NO127005B

NO127005B -

Info

Publication number: NO127005B
Application number: NO691668A
Authority: NO
Inventors: Rolf Denss; Niels Clauson-Kaas; Franz Ostermayer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1968-04-29
Filing date: 1969-04-22
Publication date: 1973-04-24
Also published as: ES366535A1; IL32084A; SE342621B; PL69820B1; BG15388A3; CH503726A; BR6908404D0; BG15209A3; DK125591B; GB1263782A; FR2007553A1; DE1921652A1; CH502336A; NL6906207A; CH502334A; BG15550A3; US3767802A; BE732235A; AT286975B; US3697460A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, nye estere av substituerte fenyleddiksyrer.

Nærværende oppfinnelse vedrorer fremgangsmåter for fremstilling av nye estere av substituerte fenyleddiksyrer med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Estere av substituerte fenyleddiksyrer tilsvarende den generelle formel I,

hvor betyr hydrogen, metyl- eller etylgruppen,

1*2 hydrogen eller et fluor-, klor- eller bromatom,

R 3 og R^ uavhengig av hverandre alkylgrupper med hoyst

4 karbonatomer eller gruppen

en piperidino-, pyrrolidinyl- eller morfolinogruppe og A an alkylengruppe med 2-3 karbonatomer og minst 2

kjedeledd mellom 0 og N,

og deres addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer er hittil ikke beskrevet.

Som det nå ble funnet, innehar disse nye stoffer verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt analgetisk, antiflogistisk og muskulotrop-spasmolytisk virkning. Samtidig er den terapeutiske indeks, også med hensyn til de gastro-intestinale bivirk-ninger tilhorende mange antiflogistica, rett gunstig. Den analgetiske virkning ved de nye estere med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter lar seg f.eks påvise på mus etter den av E. Siegmund, R. Cadmus og C. Lu, Proe.Soc.Exp.Biol.

Med. 95, ,729 (1957) beskrevne metode, ved hvilken den substans-mengde fastslås som er nodvendig til forhindring av det syndrom som frembringes ved intraperitoneal injeksjon av 2-fenyl-l,4-benzokinon. Således viser ved oral administrasjon på mus f f.eks. hydrokloridene av [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylestere og av [p-(1-pyrryl)-fenyl]-2-(dimetylamino)-1-metyl-etylesteren i foran nevnte prove utmerket virkning. Den antiflogistiske virkning påvises f.eks. hos rotter i bolus alba-6demrprbven ifolge G. Wilhelmi,Jap.J.Pharmakol. 15, 187 (1965). Den muskulotrop-spasmolytiske virkning av esterne med den generelle formel I viser seg f.eks. i forhold på isolert marsvin.tarm, i hvilken de til pa pa ver in lytisk virkningslig-nende doser av provesubstansene overfor den ved bariumklorid bevirkede kontraksjon bestemmes.

De nye estere med den generelle formel I og -deres fårmasoytisk aksepterbare addisjonssalter med uorganiske dg .organiske syrer egner seg som aktivstoffer for oral, rektal eller-parenteral anvendbare legemidler til lindring og opphevelse av smerter av

forskjellig opprinnelse, f.eks. spastiske smertetilstander,

til behandling av revmatiske, arthritiske og andre betennelses-sykdommer.

Ved sammenligning av de farmakologiske prøveresultater for

et representativt antall av forbindelser fremstilt etter nærværende oppfinnelse med de som fremstilles etter norsk patent-søknad nr. 170 340 kan det påvises at de etter nærværende oppfinnelse fremstilte forbindelser har verdifulle terapeutiske egenskaper og er på overraskende måte med hensyn til sin antiflogistiske (Bolus alba-odemtest) og analgetiske virkning (fenylkinonstrekkproven) overlegne forbindelsene som fremstilles etter norsk patentsøknad nr. 170 340.

I forbindelsene med den generelle formel I og de tilhørende, senere nevnte utgangsstoffer er R2 som halogenatom fluor, brom og spesielt klor. Lavere alkylgrupper R 3 og R4 kan være like eller forskjellige og er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, n-butyl- eller isobutylgruppene. Sammen med det til-støtende nitrogenatom betyr R^ og R^ f.eks. 1-pyrrolidinyl-, piperidino- eller heksahydro-lH-azepin-l-yl-gruppen. Ved alkylengruppene A dreier det seg om etylen-, propylen- og tri-metylengruppen.

For fremstilling av de nye estere med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter omsetter man a) en forbindelse med den generelle formel II

hvor R^, <R>2, R3, R^ og A har de under formel I angitte

betydninger,

eller et syreaddisjonssalt av den samme med monomert eller poly-mert succinaldehyd eller et åpent eller cyklisk reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av det monomere succinaldehyd og overforer,

hvis dnsket, en erholdt base med den generelle formel I til et addisjonssalt med en-uorganisk eller organisk syre. Succinaldehydet anvendes enten i den monomere form, som frisettes fortrinnsvis umiddelbart for reaksjonen enten fra et funksjonelt derivat eller oppnås ved destillasjon av polymere former eller anvendes i en polymer modifikasjon (sml. C. Haries, Ber. 35, 1183 - 1189

(1902).

Som funksjonelle derivater av det monomere succinaldehyd anvender man spesielt åpne eller cykliske acetaler, acylaler, ot-halogenetere, enoletere eller enolestere tilsvarende den generelle formel III,

hvor X og X' uavhengig av hverandre betyr rester med formlene R-0- og R-CO-0-, hvor R står for en eventuelt halogen-substituert hydrokarbonrest, videre klor-eller bromatomer, eller X' sammen med Y'' også okso-resten = 0,

Y og Y' uavhengig av hverandre rester med de foran, definerte formlene R-0- eller R-CO-0- eller begge sammen epoksyresten -0-, eller enhver sammen med Z henh. Z' hver en ytterligere binding tilsvarende den stiplede linje og

Z og Z' hydrogenatomer, såfremt de ikke har foran

nevnte betydning,

i nær- eller fravær av et fortynnings- og/eller kondensasjonsmiddel.

Av forbindelsene med den" generelle formel III, som kan anvendes i stedet for succinaldehyd, skal som eksempler nevnes åpenkjedede derivater av det monomere succinaldehyd, dets acetaler, som f.eks. succinaldehyd-mono-dietylacetal, -bis-dimetylacetal, -bis-dietylacetal, acylaler som succinaldehyd-1,1-diacetat (4,4-diacetoksy-butyraldehyd), enoletere som 1,4-difenoksy-butadien, enolestere som 1,4-diacetoksy-butadien. Forbindelser med den generelle formel III, hvor Y og Y' sammen danner epoksyresten,

er formelle derivater av tetrahydrofuran, som, alt etter betyd-ningen av X og X', reagerer som acetalene eller acylalene av succinaldehyd henh. som åpenkjedede oc-halogenetere. Slike forbindelser er f.eks. 2,5-dialkoksy-tetrahydrofuraner og beslektede som 2,5-dimetoksy-, 2,5-dietoksy-, 2,5-dipropoksy-, 2,5-dibutoksy-, 2,5'-bisallyloksy-, 2,5-bis-( 2-kloretoksy) - , 2 ,5-dif enoksy- og 2,5-bis-(3,4-xylyloksy)-tetrahydrofuran, videre 2,5-diacyloksy-tetrahydrofuraner, som 2,5-diacetoksy-tetrahydrofuran, såvel som 2,5-dihalogen-tetrahydrofuraner, som 2,5-dik.lor-tetrahydrofuran og 2,5-dibrom-tetrahydrofuran, og endelig også forbindelser, som samtidig er å tilregne to typer, som 2-klor-5-(2-kloretoksy)-tetrahydrofuran og 2-allyloksy-5-klor-tetrahydrofuran.

Som medium for reaksjonen ifolge oppfinnelsen egner seg ved anvendelse av det frie henh. in situ frisatte succinaldehyd et-hvert vanlig opplosningsmiddel, i hvilket dette er opploselig, f.eks. metanol, etanol eller eddiksyre. Acetaler og acylaler av succinaldehydet såvel som cykliske, acetallignende derivater omsettes med fordel i eddiksyre som oppløsnings- og kondensasjonsmiddel, eller i nærvær av katalytiske mengder av et surt kondensasjonsmiddel, som p-toluensulfonsyre, i nær- eller fravær av et inert organisk oppldsnings- eller fortynningsmiddel, som f.eks. benzen, toluen, o-diklorbenzen eller acetonitril. Om-setningen av forbindelser med den generelle formel III, hvor X o<g>/eller X' er halogenatomer, finner f.eks. sted i inerte organiske opplosningsmidler, som kloroform eller de foran nevnte. Reaksjonstempératuren ligger fortrinnsvis mellom værelsetemperatur og koketemperaturen for det anvendte opplosnings- eller fortynningsmiddel, idet det nederste-område spesielt kommer på tale for de til sist nevnte halogenforbindelser.

Av utgangsstoffene med den generelle formel II er (p-aminofenyl)-eddiksyre-2-(dietylamino)-etylesteren kjent. Ytterligere forbindelser med den generelle formel II lar seg f.eks. fremstille analogt den kjente forbindelse ved reduksjon av de,tilsvarende 2-(p-nitrofenyl)-alkansyreestere eller etter andre i og for seg kjente fremgangsmåter, f. eks. ved omestring av tilsvarende 2-(p-aminofenyl)-alkansyre-alkylestere, som metylesteren og etylesteren av den kjente (p-aminofenyl)-eddiksyre, p-amino-hydra-tropasyre, 2-(p-aminofenyl)-smorsyre og 2-(p-aminofenyl)-valeriansyre, med basiske alkoholer med den senere angitte generelle formel V.

