NO125590B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye

venstre-dreiende indol-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av tidligere ikke isolerte venstre-dreiende indol-derivater med formel 1 >

hvori R1 og R2 hver betyr hydrogen eller metyl, og deres salter med uorganiske eller organiske syrer. En mulig forekommende metylgruppe på indolskjelettet kan sitte i 2- eller 3- stillingen. Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at hydroksy-indoler med formel II hvori R.j har den ovennevnte betydning, i alkalisk mil jo og under utelukkelse av oksygen omsettes med venstre-dreiende epiklorhydrin eller epibromhydrin, reaksjonsproduktene oppvarmes med aminer med formel III

hvori R2 har den ovennevnte betydning og R^ står for hydrogen eller benzyl, en mulig forekommende benzylgruppe a/spaltes,

den erholdte blanding av de venstre-dreiende forbindelser med formel I og de racemiske forbindelser med formel I separeres ved fraksjonert krystallisasjon, hvorved de i organiske løsnings-midler tungt loselige racemiske forbindelser med formel I faller ut forst, og de erholdte venstre-dreiende forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

Fremstillingen av de racemiske forbindelser med formel I er kjent fra norsk patentskrift nr. 120.07<1>*.

Da det ville være av interesse å fremstille (3-blokkerere som

i sin virkning er overlegne de kjente P-blokkerere og som har en bedre spesifikk virkning, ble det forsokt å separere de i henhold til det nevnte patentskrift erholdbare racemater.

Forsok i denne retning med å foreta separering ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon av saltene slo feil, da saltene - såvel som basene - var så tungtloselige at de med en gang falt ut ved tilsetning av syrer.

Ved forsok som gikk ut på å komme frem til de venstre-dreiende indolderivater med formel I ved omsetning av et optisk aktivt halohydrin med et N-benzylamin, påfolgende kondensasjon av det således erholdte optisk aktive reaksjonsprodukt med den tilsvarende ^f-hydroksyindol og påfolgende avspalting av benzyl-gruppen, opptrådte fullstendig racemisering.

Det ble nå overraskende fastslått at det ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ikke opptrådte noen fullstendig racemisering og at racematet meget lett lot seg separere fra den venstre-dreiende antipode. Separeringen ble her foretatt ved fraksjonert krystallisasjon. Det ble nemlig konstatert at de venstre-dreiende antipoder i organiske losningermidler som cykliske eller åpenkjedete etere (dioksan, tetrahydrofuran), lavere alkoholer (metanol, etanol) og særlig i aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen) er betydelig mer lettloselige (storrelsesfaktor på 10^) enn racematene. Det kan derved lett oppnås utbytter på omtrent yd% av de venstre-dreiende forbindelser med formel I ved siden av omtrent 60% av de tjilsvarende racemiske forbindelser.

Oppfinnelsen illustreres nærmere i det folgende:

Som hydroksyindol-derivat med formel II anvendes ^f-hydroksyindol, <1>+-hydroksy-2-metylindol eller ^-hydroksy-B-metylindol. Hydroksyindolet med formel II tilsettes i form av et alkali-metall- eller ammonium-salt, fortrinnsvis som natriumsalt. Det omsettes f.eks. i en ekvimolar losning av alkalihydroksyd eller ammoniakk i vann, lavere alkanoler, dioksan/vann etc, eller i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, som f.eks. benzen eller toluen, med den ekvimolare mengde av et alkalimetallalkoholat, -amid eller -hydrid.

Etter en annen utforelsesform inndampes den alkoholiske losning

av et alkalimetallsalt av hydroksyindol-derivatet med formel II til tbrrhet og resten suspenderes i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. dimetoksyetan.

Losningen henholdsvis suspensjonen av hydroksyindol-saltet tilsettes 1-5 ekvivalenter venstre-dreiende epiklorhydrin eller epibromhydrin og blartiLngen rores i lengere tid, f.eks. i 10-2^ timer ved romtemperatur. Hydroksyindolene med formel II er i alkalisk miljo ytterst ømfintlige for oksydasjon, og derfor gjennomføres de i det foregående beskrevne forholdsregler under utelukkelse av oksygen f.eks. under en nitrogenatmosfære.

