CH503726A - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessigsäuren    Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur  Herstellung von neuen Estern substituierter Phenylessig  säuren und ihrer Säureadditionssalze mit wertvollen phar  makologischen Eigenschaften.  



  Ester von substituierten Phenylessigsäuren entspre  chend der allgemeinen Formel I,  
EMI0001.0000     
    in welcher  R, Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe,       R2    Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnum  mer 35,  R3 und R, unabhängig voneinander Alkylgruppen mit  höchstens 4 Kohlenstoffatomen od. zusammen mit dem  benachbarten Stickstoffatom eine     Polymethylenimi-          nogruppe    mit 5-7 Ringgliedern oder die     Morpholino-          gruppe    und  A eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen und  mindestens 2 Kettengliedern zwischen O und N be  deutet,  und deren Additionssalze mit anorganischen und orga  nischen Säuren sind bisher nicht beschrieben worden.

    Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe  wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere  analgetische, antiphlogistische und     muskulotrop-spasmo-          lytische    Wirksamkeit. Zugleich ist der therapeutische In  dex, auch in bezug auf die manchen Antiphlogistica  eigenen gastro-intestinalen Nebenwirkungen, recht gün  stig: Die analgetische Wirksamkeit der neuen Ester der  allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze lässt  sich z.B. an der Maus nach der von E. Siegmund, R.  Cadmus und C. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729  (l957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die  zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion  von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nö  tige Substanzmenge festgestellt wird.

   So zeigten bei oraler    Applikation an Mäusen z.B. die Hydrochloride des     [p-(1-          -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthylesters     und des     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-2-(dimethylamino)-1-me-          thyl-äthylesters    im vorerwähnten Test ausgezeichnete  Wirksamkeit. Die antiphlogistische Wirksamkeit wird  beispielsweise an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test     ge-          mäss    G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmakol. 15, 187 (1965)  nachgewiesen.

   Die muskulotrop-spasmolytische Wirk  samkeit der Ester der allgemeinen Formel I zeigt sich  z.B. in Versuchen am isolierten Meerschweinchendarm,  in denen die zu Papaverin lytisch wirkungsgleichen Do  sen der Prüfsubstanzen gegenüber der durch Barium  chlorid bewirkten Kontraktion bestimmt werden.  



  Die neuen Ester der allgemeinen Formel I und ihre  pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anor  ganischen und organischen Säuren eignen sich als Wirk  stoffe für oral, rektal oder parenteral anwendbare Arz  neimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen  verschiedener Genese, z.B. spatische Schmerzzustände,  zur Behandlung von rheumatischen, artbritischen und  andern entzündlichen Krankheiten.  



  In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und  den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstof  fen ist     R,    als Halogenatom Fluor, Brom und insbeson  dere Chlor. Niedere Alkylgruppen R3 und R, können  gleich oder verschieden und z.B. Methyl-, Äthyl-,     n-Pro-          pyl-,    Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylgruppen sein. Zu  sammen mit dem benachbarten Stickstoffatom bedeu  ten R3 und R4 z.B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder  Hexahydro-1H-azepin-1-yl-gruppe. Bei den Alkylen  gruppen A handelt es sich um die Äthylen-,     Propylen-          und    die     Trimethylengruppe.     



  Zur Herstellung der neuen Ester der allgemeinen For  mel I und ihrer     Säureadditionssalze    setzt man eine Ver  bindung der allgemeinen Formel     II,     
EMI0001.0022     
      in welcher R, und     R,    die unter Formel I angegebene  Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles  Derivat derselben mit einem basischen Alkohol der     all-          ;gemeinen    Formel<B>111</B>  
EMI0002.0003     
    in welcher R3, R4 und A die unter Formel I angegebene  Bedeutung haben, um und führt gewünschtenfalls den  erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I in ein Addi  tionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säu  re über.

   Beispielsweise kocht man eine substituierte Phe  nylessigsäure der allgemeinen Formel II mit einem basi  schen Alkohol der allgemeinen Formel III in einem  mit Wasser azeotrop destillierenden Lösungsmittel von  geeignetem Siedepunkt, wie z.B. Benzol, Toluol oder  Xylol, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators,  wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, am Wasserabschneider. Im  weiteren kann man die genannten Ausgangsstoffe z.B.  in Gegenwart eines Säurehalogenids, wie z.B.     Thionyl-          chlorid,    Phosphoroxychlorid oder Chlorsulfonsäure, in  einem Überschuss an basischem Alkohol oder in einem  inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol,     Me-          thylenchlorid    oder Chloroform, umsetzen.

   Als reaktions  fähige funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen  Formel 11 kommen insbesondere deren niedere Alkyl  ester in Frage. Diese werden in einem Überschuss an  basischem Alkohol der allgemeinen Formel III in Ge  genwart eines Katalysators, z.B. des entsprechenden, in  situ gebildeten Natrium-alkoholats in An- oder Abwe  senheit eines zusätzlichen Lösungsmittels, wie z.B. To  luol, derart unter teilweisem Rückfluss erhitzt, dass das  freigesetzte, niedere Alkanol laufend aus dem Reaktions  gemisch entfernt wird. Anstelle eines Überschusses kann  auch die äquivalente Menge an basischem Alkohol der  allgemeinen Formel III verwendet werden. In diesem  Fall ist die Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B. To  luol. erforderlich. Weitere reaktionsfähige funktionelle  Derivate von Säuren der allgemeinen Formel II sind z.B.

    deren Halogenide, insbesondere Chloride, und gemischte  Anhydride, z.B. mit Benzolsulfonsäure und     p-Toluolsul-          fonsäure.    Diese Derivate werden vorzugsweise in situ  in Gegenwart einer tertiären organischen Base, wie     2,6-          Lutidin    oder sym. Collidin, in einem inerten organischen  Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Benzol, oder  auch in Pyridin als alleinigem Reaktionsmedium mit Hil  fe von Thionylchlorid bzw. den entsprechenden Säure  chloriden hergestellt und im gleichen Medium mit den  basischen Alkoholen der allgemeinen Formel III umge  setzt.  