Etter en annen fremgangsmåte fremstiller man de nye estere og deres syreaddisjonssalter, idet man b) omsetter en substituert fenyleddiksyre med den generelle formel IV,

hvor R, og R2 har de under formel I angitte betydninger, : eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av den samme med i en basisk alkohol med den generelle formel V,

hvor R^, R^ og A har de under formel I angitte

betydninger, !og overforer, hvis onsket, den erholdte ester med den generelle [ formel I til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk 'syre. F.eks. koker man en substituert fenyleddiksyre med den generelle formel IV med en basisk alkohol med den generelle i formel V i et med vann azeotropt destillerende opplosningsmiddel

med egnet kokepunkt, som f.eks. benzen, toluen eller xylen, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, som f.eks. p-toluensulfonsyre, i vannavskiller. Videre kan man omsette de foran nevnte utgangsstoffer f.eks. i nærvær av et syrehalogenid, som f.eks. tionylklorid, fosforoksyklorid eller klorsulfonsyre, i et overskudd av basisk alkohol eller i et inert organisk oppldsningsmiddel, som f.eks. benzen, metyl enklorid eller kloroform. Som reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel IV kommer spesielt deres lavere alkylestere på tale. Disse oppvarmes i et overskudd av basisk alkohol med den generelle formel V i nærvær av en katalysator, f.eks. det tilsvarende in situ dannede natrium-alkoholat i nær- eller fravær av et ytterligere oppldsningsmiddel, 'som f.eks. toluen, således under delvis tilbakeldp at den frisatte lavere alkanol ldpende fjernes fra reaksjonsblandingen. I stedet for et overskudd kan også den ekvivalente mengde av basisk 'alkohol med. den generelle formel V anvendes. I dette tilfelle er nærværet av et oppldsningsmiddel, f.eks. toluen, nodvendig. Ytterligere reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med den generelle formel IV er f.eks. deres halogenider, spesielt klorider og blandede anhydrider, f.eks., med benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Disse derivater fremstilles fortrinnsvis in situ i nærvær av en tertiær organisk base, som 2,6-lutidin eller sym. kollidin, i et inert organisk oppldsningsmiddel, som metylenklorid eller benzen, eller også i pyridin som eneste reaksjons-medium ved hjelp av tionylklorid henh. de tilsvarende syreklor-ider og omsettes i samme medium med de basiske alkoholer med den generelle formel V.

De som utgangsstoffer nødvendige syrer med den generelle formel IV og deres lavere alkylestere fremstilles f.eks. helt analogt den forst nevnte fremgangsmåte for fremstilling av estere med den generelle formel I fra lavere 2-(p-aminofenyl)-alkans yrer, såvel som 2-(4-amino-3-halogenfenyl)-alkansyrer og deres lavere alkylestere. [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyren og dens lavere alkylestere oppnår man f.eks. ved klorering av den kjente (p-acetamido-fenyl)-eddiksyre, f.eks. ved hjelp av saltsyre og natriumklorat, og etterfdlgende sur hydrolyse til (4-amino-3-klorfenyl)-eddiksyren, hvis dnsket, omdannelse av den sist nevnte til en lavere alkylester og kondensasjon av syren eller dens estere analogt den forst nevnte fremgangsmåte for fremstilling av estere med den generelle formel I, f.eks. med 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i kokende eddiksyre. Karboksylsyrer med den generelle formel IV med en lavere alkylgruppe R, lar seg generelt fremstille ved å gå ut fra lavere [p-(1-pyrryl)-fenylj-eddiksyre-alkylestere ell er [3-halogen-4-(l-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-alkylestere, som de foran nevnte [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenylj-eddiksyre-alkylestere, ved kondensasjon av den samme med overskytende dietylkarbonat ved hjelp av natriumetylat i toluen, etterfølgende kondensasjon av natriumforbindelser av de dannede [p-(1-pyrryl)-fenyl]- henh. [3-halogen-4-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dialkylestere med lavere alkylhalogenider, som metyl-eller etyljodid, hydrolyse av de dannede, disubstituerte rnalon-syredialkylestere og dekarboksylering av de frisatte, disubstituerte malonsyrer.

En tredje fremgangsmåte for fremstilling av estere med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter består i at man c) omsetter en karboksylsyre med den foran angitte generelle formel IV eller et salt av den samme med en reaksjonsdyktig ester av en basisk alkohol med den foran angitte formel V og overforer, hvis dnsket, et erholdt syreaddisjonssalt av en base med den generelle formel I til den frie base eller til et annet addisjonssalt, eller en erholdt fri base til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre. Som reaksjonsdyktige estere av basiske alkoholer med den generelle formel V anvender man spesielt halogenhydrogensyreestere, som f.eks. klorider eller bromider, videre arylsulfonsyre- eller alkansulfonsyre-estere, som f.eks. p-toluensulfonsyreester henh. metansulfonsyreester. Deres om-setning med frie karboksylsyrer med den generelle formel IV finner f.eks. sted ved oppvarmning i et inert organisk oppldsningsmiddel, som f.eks. isopropanol, sek.butanol, benzen,

toluen, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, ved temperaturer mellom 80° og koketemperatur for det anvende oppldsningsmiddel. Omsetninger av reaksjonsdyktige estere av basiske alkoholer med den generelle formel V med salter, spesielt alkalimetallsalter,

videre f.eks. sdlv- eller kvikksdlvsalter av karboksylsyrer med den generelle formel IV, gjennomføres f.eks. i organiske oppldsningsmidler som benzen, toluen, dimetylformamid, isopropanol eller n-butanol, ved moderat dkede temperaturer til kok et.empera-tur for mediet. I stedet for å frems tille * me talIsaltene for reaksjonen, kan man også danne disse in situ, idet. man f. eks. oppvarmer den reaksjonsdyktige ester med den frie karboksylsyre i nærvær av et stoff som avgir metallioner, som f.eks. kalium-karbonat, i et av de foran nevnte oppldsningsmidler. Ved anvendelse av et tilsvarende overskudd av stoff som avgir metallioner kan man i stedet for en reaksjonsdyktig ester av en basisk' alkohol med den generelle formel V også anvende et syread-disjdnssalt av den samme, f.eks. et lavere dialkyLamino-alkylklorid-hydroklorid.

Hvis dnsket, overfores de etter fremgangsmåten ifdlge oppfinnelsen erholdte forbindelser med den generelle formel I deretter på vanlig måte til deres addisjonssalter med uorganisk og organisk syre. F.eks. anvender man en oppldsning av en forbindelse med den generelle formel I i et organisk oppldsningsmiddel, som dietyleter, toluen eller etanol, med den som salt-komponent dnskede syre eller en oppldsning av den samme og skiller det umiddelbare eller etter tilsetninger av en annen organisk væske, som f.eks. dietyleter til metanol, utfelte salt fra.

Til anvendelse som aktivstoffer for legemidler anvendes fortrinnsvis i stedet for frie baser farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter, dvs. salter med slike syrer, hvis anioner ved de doseringer som kommer på tale viser enten ingen eller dnsket egen farmakologisk virkning. Videre er det av fordel, når de som aktivstoffer anvendte salter er godt krystalLiserbare og ikke eller lite hygroskopiske. Til saltdannelse med forbindelser med den generelle formel I kan f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansul fonsyre, (3-hydroksyetansulfonsyre, eddiksyre, eplesyre, vinsyre, sitron-syre, melkesyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, benzosyre, salicylsyre, fenyleddiksyre, mandelsyre, embonsyre eller 1,5-nafthalidinsulfonsyre anvendes.

"be etterfølgende eksempler redegjor nærmere for fremstillingen \ av de nye forbindelser med den generelle formel I. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader. J

EKSEMPEL 1

8,2 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylester blandes med 80 ml iseddik og h,9 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran og kokes i ^0 minutter under tilbakélop (badtemperatur 130 - 150°), Den morke reaksjonsblanding avkjoles og inndampes i rotasjonsfordamper ved forminsket trykk (50 - 12 Torr). Den tilbakeblivende olje destilleres i et kuleror under 0,01 Torr og ved 180 - 220° luftbadtemperatur. Destillatet opptas i 60 ml eter og eteropplosningen ekstraheres med 30 ml iskald 2-n saltsyre. Det vandige, saltsure uttrekk innstilles herpå basisk med mette: kaliumbikarbonatopplosning (ca. 20 - 30 ml) og ekstraheres to ganger hver gang med 100 ml eter. Etter tørking over vannfritt magnesiumsulfat inndampes de forente eterekstrakter. Det i begynnelsen som olje tilbakeblivende, basiske reaksjonsprodukt krystalliserer. Det oppløses i 30 nil eter, og oppløsningen nøy-traliseres med *f ml 2,8-n eterisk klorhydrogenoppl5sning. Det dannede, krystalline bunnfall av [j?-( 1-pyrryl)-f enyl]-eddiksyre - 2-(dimetylamino)-etylester-hydroklorid nutsjes fra og omkrystal-llseres fra isopropanol-metanol. De erholdte krystaller smelte' ved 159 - 161°.

Den som utgangsstoff nodvendige (p-aminofenyl)-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylester fremstilles på fblgende måte: al- 10,2 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-etylester [E. Ferber et al., Ber. 72, 839 (1939)], 50 ml 2-(dimetylamino)-etanol, i hvilken 50 mg natrium er opplost, og 125 nil toluen oppvarmes i 20 timer på en 20 cm lang Vigreux-kolonne under tilbakélop, slik at temperaturen på den bverste kolonneende utgjor 50 - 90°, idet den frisatte etanol avdestilleres azeotrop. Reaksjonsblandingen konsentreres derpå under 50 - 12 Torr, og resten destilleres, etter noytralisasjon av det deri inneholdende natriumalkoholat, med 0^8 ml 2,8-n eterisk klorhydrogenopplosning 1 kuleror ved 210 - 230° badtemperatur og under 0,1 Torr. Man oppnår (pr aminofenyl) -eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylesteren som fargelbs olje.

