendelige for omset-ninger med litiumalkyl- eller -aryl-forbindelser ; særlig fordelaktig er anvendelse av tetrahydrofuran eller etere så som dietyleter, alifatiske hydrokarboner så som heksan, eller blandinger derav, eventuelt også i nærvær av heksametylfosforamid som mec-oppløsningsmiddel. Kort tid efter tilsetning av litiumalkyl eller -aryl tilsettes den støkiometriske mengde eller et lite overskudd av esteren med formel XII, og reaksjonsblandingen får langsomt, f.eks. i løpet av 2 timer, komme til romtemperatur. Isoleringen av reaksjonsproduktet skjer ved i og for seg vanlige metoder.

En del av de nye dibenzodiazepinon-derivater med den generelle formel I inneholder ett eller to asymmetriske karbonatomer i resten R. Disse forbindelser kan således opptre i to diastereomere cis- og trans-former og likeledes som enantiomere (+)- og (-)-former. Oppfinnelsen omfatter fremstilling av de enkelte isomerer og også deres blandinger.

Separeringen av de enkelte diastereomerer foretas på grunn av de forskjellige fysikalsk-kjemiske egenskaper, f.eks. ved fraksjonert omkrystallisering fra egnede oppløsningsmidler eller ved kromatografiske metoder. Likeledes oppnås bare én diastereomer når den ovenfor beskrevne syntese a) foretas med bare én diastereomer med den generelle formel III.

Spaltningen av eventuelle racemater av forbindelsene med den generelle formel I kan foretas ved kjente metoder, f.eks. under anvendelse av en optisk aktiv syre så som (+)- eller (-)-vinsyre, eller et derivat derav, så som (+)- eller (-)-diacetyl-vinsyre, (+)- eller (-)-monometyltartrat eller (+)-kamfersulfon-syre.

Ved en vanlig fremgangsmåte for isomer-separering omsettes racematet av en forbindelse med den generelle formel I med en av de ovenfor angitte optisk aktive syrer i ekvimolar mengde i et oppløsningsmiddel, og de oppnådde krystallinske, optisk aktive salter separeres under utnyttelse av deres forskjellige oppløselighet. Denne omsetning kan utføres i en hvilken som helst type oppløsningsmiddel, så lenge dette oppviser en til-strekkelig forskjell med hensyn til saltenes oppløselighet. Fortrinnsvis anvendes metanol, etanol eller blandinger derav, for eksempel i volumforhold 50:50. Således oppløses ethvert av de-optisk aktive salter i vann,, nøytraliseres,, og den tilsvarende frie forbindelse oppnås i (+)- eller (-)-form.

Likeledes oppnås bare én enantiomer også når man foretar den ovenfor beskrevne syntese a) med bare én enantiomer med den generelle formel III.

De som utgangsmaterialer anvendte 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-ll-oner med den generelle formel II

er kjent fra litteraturen (f.eks. F. Hunziker o.a., Arzneim. Forsen. 12, 324 [1963]) .

Forbindelser med den generelle formel III og IV er kjent eller kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge med kjente metoder. Ved omsetning av 4-hydroksy-l-metyl-4-piperidin-eddiksyre-natriumsalt med tionylklorid får man for eksempel en blanding av 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridineddiksyreklorid og (l-metyl-4-piperidinyliden)acetylklorid, som uten separering kan omsettes ved fremgangsmåte a) med et dibenzodiazepinon med den generelle formel II til en blanding av de ønskede forbindelser med formel I hvor R betyr en (1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)metyl- og (l-metyl-4-piperidinyliden)metyl-rest. Denne blanding av dobbeltbindingsisomerer kan derefter eventuelt ved vanlige metoder, for eksempel ved fraksjonert krystallisa-sjon, kolonnekromatografi eller høytrykksvæskekromatografi, separeres i sine bestanddeler.

Videre får man tropan-3a-eddiksyre og tropan-3|3-eddiksyre fri for andre isomerer i henhold til W. Schneider o.a., Arch. Pharm. 308, 365-375 (1975) resp. Ch.L. Zirkle o.a., J. Org. Chem. 2 7, 1279-1285 (1962). Som reaktive syrederivater av disse forbindelser kan nevnes syrekloridene, som man på vanlig måte kan fremstille fra de nevnte karboksylsyrer ved overføring til kaliumsaltet og påfølgende behandling med renset tionylklorid.

Eventuelt metyl- eller dimetylsubstituerte 4-pyridin-eddiksyrer eller isonikotinsyrer kan kjøpes eller kan synteti-seres analogt med en resp. ved en Arndt-Eistert-reaksjon over de av D. Jerchel o.a., Liebigs Ann. Chem. 613, 153-170 (1958) resp. av R. Lukes o.a., Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 23, 1083-1089 (1958) ; 2_7, 2220-2222 (1962) beskrevne substituerte isonikotinsyrer. Som reaktive syrederivater kommer for eksempel i betraktning syreklorid-hydrokloridene, som kan fremstilles analogt med H. Leditschke, Arch. Pharm. 295, 328 (1962).

Som nevnt ovenfor, oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I verdifulle farmakologiske egenskaper; særlig har de antiulcerogene og mavesyre-sekresjonshemmende virkninger, så vel som gunstige virkninger på forskjellige andre lidelser i mave-tarmkanalen, Colon irritabile.

Et gunstig forhold mellom antiulcerogene og antisekretoriske virkninger på den ene side og de uønskede virkninger som særlig opptrer for terapeutika med anticholinerge virkningskomponenter, på pupillstørrelsen og tåre- og spyttsekresjonen på den annen side, er av særlig betydning for den terapeutiske anvendelse av forbindelsene. De følgende forsøk viser at de nye forbindelser oppviser overraskende gunstige forhold i denne henseende.