  Die als Ausgangsstoffe benötigten Säuren der allge  meinen Formel II und deren niedere Alkylester werden  beispielsweise aus niederen     2-(p-Aminophenyl)-alkansäu-          ren,    sowie 2-(4-Amino-3-halogenphenyl)-alkansäuren und  deren niederen Alkylestern durch Umsetzung mit mono  meren oder polymeren Succinaldehyd hergestellt.

   Die  [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure und deren nie  dere Alkylester erhält man beispielsweise durch     Chlo-          rierung    der bekannten (p-Acetamido-phenyl)- essigsäure,  z.B. mittels Salzsäure und Natriumchlorat, und     anschlies-          sende    saure Hydrolyse zur     (4-Amino-3-chlorphenyl)-es-          sigsäure,    gewünschtenfalls Umwandlung der letztern in  einen niederen Alkylester und Kondensation der Säure  oder ihrer Ester, z.B. mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran    in siedender Essigsäure.

   Carbonsäuren der allgemeinen  Formel Il mit einer niederen Alkylgruppe R1 lassen sich  allgemein ausgehend von niederen     [p-(1-Pyrryl)-phe-          nyl]-essigsäure-alkylestern    oder     [3-Halogen-4-(1-pyrryl)-          -phenyl]-essigsäure-alkylestern,    wie den vorgenannten  [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-alkylestern, durch  Kondensation derselben mit überschüssigem     Diäthyl-          carbonat    mittels Natriumäthylat in Toluol,     anschlies-          sende    Kondensation der Natriumverbindungen der ent  standenen [p-(1-Pyrryl)-phenyl]- bzw.

       [3-Halogen-4-(1-          -pyrryl)-phenyl]-malonsäure-dialkylester    mit niederen  Alkylhalogeniden, wie Methyl- oder Äthyljodid, Hydro  lyse der entstandenen, disubstituierten     Malonsäuredial-          kylester    und Decarboxylierung der freigesetzten,     disub-          stituierten    Malonsäuren herstellen.  



  Gewünschtenfalls werden die nach den     erfindungs-          gemässen    Verfahren erhaltenen Verbindungen der all  gemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in  ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen  Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lö  sung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem  organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Toluol oder  Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säu  re oder einer Lösung derselben und trennt das unmittel  bar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüs  sigkeit, wie z.B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene  Salz ab.  



  Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel  werden vorzugsweise anstelle freier Basen pharmazeu  tisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt, d.h. Sal  ze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage  kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünsch  te eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist  es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwenden  den Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hy  groskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der  allgemeinen Formel I kann z.B.

   Salzsäure, Bromwasser  stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,     Methansulfon-          säure,    Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Es  sigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milch  säure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoe  säure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure,     Em-          bonsäure    oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet  werden.  



  Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indi  kationen enthalten mindestens eine neue Verbindung  der allgemeinen Formel I und/oder mindestens ein phar  mazeutisch annehmbares Additionssalz derselben mit  einer anorganischen oder organischen Säure in Kombi  nation mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls  weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemässen Arznei  mittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen,  die für die orale, rektale oder     parenterale    Verabreichung  von täglichen Dosen von 50-3000 mg Wirkstoff,     d.h.    einer  Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines phar  mazeutisch annehmbaren     Säureadditionssalzes    derselben,  an erwachsene Patienten oder entsprechend reduzierten  Dosen an Kinder geeignet sind.

   Geeignete Doseneinheits  formen für die orale oder rektale Applikation, wie Dra  gees, Tabletten, Kapseln bzw. Suppositorien, enthalten  vorzugsweise 10-500 mg einer freien Base der allgemei  nen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren  Salzes derselben. In den genannten     Doseneinheitsformen     beträgt der     Wirkstoffanteil    vorzugsweise     5%    bis     90%.     



  Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung  der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die  Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.      <I>Beispiel 1</I>  0,20 g Natrium werden in 150 ml     2-(Dimethylamino)-          -äthanol    gelöst und mit einer Lösung von 24,0 g     [p-(1-          -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester    in 150 ml Toluol  an einer 20 cm langen Vigreux-Kolonne derart unter teil  weisem Rückfluss gekocht, dass dabei die bis zu 90  sie  denden Anteile durch einen absteigenden Kühler abde  stillieren. Nach 5-7 Stunden steigt die Temperatur am  oberen Kolonnenende auf 110 . Das Toluol wird nun weit  gehend bei Atmosphärendruck abdestilliert.

   Das restli  che Toluol und der Aminoalkohol werden zuletzt im Ro  tationsverdampfer unter Wasserstrahlvakuum abdestil  liert. Im zurückbleibenden Öl wird das Natrium mit  1,9 ml 4,6-n. ätherischer Chlorwasserstofflösung neutra  lisiert. Das nun trübe Öl wird im Hochvakuum destilliert.  Die bei 170-185 /0,01 Torr siedende Fraktion besteht  aus     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-          -äthylester.    Dieser wird in 100 ml Äther gelöst und un  ter Rühren und Kühlen mit 20 ml 4,6-n. ätherischer  Chlorwasserstofflösung versetzt. Das ausgefallene, rohe  Hydrochlorid wird je einmal aus Isopropanol-Äther und  Aceton-Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei  159-161 .  



  Analog erhält man aus 6,9 g     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-          -essigsäure-äthylester    und 20 ml     3-(1-Pyrrolidinyl)-pro-          panol    den     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-[3-(1-pyrroli-          dinyl)-propyl]-ester,    der im Kugelrohr bei 180 /0,001  Torr destilliert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei 108-111   (aus Chloroform-Äther).  



  Der als Ausgangsstoff benötigte     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-          -essigsäure-äthylester    wird wie folgt hergestellt:  a) 21,4 g (p-Aminophenyl)-essigsäure-äthylester [E.  Ferber et al., Ber. 72, 839 (1939], 15,9 g     2,5-Dimethoxy-          tetrahydrofuran    und 30 ml Eisessig werden eine Stunde  unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird unter  Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird  im Hochvakuum destilliert, wobei der     [p-(1-Pyrryl)-phe-          nyl]-essigsäure-äthylester    bei 122-130 /0,02 Torr     über-          Z,    Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt er  bei 55-56 .