Det erholdte produkt isoleres etter kjente metoder, renses eventuelt og oppvarmes deretter i,ca. 10-25 timer med et amin med frmel III ved 50-80°C. Tilsetning av et syrebindende middel, f.eks. en uorganisk base, som kaliumkarbonat, en tertiær organisk base som pyridin, trietylamin etc, eller også et overskudd av den anvendte aminkomponent, kan være fordelaktig, men er ikke nodvendig. Anvendes det som aminkomponent et primært amin (formel III, R^=H), som f.eks. isopropylamin, så skjer omsetningen - på grunn av det lave kokepunkt for dette amin - i et hoyere kokende, under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel som dioksan, benzen, toluen etc, og/eller i en trykkbeholder. Anvendes det som aminkomponent et sekundært amin (formel III, R^=benzyl), som f.eks. N-benzyl-isoprbpylamin, så kan omsetningen foretas ved normalt trykk og uten løsningsmiddel. Fortrinnsvis arbeides det imidlertid også i dette tilfelle i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, som dioksan, benzen, toluen etc.

Den påfolgende avspalting av en forekommende benzylgruppe foretas f.eks. ved hydrering i nærvær av en egnet katalysator, som f.eks. palladium, i metanol, etanol, etylacetat eller i et annet passende organisk løsningsmiddel.

Den foreliggende fremgangsmåte forer ikke utelukkende til de venstre-dreiende forbindelser med formel I, men gir også som biprodukt de tilsvarende racemiske forbindelser. De sistnevnte lar seg på grunn av sin mindre leselighet separere fra de venstre-dreiende forbindelser - ved krystallisering fra egnete løsningsmidler, som benzen.

De venstre-dreiende forbindelser med formel I utgjor basiske stoffer som i vann er praktisk uloselige, men som i de fleste organiske løsningsmidler og i vandige losninger av organiske eller uorganiske syrer er ganske lett eller lett-loselige. Med Keller-reagens (is-eddik inneholdende jern-III-klorid og konsentrert svovelsyre) og Van Urk-reagens (p-di-metylamino-benzaldehyd og fortynnet svovelsyre) gir de i alminnelighet karakteristiske farvetoninger. Med uorganiske syrer som hydrogenklorid, hydrogenbromid, svovelsyre etc. eller med organiske syrer som oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, benzoésyre, metan-, etan- eller p-toluen-sulfonsyre, N-cyklo-heksylsulfaminsyre etc. gir de stabile, oftest vannloselige salter.

De racemiske forbindelser med formel I er tidligere kjent og utgjor sterkt virksomme P-reseptor-blokkeringsmidler, hvorfor de kan anvendes som'legemidler. Isoleringen av de venstre-dreiende forbindelser med formel I er derimot tidligere ikke beskrevet.

De utmerker seg ved dyreforsok ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan derfor anvendes som legemidler. De viser på spontant-slående isolerte marsvin-forkammere en antagonistisk virkning overJbr den frekvensokende og kontraktilitetsstigende virkning av adrenalin og er dermed karakterisert som (3-reseptor-blokkeringsmidler. De er i denne hensikt overlegne de tilsvarende racemiske forbindelser. De utmerker seg også ved et særlig gunstig forhold mellom p-blokkerende og negativinotrop virkning. De tidligere ikke isolerte venstre-dreiende forbindelser egner seg for profylakse og terapi av koronarsykdommer, særlig angina pectoris for behandling av det hyperkinetiske hjertesyndrom,

den muskulær-hypertrofe subvalvulære Aortastenose, så vel som forprofylakse og terapi av hjerterytmeforstyrrelser og tachycarde tilstander. Den gjennomsnittelige dagsdose kan utgjøre ca. 1-40 mg.

Som legemidler kan de nye venstre-dreiende forbindelser med formel I henholdsvis deres vannloselige, fysiologisk tålbare syreaddisjonssalter anvendes alene eller i tilsvarende legemiddel-former, som tabletter, drager, suppositorier, injeksjonslosninger etc, tilfores enteralt eller parenteralt.' Foruten de vanlige uroganiske eller organiske, farmakologisk indifferente hjelpe-stoffer, som melkesukker, stivelse, talkum, stearinsyre, vann, alkoholer, naturlige eller herdete oljer og voksarter og lignende kan preparatene også inneholde egnede konserverings-, stabiliserings- eller fuktemidler, losningsformidlere, sotnings-eller farvestoffer, aromabestanddeler etc

I de etterfølgende eksempler som skal illustrere oppfinnelsen,

er alle temperaturangivelser i grader Celsius uten korrektur.