Undersøkelse av selektiviteten av den antimuskariniske virkning Mål;

Oksotremorin, en spesifikk agonist for muskariniske reseptorer, fremkaller hos rotter lesjoner på maveslimhinnen og øker spyttsekresjonen. Denne forsøksmodell ble valgt for å kunne på-vise en selektiv virkning av en antimuskarinisk forbindelse på maven.

Metodikk

Det ble anvendt 10 albino-hunnrotter (stamme Crl:COBS-CD (SD) BR) pr. behandlingsgruppe med en kroppsvekt på 120 til 150 g, som ved fri tilgang på drikkevann var uten næring i 24 timer før forsøkets begynnelse.

For å finne den muskariniske virkning av oksotremorin på hvert av de undersøkte symptomer ved forhåndsforsøk, ble det med minst tre doser i hvert tilfelle for hvert symptom oppnådd en dose-virkningskurve.

Ved undersøkelse av antimuskariniske forbindelser valgte man den oksotremorin-dose som ved forhåndsforsøkene hadde ut-løst det aktuelle symptom hos 90 til 100% av dyrene.

Maveslimhinne-lesjoner: 0,62 mg/kg i.v. Spyttsekresjon: 0,083 mg/kg i.v.

Hver antimuskariniske forbindelse ble administrert intravenøst

i trinnvis jevnt synkende doseringer i 15 minutter før oksotremorin-administreringen. Kontrollgruppene fikk istedenfor prøveforbindelsen oppløsnings- og suspensjonsmidlet i tilsvarende mengde.

Umiddelbart efter oksotremorin-administreringen ble dyrene

observert i et glassbur i 15 minutter.

Undersøkelse av innvirkningen på den oksotremorin-fremkalte spyttsekresjon ble gjennomført blindt, dvs. undersøkerne visste ikke hvordan dyrene var forhånds-behandlet. Resultatene ble uttrykt som prosentvis hemning av oksotremorin-virkningen

(prosentandel av dyrene uten det aktuelle symptom). ED^q-verdier ble bestemt ved metoden ifølge LITCHFIELD og WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Ther. 9_6, 99 , 1949).

Virkningen på slimhinne-skadene i maven ble bedømt som

følger:

Maveslimhinne-lesjoner ble oppnådd ved intravenøs injeksjon av 0,62 mg/kg oksotremorin i 30 minutter efter oral administrer-ing av 1 mg/kg neostigmin (cholinesterase-hemmer). 60 minutter efter neostigmin-administreringen ble dyrene avlivet, mavene ble tatt ut, åpnet, og tilstedeværelse av slimhinne-lesjoner ble undersøkt. Den beskyttende virkning av prøveforbindelsene ble uttrykt som prosentvis hemning (prosentandel av dyrene uten lesjoner). ED^Q- resp. ED-^-verdier ble bestemt ved metoden ifølge LITCHFIELD og WILCOXON (s.o.).

Mydriasis

Virkningen av prøveforbindelsene på pupillstørrelsen hos

rotter ble undersøkt som følger:

Forbindelsene ble administrert intravenøst til grupper på hver 10 dyr i minst 3 jevnt trinnvis reduserte doseringer. Pupillstørrelsen ble derefter iakttatt i 10 minutter med hensyn til eventuelle forandringer (opptreden av mydriasis eller miosis), og da igjen blindt, dvs. undersøkerne kjente ikke til forhånds-behandlingen av dyrene. Man bestemte den prosentandel av forsøksdyrene som mydriasis opptrådte hos. ED^Q-verdien ble igjen bestemt ifølge LITCHFIELD og WILCOXON (s.o.).

2. Bindingsstudier på muskariniske reseptorer:

Bestemmelse av IC^^-verdien

Som forråd for organer ble anvendt Sprague-Dawley-hannrotter med kroppsvekt 180-220 g. Efter at hjerte, mave og storhjerne-bark var tatt ut, ble alle videre skritt foretatt i iskald Hepes-HCl-buffer (pH 7,4; 100 mmolar NaCl, 10 mmolar MgCl2)• Den glatte muskulatur i mave-fundus ble frigjort fra maveslimhinnen og forhånds-homogenisert. Hele hjertet ble kuttet opp med en kniv. Alle organer ble derefter homogenisert i et kar.

For bindingsundersøkelsen ble organ-homogenatene fortynnet på følgende måte:

Inkubasjonen av organhomogenatene ble foretatt ved en bestemt konsentrasjon av radioligandene og en konsentrasjonsrekke av ikke-radioaktive prøveforbindelser i Eppendorf-sentrifugerør ved 30°C. Inkubasjonens varighet var 4 5 minutter. Som radioligand ble anvendt 0,3 n molar <3>H-N-metylskopolamin (^H-NMS). Efter avsluttet inkubasjon ved sentrifugering ved 14 000 g ble radio-aktiviteten i den oppnådde pellet bestemt. Den representerer summen av spesifikk og ikke-spesifikk binding av "^H-NMS.

Andelen av uspesifikk binding ble definert som enhver radio-aktivitet som ble bundet i nærvær av 1 ymolar chinuklidinyl-benzilat. Prøvene ble i hvert tilfelle foretatt fire ganger. ICj-Q-verdiene av de ikke-merkede prøvef orbindelser ble bestemt grafisk. De representerer den konsentrasjon av prøveforbindelsen, ved hvilken den spesifikke binding av ^H-NMS til de muskariniske reseptorer i de forskjellige organer ble hemmet med 50%.