      <I>Beispiel 2</I>  In einem Gemisch von je 50 ml 2-Morpholinoäthanol  und abs. Toluol werden 80 mg Natrium unter leichtem  Erwärmen gelöst. Dann werden 6,9 g     [p-(1-Pyrryl)-phe-          nyl]-essigsäureäthylester    [vgl. Beispiel 1a)] zugefügt und  die erhaltene Lösung an einer 20 cm langen     Vigreux-Ko-          lonne    in einem Ölbad von 140-160  während 20 Stunden  so erhitzt, dass die Temperatur am oberen Kolonnenen  de 50-90  beträgt. Danach wird die Badtemperatur auf  180  erhöht und das Toluol abdestilliert. Die übrigen  flüchtigen Anteile werden im Rotationsverdampfer bei  80-120  unter 10 Torr entfernt.

   Das als Katalysator ver  wendete Natrium bzw. dessen Alkoholat wird mit der  äquivalenten Menge ätherischer Chlorwasserstofflösung  (z.B. 1,3 ml 2,8-n. Säure) neutralisiert. Das Reaktionsge  misch wird hierauf im Kugelrohr bei 0,1 Torr und     180-          220     Luftbadtemperatur destilliert. Der erhaltene     [p-(1-          -Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-morpholino-äthylester    wird  in 40 ml Äther gelöst und mit 9,1 ml 2,8-n. ätherischer  Chlorwasserstofflösung das Hydrochlorid ausgefällt. Die  ses schmilzt nach je einer Kristallisation aus     Isopropa-          nol    und abs. Äthanol bei 156-160 .  



  Analog werden hergestellt:  Aus 6,9 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester  und 50 ml 2-Piperidinoäthanol der [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-    -essigsäure-2-piperidino-äthylester, Smp. des     Hydrochlo-          rids    172-l75  (aus Isopropanol-Methanol).  



  Aus 6,9 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester  und 50 ml 3-(Dimethylamino)-1-propanol der     [p-(1-Pyr-          ryl)-phenyl]-essigsäure    - 3 - (dimethylamino)-propylester,  Smp. des Hydrochlorids 151-153  (aus     Chloroform-          Äther).     



  Aus 6,9 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester  und 50 ml 2-(Diäthyl-amino)-1-äthanol der     [p-(1-Pyrryl)-          -phenyl]-essigsäure-2-(diäthylamino)-äthylester,    Smp. des  Hydrochlorids 123-125  (aus abs. Äthanol).    <I>Beispiel 3</I>  Analog Beispiel 2 wird aus 7,3g     2-[p-(1-Pyrryl)-phe-          nyl]-propionsäure-äthylester    und 50 ml     2-(Dimethylami-          no)-äthanol    der     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-2-          -(dimethylamino)-äthylester    hergestellt, welcher bei     130-          140 /0,001    Torr im Kugelrohr destilliert.

   Smp. des     Hy-          drochlorids    141-144  (aus abs. Äthanol).  



  Der als Ausgangsstoff benötigte Äthylester wird wie  folgt hergestellt:  a) Ein Gemisch von 80 g     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essig-          säure-äthylester    und 280 ml Diäthylcarbonat wird auf  80  erwärmt. Bei 75-80  wird eine Lösung von 10,0 g  Natrium in 450 ml abs. Äthanol unter Rühren rasch  zugetropft. Das Äthanol wird hierauf aus dem Reak  tionsgemisch abdestilliert. Durch allmähliches Erhöhen  der Badtemperatur bis 230 C wird so lange destilliert, bis  die Dampftemperatur l 18  erreicht. Es werden nun noch  200 ml Diäthylcarbonat zugesetzt und abdestilliert, bis  die Dampftemperatur 120  erreicht. Der Kolbeninhalt  wird in Eis abgekühlt und mit einer Mischung von 50 ml  Eisessig und 800 ml Eiswasser neutralisiert.

   Das Ge  misch wird zweimal mit je 400 ml Äther extrahiert, die  Ätherlösung mit 5%iger Kaliumbicarbonatlösung gewa  schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt,  worauf der [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester  auskristallisiert. Er wird abgenutscht und mit 50 ml eines  Gemisches von Petroläther-Benzol (2: 1) gewaschen und  im Vakuum getrocknet. Man erhält den gewünschten  Ester als hellbeige Kristalle vom Smp. 76-81 . Bei der  Kristallisation aus Methanol steigt der Smp. auf 80-83 .  



  b) 2,0 g Natrium wird in 80 ml abs. Äthanol gelöst.  Die Lösung wird auf 50  erwärmt und mit einer ca. 50   warmen Lösung von 24,0 g     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-malon-          säure-diäthylester    in 60 ml abs. Äthanol versetzt. Das  Gemisch wird eine halbe Stunde bei 40-50  gerührt und  dann 16,0 g Methyljodid rasch zugetropft. Hierauf wird  das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rühren und  Rückfluss gekocht und danach nochmals mit 16,0 g     Me-          thyljodid    versetzt.

   Nach weiterem Kochen unter     Rück-          fluss    während 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch un  ter vermindertem Druck eingedampft, in 300 ml Äther  aufgenommen und mit je 40 ml 10%iger     Natriumbisulfit-          lösung    und Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird über  Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein  gelbes Öl zurückbleibt.

   Dieses wird mit 6,8 g     Kalium-          hydroxid,    gelöst     in    100 ml Wasser, eine Stunde unter  Rückfluss gekocht, wobei der monosubstituierte     Malon-          säurediäthylester    (Ausgangsstoff)     hydrolysiert    wird, wäh  rend das gewünschte Reaktionsprodukt unverändert  bleibt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit  je 200 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird  mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft.