Analugt foran an<g>l Lin ukaumpul upyuår mati -under anvondel-SB—a-v—

9,1 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-2-(dietylamino)-etyl ester (Pyman, J.Chem.Soc. 111, 170) [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dietyl-amino) - etylesteren såvel som dens hydroklorid med smp. 123 - 125° (fra etylacetat-etanol).

EKSEMPEL 2

0,20 g natrium oppldses i 150 ml 2-(dimetylamino)-etanol oppldses og kokes med en oppldsning av 24,0 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester i 150 ml toluen på en 20 cm lang Vigreux-kolonne således under delvis tilbakélop, at derved de inntil 90° kokende andeler avdestilleres gjennom en nedadstigende kjoler. Etter 5-7 timer stiger temperaturen på den overste kolonneende til 110°. Toluenen avdestilleres nå ytterligere ved atmosfæretrykk. Den resterende toluen og aminoalkoholen avdestilleres til slutt i rotasjonsfordamper under vannstrålevakuum.

I den tilbakeblivende olje nøytraliseres natriumet med 1,9 ml 4,6-n eterisk klorhydrogenopplosning. Dennå blakke olje destilleres i hoyvakuum. Den ved 170 - 185°/0,01 Torr kokende fraksjon består av [ p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etyl es ter. Denne oppldses i 100 ml eter og tilsettes under rdring og avkjdling 20 ml 4,6-n eterisk klorhydrogenopplosning. Det utfelte, rå hydroklorid omkrystalliseres en gang fra isopropanol-eter og aceton-etanol og smelter så ved 159 - 161°.

Analogt oppnår man fra 6,9 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester og 20 ml 3-(1-pyrrolidinyl)-propanol [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-[3-(1-pyrrolidinyl)-propyl]-esteren, som destillerer i kuleror ved 180°/0,001 Torr. Dens hydroklorid smelter ved 108 - 111° (fra kloroform-eter).

Den som utgangsstoff nødvendige [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester fremstilles som folger: a) 21,4 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-etylestér [E. Ferber et al., ; Ber. 72, 839 (1939)], 15,9 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran og

30 ml iseddik kokes i 1 time under tilbakélop. Opplosningsmidlet avdestilleres under vannstrålevakuum. Resten destilleres i hdyvakuum, idet [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylesteren går over ved 122 - 13O°/O,02 Torr. Etter omkrystallisasjon fra metanol smelter den ved 55 - 56°.

EKSEMPEL 3

I en blanding av 50 ml 2-morfolinoetanol og absolutt toluen .oppldses 80 mg natrium under lett oppvarmning. Deretter tilsettes 6,9 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester [sml. eksempel 2a)], og den erholdte oppldsning oppvarmes på en 20 cm lang Vigreux-kolonne i et oljebad på 140 - 160° i 20 timer, slik at temperaturen på den dverste kolonneende utgjor 50 - 90°. Deretter okes badtemperaturen til 180° og toluen avdestilleres.

De dvrige flyktige andeler fjernes i rotasjonsfordamper ved

80 - 120° under 10 Torr. Det som katalysator anvendte natrium henh. dets alkoholat ndytraliseres med den ekvivalente mengde eterisk klorhydrogenopplosning (f.eks. 1,3 ml 2,8-n syre). Reaksjonsblandingen destilleres derpå i kuleror ved 0,1 Torr og 180 - 220° luftbadtemperatur. Den erholdte [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-morfolino-etylester oppldses i 40 ml eter og utfel-les med 9,1 ml 2,8-n eterisk klorhydrogenopplosning av hydrokloridet. Dette smelter etter en krystallisasjon fra isopropanol og absolutt etanol ved 156 - 160°.

Analogt fremstilles:

Fra 6,9 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester og 50 ml 2-piperidinoetanol [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-piperidino-etylesten, smp. hydrokloridet 172 - 175° (fra isopropanol-metanol).

Fra 6,9 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester og 50 ml 3-(dimetylamino)-1-propanol [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-3-(dimetylamino)-propylesteren, smp. hydrokloridet 151 - 153°

(fra kloroform-eter).

Fra 6,9 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester og 50 ml 2-(dietylamino)-1-etanol [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dietyl-amino)-etylesteren, smp. hydrokloridet 123 - 125° (fra absolutt

etanol).

EKSEMPEL 4

Analogt eksempel 3 fremstilles fra 7,3 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-etylester og 50 ml 2-(dimetylamino)-etanol 2-[p-(l-pyrryl)-f enyl]-propionsyre-2-(dimetylamino)-etylesteren, hvilken destillerer i kuleror ved 130 - 140°/0,001 Torr. Smeltepunkt for hydrokloridet 141 - 144° (fra absolutt etanol).

Den som utgangsstoff nddvendige etylester fremstilles som folger: a) En blanding av 80 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etyl ester og 280 ml dietylkarbonat oppvarmes til 80°. Ved 75 - 80° tildryppes en oppldsning av 10,0 g natrium i 450 ml absolutt etanol under rdring raskt. Etanolen avdestilleres derpå fra reaksjonsblandingen. Ved litt etter litt dkning av badetemperaturen til 230° destilleres så lenge inntil damptemperaturen når 118°. Det tilsettes nå bare 200 ml dietylkarbonat og avdestilleres inntil damptemperaturen når 120°. Kolbeinnholdet avkjdles i is og ndytralis eres med en blanding av 50 ml iseddik og 800 ml isvann. Blandingen ekstraheres to ganger hver gang med 400 ml eter, eteroppldsningen vaskes med 5 ig kaliumbikarbonatopplosning, tdrkes over natriumsulfat og konsentreres, hvorpå [p-(l-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dietylesteren utkrystalliseres. Den nutsjes fra og vaskes med 50 ml av en blanding av petroleter-benzen (2:1) og tdrkes i vakuum. Man oppnår den onskede ester som lysebeige krystaller med smp. 76 - 81°. Ved krystallisa-sjonen fra metanol stiger semltepunktet til 80 - 83°. b) 2,0 g natrium oppldses i 80 ml absolutt etanol. Oppløsningen oppvarmes til 50° og tilsettes en ca. 50° varm oppldsning av

24,0 g [p-(l-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dietylester i 60 ml absolutt etanol. Blandingen rdres i 1/2 time ved 40 - 50° og tildryppes så raskt 16,0 g metyljodid. Derpå kokes reaksjonsblandingen i 4 timer under rdring og tilbakélop og tilsettes så

ennå en gang 16,0 g metyljodid. Etter ytterligere koking under tilbakélop i 2 timer inndampes reaksjonsblandingen under for-

minsket trykk, opptas i 300 ml eter og vaskes med hver 40 ml 10 %<[>ig natriumbisulfitoppldsning og vann. Eteroppldsningen

tdrkes over natriumsulfat og inndampes, idet en gul olje blir tilbake. Denne kokes méd 6,8 g kaliumhydroksyd, opplost i 100 ml vann, i 1 time under tilbakélop, idet den monosubstituer-te malonsyredietylester (utgangsstoff) hydrolyseres, mens det dnskede reaksjonsprodukt forblir uforandret. Etter avkjdling ekstraheres oppløsningen to ganger hver gang med 200 ml eter. Den eteriske oppldsning vaskes ndytral med vann og inndampes. Den tilbakeblivende olje krystalliserer spontant. Ved omkrystallisasjon fra benzen-petroleter oppnår man metyl-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dietylester som fargeldse krystaller med smp. 57 - 58°.

c) 19,0 g metyl-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyredietylester,

14,0 g kaliumhydroksyd, 50 ml vann og 150 ml n-butanol oppvarmes

under rdring i 4 timer til koking. Oppldsningsmidlet avdampes , ved ca. 12 Torr, og inndampningsresten oppldses i 300 ml vann. Den vandige oppldsning utrystes med 150 ml eter og bringes etter filtrering med 2-n saltsyre på pH 1 - 2. Det fine, fargeldse bunnfall nutsjes fra og vaskes med vann. Den således som fargeldse krystaller erholdte 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre smelter ved 168 - 169°.

d) 43,0 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre kokes med en oppldsning av 8 ml konsentrert svovelsyre i 260 ml absolutt etanol

I i 6 timer under tilbakélop.' Etanolen avdestilleres forsiktig

' i vannstrålevakuum ved 30 - 40° badtemperatur, inndampningsresten opptas i 1 liter metylenklorid og oppløsningen utrystes med 100 ml isvann.og så med 100 ml 10 ig kaliumbikarbonatoppldsning. Metyl enkloridfas en tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes. 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-etylesteren destil-■leres under 0,01 Torr ved 120 - 140°.

EKSEMPEL 5

8,3 g 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-etylester kokes

■i en oppldsning av 80 mg natrium i 50 ml 2-(dimetylamino)-etanol: ; og 50'ml toluen under tilbakélop. De lettf lyktige andeler avdes-

tilleres over en 20 cm lang Vigreux-kolonne, idet badtemperå-turen innstilles således at temperaturen på kolonneenden utgjor 60 - 90°. Etter 3-5 timer avdestilleres så likeledes toluen, til slutt under 10 - 15 Torr i rotasjonsfordamper, idet også

den overskytende aminoalkohol avdestilleres. I den tilbakeblivende olje ndytraliseres natriumet henh. dets alkoholat ved tilsetning av 0,8 ml 4,6-n eterisk klorhydrogenopplosning. Oljen destilleres derpå ved 130 - 140° badtemperatur under 0,001 Torr i kuleror. Man oppnår 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propion-syre-2-(dimetylamino)-etylesteren; nQ 21 = 1,5518. Smeltepunktet for fumaratet (fra MeOH/eter) 158 - 159°.