I henhold til det ovenstående ble som eksempler følgende forbindelser undersøkt: A = 5,10-dihydro-5-[ (1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridiny1)- karbonyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on B = 6-klor-5,l0-dihydro-5-[(1-mety1-4-piperidiny1)acetyl]- llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on C = endo-5,10-dihydro-5-((8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3- yl)acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og sammenlignet med forbindelsen i eks. 1 i norsk patent-ansøkning 81.2529: D = 5,10-dihydro-5-[3-(pyrrolidino)propionyl]-llH-dibenzo- [b,e] [1,4] diazepin-ll-on-hydroklorid.

Som en sammenligning mellom forbindelsen D fremstilt

ifølge ansøkning 81.2529 og forbindelsene A til C fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viser, er forbindelsene A

til C 2 til 9 ganger mer aktive med hensyn til antiulcerogen virkning. Dessuten er de uønskede bivirkninger hos forbindelsen D mindre sterkt utpreget, således viser denne en sekresjons-hemning som er 8 til 23 ganger sterkere, og også dens mydriasis-verdi er forstørret med en faktor fra 4 til ca. 15 ganger (f.eks. EDj-q 9,5 ug/kg for D sammenlignet med 138 ug/kg for B) .

Forbindelsene A til C skjelner bedre mellom muscarine reseptorer i forskjellige vev enn forbindelsen D. Dette viser kvotientene for mavefundus til cortex resp. hjerte til cortex. For D ligger disse kvotienter på 3, mens de for A til C ligger mellom 3,5 og 14.

Det fremgår av det ovenstående at forbindelsene A til C er klart overlegne i forhold til forbindelsen D med hensyn til sin ønskede antiulcerogene virkning, sine uønskede bivirkninger og sin selektivitet overfor muscarine reseptorer.

Resultatene-i den ovenstående tabell beviser at de nye-forbindelser generelt har en høy affinitet til muskariniske reseptorer. Dessuten kan man av de angitte data slutte seg til at de nye forbindelser med den generelle formel I skjelner mellom muskariniske reseptorer i forskjellige vev. Dette følger av de betraktelig lavere IC^Q-verdier ved undersøkelse av prepa-rater fra storhjernebarken sammenlignet med slike fra den glatte muskulatur fra mave og hjerte.

Av de farmakologiske data i den ovenstående tabell fremgår det - helt i overensstemmelse med reseptor-bindingsstudiene - at dannelse av oksotremorin-fremkalte maveslimhinne-lesjoner hemmes av de nye forbindelser allerede ved doseringer hvor det ikke iakttas noen reduksjon av spyttsekresjonen og ingen mydriasis.

De følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. "S." betyr smeltepunkt, "D." betyr dekomponering.

Eksempel 1

5,10-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-acetyl]- llH- dibenzo [ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on

Under utvendig avkjøling og under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på +15°C ble til en suspensjon av 14,0 g (0,072 mol) 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridineddiksyre-kaliumsalt i 150 ml vannfri kloroform dråpevis satt 5,8 ml (0,081 mol)tionylklorid, oppløst i 20 ml kloroform. Man efter-rørte i 20 minutter, inndampet blandingen i vakuum til tørrhet og innførte den gjenværende rest i en oppslemning av 8,4 g (0,04 mol) 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on i en oppløsningsmiddelblanding av 300 ml absolutt dioksan og 20 ml vannfri pyridin. Under kraftig omrøring ble blandingen oppvarmet i 2 timer til 80°C. Efter avkjøling ble den filtrert, og filterresiduet ble opptatt i vann. Med fast natriumkarbonat ble blandingen gjort alkalisk, og den vandige fase ble ekstrahert uttømmende med kloroform. De samlede kloroformuttrekk ble tørret og befridd for oppløsningsmiddel i vakuum. Residuet ble ble renset kolonnekromatografisk på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester/metanol (volumforhold 9:1) for eluering. Forbindelsen ble isolert som amorft produkt. Utbytte: 3,5 g

(25% av det teoretiske).

<C>21<H>'21N3°2 (347'42)

IR (KBr): C = 0 1660, skulder 1680 cm<-1>

UV (etanol): skulder ved A = 270 nm

(etanol/KO<H>)<:><X>maks 290 nm (E = 0,08), skulder ved A = 260 nm (E = 0,105)

<1>H-NMR (dg-DMSO, 80 MH): 6=7,1-7,9 (8H-m, aromat.H), 5,02

bred, 1H, olefin.H), 2,95 bred (2H,

C = C-CH2-N)

2,68 (2H, N-CH2), 2,15 til 2,5

(2H-m; C0-CH2), 2,18 (3H-S; NCH3), 1,84 bred (2H; c=c-CH2),

12,00 bred (lH-s; utskiftbar H).

Eksempel 2

5,l0-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

og

5,l0-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyliden)acetyl]-11H-dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on

I en suspensjon av 16,8 g (0,08 mol) av kaliumsaltet av 4-hydroksy-l-metyl-4-piperidineddiksyre i 300 ml kloroform ble under utvendig avkjøling og under opprettholdelse av en reaksjonstemperatur på 15°C tilsatt dråpevis en oppløsning av 14,2 g (0,12 mol) tionylklorid i 50 ml kloroform. Efter 20 minutters omrøring ble inndampning foretatt i vakuum, og

residuet innføres derefter i en oppslemning av 8,4 g (0,04 mol) 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on i en blanding av 400 ml vannfri dioksan og 20 ml tørr pyridin. Under kraftig omrøring ble oppvarmning foretatt til 80°C i 2 timer. Efter avkjølingen ble bunnfallet frafiltrert og opptatt i vann. Den vandige oppløsning ble gjort alkalisk med fast natriumkarbonat og derefter ekstrahert uttømmende med kloroform. De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet i vakuum, og residuet ble kolonnekromatografert på aluminiumoksyd (aktivitetstrinn 1) under anvendelse av eddiksyreetylester/metanol (volumforhold 99:1) for eluering. Man fikk 2,5 g (18% av det teoretiske) av

5,10-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on, ifølge tynnskiktkromatogram, IR- og NMR-spektrum fullstendig identisk med en ifølge eksempel 1 fremstilt forbindelse, samt 0,2 g (1,4% av det teoretiske) av 5 ,10-dihydro-5- [ (l-metyl-4-piperidinyliden) acetyl] -HH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on .med S. 200-201°C.