   Das  zurückbleibende Öl kristallisiert spontan.     Durch    Umkri  stallisation aus     Benzol-Petroläther    erhält man Methyl-      -[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester als farb  lose Kristalle vom Smp. 57-58 .  



  c) 19,0 g     Methyl-[p-(1-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-di-          äthylester,    14,0 g Kaliumhydroxid, 50 ml Wasser und  150 ml n-Butanol werden unter Rühren 4 Stunden zum  Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei ca. 12 Torr  abgedampft und der Eindampfrückstand in 300 ml Was  ser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 150 ml Äther  ausgeschüttelt und nach Filtration mit 2-n. Salzsäure auf  pH 1-2 gebracht. Der feine, farblose Niederschlag wird  abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Die so als farb  lose Kristalle erhaltene     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propion-          säure    schmilzt bei 168-169 .  



  d) 43,0g 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure wer  den mit einer Lösung von 8 ml konz. Schwefelsäure in  260 ml abs. Äthanol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht.  Das Äthanol wird dann im Wasserstrahlvakuum bei     30-          40     Badtemperatur vorsichtig abdestilliert, der Eindampf  rückstand in einen Liter Methylenchlorid aufgenommen  und die Lösung mit<B>100</B> ml Eiswasser und dann mit  100 ml 10%iger Kaliumbicarbonatlösung ausgeschüttelt.  Die Methylenchloridphase wird über Magnesiumsulfat  ,trocknet und eingedampft.

   Der     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-          -propionsäure-äthylester    destilliert unter 0,01 Torr bei  120-140  Luftbadtemperatur  <I>Beispiel 4</I>  8,3 g 2-[3-Chlor-4-(1 -pyrryl)-phenyl]-propionsäure  äthylester werden in einer Lösung von 80 mg Natrium  in 50 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol und 50 ml Toluol  unter Rückfluss gekocht. Die leichter flüchtigen Anteile  werden über eine 20 cm lange Vigreux-Kolonne abdestil  liert, wobei die Badtemperatur derart eingestellt wird,  dass die Temperatur am Kolonnenende 60-90  beträgt.  Nach 3-5 Stunden wird dann das Toluol ebenfalls abde  stilliert, zuletzt unter 10-15 Torr im Rotationsverdamp  fer, wobei auch der überschüssige Aminoalkohol abdestil  liert. Im zurückbleibenden Öl wird das Natrium bzw.

    dessen Alkoholat durch Zugabe von 0,8 ml 4,6-n. äthe  rischer Chlorwasserstofflösung neutralisiert. Das Öl wird  hierauf bei l30-140  Badtemperatur unter 0,001 Torr  im Kugelrohr destilliert. Man erhält den     2-[3-Chlor-4-          -(I    - pyrryl) - phenyl] - propionsäure -     2-(dimethylamino)-          -äthyiester;    n D21 = 1,5518. Smp. des Fumarats (aus  MeOH/Äther) 158-l59 .  



  Der als Ausgangsstoff benötigte Äthylester wird wie  folgt hergestellt:  a) 149,0 g p-(Acetamido)-phenylessigsäure [S. Ga  briel, Chem. Ber. 15, 834 (1882)] werden in einer Mi  schung von 485 ml Eisessig, 165 ml Wasser und 348 ml  konz. Salzsäure suspendiert. Unter kräftigem Rühren  lässt man bei -5  eine Lösung von 32,3 g Natrium  chlorat in 65 ml Wasser innerhalb einer Stunde zutropfen.  Das Reaktionsgemisch wird auf 0  gebracht und 15 Mi  nuten gerührt. Dann werden 75 ml konz. Salzsäure zu  gefügt, die Lösung 2 Stunden unter     Rückfluss    gekocht  Lind dann auf einem Wasserbad von 80  unter 15 Torr  zur Trockne eingedampft.

   Der Eindampfrückstand wird  zur azeotropen Entfernung von restlichem Wasser mit  250 ml Äthanol heiss verrieben und mit ca. 750     ml    Ben  zol versetzt und nochmals im Vakuum eingedampft. Der  trockene, kristalline Rückstand wird mit einer Lösung  von 60 ml konz. Schwefelsäure in 1,5 Liter abs. Äthanol  20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird  dann in einem Bad von 30  unter 15-20 Torr abdestil  liert. Der Eindampfrückstand wird mit einem Gemisch  von gleichen Teilen Eis und konz. Natronlauge auf pH 9-    10 gebracht und mit 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert.  Die Methylenchloridlösung wird mit 100 ml Eiswasser  gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und ein  gedampft.

   Der Eindampfrückstand wird über eine 10 cm  lange Vigreux-Kolonne fraktioniert und der bei     110-          115 /0,001    Torr siedende     (4-Amino-3-chlor-phenyl)-es-          sigsäure-äthylester    (83 g) abgetrennt.  



  b) 55,5 g     (4-Amino-3-chlor-phenyl)-essigsäure-äthyl-          ester,    500 ml Eisessig und 34,3 g     2,5-Dimethoxy-tetra-          hydrofuran    werden 40 Minuten unter Rückfluss gekocht.  Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird bei vermindertem  Druck eingedampft, zuletzt unter 10 Torr bei 70  Bad  temperatur. Das verbleibende schwarze Öl wird im Ku  gelrohr destilliert. Es siedet unter 0,01 Torr bei 120-130   Luftbadtemperatur. Der erhaltene     [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-          -phenyl]-essigsäure-äthylester    kristallisiert nach längerem  Stehen oder auf Animpfen. Eine aus Ligroin (Siedebe  reich 80-95 )     umkristallisierte    Probe schmilzt bei 36-37'.  



  c) Ein Gemisch von 62,0 g     [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phe-          nyl]-essigsäure-äthylester,    200 ml Toluol und 260 ml     Di-          äthylcarbonat    wird auf 70  erwärmt. Bei 75-80  wird  eine Lösung von 5,6 g Natrium in 200 ml abs. Äthanol  unter Rühren rasch zugetropft. Das Äthanol wird hier  auf aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Durch all  mähliches Erhöhen der Badtemperatur bis 230  wird so  lange destilliert, bis die Dampftemperatur 1l5  erreicht.  Es werden nun noch 200 ml Diäthylcarbonat zugetropft  und gleichzeitig abdestilliert, bis die Dampftemperatur  120  erreicht. Der Kolbeninhalt wird in Eis abgekühlt  und mit einer Mischung von 40 ml Eisessig und 400 ml  Eiswasser neutralisiert.