Den som utgangsstoff nddvendige etylester fremstilles som folger: a) 149,0 g p-(acetamido)-fenyleddiksyre [S. Gabriel, Chem.Ber. 15, 834 (1882)] suspenderes i en blanding av 485 ml iseddik, 165 ml vann og 348 ml konsentrert saltsyre. Under kraftig rdring lar man tildryppe ved -5° en oppldsning av 32,3 g natriumklorat i 65 ml vann i ldpet av 1 time. Reaksjonsblandingen bringes til 0° og rdres i 15 minutter. Deretter tilsettes 75 ml konsentrert saltsyre, oppløsningen kokes i 2 timer under tilbakélop og inndampes så på et vannbad ved 80° under 15 Torr til tdrrhet. Inndampningsresten rives varm for azeotrop fjerning av det resterende vann med 250 ml etanol og tilsettes ca. 750 ml benzen og inndampes ennå en gang i vakuum. Den torre, krystalline rest kokes med en oppldsning av 60 ml konsentrert svovelsyre i 1,5 liter absolutt etanol i 20 timer un9er tilbakélop. Etanolen avdestilleres så i et bad på 30° under 15 - 20 Torr..Inndampningsresten bringes med en blanding av like deler is og konsentrert natronlut på pH 9 - 10 og ekstraheres med 1,5 liter metylenklorid. Metylenkloridoppldsningen vaskes med 100 ml isvann, tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes. Inndampningsresten fraksjoneres over en 10 cm lang Vigreux-kolonne og den ved 110 - 115°/0,001 Torr kokende (4-amino-3-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (83 g) skilles fra. b) 55,5 g (4-amino-3-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester, 500 ml iseddik og 34,3 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran kokes i 40 minutter under tilbakélop. Den avkjdlte reaksjonsblanding inndampes ved forminsket trykk, til slutt under 10 Torr ved 70° badtemperatur. Den tilbakeblivende svarte olje destilleres i kuleror. Den koker under 0,01 Torr ved 120 - 130° luftbadtemperatur. Den erholdte [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester krystalliserer etter lengre henstand eller ved pod-ning. En fra ligroin (kokeområde 80 - 95°) omkrystallisert prove smelter ved 36 - 37°. c) En blanding av 62,0 g [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester, 200 ml toluen og 260 ml dietylkarbonat oppvarmes til 70°. Ved 75 - 80° tildryppes raskt en oppldsning av 5,6 g natrium i 200 ml absolutt etanol under rdring. Etanolen avdestilleres derpå fra reaksjonsblandingen. Ved litt etter litt okning av badtemperaturen til 230° destilleres så lenge inntil damptemperaturen når 115°. Det tildryppes nå ennå 200 ml dietylkarbonat og samtidig avdestilleres inntil damptemperaturen når 120°. Kolbeinnholdet avkjdles i is og nøytraliseres med en blanding av 40 ml iseddik og 400 ml isvann. Blandingen ekstra-; heres to ganger hver gang med 400 ml eter, eteroppldsningen vaskes med 5 ig kaliumbikarbonatoppldsning, tdrkes over • natriumsulfat og konsentreres, hvorpå ca. 80 g rå [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dietylester oppnås. Den koker ved ' destillasjon i kuleror under 0,01 Torr ved 140 - 145° badtempe-råtur. (Utbytte 72,0 g) .

i

<i>d) 5,1 g natrium oppldses i 120 ml absolutt etanol. Oppldsningen oppvarmes til 50° og tilsettes en ca. 50° varm oppldsning av 68,0 g [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-malonsyre-dietyl-. ester i 120 ml absolutt etanol. Blandingen rdres i 1/2 time ; ved 20 - 30° og tildryppes så raskt 33,0 g metyljodid. Derpå .kokes reaksjonsblandingen i 1,5 time under rdring og tilbakélop log tilsettes så ennå en gang 11,0 g metyljodid. Etter ytterlig-' ! ere koking under tilbakélop i 1/2 time inndampes reaksjonsblan-! dingen under forminsket trykk, opptas i 400 ml eter og vaskes 'med hver 60 ml vann, 10 %'ig natriumbisulfitoppldsning og 20 %' ig

'kaliumbikarbonatoppldsning. Eteroppldsningen tdrkes over natrium-

sulfat og inndampes, idet en gul olje blir tilbake (66 g). [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-metyl-malonsyre-dietylesteren destilleres i kuleror. Den koker under 0,02 Torr ved 130 - 140° luftbadtemperatur; n^<1>= ^^ (utbytte 6o,2 _g).

e) 52,5 g [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-metyl-malonsyre-dietyl-ester, 33,6 g kaliumhydroksyd, 120 ml vann og 400 ml n-butanol

kokes under sterk rdring i 4 timer under tilbakélop. Oppldsningsmidlet avdampes ved ca. 12 Torr og inndampningsresten oppldses i 300 ml vann. Den vandige oppldsning utrystes med 150 ml eter og bringes etter filtrering med konsentrert saltsyre på pH 1-2. Oljen som skiller seg ut ekstraheres to ganger hver gang med 200 ml eter, eterekstraktet vaskes med 50 ml vann, tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes ved forminsket trykk. Oljen som blir tilbake destilleres i kuleror ved 160 - 175° badtemperatur under 0,01 Torr. Man oppnår 34,2 g oljelignende 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre. Denne kan forestres som slik. Etter oppldsning i eter og avkjdling dannes litt etter litt krystaller med smp. 73 - 76°. Ved omkrystallisasjon fra etylacetat stiger smeltepunktet for syren til 78 - 80°.

f) 30,0 g rå 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre kokes med 300 ml absolutt etanol og 4,5 ml konsentrert svovelsyre i

20 timer under tilbakélop. Reaksjonsblandingen inndampes ved

30 - 40° badtemperatur i vannstrålevakuum og opptas i 1 liter metylenklorid. Metylenkloridoppldsningen vaskes med 100 ml isvann og så med 50 ml. mettet kaliumbikarbonatoppldsning, tdrkes over natriumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-etylester destilleres i kuleror under 0,03 Torr og ved 130 - 140° luftbadtemperatur n^<1> = 1,5565.

EKSEMPEL 6

Analogt eksempel 5 oppnår man fra 8,0 g [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester [sml. eksempel 5a) og b)] og 50 ml 2-(dimetylamino)-etanol [3-klor-4-(1-pyrryl)-f enyl]- eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylesteren som nesten fargelds olje, hvilken koker i kuleror ved 170 - 190° badtemperatur under 0,004 Torr; n^<1> = 1,5576. Smeltepunkt for fumaratet (fra MeOH/eter) 119-120°.

EKSEMPEL 7

Analogt eksempel 3 oppnår man fra 4,4 g 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-smorsyre-etylester og 30 ml 2-(dimetylamino)-etanol 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)- f enyl]-smdrsyre-2-(dimetylamino)-etylesteren, hvilken destilleres i kuleror ved 150 - 160° under 0,001 Torr. Smeltepunkt for hydrokloridet 118 - 121° (fra etylacetat-isopropanol).

Den som utgangsstoff nddvendige etylester fremstilles som folger: a) 31,0 g 2-(p-acetamido-fenyl)-smdrsyre (B. Samdahl og B. Berg, Bull.Soc.Chim. France 1951, 94) suspenderes i en blanding av 60 ml eddiksyre og 65 ml konsentrert saltsyre. En oppldsning av 6,2 g natriumklorat i 7,5 ml vann tildryppes under kraftig rdring ved -10° i ldpet av 45 minutter. Den erholdte suspensjon oppvarmes til 0° og rdres i 15 minutter ved denne temperatur. Deretter tilsetter man 45 ml konsentrert saltsyre og koker blandingen i 2 timer under tilbakélop. Den klare reaksjonsoppldsning inndampes på vannbadet (100°) under 10 Torr til tdrrhet. Den krystalline rest oppldses, såvidt mulig, i 125 ml vann, noe fast, uoppldselig substans skilles fra ved filtrering og filtergodset vaskes to ganger hver gang med 15 ml vann. Filtrat og vaskevann forenes og bringes ved tilsetning av 3-n natriumhydroksydoppldsning (ca. 62 ml) til pH 1,9. Det dannede, lysebrune bunnfall filtreres fra, vaskes to ganger hver gang med 25 ml vann og tdrkes ved 80°, idet man oppnår 24,8 g rå 2-(4-amino-3-klorfenyl)-smdrsyre med smp. 112 - 113°. Denne kan om-:settes direkte videre. Ved omkrystallisasjon fra cykloheksan-benzen og deretter fra metanol-vann oppnår man analyseren substans med smp. 115 - 116°. ;b) 24,8 g 2-(4-amino-3-klorfenyl)-smdrsyre med smp. 112 - 113° ;(se ovenfor) og 15,3 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran kokes i 35 ■ml eddiksyre i 30 minutter under tilbakélop. Reaksjonsblandingen 'avkjdles til værelsetemperatur og tilsettes 500 ml eter og 150 ml ■ 2- n saltsyre. Blandingen rystes godt og avdekanteres så fra noen harpikslignende biprodukter. Eteroppldsningen skilles fra,

vaskes to ganger hver gang med 50 ml l-n saltsyre, tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes. Resten destilleres i hdyvakuum, idet 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyren med kp. 164°/0,1 Torr, nj2-j 5 = 1,5976 oppnå°s. Substansen krystalliserer ved henstand, smp. 68 - 74°; etter omkrystallisasjon fra cykloheksan-benzen (20:1) smp. 75 - 76°. Ehrlich-reaksjonen er positiv.

c) 26,4 g 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre kokes med en oppldsning av 5 ml konsentrert svovelsyre i 150 ml absolutt

etanol i 6 timer under tilbakélop. Etanolen avdestilleres for-siktib i vannstrålevakuum ved 30 - 40° badtemperatur, inndampningsresten opptas i en liter metylenklorid, og oppldsningen utrystes med 100 ml isvann og så med 100 ml 10 %' ig kaliumbikarbonatoppldsning. Metylenkloridfasen tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes. 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-etylesteren destillerer i kuleror under 0,01 Torr ved 180° luftbadtemperatur; n^ 21 = 1,551.