På tilsvarende måte ble fremstilt: 6-klor-5,10-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)- acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on og 6-klor-5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyliden)acetyl]-llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on ved omsetning av 4-hydroksy-l-metyl-4-piperidineddiksyre og 6-klor-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on med et utbytte på 31% av det teoretiske. 6-klor-5,10-dihydro-5-[ (1-metyl-l, 2 , 5 , 6-tetrahydro-4-pyridinyl) acetyl ] - HH-dibenzo-fb, e ] [1, 4 ] diazepin-ll-on ble dannet som et amorft pulver med dekomponeringspunkt 180°C; C21H20<C>1N3°2 (381,87)

<1>H-NMR(CDC13, 80 MIIz) 6 = 7,9 (lH-m, aromat. H i 1-stilling) ,

6,9-7,6 (6H-m, aromat. H), 4,9 og 5,15

(1H, olefin. H), 2,8-3,05 (4H-m, 2CH2), 2,4-2,65 (2H-m, CH2), 2,3 og 2,35

(3H, N-CH3), 2,05 (2H, CH2).

Ved siden av dette ble 6-klor-5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperi-dinyliden)acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on dannet med et utbytte på 10% som amorft pulver med dekomponeringspunkt 155°C.

C21H20ClN3°2 (381,87)

<1>H-NMR(CDC13): 6=7,9-8,1 (lH-m, aromat. H i 1-stilling), 6,9-7,65

(6H-m, aromat. H), 5,4 og 5,55 (1H, olef. H), 2,8-3,05 (2H-m, CH2), 1,95-2,55 (6H-m, 3CH,), 2,2 (3H,N-CH3).

Eksempel. 3 •.

endo-5,lO-dihydro-5-[(8-metyl-8-azabicyklo(3,2,1)okt-3-yl)-acetyl]- llH- dibenzo [ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on

Fremstilt analogt med eksempel 2 fra tropan-3a-eddiksyre-kaliumsalt og 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on i et utbytte på 33% av det teoretiske.

S. 226-227°C (eddiksyreetylester).

Tilsvarende ble oppnådd: endo-6-klor-5,10-dihydro-5-[(8-metyl-8-azabicyklo(3,2,1) okt-3- yl)- acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on ved omsetning av tropan-3a-eddiksyre-kaliumsalt og 6-klor-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on i et utbytte på 27% av det teoretiske som amorft pulver; C23H24C1N3°2 (409,93)

<1>H-NMR(CDC13): 6 = 7,8-8,0 (lH-m, aromat.Hi 1-stilling),

7,0-7,6 (6H-m, aromat. H), 1,3-3,2 (16H-m, CH, CH~ og N-CH, ved 2,2).

-1

IR(KBr): C=0 1665, skulder 1675 cm .

Eksempel 4

5 ,10-dihydro-5- [ (l-metyl-4-piperidinyl) acetyl ] -HH-dibenzo-[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

Fremstilt analogt med eksempel 2 fra l-metyl-4-piperidin-eddiksyre-kaliumsalt og 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on i et utbytte på 26% av det teoretiske. Voks-aktig stoff, S.^95°C.

C21<H>23<N>3°2 (349,43)

MS: ? = 349 (210, 140, 96)

IR (CH2C12): NH 3375, CO 1660 og 1676 cm

UV (etanol): skulder ved A 270 nm

UV (etanol/KO<H>)<:><*>maks 290 nm (E=0,095), skulder ved A 256 nm

(E = 0,12)

<1>H-NMR (CDC±3/D20, 80MHz): 6 = 7,7-8,0 (lH-m, aromat. H),

7,0-7,6 (7H-m, ar.H), 2,5-2,9 (2H-m), 0,8-2,4 (12H-m), derav ved 6 = 2,12 (3H-s, N-CH3).

Tilsvarende fikk man: 5,10-dihydro-5-[(1,3-dimetyl-4-piperidinyl)acetyl]-11H-dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 1,3-dimetyl-4-piperidineddiksyre-kaliumsalt i et utbytte på 45% av det teoretiske, S. 175°C;

MS: I = 363;

e

5,10-dihydro-5-[(1,2-dimetyl-4-piperidinyl)acetyl]-11H-dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on

fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 1,2-dimetyl-4-piperidineddiksyre-kaliumsalt i et utbytte på 38% av det teoretiske;

MS: - = 363;

e

IR(KBr): C=0 1665 cm"<1>.

ekso-5,10-dihydro-5-[(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3- yl)- acetyl]- llH- dibenzo [ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og tropan-3|3-eddiksyre-kaliumsalt i et utbytte på 48% av det teoretiske, S. 148-150°C;

og

ekso-6-klor-5,10-dihydro-5-[(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3- yl)- acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on fra 6-klor-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og tropan-3&-eddiksyre-kaliumsalt i et utbytte på 51% av det teoretiske;