   Das Gemisch wird zweimal mit  je 400 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 5%iger  Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat  getrocknet und eingeengt, worauf ca. 80 g roher     [3-          -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-malonsäure-diäthylester    er  halten werden. Er siedet bei der Destillation im Kugel  rohr unter 0,01 Torr bei 140-145  Badtemperatur. (Aus  beute 72,0 g).  



  d) 5,1g Natrium werden in 120 ml abs. Äthanol ge  löst. Die Lösung wird auf 50  erwärmt und mit einer  cu. 50  warmen Lösung von 68,0 g     [3-Chlor-4-(1-pyrryl)-          -phenyl]-malonsäure-diäthylester    in 120 ml abs. Äthanol  versetzt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei     20-          30     gerührt und dann 33,0 a Methyljodid rasch zuge  tropft. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden  unter Rühren und     Rückfluss    gekocht und danach noch  mals mit 11,0g Methyljodid versetzt.

   Nach weiterem  Kochen unter Rückfluss während einer halben Stunde  wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck  eingedampft, in 400 ml Äther aufgenommen und mit je  60 ml Wasser, 10%iger Natriumbisulfitlösung und     20%-          iger    Kaliumbicarbonatlösung gewaschen. Die Ätherlö  sung wird über Natriumsulfat getrocknet und einge  dampft, wobei ein gelbes Öl zurückbleibt (66 g). Der [3       -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-methyl-malonsäure-diäthyl-          ester    wird im Kugelrohr destilliert. Er siedet unter 0,02  Torr bei 130-140  Luftbadtemperatur; nD21 = 1,544.  (Ausbeute 60,2 g).  



  e) 52,5 g     .[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-methyl-malon-          säure-diäthylester,    33,6g     Kaliumhydroxid,    120 ml Was  ser und 400 ml     n-Butanol    werden unter starkem Rühren  4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel  wird bei ca. 12     Torr    abgedampft und der Eindampf  rückstand in 300 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung  wird mit 150 ml Äther ausgeschüttelt und nach Filtra  tion mit     konz.    Salzsäure auf     pH    1-2 gebracht. Das sich  abscheidende Öl wird zweimal mit je 200 ml Äther extra-      hiert, der Ätherextrakt mit 50 ml Wasser gewaschen,  über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem  Druck eingedampft.

   Das verbleibende Öl wird im Kugel  rohr bei 160-175  Badtemperatur unter 0,01 Torr destil  liert. Man erhält 34,2 g ölige     2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phe-          nyl]-propionsäure.    Diese kann als solche verestert wer  den. Nach Lösen in Äther und Abkühlen entstehen all  mählich Kristalle vom Smp. 73-76 . Durch Umkristalli  sation aus Äthylacetat steigt der Smp. der Säure auf     78-          80 .     



  f) 30,0 g rohe     2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-pro-          pionsäure    werden mit 300 ml abs. Äthanol und 4,5 ml  konz. Schwefelsäure 20 Stunden unter Rückfluss ge  kocht. Das Reaktionsgemisch wird bei 30-40  Badtem  peratur im Wasserstrahlvakuum eingedampft und in  einen Liter Methylenchlorid aufgenommen. Die     Me-          thylenchloridlösung    wird mit 100 ml Eiswasser und dann  mit 50 ml gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gewaschen,  über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der  verbleibende 2 - [3 -Chlor -     4-(1-pyrryl)-phenyl]-propion-          säure-äthylester    wird im Kugelrohr unter 0,03 Torr und  bei 130-140  Luftbadtemperatur destilliert; nD21=1,5565.

    <I>Beispiel 5</I>  Analog Beispiel 4 erhält man aus 8,0 g     [3-Chlor-4-          -(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester    [vgl. Beispiel 4a)  und b)] und 50 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol den [3       -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-          -äthylester    als fast farbloses Öl, welches im Kugelrohr  bei 170-190  Badtemperatur unter 0,004 Torr siedet;  nD2l = 1,5576. Smp. des Fumarats (aus MeOH/Äther)  119 - 120 .  



  <I>Beispiel 6</I>  Analog Beispiel 2 erhält man aus 4,4 g     2-[3-Chlor-4-          -(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure-äthylester    und 30 ml     2-          -(Dimethylamino)-äthanol    den     2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-          -phenyl]-buttersäure-2-(dimethylamino)-äthylester,    wel  cher im Kugelrohr bei 150-160  unter 0,001 Torr destil  liert. Smp. des Hydrochlorids 118-121  (aus     Äthylacetat-          Isopropanol).     



  Der als Ausgangsstoff benötigte Äthylester wird wie  folgt hergestellt:  a) 31,0 a 2-(p-Acetamido-phenyl)-buttersäure (B.  Samdahl und B. Berg, Bull. Soc. Chim. France 1951, 94)  werden in einer Mischung von 60 ml Essigsäure u. 65 ml  konz. Salzsäure suspendiert. Eine Lösung von 6,2 g Na  triumchlorat in 7,5 ml Wasser wird unter kräftigem  Rühren bei -10  innerhalb 45 Minuten zugetropft. Die  erhaltene     Suspension    wird auf 0  erwärmt und 15 Minu  ten bei dieser Temperatur gerührt. Dann fügt man 45 ml  konz. Salzsäure zu und kocht die Mischung 2 Stunden  unter Rückfluss. Die klare Reaktionslösung wird auf dem  Wasserbad (l00 ) unter 10 Torr zur Trockene einge  dampft.

   Der kristalline Rückstand wird, soweit möglich,  in 125 ml Wasser gelöst, etwas feste, unlösliche Substanz  durch Filtration abgetrennt und das Filtergut zweimal  mit je 15 ml Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwas  ser werden vereinigt und durch Zusatz von 3-11.     Natrium-          hydroxidlösung    (ca. 62 ml) auf     PH    1,9 gebracht. Der ent  standene, hellbraune Niederschlag wird abfiltriert, zwei  mal mit je 25 ml Wasser gewaschen und bei 80  getrock  net, wobei man 24,8 g rohe     2-(4-Amino-3-chlorphenyl)-          -buttersäure    vom Smp. 112-113  erhält. Diese kann di  rekt weiter umgesetzt werden.