EKSEMPEL 8

Fra 7,3 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-metylester og 50 ml 2- (dimetylamino)-etanol fremstilles analogt eksempel 3 2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-2-(dimetylamino)-etylesteren, smp. for hydrokloridet 155 - 158° (fra isopropanol).

På analog måte fremstilles:

Fra 7,3 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-metylester og 50 ml 3- (dimetylamino)-1-propanol i 50 ml toluen 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-3-(dimetylamino)-propylesteren, hydroklorid smp. 140 - 142° (fra isopropanol).

Fra 7,3 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-metylester og 50 ml 2-piperidino-etanol 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-2-piperidino-etylesteren, hydroklorid smp. 111 - 114° (fra metyl-etylketon).

Den som utgangsstoff nodvendige 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-metylester fremstilles som folger:

a) 179,0 g 2-(p-aminofenyl)-smdrsyre (Fourneau, Sandulesco,

Bl. [4], 452) og 132,0 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran kokes

i 200 ml iseddik i 30 minutter under tilbakélop. Deretter destilleres reaksjonsblandingen på et oljebad, i begynnelsen under 12 Torr og deretter under hdyvakuum. Den under 0,5 - 1 Torr

mellom 180 - 200° overgående fraksjon består av rå 2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre og krystalliserer i ldpet av destilla-sjonen, smp. 105 - 110. Ved omkrystallisasjon fra benzen-cyklo-heksan (1:1, 660 ml) under avfargning med aktivkull, vasking av krystallene med det samme oppldsningsmiddel (110 ml) og tdrking i 15 timer ved 50° under 0,5 Torr oppnår man den rene 2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre med smp. 112 - 113°.

b) 11,5 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre kokes i en oppldsning av 2 ml konsentrert svovelsyre i 65 ml metanol i 4 timer under

tilbakélop. Deretter avkjdles reaksjonsblandingen'til 0° og helles på isvann. Den i krystallform utfelte, rå 2-[p-(1-pyrryl}-fenyl]-smdrsyre-metylester filtreres fra, vaskes med iskald natriumkarbonatoppldsning og så med vann og tdrkes under vakuum

ved værelsetemperatur. Etter omkrystallisasjon fra metanol

i smelter den ved 56 - 58°.

EKSEMPEL 9

Analogt eksempel 3 fremstilles under anvendelse avr50 ml 2-

; (dimetylamino)-l-etanol, 50 ml toluen og 7,3 g 2-[p-(1-pyrryl)-i fenyl]-propionsyre-etylester [sml. eksempel 4a) - d)] 2-[p-(l-; pyrryl)-fenyl]-propionsyre-2-(dimetylamino)-etylesteren og dens 'hydroklorid; smp. 141 - 144°.

I EKSEMPEL 10 : Analogt eksempel 3 fremstilles fra 6,9 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]- i i eddiksyre-etylester [sml. eksempel 2a)] og 50 ml 1-dimetylamino-; : 2-propanol [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)-1-! metyletylesteren, dens hydroklorid smelter ved 167 - 170° (fra i isopropanol).

i j

> EKSEMPEL 11 l 3,5 g 2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre [sml. eksempel 8a)] og .

6,3 g 2,6-lutidin oppldses i 30 ml metylenklorid og tilsettes dråpevis ved 10 - 20° en oppldsning av 1,8 g (1,1 ml) tionylklorid i 10 ml metylenklorid. Deretter rdres reaksjonsblandingen i 1 time ved værelsetemperatur.

Den erholdte homogene oppldsning av 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-butyrylklorid tilsettes 2,7 g 2-(dimetylamino)-etanol og rdres i 14 timer ved værelsetemperatur. Etter avdampning av den flyktige andel opptas resten i 100 ml metylenklorid og gjennomrystes med 20 ml mettet kaliumkarbonatoppldsningi Metylenkloridekstrak-tet tdrkes over magnesiumsulfat, oppldsningsmidlet avdampes og den tilbakeblivende olje destilleres i kuleror ved 130 - 140° ; under 0,001 Torr, idet man oppnår 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdr-syre-2-(dimetylamino)-etylesteren. Den overfores med 1,1 ml 4,6-n eterisk klorhydrogenopplosning til dens hydroklorid, smp. 152 - 156°, etter omkrystallisasjon fra isopropanol smp. 155 - 158°.

EKSEMPEL 12

12,0 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre oppldses i 150 ml sek. butanol og kokes med 7,8 g friskt destillert 3-(dimetylamino)-propylklorid i 16 timer under tilbakélop. Ved avkjdling av opp-. Idsningen og franutsjing av de utskillte krystaller oppnår man [p-(1-pyrryl)-f enyl]- eddiksyre-3-(dimetylamino)-propylester-. hydrokloridet med smp. 147 - 149°. Ved omkrystallisasjon fra

. kloroform-eter stiger smeltepunktet til 151 - 153°.

i Den som utgangsstoff nødvendige [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre

•; fremstilles som folger:

ja) 30,2 g (p-aminofenyl)-eddiksyre (Radziszewski, Ber. 2, 209; ::Bedson, J.Chem.Soc. 37, 92) og 26,4 g 2,5-dimetoksytetrahydro-.. furan kokes i 40 ml iseddik i 30 minutter under tilbakélop. ; Etter avkjdling helles reaksjonsoppldsningen i 160 ml vann. De ;utskilte krystaller filtreres fra, vaskes med vann og tdrkes i 115 timer ved 70°. Det dannede, brune pulver ekstraheres i et SSoxhlet-apparat med benzen. Ved inndampning av ekstraktet opp-inår man [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyren med smp. 180 - 182°.

EKSEMPEL 13

6,6 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre [sml. eksempel 8a)] og 3,9 g friskt destillert 3-(dimetylamino)-propylklorid kokes i 150 ml isopropanol i 16 timer under tilbakélop. Deretter avdampes isopropanolen under forminsket trykk, den tilbakeblivende olje oppldses i lite isopropanol og tilsettes eter, idet reak-sjonsproduktet krystalliserer. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol smelter hydrokloridet av 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-3-(dimetylamino)-propylesteren ved 140 - 142°.

EKSEMPEL 14

Analogt eksempel 13 fremstilles fra 7,1 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre [sml. eksempel 12a)] og 6,4 g friskt destillert 2-(dietylamino)-etylklorid av [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dietylamino)-etylesteren og dens hydroklorid med smp. 123 - 125° (fra etylacetat-etanol).

EKSEMPEL 15

3,0 g natriumsalt av 2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre pulveri-seres fint og rdres med 2,0 g 2-piperidinoetylklorid i 150 ml toluen i 15 timer under tilbakélop. Reaksjonsblandingen avkjøle; og utrystes to ganger hver gang med 10 ml vann. Den over natriumsulfat tdrkede toluenfase inndampes i vannstrålevakuum. Den tilbakeblivende olje destilleres i kuleror under 0,02 Torr ved 240 - 250° luftbadtemperatur, idet man oppnår 2-[p-(l-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-2-piperidino-etylesteren. Denne oppldses i 10 ml eter og tilsettes 4 ml 2,8-n eterisk klorhydrogenopplosning. Det dannede hydroklorid filtreres fra og omkrystalliseres fra butanon. Det smelter ved 111 - 114°.

Det som utgangsstoff nødvendige natriumsalt fremstilles som folger: a) 11,5 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre [sml. eksempel 8a)] rdres med en oppldsning av 2,0 g natriumhydroksyd i ca. 200 ml vann, inntil syren er gått i oppldsning. Oppløsningen filtreres, klar og. inndampes i rotasjonsfordamper under 12 Torr. Det således erholdte, krystalline natriumsalt tdrkes i 8 timer ved 90° under 100 Torr. Det kan anvendes direkte for den videre omset-ning. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol-vann smelter natriumsaltet av 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyren ved 271-274°.

EKSEMPEL 16

En vandig oppldsning av 1,0 g succinaldehyd tilberedes ved ror- • ing ("ca. 15 minutter) av en emulsjon av 1,88 g 2,5-(diacetoksy)-tetrahydrofuran i 10 ml 0,1-n saltsyre ved værelsetemperatur inntil en homogen oppldsning oppnås. Den således erholdte succinaldehydoppldsning tilsettes på en gang en oppldsning av 2,22 g (4-aminofenyl)-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylester i 3 ml vann og 14 ml dioksan. Oppldsningen avkjdles så til -10° og innstilles alkalisk ved tilsetning av 20' ml l-n natriumhydroksyd ved maks. 0°. Den utfelte olje ekstraheres tre ganger med kloroform (25 +25+15 ml), og de forente kloroformekstrak-ter tdrkes over magnesiumsulfat. Oppldsningsmidlet skilles fra ved destillasjon under redusert trykk (10 Torr) og deretter destilleres den brune oljelignende rest på et oljebad ved 172 - 213° badtemperatur. Den destillerte, lett gulaktige olje oppldses i 20 ml eter, og den eteriske oppldsning tilsettes ved

-10° 8,0 ml l-n saltsyre under rdring. Den vandige oppldsning

skilles fra, ndytraliseres med 3 - 5 ml kald 20 %'ig kaliumbi-

. karbonatoppldsning og ekstraheres med eter. Det eteriske ekstrakt tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes (inntil tdrrhet). Den tilbakeblivende olje oppldses i 6 ml isopropanol og 2,0 ml 1,28-n eterisk klorhydrogenopplosning tilsettes under rdring. Den erholdte klare gule oppldsning står til henstand ved 4-5° natten over, og det dannede [p-(1-pyrryl)-fenyl]- eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylester-hydroklorid filtreres fra, vaskes med kald isopropanol/eter (3:1) og tdrkes i 3 timer ved 100° og 0,7 Torr, smp. 156 - 158°. Omkrystallisasjon fra 20 ml isopropanol/eter (2:1) oker smeltepunktet til 159 - 161°.