C23H24C1N3°2 (409 ,9.3)

IR(KBr): C=0 1665 cm <1.>

Eksempel 5

6-klor-5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-11H-dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

Til en suspensjon av 1,8 g (7 mmol) 6-klor-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b , e ] [1 , 4 ] diazepin-ll-on og 7,0 g (28 mmol) 1-metyl-4-piperidineddiksyreklorid-hydroklorid i 200 ml dioksan satte man dråpevis ved romtemperatur i løpet av 20 minutter en blanding av 1,7 g (21 mmol) pyridin og 30 ml dioksan. Omrøring ble foretatt i 7 timer ved romtemperatur, og derefter ble reaksjonsblandingen filtrert. De faste bestanddeler ble fordelt mellom kloroform og en vandig kaliumkarbonat-oppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, behandlet med benkull, filtrert og inndampet. Residuet ble renset kolonnekromatografisk på silikagel (Macherey & Nagel MN 60; elueringsmiddel: kloroform/eddiksyreetylester/metanol i volumforhold 1:1:1) og ga efter utgnidning med cykloheksan 0,85 g (32% av det teoretiske) 6-klor-5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on.

C21<H>22<C>1N3°2 (383,88)

<1>H-NMR (CDC13, 80 MHz): 6 = 7,8-8,0 (lH-m, lar.H i 1-stilling),

7,0-7,6 (6H-m, ar.H), 2,2 (3H-s, N-CH3),

2,6-2,9 og 1,1-2,3 (llH-m, alif. H). IR(CH2C12): NH 3400 og 3200 cm"<1>, C=0 1670 og skulder

1690 cm<-1>.

UV(etanol): A = 270 nm

(etanol/KOH): A = 259 nm og 289 nm.

6-klor-5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-llH-dibenzo [b ,e] [1 , 4 ] diazepin-ll-on krystallisert fra etylacetat med 1/2 mol etylacetat: S. 147°C.

Eksempel 6

5,10-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-karbonyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on- hemihydrat

En blanding av 10,65 g (0,051 mol) 5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on, 19,6 g (0,10 mol) 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydroisonikotinsyreklorid-hydroklorid, 20,7 g (0,15 mol) kaliumkarbonat og 200 ml vannfri toluen ble under god omrøring kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Efter avkjøling ble blandingen rørt inn i 500 ml isvann, det organiske skikt ble fraskilt, og det vandige skikt ble ekstrahert uttømmende med eddiksyreetylester. De samlede organiske faser ble tørret over natriumsulfat og derefter inndampet i vakuum. Residuet ble renset kolonnekromatografisk en gang på silikagel, 0,1 til 0,4 mm kornstørrelse, under anvendelse av 1,2-dikloretan/metanol (volumforhold 9:1) og en gang på silikagel, 0,05 til 0,2 mm korn-størrelse, under anvendelse av 1,2-dikloretan/metanol (volumforhold 95:5) som elueringsmiddel. Opparbeidelse av de egnede fraksjoner på vanlig måte ga farveløse krystaller med S. 233-234°C (diisopropyleter/eddiksyreetylester).

Utbytte: 2,4 g (14% av det teoretiske).

Eksempel 7

a) 5,10-dihydro-5-[(4-pyridinyl)karbonyl]-llH-dibenzo[b,e] [1,4]-diazepin- ll- on

En blanding av 21,0 g (0,1 mol) 5,10-dihydro-llH-dibenzo [b ,e] [1 , 4 ] diazepin-ll-on , 23,0 g (0,129 mol) isonikotinsyreklorid-hydroklorid, 21 ml (0,26 mol) pyridin og 300 ml vannfri dioksan ble kokt i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Det avkjølte reaksjonsprodukt ble hellet i 1 liter isvann, surgjort med konsentrert saltsyre og utristet" to ganger med 200 ml diklormetan hver gang. Den vandige fase ble gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert uttømmende med metylenklorid. De samlede metylenklorid-ekstrakter ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og befridd for oppløsnings-middel i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra varm metanol. Efter vasking med eter smeltet de beige-farvede krystaller ved 277-279°C.

Utbytte 16,0 g (51% av det teoretiske).

b) 5,10-dihydro-5-[(4-pyridinyl)karbonyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-d iazepin- ll- on- metojodid

6,3.g. (0,02 mol) 5., 10-dihydro-5-[.(4-pyridinyl) karbonyl ] - llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on ble oppløst i 100 ml vannfri dimetylformamid og ble efter tilsetning av 3,2 g

(0,0227 mol) jodmetan omrørt natten over ved romtemperatur.

Man inndampet i vakuum til en tredjedel av det opprinnelige volum, tilsatte derefter en blanding av like volumdeler metanol og eter inntil det dannede salt begynte å utkrystal-lisere. Efter 2 timers henstand ved romtemperatur avsuget man og vasket bunnfallet grundig med eter.

Man fikk 7,2 g (79% av det teoretiske) av gule krystaller

med S. 297°C (D.).

• c) 5,10-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-karbonyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on- hemihydrat

2,3 g (0,005 mol) 5,10-dihydro-5-[ (4-pyridinyl)karbonyl]-llH-dibenzo [b,e] [1,4]diazepin-ll-on-metojodid ble suspendert i 200 ml metanol og tilsatt 0,25 g (0,006 mol) natriumborhydrid porsjonsvis ved 0°C. Efterrøring ble foretatt i ytterligere 1 time i isbad. Derefter ble blandingen rørt inn i 1 liter isvann og ekstrahert uttømmende med metylenklorid. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Efter omkrystaliisering fra diisopropyleter/metanol smeltet de farveløse krystaller ved 233-234°C.