   Durch Umkristallisation  aus Cyclohexan-Benzol und dann aus Methanol-Wasser  erhält man analysenreine Substanz vom Smp. 115-1l6 .    b) 24,8 g 2-(4-Amino-3-chlorphenyl)-buttersäure vom  Smp. 1l2-113  (siehe oben) und 15,3 g     2,5-Dimethoxy-          tetrahydrofuran    werden in 35 ml Essigsäure 30 Minuten  unter     Rückfluss    gekocht. Das Reaktionsgemisch wird auf  Raumtemperatur abgekühlt und mit 500 ml Äther und  150 ml 2-n. Salzsäure versetzt. Die Mischung wird gut  geschüttelt und dann von etwas harzigen Nebenproduk  ten abdekantiert. Die Ätherlösung wird abgetrennt, zwei  mal mit je 50 ml 1-n. Salzsäure gewaschen, über Magne  siumsulfat getrocknet und eingedampft.

   Der Rückstand  wird im Hochvakuum destilliert, wobei die     2-[3-Chlor-4-          -(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure    vom Kp. 164 /0,1 Torr,       11D2'    = 1,5976, erhalten wird. Die Substanz kristallisiert  beim Stehen, Smp. 68-74 ; nach Umkristallisation aus  Cyclohexan-Benzol (20 : 1) Smp. 75 - 76 . Die     Ehrlich-          Reaktion    ist positiv.  



  c) 26,4 g 2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure  werden mit einer Lösung von 5 m1 konz. Schwefelsäure  in 150 ml abs. Äthanol 6 Stunden unter Rückfluss ge  kocht. Das Äthanol wird dann im Wasserstrahlvakuum  bei 30-40  Badtemperatur vorsichtig abdestilliert, der  Eindampfrückstand in einem Liter Methylenchlorid auf  genommen und die Lösung mit 100 ml Eiswasser und  dann mit 100 ml 10%iger Kaliumbicarbonatlösung aus  geschüttelt. Die Methylenchloridphase wird über Ma  gnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der     2-[3-          -Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-buttersäure-äthylester    destil  liert im Kugelrohr unter 0,01 Torr bei 180  Luftbad  temperatur;     11D 1    = 1,551.  



  <I>Beispiel 7</I>  Aus 7,3 g     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methyl-          ester    und 50 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol wird analog  Beispiel 2 der     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-2-(dime-          thylamino)-äthylester    hergestellt, Smp. des Hydrochlorids  155-158  (aus Isopropanol).  



  In analoger Weise wird hergestellt:  Aus 7,3 g     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methyl-          ester    und 50 ml 3-(Dimethylamino)-1-propanol in 50 ml  Toluol der     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-3-(dime-          thylamino)-propylester,    Hydrochlorid Smp. l40-142  (aus  Isopropanol).  



  Aus 7,3 g     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methyl-          ester    und 50 ml 2-piperidino-äthanol der     2-[p-(1-Pyrryl)-          -phenyl]-buttersäure-2-piperidino-äthylester,        Hydrochlo-          rid    Smp. 111-1l4  (aus Methyl-äthylketon).  



  Der als Ausgangsstoff benötigte     2-[p-(1-Pyrryl)-phe-          nyl]-buttersäure-methylester    wird wie folgt hergestellt:  a) 179;0 g 2-(p-Aminophenyl)-buttersäure (Fourneau,  Sandulesco, B1. [4], 452) und 132,0 g     2,5-Dimethoxy-te-          trahydrofuran    werden in 200 ml Eisessig 30 Minuten  unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsge  misch aus einem Ölbad, anfänglich unter 12 Torr und  anschliessend unter Hochvakuum, destilliert. Die unter  0,5 - 1 Torr zwischen 180-200  übergehende Fraktion be  steht aus roher 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure und  kristallisiert im Laufe der Destillation, Smp. 105-110.

    Durch Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1 : 1,  660 ml) unter Entfärbung mit Aktivkohle, Waschen der  Kristalle mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch (110 ml)  und Trocknen während 15 Stunden bei 50  unter 0,5       Torr    erhält man die reine     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-butter-          säure    vom     Smp.    112-113 .  



  b) 11,5 g     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure    werden  in einer Lösung von 2 ml     konz.    Schwefelsäure in 65 ml  Methanol 4 Stunden unter     Rückfluss    gekocht. Dann wird  das Reaktionsgemisch auf 0  gekühlt und auf Eiswasser      gegossen. Der in Kristallform ausgefallene, rohe     2-:[p-(1-          -Pyrryl)-phenyl]-buttersäure-methylester    wird abfiltriert,  mit eiskalter Natriumcarbonatlösung und dann mit Was  ser gewaschen und unter Vakuum bei Raumtemperatur  getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt  er bei 56-58 .  



  <I>Beispiel 8</I>  Analog Beispiel 2 werden hergestellt unter Verwen  dung von 50 ml 2-(Dimethylamino)-1-äthanol, 50 ml  Toluol und 7,3g     2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-propionsäure-          -äthylester    [vgl. Beispiel 3a) - d)] der     2-[p-(1-Pyrryl)-phe-          nyl]-propionsäure-2-(dimethylamino)-äthylester    und des  sen Hydrochlorid; Smp. 141-l44 .  



  <I>Beispiel 9</I>  Analog Beispiel 2 wird aus 6,9 g     [p-(1-Pyrryl)-phe-          nyl]-essigsäure-äthylester    [vgl. Beispiel la)] und 50 ml  1-Dimethylamino-2-propanol der     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-es-          sigsäure-2-(dimethylamino)-1-methyläthylester    hergestellt,  dessen Hydrochlorid bei 167-170  schmilzt (aus     Isopro-          panol).     