. EKSEMPEL 17

En oppldsning av 1,0 g succinaldehyd i eddiksyre tilberedes som foran beskrevet. En oppldsning av 1,89 g p-(aminofenyl)-eddik- i

*syre-2-(dimetylamino)-etylester i 4 ml eddiksyre tilsettes, og ,den erholdte klare oppldsning står til henstand ved værelsetem-<!><.....>

peratur i 5 dager. Den klare, mdrkebrune reaksjonsblanding inndampes under redusert trykk i et vannbad (85°) inntil tdrrhet. Den oljelignende rest oppldses i 25 ml kloroform, kloroformopp-ldsningen avkjdles til 20° og gjennomrystes forst med vannfritt natriumkarbonat og så med magnesiumsulfat. Oppldsningsmidlet skilles fra ved destillasjon under redusert trykk (10 Torr) og den oljelignende rest destilleres under 0,1 Torr. Det dann.es to fraksjoner, den fdrste med et kokepunkt på 68 - 149° og den andre på 147 - 190°. Den fdrste fraksjon oppldses i 10 ml eter ved 0°, og den eteriske oppldsning gjennomrystes med 4,0 ml klar 2-n saltsyre. Den resterende oppldsning skilles fra, ndytraliseres med 5 - 7 ml kald 20 %' ig kaliumbikarbonatoppldsning og ekstraheres med eter. Det eteriske ekstrakt tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes inntil tdrrhet. Den tilbakeblivende olje oppldses i 100 ml eter og 1,0 ml av en l-n eterisl< klorhydrogenopplosning tilsettes; det dannede bunnfall av [p-(1-pyrryl)-f enyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylester-hydroklorid filtreres fra, vaskes med 4 ml eter og tdrkes ved 50°, 0,5 Torr, smp. 159 - 161°.

EKSEMPEL 18

2,22 g (4-aminofenyl)-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylester, 1,88 g 2,5-(diacetoksy)-tetrahydrofuran og 20 ml eddiksyre blandes og oppvarmes under tilbakélop (40 minutter). Den klare md.rkebrunt fargede reaksjonsoppldsning inndampes på et vannbad (100°) under redusert trykk inntil tdrrhet. Den oljelignende rest destilleres på et oljebad (167 - 215°). Den destillerte, lett gulaktige olje oppldses i 20 ml eter ved 10° og, videre-arbeides, som beskrevet i de foregående eksempler.

Det rå [4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylester-hydroklorid oppnås som grått pulver. Etter omkrystallisa-■ sjon fra metanol/isopropanol (1:2) og deretter fra isopropanol/ eter (2:1) gir det rene hydroklorid, smp. 159 - 161°.

EKSEMPEL 19

Analogt eksempel 3 fremstilles fra 3,2 g [3-brom-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester, 1,0 g 2-dimetylaminoetanol, 25 mg natrium og 50 ml toluen [3-brom-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylesteren, hvilken destillerer ved 150 - 170°/0,1 Torr i kuleror. Dens hydroklorid smelter ved 158 - 160° (fra isopropanol).

Den som utgangsmateriale nødvendige [3-brom-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester fremstilles som folger:

Fra 4-amino-3-bromfenyl-eddiksyre (sml. S. Gabriel Ber. 15,

834 (1882)) fremstilles etylesteren med saltsyre på vanlig måte, kp. 120 - 130°/0,01 Torr.

En oppldsning av 15,0 g (4-amino-3-brom-fenyl)-eddiksyre-etylester, 7,7 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran og 0,38 g p-toluensulfonsyre i 150 ml acetonitril rdres i et til 140° forvarmet oljebad i 5 minutter, herpå avkjdles straks i et isbad og konsentreres på rotasjonsfordamper. Den svarte, oljelignende rest rdres med 200 ml eter, idet en tjærelignende andel ikke er opplost. Eteroppldsningen utrystes med 20 ml mettet kaliumbikarbonatoppldsning, tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den tilbakeblivende mdrkebrune olje destilleres i kuleror ved 120 - 130° badtemperatur og 0,02 Torr. Man oppnår [3-brom-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylesteren som fargelds olje, hvilken krystalliserer etter noen tid. Etter omkrystallisasjon fra etanol oppnår man esteren som fargeldse nåler med smp. 41 - 43°.

EKSEMPEL 20

Analogt eksempel 3 fremstilles fra 6,9 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester og 50 ml toluen [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2- (1-pyrrolidinyl)-etylesteren (7,1 g). Denne koker i kuleror ved 150 - 160°/0,01 Torr. Dens hydroklorid smelter ved 155 - 158° (fra kloroform-eter).

' EKSEMPEL 21

8,5 g 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-etylester (se eksempel 5f) oppvarmes med en oppldsning av 80 mg natrium i

>50 ml l-dimetylamino-2-propanol, 100 ml toluen og 150 ml xylen-blanding under delvis tilbakélop på en 20 cm lang Vigreux-kolon-

ne således at toluolen kan langsomt avdestillere (badtemperatur 140 - 160°). Derpå oppvarmes natten over ved tilbakélop og

avdestilleres deretter under fjerning av kolonnen også xylen ti.' ca. halvparten. I den tilbakeblivende reaksjonsblanding nøytra-liseres det opprinnelig anvendte natrium ved tilsetning av 0,75 ml 4,5-n eterisk saltsyre, bunnfallet filtreres fra, og resten destilleres forst under 10 - 12 Torr, deretter under 0,1 Torr. Den ved 160 - 170° badtemperatur kokende fraksjon inneholder 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-f enyl]-propionsyre-(2-dimetylamino-1-metyl)-etylesteren som gulaktig olje.

Den oppldses i 100 ml eter og tilsettes så meget eterisk saltsyre at oppldsningen reagerer tydelig surt. Det i begynnelsen oljeaktig utfelte hydroklorid krystalliserer litt etter litt. Ved to gangers krystallisasjon fra absolutt alkohol oppnår man det rene 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-(2-dimetylamino-l-metyl)-etylester-hydroklorid med smp. 186 - 188°.

EKSEMPEL 22

0,5 g rent, fint oppdelt natrium oppldses i en blanding av 250 ml toluen og 26,3 g l-dimetylamino-2-propanol. Derpå tilsetter man oppldsningen av 57,5 g p-(1-pyrryl)-fenyleddiksyre-etylester i 250 ml toluen.. Den noe blakke oppldsning oppvarmes under magnetisk rdring på en Vigreux-kolonne således at temperaturen på kolonnetoppen utgjor 60 - 90° og de lett som toluen flyktige andeler kan avdestilleres over den nedadstigende kjoler. På denne måte holdes reaksjonsblandingen i 20 - 24 timer ved koking. Deretter dkes badetemperaturen ennå til 10 - 20° slik at også toluen delvis avdestilleres. Den tilbakeblivende oppldsning avkjdles og tilsetter natriumet den tilsvarende ekvivalente mengde eterisk saltsyre, f.eks. 4,9 ml 4,5-n eterisk saltsyre under intensiv rdring. Det dannede fine bunnfall filtreres fra, og filtratet inndampes i rotasjonsfordamper ved 10 - 20 Torr. Man oppnår som resten en brun, klar olje. Denne underkastes i hdyvakuum en molekular- (Kurzweg-) f.eks. en kulerdr-destillasjon, badtemperatur 160 - 180°/0,01 Torr. Det destillerer 61,4 g p-(1-pyrryl)-fenyleddiksyre-2-(dimetylamino)-1-metyletylester som lett gulaktig olje, hvilken

stdrkner etter kort tid til en krystallin masse.

42,0 g derav oppldses i 150 ml torr eter og tilsettes under rdring en blanding av 33 ml 4,5-n eterisk saltsyre og 100 ml torr eter dråpevis. Ved behov holdes innetemperaturen ved isavkjdling på 25°. Etter at all saltsyre er tildryppet, rdres den grdtlignende reaksjonsblandingen ennå i 10 - 15 minutter. Når reaksjonsblandingen ennå ikke reagerer surt, er ved ytterligere tilsetning av noe eterisk saltsyre pH bragt på 2 - 4. Bunnfallet nutsjes nå fra og vaskes to ganger hver gang med 50 ml eter og tdrkes i vakuum-tdrkeskap ved 50°. Man oppnår fargeldse krystaller, smp. 162 - 170°. Etter omkrystallisasjon fra absolutt alkohol smelter hydrokloridet ved 167 - 170°.

EKSEMPEL 23

4,8 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-2-(dimetylamino)-1-metyletyl-ester kokes i 50 ml iseddik med 2,7 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran i 30 minutter under tilbakélop. Reaksjonsblandingen inndampes derpå ved ca. 20 Torr. Den tilbakeblivende rest destilleres i kuleror ved 200° og 0,01 Torr. Den erholdte olje

oppldses i 40 ml eter og 3,9 ml 3,6-n eterisk saltsyre overfores til hydrokloridet. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol og så fra absolutt alkohol oppnår man [p-(l-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)-1-metyletylesteren som hydroklorid med smp. 167 - 170°.