Utbytte: 0,9 g (53% av det teoretiske).

Produktet var efter tynnskiktkromatogram, IR- og NKR-spektrum identisk med en forbindelse fremstilt ifølge eksempel 6.

Eksempel 8

5,10-dihydro-5-[(1,2,6-trimety1-1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-karbonyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

a) 5,10-dihydro-5-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)karbonyl]-llH-dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on

Fremstilt analogt med eksempel 7a) fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e][1,4]diazepin-ll-on og 2,6-dimetylisonikotinsyre-klorid-hydroklorid (S. 135-138°C) i et utbytte på 54% av det teoretiske. Lys-beige krystaller med S. 273-275°C (metanol under anvendelse av aktivt kull).

b) 5,10-dihydro-5-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)karbonyl]-11H-dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on- metojodid

Fremstilt analogt med eksempel 7b) fra 5,10-dihydro-5-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)karbonyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]-diazepin-ll-on og jodmetan i et utbytte på 62% av det teoretiske. De gule krystaller smeltet under dekomponering ved 298-300°C.

c) 5,10-dihydro-5-[(1,2,6-trimetyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridin-yl) karbonyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

Fremstilt analogt med eksempel 7c) fra 5,iO-dihydro-5-[(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)karbonyl]-llH-dibenzo[b,e] [1,4]-diazepin-ll-on-metojodid og natriumborhydrid i metanol i et

utbytte på 25% av det teoretiske. Efter kolonnekromatografisk rensning på silikagel under anvendelse av diklormetan/ metanol (volumforhold 9:1) for eluering, og omkrystallisering fra diisopropyleter/metanol smeltet de lys-beige krystaller ved 124-125°C.

Tilsvarende fikk man: 6-klor-5,10-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-karbonyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on fra 6-klor-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og isonikotinsyreklorid-hydroklorid over 6-klor-5,10-dihydro-5-[(4-pyridinyl)karbonyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 6-klor-5,10-dihydro-5-[(4-pyridinyl)karbonyl]-llH-dibenzo-[b,e][1,4]diazepin-ll-on-metojodid; S. 296°C (fra metanol) i et samlet utbytte på 53% av det teoretiske, som amorft stoff ved behandling med metanol og diisopropyleter;

IR-spektrum (CH2C12): NH 3380 cm"<1>; C=0 1675 cm"<1>,

Eksempel 9

5,10-dihydro-5-[ (1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

Man oppvarmet en blanding av 0,97 g (6,25 mol) 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridineddiksyre og 0,20 g (6,25 mmol) 75% natriumhydrid (i paraffinolje) i 16 ml dimetylformamid ved 50-80°C så lenge at hydrogenutviklingen var opphørt (2 til 3 timer). Til det således fremstilte natriumsalt av syren satte man 1,312 g (6,24 mmol) 5,10-dihydro-llH-dibenzo [b,e][1,4]-diazepin-ll-on og tilsatte dråpevis ved -10°C 0,99 g 98 prosent fosforoksydtriklorid i løpet av 10 minutter. Man omrørte i 4 timer ved -10°C, 4 timer ved 0°C og 20 timer ved romtemperatur. Man rørte reaksjonsproduktet inn i 200 g knust is, innstilte pH-verdien på 3,5 med natronlut, utristet en gang med metylenklorid, innstilte derefter den vandige fase på pH 9 og•ekstra-herte uttømmende med metylenklorid. Man vasket den organiske fase med vann, tørret den over natriumsulfat og inndampet den i vakuum. Man fikk efter kolonnekromatografisk rensning på silikagel (eddiksyreetylester/metanol i volumforhold 9:1 for eluering) 0,63 g (29% av det teoretiske) av et farveløst, amorft produkt som ifølge tynnskiktkromatogram, elementæranalyse og IR-spektrum var identisk med en forbindelse fremstilt ifølge eksempel 1.

Eksempel 10

5,10-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on

Til en suspensjon av 1,552 g (10 mmol) 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridineddiksyre i 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble ved 0°C satt dråpevis 1,1 g (10,14 mmol) klorkarbonsyre-etylester. Man satte 2,10 g (10 mmol) 5,10-dihydro-llH-dibenzo-[b,e][l,4]diazepin-ll-on til den dannede blanding, omrørte i ytterligere 1 time ved 0°C og derefter 4 timer ved romtemperatur. Under utvendig avkjøling rørte man derefter blandingen inn i

160 ml 2N natronlut, ekstraherte uttømmende med diklormetan

og inndampet den organiske fase til tørrhet i vakuum. Efter kolonnekromatografisk rensning på silikagel under anvendelse av eddiksyreetylester/metanol i volumforhold 9:1 for eluering, fikk man 0,87 g (25% av det teoretiske) av et farveløst, amorft produkt, som efter tynnskiktkromatogram, IR- og NMR-spektrum var helt identisk med forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 1.

Analogt fikk man

fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-isonikctinsyre:

5,10-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-karbonyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on- hemihydrat med S. 233-234°C (diisopropyleter/eddiksyreetylester); fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og tropan-3a-eddiksyre: endo-5,10-dihydro-5-[(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on med S. 226-227°C (eddiksyreetylester); fra 5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og l-metyl-4-piperidineddiksyre: 5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-11H-dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on , efter tynnskiktkromatogram, IR- og <1>H-NMR-spektrum identisk med en forbindelse fremstilt ifølge eksempel 4; fra 6-klor-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og l-metyl-4-piperidineddiksyre: 6-klor-5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on,

efter tynnskiktkromatogram og IR- og NMR-spektrum identisk med en forbindelse fremstilt ifølge eksempel 5.