  <I>Beispiel 10</I>  3,5 a 2-[p-(1-Pyrryl)-phenyl]-buttersäure [vgl. Bei  spiel 7 a)] und 6,3 g 2,6-Lutidin werden in 30 ml     Me-          thylenchlorid    gelöst und bei 10-20  mit einer Lösung von  1,8g (1,1 ml) Thionylchlorid in 10 ml Methylenchlorid  tropfenweise versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch  eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.  



  Die erhaltene homogene Lösung des     2-[p-(1-Pyrryl)-          -phenyl]-butyrylchlorids    wird mit 2,7 g     2-(Dimethylami-          no)-äthanol    versetzt und 14 Stunden bei Raumtempera  tur gerührt. Nach dem Abdampfen der flüchtigen An  teile wird der Rückstand in 100 ml Methylenchlorid auf  genommen und mit 20 ml gesättigter     Kaliumcarbonatlö-          sung    durchgeschüttelt.

   Der Methylenchloridextrakt wird  über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel ab  gedampft und das verbleibende öl im Kugelrohr bei  130-140  unter 0,001 Torr destilliert, wobei man den     2-          -[p-    (1- Pyrryl) - phenyl] -     buttersäure-2-(dimethylamino)-          -äthylester    erhält. Er wird mit 1,1 ml 4,6-n. ätherischer  Chlorwasserstofflösung in sein Hydrochlorid übergeführt,  Smp. 152-l56 , nach Umkristallisation aus Isopropanol  Smp. 155-158 .  



  <I>Beispiel 11</I>  Analog Beispiel 2 wird aus 3,2g     [3-Brom-4-(1-pyrryl)-          -phenyl]-essiasäure-äthylester,    1,0g     2-Dimethylamino-          äthanol,    25 mg Natrium und 50 ml Toluol der [3-Brom       -4-(1-pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-äthyl-          ester    hergestellt, welcher bei 150-170 /0,1 Torr im Ku  gelrohr destilliert. Sein Hydrochlorid schmilzt bei     158-          160     (aus Isopropanol).  



  <I>Beispiel 12</I>  Analog Beispiel 2 werden aus 6,9 g     [p-(1-Pyrryl)-          -phenyl]-essigsäure-äthylester    und 50 ml Toluol der     [p-          -(1-Pyrryl)-phenyl]-    essigsäure - 2 - (1-pyrrolidinyl) -     äthyl-          ester    hergestellt (7,1 g). Dieser siedet im Kugelrohr bei  150-l60 /0,01 Torr. Sein Hydrochlorid schmilzt bei     155-          158     (aus Chloroform-Äther).  



  <I>Beispiel 13</I>  8,5 g     2-[3-Chlor-4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure-          -äthylester    (siehe Beispiel 4 f) wird mit einer Lösung von    80 mg Natrium in 50 ml 1-Dimethylamino-2-propanol,  100 ml Toluol und 150 ml Xylol-Gemisch unter teilwei  sem Rückfluss an einer 20 cm langen Vigreux-Kolonne  so erhitzt, dass das Toluol langsam abdestillieren kann  (Badtemperatur 140-160 ). Hierauf wird über Nacht am  Rückfluss erhitzt und anschliessend unter Entfernung  der Kolonne auch das Xylol ca. zur Hälfte abdestilliert.

    Im verbleibenden Reaktionsgemisch wird das ursprüng  lich eingesetzte Natrium durch     Zugabe    von 0,75 ml  4,5-n ätherische Salzsäure neutralisiert, der Niederschlag  abfiltriert und der Rückstand zuerst unter 10-12 Torr,  anschliessend unter 0,1 Torr destilliert. Die bei 160-170   Badtemperatur siedende Fraktion enthält den     2-[3-Chlor-          -4-(1-pyrryl)-phenyl]-propionsäure    - (2 -     dimethylamino-1-          -methyl)-äthylester    als gelbliches öl.  



  Es wird in     100    ml Äther gelöst und mit so viel äthe  rischer Salzsäure versetzt, dass die Lösung deutlich sauer  reagiert. Das anfangs ölig ausfallende Hydrochlorid kri  stallisiert allmählich. Durch zweimalige Kristallisation  aus abs. Alkohol erhält man das reine     2-[3-Chlor-4-(1-          -pyrryl)-phenyl]-propionsäure    - (2     -dimethylamino-1-me-          thyl)-äthylester-Hydrochlorid    vom Smp. 186-188 .  



  <I>Beispiel 14</I>  0,5 g sauberes, fein geschnittenes Natrium werden in  einem Gemisch von 250 ml Toluol und 26,3 g     1-Dime-          thylamino-2-propanol    gelöst. Hierauf gibt man die Lö  sung von 57,5 g p-(1-Pyrryl)-phenylessigsäure-äthylester  in 250 ml Toluol dazu. Die etwas trübe Lösung wird un  ter magnetischem Rühren an einer Vigreux-Kolonne so  erhitzt, dass die Temperatur am Kolonnenkopf 60-90   beträgt und die leichter als Toluol flüchtigen Anteile über  den absteigenden Kühler abdestillieren können.  



  Auf diese Weise wird das Reaktionsgemisch 20-24  Stunden am Sieden gehalten. Anschliessend wird die  Radtemperatur noch um     10-20     erhöht, so dass auch  das Toluol teilweise abdestilliert. Die verbleibende Lö  sung wird abgekühlt und mit der dem Natrium entspre  chenden äquivalenten Menge ätherischer Salzsäure, z.B.  4,9 ml 4,5-n ätherischer Salzsäure unter intensivem Rüh  ren versetzt. Der gebildete feine Niederschlag wird ab  filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bei  10-20 Torr eingedampft. Man erhält als Rückstand ein  braunes, klares Öl.     Rieses    wird im Hochvakuum einer  Kurzweh z.B. einer Kugelrohr-Destillation unterworfen,  Badtemperatur 160-180 /0,01 Torr.  



  Es destillieren 61,4 g     p-(1-Pyrryl)-phenylessigsäure-2-          -(dimethylamino)-1-methyläthylester    als leicht gelbliches  Öl, welches nach kurzer Zeit zu einer kristallinen Masse  erstarrt.  