På analog måte oppnår man under anvendelse av

a) 5,0 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-2-(1-pyrrolidinyl)-etylester [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(1-pyrrolidinyl)-etylesteren

såvel som dens hydroklorid med smp. 155 - 158° (fra kloroform-. eter).

ib) 5,3 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-2-morfolinoetylester [p-(l-Ipyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-morfolinoetylesteren, såvel som dens hydroklorid med smp. 156 - 160° (fra kloroform-isopropanol).

c) 4,8 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-3-(dimetylamino)-propylester

[p-(1-pyrryl)-f enyl]- eddiks yre-3-(dimetylamino)-propytesteren, såvel som dens hydroklorid med smp. 151 - 153° (fra kloroform-eter). d) 5,3 g ( p-aminofenyl)eddiksyre-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl-ester [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-3-(1-pyrrolidinyl)-propyl-esteren, såvel som dens hydroklorid med smp. 108 - 111° (fra karbontetraklorid-kloroform-isopropanol).

Den som utgangsmateriale nddvendige (p-aminofenyl)-eddiksyre-(aminoalkyl)-ester fremstilles analogt eksempel la).

Således oppnår man fra 6,3 g (p-aminofenyl)-eddiksyre-etylester og 30 ml l-dimetylamino-2-propanol (p-aminofenyl)-eddiksyre-2-(dimetylamino)-1-metyleteresteren som lysegul olje, kp. 180 - 190°/0,01 Torr (kuleror).

Analogt oppnår man under anvendelse av

a^) 20 ml 2-(1-pyrrolidinyl)-etanol (p-aminofenyl)-eddiksyre-2- (l-pyrrolidinyl)-etylesteren, kp. 190 - 200°/0,01 Torr.

b^) 20 ml 2-morf olinoetanol- ( p-aminof enyl)-eddiksyre-2-morf olino-etylesteren, kp. 200 - 205°/0,01 Torr. c-^) 30 ml 3-( dimetylamino)-propanol ( p-aminof enyl)-eddiksyre-3- (dimetylamino)-propylesteren, kp. 190 - 205°/0,01 Torr.

d^) 20 ml 3-(1-pyrrolidinyl)-propanol (p-aminofenyl)-eddiksyre-3-(l-pyrrolidinyl)-propylesteren, kp. 200 - 210°/0,01 Torr.

E KSEMPEL 24

Analogt eksempel 23 fremstilles fra 3,8 g 2-(p-aminofenyl)-propionsyre-2-dimetylamino-etylester og 2,1 g 2,5-dimetoksytetrahydrofuran i 40 ml iseddik 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-2-(dimetylamino)-etylesteren og dens hydroklorid med smp. 141 144° (fra absolutt etanol).

Det nodvendige utgangsmateriale fremstilles som folger:

a) I en oppldsning av 21,0 g 2-(p-aminofenyl)-propionsyre (F. Nerdel et al., Chem. Ber. 87, 217 (1954)) i 300 ml absolutt etanol innledes under tilbakélop i 18 - 24 timer saltsyregass. Reaksjonsblandingen inndampes derpå ved redusert trykk. Inndampningsresten opptas i 40 ml isvann og innstilles alkalisk under isavkjdling med konsentrert kalilut. Den frisatte base ekstraheres straks med 300 ml eter, eteroppldsningen vaskes med 20 ml vann og tdrkes over magnesiumsulfat. Etter avdampning av eteren blir en olje tilbake, som destillerer ved 130° badtemperatur og under 0,01 Torr i kuleror. Den således erholdte 2-(p-aminofenyl)-propionsyre-etylester (19,2 g) stdrkner ved avkjdling i is og anvendes uten ytterligere rensning for den neste reaksjon. b) Analogt eksempel la fremstilles fra 16,0 g 2-(p-aminofenyl)-propionsyre-etylester og 70 ml 2-(dimetylamino)-etanol 2-(p-aminofenyl)-propionsyre-2-(dimetylamino)-etylesteren med smp. 180 - 195°/0,01 Torr (kuleror).

EKSEMPEL 25

Analogt eksempel 24 fremstilles fra 3,95 g (4-amino-3-klor-f enyl) - eddiksyre-2-( dimetylamino) -etylester [~3-klor-4- (1-pyrryl) - fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylesteren (kp. 170 - 180°/ 0,001 Torr i kuleror) og dens fumarat, smp. 119 - 120° (fra absolutt etanol).

Det nodvendige utgangsmateriale oppnår man, idet man omsetter 12,0 g (4-amino-3-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (sml. eksempel 5a) analogt eksempel la. Den erholdte (4-amino-3-klor-fenyl)-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylester, en nesten fargelds olje, koker i kuleror under 0,01 Torr ved 195 - 210° badtemperatur.

EKSEMPEL 26

Analogt eksempel 24 oppnås fra 5,6 g 2-(4-amino-3-klor-fenyl)-Npropionsyre-2-(dimetylamino)-etylester og 2,8 g 2,5-dimetoksy-tetrahydrofuran 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-2-

(dimetylamino)-etylesteren (kp. i kuleror 130 - 140°/0,001 Torr, n^ = 1,5518) og dens fumarat (smp. 158 - 159 ; fra metanol-eter).

Den som utgangsstoff nodvendige ester oppnås som folger:

a) 31,2 g metylmalonsyredietylester oppldses under fuktighetsutelukkelse i 100 ml dimetylformamid. Oppldsningen tilsettes

under is/vann-avkjdling 8,6 g natriumhydriddispersjon (50 %'ig i olje) porsjonsvis således at temperaturen stadig blir under 40°. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes til 70 - 80° og 28,8 2,4-diklornitrobenzen tildryppes raskt, opplost i 50 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen avfarger seg og reagere lett eksoterm, slik at oppvarmningen kan forbigående fjernes. Etter avsluttet tilsetning rdres ennå i 16 timer ved 80°, avkjdles så og reaksjonsblandingen helles på 2000 ml vann. Emulsjonen ekstraheres tre ganger hver gang med 500 ml eter. Eterekstraktene vaskes tre ganger hver gang med 200 ml vann og en gang med 40 ml konsentrert koksaltoppldsning, forenes, tdrkes og inndampes. Resten, 54,3 g orangefarget olje, står til henstand i noen tid i en liten skilletrakt, idet mineraloljen av natrium-hydriddispers jonen skiller seg ut ovenfra og kan skilles fra. Ved kulerdrdestillasjon av råproduktet oppnår man 31,2 g (3-klor-4-nitro-f enyl)-metyl-malonsyredietylester som lysegul olje med kp. Q^ QQl <=> 125 - 140°.

b) 17,5 g (3-klor-4-nitrofenyl)-metyl-malonsyredietylester, opplost i 100 ml dioksan hydreres under tilsetning av 4 g

Raney-nikkel ved normaltrykk og værelsetemperatur. Ifall hydreringen kommer fortidlig til stillstand, må ytterligere kataly-satormengder tilfores. Etter hydreringen frafiltreres katalysa-toren og ettervaskes med dioksan. Filtratene forenes og inndampes i rotasjonsfordamper. Resten opptas i 100 ml eter og vaskes to ganger med 20 ml vann og en gang med 15 ml konsentrert koksaltoppldsning. Etter tdrking og inndampning av eteruttrekkene oppnår man 14,8 g lysegrdnn olje. Kulerdrdestillasjonen gir 9,5 g (3-klor-4-amino-fenyl)-metyl-malonsyredietylester med ,kD' 0,05 = 160 170°-

t

c) 3,1 g natriummetall opplbses under fuktighetsutelukkelse i 300 ml absolutt alkohol og deretter tilsettes en oppldsning av

30 g (4-amino-3-klor-fenyl)-metyl-malonsyredietylester i 200 ml

absolutt alkohol. Blandingen kokes i 22 timer under tilbakélop, avkjdles så og alkoholen avdampes. Den tilsettes is og vann, oc oppldsningen innstilles med 5-n saltsyre på en pH på 1 - 2. Der tilsettes eter, rystes grundig og saltsyreskiktet skilles fra. Eterskiktene ekstraheres ennå seks ganger hver gang med 100 ml l-n saltsyre. Saltsyreekstraktene forenes, innstilles med natronlut på pH 8 - 9 og ekstraheres med eter. Etter vasking, tdrking og inndampning av eterekstraktene oppnår man 9 g 2-(4-amino-3-klor-fenyl)-propionsyre-etylester, hvilken destilleres i kuleror ved 103 - 110°/0,01 Torr. Dens hydroklorid smelter ved 156 - 158° (fra isopropanol).

EKSEMPEL 27

Analogt eksempel 22 fremstilles fra 22,9 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etylester og 12,7 g 2-(1-pyrrolidinyl)-etanol under anvendelse av 100 ml toluen og 150 mg natrium [p-(1-pyrryl)-• fenyl]-eddiksyre-2-(1-pyrrolidinyl)-etylesteren (kp. 180°/0,003 Torr; smp. hydrokloridet 155 - 158°', fra absolutt alkohol).

EKSEMPEL 28 3>5 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre (sml. eksempel 12a) og 6,7 g 2-(dimetylamino)-etanol, opplost i 50 ml metylenklorid, tilsettes under isavkjdling ved 0 - 5° i ldpet av 5 minutter 1,1 ml tionylklorid. Reaksjonsblandingen rdres natten over ved ca. 20°, derpå vaskes med 20 ml 10 %*ig kaliumkarbonat-opplos-ning og tdrkes over magnesiumsulfat. Oppldsningen inndampes og resten destilleres i kuleror. Den ved 120 - 130°/0,001 Torr overgående fraksjon er [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylesteren. Dens hydroklorid smelter ved 159 - 161°

(fra absplutt etanol).