Eksempel 11

5 ,10-dihydro-5.- [ (8-metyl-2 , 3-dehydro-8-aza-bicyklo [ 3,2,1 ]okt-3- yl) acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on og

5,10-dihydro-5-[(8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yliden)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

a) 5- bromacetyl- 5, 10- dihydro- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on Til en suspensjon av 105 g (0,5 mol) 5,10-dihydro-llH-dibenzo'[b,e] [ 1, 4 ] diazepin-ll-on i 1 liter toluen ble under omrøring ved 90°C satt dråpevis 93 g (0,55 mol) bromacetyl-klorid. Derefter ble oppvarmning under tilbakeløpskjøling foretatt i- ytterligere -30 minutter, hvorved-det fant sted-en kraftig hydrogenklorid-utvikling. Efter avkjøling ble den oppnådde mørkeblå krystallgrøt avsuget;

S.: 215-216°C,

Utbytte: 143 g (86% av det teoretiske).

b) 5-dietylfosfono-acetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo-[ b, e][ 1, 4Jdiazepin- ll- on

En blanding av 143 g (0,43 mol) 5-bromacetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on og 400 ml trietyl-fosfitt ble under omrøring oppvarmet i 2 timer ved 120°C under tilbakeløpskjøling. I løpet av reaksjonen gikk 5-bromacetyl-forbindelsen fullstendig i oppløsning, og det begynte å skille seg ut et grått bunnfall. Efter avkjøling ble av-sugning foretatt og dessuten eftervasking med etylacetat, og man fikk 159 g (95% av det teoretiske) 5-dietylfosfono-acetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on.

S.: 195-197°C.

c) 5,10-dihydro-5-[(8-metyl-2,3-dehydro-8-aza-bicyklo(3,2,1) - okt- 3- yl)- acetyl]- llH- dibenzo[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

og

5,10-dihydro-5-[(8-metyl-8-aza-bicyklo-(3,2,1)okt-3-yliden)-acetyl]- llH- dibenzo[ b, e] [ 1, 4] diazepin- ll- on

I en suspensjon av 3,92 g (0,082 mol) natriumhydrid (50%ig i paraffinolje) i 160 ml tetrahydrofuran ble under om-røring ved romtemperatur tilført porsjonsvis 15,9 g (0,041 mol) 5-dietyl fosfono-acetyl-5,10-dihydro-llH-dibenzo[b,e] [1,4]-diazepin-ll-on. Derefter ble oppløsningen oppvarmet i 1 time under tilbakeløpskjøling. Derefter ble en oppløsning av 5,7 g (0-,041 mol) tropinon i 10 ml tetrahydrof uran innført dråpevis i reaksjonsblandingen, og oppvarming ble foretatt i tre dager under lett tilbakeløpskjøling. Efter avsluttet reaksjon ble reaksjonsoppløsningen utristet med 100 ml mettet natriumklorid-oppløsning. Den resulterende organiske fase ble fortynnet med 100 ml eddiksyreetylester og utristet to ganger med 10%ig saltsyre. Den saltsure fase ble gjort alkalisk med fast kaliurnkarbonat og ekstrahert med eddiksyreetylester. Man avsuget eddiksyreetylester-oppløsningen over aktivkull, og efter tørring foretok man inndampning på en rotasjonsinndamper. Som residuum fikk man en brun olje som inneholdt begge produkter som hovedkomponenter. Dette ble separert kolonnekromatografisk over silikagel (MN-Kieselgel 60;.0,063-0,2 mm kornstørrelse; elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/ammoniakk = 90:9:1). Man fikk 5,1 g (33% av det teoretiske) 5,10-dihydro-5-[(8-metyl-2,3-dehydro-8-aza-bicyklo(3,2,1)okt-3-yl)-acetyl]-llH-dibenzo[b,e] [1,4] diazepin-ll-on som amorft pulver;

<C>23<H>23N3°2 (373,44)

Rf-verdi: 0,3 (tynnskikt-silikagel-kromatografi, Kieselgel 60 F254 ' skikttykkelse 0,25 mm; utviklingsmiddel: metylenklorid/metanol/ cykloheksan/ammoniakk = 68:15:15:2); og 4,3 g (28% av det teoretiske) 5,10-dihydro-5-[(8-metyl-8-aza-bicyklo- (3,2,1) okt-3-yliden) acetyl ] - HH-dibenzo-[b,e] [1,4]diazepin-ll-on, <C>23<H>23N3°2 (373,44)

Rf-verdi: 0,25 (tynnskikt-silikagel-kromatografi,

Kieselgel 60 F254, skikttykkelse 0,25 mm;

utviklingsmiddel: metylenklorid/metanol/ cykloheksan/ammoniakk = 68:15:15:2).

Eksempel 12

5 ,10-dihydro-5- [ (l-metyl-4-piperidinyl) acetyl] -HH-dibenzo-[ b, e][ 1, 4] diazepin- ll- on

3,5 g (0,01 mol) 5,10-dihydro-5-[(1-metyl-l,2,5,6-tetra-hydro-4-pyridinyl)acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on ble oppløst i 100 ml etanol og hydrogenert i nærvær av 0,5 g platinaoksyd ved romtemperatur og under et trykk på 3 bar.

Efter avsluttet hydrogenopptagelse ble katalysatoren frafiltrert, og inndampning ble foretatt i vakuum. Residuet ble renset kolonnekromatografisk (NM-Kieselgel 60; 0,063-0,2 mm korn-størrelse; elueringsmiddel: etylacetat/metanol = 9:1), og man fikk 3,2 g (91% av det teoretiske) 5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on, som ifølge tynnskiktkromatogram, elementæranalyse og IR-spektrum var identisk med forbindelsen fremstilt ifølge eksempel 4.