  42,0 g davon werden in 150 ml trockenem Äther ge  löst und unter Rühren mit einer Mischung von 33 ml  4,5-n ätherischer Salzsäure und 100 ml trockenem Äther  tropfenweise versetzt.  



  Bei Bedarf wird die Innentemperatur durch Eisküh  lung auf 25  gehalten. Nachdem alle Salzsäure     zuge-          tropft    ist, wird das breiartige Reaktionsgemisch noch  10-l5 Minuten gerührt. Wenn das Reaktionsgemisch  noch nicht sauer reagiert, ist durch weitere Zugabe von  etwas ätherischer Salzsäure das     pH    auf 2-4 zu bringen.  



  Der Niederschlag wird nun     abgenutscht    und 2mal  mit je 50 ml Äther gewaschen und im     Vakuum-Trocken-          schrank    bei 50  getrocknet.  



  Man erhält farblose Kristalle,     Smp.    162-170 .  



  Nach dem     Umkristallisieren    aus absolutem Alkohol  schmilzt das Hydrochlorid bei 167-l70 .      <I>Beispiel 15</I>  Analog Beispiel 14 werden aus 22,9 g     [p-(1-Pyrryl)-          -phenyl]-essigsäure-äthylester    und 12,7 g     2-(1-Pyrroli-          dinyl)-äthanol    unter Verwendung von 100 ml Toluol und  150 mg Natrium der     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-          -(1-pyrrolidinyl)-äthylester    hergestellt (Kp. 180 /0,003  Torr; Smp. des Hydrochlorids 155-l58  (aus abs. Al  kohol).  



  <I>Beispiel 16</I>  3,5 g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure und 6,7g     2-(Di-          methylamino)-äthanol,    gelöst in 50 ml Methylenchlorid,  werden unter Eiskühlung bei 0-5  im Verlaufe von 5 Mi  nuten mit 1,1 ml Thionylchlorid versetzt. Das Reaktions  gemisch wird über Nacht bei ca. 20  gerührt, hierauf  mit 20 ml 10%iger Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen  und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird  eingedampft und der Rückstand im Kugelrohr destil  liert. Die bei 120-130 /0,001 Torr übergehende Fraktion  stellt den     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(dimethyl-          amino)-äthylester    dar. Dessen Hydrochlorid schmilzt bei  159-161  (aus abs. Äthanol).  



  Auf analoge Weise erhält man bei Verwendung von  7,7g 1-(Dimethylamino)-2-propanol den     [p-(1-Pyrryl)-          -phenyl]-essigsäure-2-(dimethylamino)-1-methyläthylester     (Kp. 120-130 /0,001 Torr im Kugelrohr, Smp. des     Hy-          drochlorids    167-170  (aus abs. Äthanol).  



  <I>Beispiel 17</I>  11,4g [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-äthylester, ge  löst in 200 ml Toluol, und 0,10 g Natrium, gelöst in 50 ml  2-(Di-n-butylamino)-äthanol, werden an einer 20 cm lan  gen Vigreux-Kolonne so erhitzt, dass das Toluol langsam  abdestilliert. Dieses Verfahren wird mit weiteren 200 ml  Toluol wiederholt. Hierauf wird das Natrium durch Zu  satz von 1,0 ml 4,5-n ätherischer Salzsäure neutralisiert.  Das Toluol wird nun am Rotationsverdampfer ganz ab  destilliert. Der Rückstand im Kugelrohr destilliert. Bei  l30  Badtemperatur unter 11 Torr siedet das überschüs  sige Dibutylaminoäthanol.

   Bei l50-160 /0,002 Torr de  stilliert der     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-2-(di-n-butyl-          amino)-äthylester.    nd22 = 1,530; Smp. des Fumarats     124-          126     (aus Äthanol).  



  <I>Beispiel 18</I>  Ein Gemisch von 3,0 g     [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essig-          säure,    2,1 g 1-Dimethylamino-2-propanol, 180 ml Toluol  und 4,7 g p-Toluolsulfonsäure wird 20 Stunden am     Was-          serabscheider    unter Rückfluss erhitzt. Das     Reaktions-          Qemisch    wird hierauf in einem Bad von 50  unter 12 Torr  eingeengt. Der Rückstand wird mit ca. 20     g    Eis, 20 ml  conc. Kalilauge und 100 ml Äther durchgeschüttelt. Die  Ätherphase wird abgetrennt, über Pottasche getrocknet  und eingedampft.

   Der Eindampfrückstand wird im Ku  gelrohr bei l30-140 /0,003 Torr destilliert und ergibt den       [p-(1-Pyrryl)-phenyl]-essigsäure-(1-methyl-2-dimethylami-          no)-äthylester.    Sein Hydrochlorid schmilzt bei 167-170   (aus abs. Alkohol).  



  Auf analoge Weise wird aus 4,6 g     2-[p-(1-Pyrryl)-          -phenyl]-buttersäure,    2,1 a 3-Dimethylamino-1-propanol,    4,2 g p-Toluolsulfonsäure und 180 ml Toluol der     2-[p-          -(1-    Pyrryl)-phenyl]-buttersäure - (3 -     dimethylamino)-pro-          pylester    hergestellt. Sein Hydrochlorid schmilzt bei     140-          142     (aus abs. Alkohol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Estern substi tuierter Phenylessigsäuren entsprechend der allgemeinen Formel 1. EMI0007.0036 in welcher R1 Wasserstoff, die Methyl- oder die Äthylgruppe, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom bis Atomnum mer 35, R3 und R4 unabhängig voneinander Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen od.

   zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Polymethylenimi- nogruppe mit 5-7 Ringgliedern oder die Morpholino- gruppe und A eine Alkylengruppe mit 2-3 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kettengliedern zwischen O und N be deutet, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11, EMI0007.0042 in welcher R1 und R" die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat derselben mit einem basischen Alkohol der allgemeinen Formel 111, EMI0007.0045 in welcher R3,

   RI und A die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel 1 in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.