På analog måte oppnår man ved anvendelse av 7,7 g l-(dimetylamino)-2-propanol [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylaminoI - 1-metyletylesteren (kp. 120 - 130°/0,001 Torr i kuleror, smp. hydrokloridet 167 - 170° (fra absolutt etanol)). <1 >i

EKSEMPEL 29

11,4 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-etyl es ter, opplost i 200 ml toluen, og 0,10 g natrium, opplost i 50 ml 2-(di-n-butylamino)-etanol, oppvarmes på en 20 cm lang Vigreux-kolonne således av toluen langsomt avdestilleres. Denne fremgangsmåte gjentas med ytterligere 200 ml toluen. Derpå ndytraliseres ved tilsetning av 1,0 ml 4,5-n eterisk saltsyre. Toluenen avdestilleres helt på rotasjonsfordamper. Resten destilleres i kuleror. Ved 130° badtemperatur under 11 Torr koker den overskytende di-butylaminoetanol. Ved 150 - 160°/0,002 Torr destillerer [p-(l-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(di-n-butylamino)-etylesteren,

n^ 22 = 1,530; smp. for fumaratet 124 - 126 o (fra etanol).

EKSEMPEL 30

6,1 g [ p-( 1-pyrryl)-f enyl] - eddiksyre (sml. eksempel 12a) og 4,3 g 2-(dimetylamino)-etylklorid (friskt destillert) rdres i 40 ml isopropanol i 18 timer under tilbak.eldp. Isopropanolen avdampes derpå under redusert trykk og inndampningsresten fordeles mellom 15 ml iskald, mettet pottaskeoppldsning og 80 ml eter. Eterfasen vaskes med 5 ml vann, tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved destillasjon av resten i kuleror ved 130° badtemperatur og 0,01 Torr oppnår man 2,4 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2- ( dimetylamino )- etylester . Dens hydroklorid smelter ved 159 - 161° (fra isopropanol-eter).

På analog måte fremstiller man de fdlgende derivater:

a) Under anvendelse av 6,5 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propion-

syre (sml. eksempel 4c) 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre-2-(dimetylamino)-etyl esteren (kp. 130 - 140°/0,001 Torr, smp. hydrokloridet 141 - 144° (fra absolutt etanol).

b) Under anvendelse av 6,9 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre (sml. eksempel 8a) 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-2-(dimetylamino) - etylester (smp. hydrokloridet 155 - 158° (fra isopropanol)). c) Under anvendelse av 7,0 g [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre (fremstilt ved hydrolyse av dens etylester, sml. eksempel 5b, smp. 75 - 76°), [3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl] -eddiksyre-2-(dimetylamino)-etylesteren (kp. 170 - 190°/0,004 Torr i kuleror; smp. fumaratet 119 - 120° (fra metanol-eter)). d) Under anvendelse av 7,45 g 2-[3-klor-4-(1-pyrryl)-fenyl]-propionsyre, 2- [3-klor.-4- (1-pyrryl) - f enyl] - propionsyre-2-(dimetylamino)-etylesteren (kp. 150 - 160°/0,001 Torr i kuleror; smp. fumaratet 158 - 159° (fra metanol-eter)).

EKSEMPEL 31

6,0 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddik syre (sml. eksempel 12a) og 5.4 g 2-(1-pyrrolidinyl)-etylklorid omsettes analogt eksempel 30. Man oppnår således [p-(1-pyrryl)-fenyl]- eddiksyre-2-(1-pyrrolidinyl)-etylesteren, dens hydroklorid smelter ved 155 - 158° (fra absolutt alkohol).

På analog måte oppnår man ved anvendelse av 5,6 g 3-(1-pyrrolidinyl ) -propylklorid , [p- (1-pyrryl ) - f enyl] — eddiksyre-3-( 1-pyrrolidinyl )-propylesteren som hydroklorid med smp. 108 - 111°

(fra kloroform-eter ) .

EKSEMPEL 32

Analogt eksempel 30 oppnår man fra 3,5 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre og 3,1 g 2-morfolino-etylklorid i 60 ml sek. butanol, [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-morfolinoetylesteren, som koker ved 140 - 150°/0,002 Torr i kuleror. Dens hydroklorid smelter ved 157 - 160° (fra absolutt etanol).

EKSEMPEL 33

3.5 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre, opplost i 20 ml dimetylsulfoksyd, tilsettes 0,4 g natriumhydrid (som 50%'ig dispersjon i mineralolje) porsjonsvis og rdres i 1 time ved 20°. Deretter tilsettes 1,9 g 2-(dimetylamino)-etylklorid og rdres i 3 timer ved værelsetemperatur. Oppldsningsmidlet avdampes derpå ved 100°/10 Torr. Resten opptas i 80 ml eter og vaskes med 20 ml mettet kaliumkarbonatoppldsning. Den organiske fase skilles fra, tdrkes over magnesiumsulfat og inndampes.

Inndampningsresten oppldses i 10 ml eter og tilsettes eterisk saltsyre drapevis inntil reaksjonsblandingen reagerer surt (ca.

pH 2 - 3). Det utfelte bunnfall av [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-2-(dimetylamino)- etyl ester-hydroklorid omkrystalliseres fra absolutt alkohol og smelter så ved 159 - 161°.

EKSEMPEL 34

En blanding av 3,0 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre, 2,1 g 1-dimetylamino-2-propanol, 180 ml toluen og 4,7 g p-toluen-sul-fonsyre oppvarmes i 20 timer på vannavskiller under tilbakélop. Reaksjonsblandingen konsentreres derpå i et bad på 50° under 12 Torr. Resten gjennomrystes med ca. 20 g is, 20 ml konsentrert kalilut og 100 ml eter. Eterfasen skilles fra, tdrkes over pottaske og inndampes. Inndampningsresten destilleres i kuleror ved 130 - 140°/0,003 Torr og gir' [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-(l-metyl-2-dimetylamino)-etylesteren. Dens hydroklorid smelter ved 167 - 170° (fra absolutt alkohol).

På analog måte fremstilles fra 4,6 g 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre, 2,1 g•3-dimetylamino-l-propanol, 4,2 g p-toluensulfonsyre og 180 ml toluen 2-[p-(1-pyrryl)-fenyl]-smdrsyre-(3-dimetylamino)-p<ropylesteren. Dens hydroklorid smelter ved 140 - 142° (fra absolutt alkohol).

EKSEMPEL 35

En oppldsning av 4,0 g [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre og 4,2 g l-dimetylamino-2-klor-propan i 100 ml sek. butanol kokes i 20 timer under tilbakélop. Etter avdampning av butanolen ved redusert trykk opptas resten i 10 ml isvann, innstilles alkalisk med 2 ml konsentrert kalilut og utrystes straks med 100 ml eter. Eteroppldsningen skilles fra, vaskes med 5 ml isvann og tdrkes over pottaske. Den etter avdampning av eteren tilbakeblivende rest destilleres i kuleror ved 130 - 140° under 0,002 Torr og kromatograferer derpå på 300 g silisiumgel. Sdylen elueres med en blanding av 4 deler benzen og 1 del metanol og den oppfanger 30 ml fraksjoner. Fraksjonene 8-12 inneholder [p-(1-pyrryl)-fenyl]-eddiksyre-(2-dimetylamino-l-metyl)-etylesteren, dens hydroklorid smelter ved 167 - 170° (fra absolutt etanol).

Ffreanykls]jo-nededne ik1s4 yre- -1(8 2-dinimneehtoylldamer indoe)n -priosopmyelree ste[rp-, (d1-epnys rhryydlr)o-klorid smelter ved 135 - 137° (fra absolutt etanol). i

i i

I

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, <: >nye estere av substituerte fenyleddiksyrer tilsvarende den \ generelle formel I, ;

hvor R-, betyr hydrogen, metyl- eller etylgruppen, R2 hydrogen eller et fluor-, klor- eller et bromatom, | Rg og R^ uavhengig av hverandre alkylgrupper med hdyst 4 karbonatomer eller gruppen en piperidino-, pyrrolidinyl- eller morfolinogruppe og A en alkylengruppe med 2-3 karbonatomer og minst 2 kjeder- ledd mellom 0 og N, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel II, hvor R-p R2J R35 R4 og A har de under formel I angitte betydninger, eller et syreaddisjonssalt av denne med monomert eller poly- mert succinaldehyd eller et åpent eller cyklisk, reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av det monomere succinaldehyd med formelen hvor X og X' uavhengig av hverandre betyr rester med formlene R-O- og R-CO-O-, hvor R står for en eventuelt halogen-substituert hydrokarbonrest, videre klor-eller bromatomer, eller X' sammen med Y' også okso-resten = 0, Y og Y' uavhengig av hverandre rester med de foran definerte formlene R-0- eller R-CO-0- eller begge sammen epoksyresten -0-, eller enhver sammen med Z henh. Z' hver en ytterligere binding tilsvarende den stiplede linje og Z og Z<1> hydrogenatomer, såfremt de ikke har foran nevnte betydning, eller b) omsetter en substituert fenyleddiksyre med den generelle formel IV hvor R^ og R2 har de i formel I angitte betydninger, eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat av samme med en basisk alkohol med den generelle formel V, hvor R^j og A har de under formel I angitte betydninger eller c) omsetter en karboksylsyre med den under b) angitte generelle formel IV eller et salt av denne men en reaksjonsdyktig ester av en basisk alkohol med den under b) angitte formel V, og overforer, hvis dnsket, et erholdt syreaddisjonssalt av en base med den generelle formel I til den frie base eller til et annet addisjonssalt, eller en erholdt fri base til et addisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.