Eksempel 13

6-klor-5,10-dihydro-5-[(1-mety1-4-piperidinyl)-acetyl]-.

llH- dibenzo[ b, e][ l, 4] diazepin- ll- on

Til en suspensjon av 5 g (0,02 mol) 6-klor-5,10-dihydro-llH-dibenzo [b , e ][ 1 , 4 ] diazepin-ll-on i 150 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis 32 ml (0,05 mol) n-butyl-litium (15%ig i n-heksan) ved 0°C under omrøring. Derefter ble ble omrøring foretatt i 30 minutter ved romtemperatur. Derefter ble 5,6 g (0,03 mol) l-metylpiperidin-4-eddiksyre-etylester, som var opp-løst i 25 ml tetrahydrofuran, likeledes ved 0°C, tilsatt dråpevis under omrøring, og til slutt ble omrøring foretatt i 2 timer ved romtemperatur. Derefter ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum til ca. en tredjedel av sitt volum og spaltet med is/vann. Efter surgjøring med fortynnet saltsyre ble utristing foretatt 3 ganger med etylacetat, og den vandige fase ble under avkjøling gjort alkalisk med fast kaliumkarbonat. Omhyggelig ekstraksjon med etylacetat ble igjen foretatt. Ekstraktene ble tørret, filtrert og inndampet i vakuum. Efter kolonnekromato-graf i på silikagel ble det oppnådd 1,7 g (22% av det teoretiske) 6-klor-5,10-dihydro-5-[(l-metyl-4-piperidinyl)acetyl]-llH-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-ll-on, som med hensyn til sine fysi-kalske egenskaper var identisk med forbindelsen oppnådd ifølge eksempel 5.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive,

substituerte dibenzodiazepinon-derivater med den generelle formel

hvor

betyr et hydrogen- eller kloratom, og

R betyr en (l-metyl-4-piperidinyl)metyl-, (1-metyl-l,2,5,6-

tetrahydro-4-pyridinyl)metyl-, 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl-, (l-metyl-4-piperidinyliden)metyl-, (2,3-dehydro-8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-metyl-, (8-metyl-8-aza-bicyklo[3,2,1]okt-3-yliden)-mety1- eller en endo- eller ekso-(8-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-metyl-gruppe,

som hver eventuelt er substituert med en eller to ytterligere metylgrupper i den heterocykliske ring,

og syreaddisjonssalter derav med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at a) dibenzodiazepinon-derivater med den generelle formel

hvor R.jhar den ovenfor angitte betydning, acyleres med syrederivater med den generelle formel

hvor R er som ovenfor angitt,..og.. Z .betyr en nukleofug gruppe,

i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -25 og +130°C, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en eventuelt i den heterocykliske ring med en eller to ytterligere metylgrupper substituert (1-metyl-l,2,5,6-tetra-hydro-4-pyridinyl)metyl- eller 1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinylgruppe, reduseres et pyridiniumsalt med den generelle

formel

hvor R^ er som ovenfor angitt, X betyr en syrerest av en sterk oksygensyre eller et halogenatom, og R P ■ betyr en eventuelt med en eller to ytterligere metylgrupper substituert 4-pyridinyl-eller (4-pyridinyl)metyl-gruppe, med borhydrider eller alkoksyborhydrider i protiske oppløsningsmidler ved temperaturer mellom -40 og +50°C, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en i den heterocykliske seksring eventuelt med en eller to ytterligere metylgrupper substituert (1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-metyl-, (1-metyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-piperidinyliden)-metyl-, (2,3-dehydro-8-metyl-8-aza-bicyklo-[3,2,l]okt-3-yl)-metyl- eller (8-metyl-8-aza-bicyklo [3,2,1]-okt-3-yliden)-metyl-rest, omsettes et 5-dialkylfosfonoacetyl-dibenzodiazepinon med den generelle formel

hvor er som ovenfor angitt, og R2 betyr en alkylgruppe med 1 til 10 karbonatomer, med et piperidinon med den generelle formel VIII eller et tropinon med den generelle formel IX

hvor R^ betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, i nærvær av et alkalihydrid eller alkalialkoholat i et oppløsningsmiddel ved temperaturer fra 20°C til reaksjonsblandingens kokepunkt, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en i den heterocykliske seksring eventuelt med en eller to ytterligere metylgrupper substituert (l-metyl-4-piperi-dinyl)metyl- eller en endo- eller ekso-(8-metyl—8-aza-bicyklo-[3,2,1]okt-3-yl)-metyl-rest, hydrogeneres katalytisk et dibenzodiazepinon med den generelle formel X

hvor R1 er som ovenfor angitt, og R4 betyr de følgende grupper hvor R i disse grupper betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, og X er et halogenatom, eller e) dibenzodiazepinon-derivater med den generelle formel II

hvor R^ er som ovenfor angitt, i et organisk oppløsningsmiddel overføres med minst 2 ekvivalenter av en litiumalkyl- eller litiumaryl-forbindelse ved temperaturer mellom -60 og 0°C til sine di-litiumsalter, og sistnevnte omsettes derefter med en ester med den generelle formel XII

hvor R har de innledningsvis angitte betydninger, og R^ betyr en alkylrest med 1 til 10 karbonatomer eller en aralkylrest med 7 til 13 karbonatomer,

og en således erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres derefter eventuelt til sine salter med uorganiske eller organiske syrer.