Eksempel 1 ; (-) -|+-(2-hy_droksv--3-isop^

En lbsning av 6,5 g natriumhydroksyd i 150 ml vann tilsettes under nitrogenatmosfære og under rbring 21,6 g M—hydroksyindol og deretter 15?0 g (-)-epiklorhydrin. Deretter rbres videre i 1^f timer ved romtemperatur, reaksjonsblandingen ekstraheres fire ganger med metylenklorid og de forente, over magnesiumsulfat torrede organiske skikt inndampes under redusert trykk. Den oljeaktige rest opptas i 120 mm dioksan og 60 ml isopropylamin og oppvarmes i 20 timer ved 80°C. Det inndampes til torrhet under redusert trykk, utrystes 3 ganger mellom etylacetat og 1 N en vandig vinsyrelosning og deretter tilsettes de forente vinsure faser 5 N natronlut til alkalisk reaksjon. Det ekstraheres 3 ganger med metylenklorid og de forente over magnesiumsulfat torrede organiske faser inndampes under redusert trykk. Resten opptas i benzen, uopplost frafUtreres, filtratet inndampes og resten krystalliseres tre ganger fra benzen. Det erholdte (_)_<L>(._(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)indol smelter ved 89-91°C, (oc)p°= -lf,2° (c = 5,3 i metanol).

På analog måte kan også folgende forbindelser fremstilles:

(_)_L|__ (2;h^droks^-3;isoDroD^laminopr ^a^D = -3,8° fra ^-hydroksy-2-metylindol, (-)-epiklorhydrin og isopropylamin. Hydrogenoksalatet smelter ved 199-202°C (fra metanol). (a){<p>= -21° (a = 0,5 i metanol). izii^lI^-hv-droksv-^-isopr^ ^a^D 20= -^,5° fra <l>+-hydroksy-3-metylindol, (-)-epiklorhydrin og isopropylamin. <20 >-•+,1° fra ^-hydroksindol, (-)-epiklorhydrin og tert.butylamin. 20 -<1>+,9° fra <i>+-hydroksy-2-metylindol, (-)-epiklortjdrin og tert. butylamin. 20 ll2z!<+>"l<2>Z^ål2^§Zl3li<ert>i<but>^<l>a<m>inop<r>oDO ^a^D = -1+,3° fra ^--hydroksy-3-metylindol, (-)-epiklorhydrin og tert.butylamin.

Eksempel 2: lilzltzl<2->h^droks^-3-isoDrop_^lami^

Det gås frem analogt med fremgangsmåten gitt i eksempel 1, idet det anvendes (-)-epibromhydrin og ikke (-)-epiklorhydrin. Det i overskriften nevnte forbindelse er identisk med det i henhold til eksempel 1 fremstilte produkt. Smeltepunkt 89-91°C (etter 3-gangers krystallisering fra benzen). (a)^= -^,2° (c=5,3 i metanol).

Eksempel 3; lililti (2-hydroks^-3-isoprop^laminop

Analogt med den i eksempel 1 angitte forskrift omsettes h-hydroksyindol i vandig natriumhydroksydlosning under nitrogenatmosfære med (-)-epiklorhydrin og reaksjonsproduktet oppvarmes

med N-benzylisopropylamin i dioksan i 20 timer ved 80°C.

15 gram av det erholdte produkt loses i 200 ml metanol og hydreres i nærvær av h gram av en palladium-katalysator ( 5% på aluminiumoksyd) ved romtemperatur til avsluttet hydrogen-opptagelse. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes under redusert trykk til tbrrhet og resten opptas i benzen. Uopplost frafiltreres, filtratet inndampes og resten krystalliseres 3 ganger fra benzen. Det erholdte (-)-lf-(2-hydroksy-3-isopropylamin-propoksy)indol er identisk med det etter eksemplene 1 og 2 fremstilte produkt. Smeltepunkt 89-91°C (etter 3 gangers krystallisering fra benzen). (a)j^= -^-,2°

(c - 5j3 i metanol).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av tidligere ikke isolerte venstre-dreiende indolderivater med formel I

   hvori R og R^ hver betyr hydrogen eller metyl, og deres syreaddisjonssalter , karakterisert ved at hydroksyindoler med formel II hvori R1 har den ovennevnte betydning, i alkalisk miljo og under utelukkelse av oksygen omsettes med venstre-dreiende epiklorhydrin eller epibromhydrin, reaksjonsproduktene oppvarmes med aminer med formel III hvori R2 har den ovenrsmte betydning og R^ står for hydrogen eller benzyl, en mulig forekommende benzylgruppe avspaltes, den erholdte blanding av de venstre-dreiende forbindelser med formel I og de racemiske forbindelser med formel I separeres ved fraksjonert krystallisasjon, hvorved de i organiske løsnings-midler tungt loselige racemiske forbindelser med formel I faller ut forst, og de erholdte venstre-dreiende forbindelser med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter.