NO127301B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO127301B
NO127301B NO01882/70A NO188270A NO127301B NO 127301 B NO127301 B NO 127301B NO 01882/70 A NO01882/70 A NO 01882/70A NO 188270 A NO188270 A NO 188270A NO 127301 B NO127301 B NO 127301B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
piperazine
carbon atoms
denotes
pyridyl
Prior art date
Application number
NO01882/70A
Other languages
English (en)
Inventor
Gilbert Regnier
Roger Canevari
Jacques Duhault Fr
Original Assignee
Science Union & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Science Union & Cie filed Critical Science Union & Cie
Publication of NO127301B publication Critical patent/NO127301B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av
nye benzamidoetylpiperaziner med bronkolytisk
aktivitet.
Nærværende oppfinnelse vedrorer en analogi fremgangsmåte for
fremstilling av n/e benzamidoetylpiperaziner med bronkolytisk aktivitet og med den generelle formel I
hvor R, betegner et hydrogenatom, et lavere alkoksyradikal med 1-4 kari 'Ona toner, et aminoradLka 1 eLLer
.3t acylarr.inoradi-k.aL, hvor .icylgrcipp 5'n iivvjholder'
opp. til' 4-, y.jri qiiHtornar",.
' R0 i etegner; et hyJr.oge-n jtom -3 LI-ir et halogena toir.,
-st låvefe alkyifadikal'riioJ- l--V"<f>:ori--Of.i-itoi.i-3r éller
.é"t .nininor adi-kal,'eller
■R^ og R0. t otegne-r. s-a-tfi.en et .metylen !io>:syr j.rfit:.j!, Rj l- etegner--. et hydrogen i to;;.' 0-L.Le-r -it' n-.i Lbgenato;;:}
et lavere" aLkoks-yra.iir.oi meJ i--'' k^ri'0'iatO!::or,
eller et □ :::i-nor-idika.l,'.
R^ i'0.tegner " ot" hyJr.ogertoto:r.' eller et Lavere jlkyl-ra.Jiko.l ir.ed 1--1' kor-t orv.itO:::5r.,' K.y i' etegner':
=j) j t - r a dik a L -fcCH ,,) • .-
■ ivor
•ri -jr "0 oller on" irideks tr;» 1 til 3,-. R '•! stegner et" nydroganstoiii oller ot-ienyl- oller. h-jlogenfe-n/lra-dikal,. og
Y .i- "«togner' et hydrogen.itom eller et hologenato::.
oller ot iriotyLen--lio'kiyr.-,fJik:il,-' •-
:■• )■ 2t pyrimidyl eller pyr-i/ciiiylr-i-likaL
•c) et. 2-pyridyl eller"-et 3Lkoksy-2-pyrid-yirad.ik.ai, nvor ■ i Lkoksyandelen Ivir ira 1 til"! k.ir.i'On?itO[!;er,.
■og -Jeroo. ^'/isjorj-i-v.ltér med- :siinjr-jlske-oller organiske syrer.
^oriv-jtene. etter nærværende oppfinnelse or. nyo- og fremstilles v i'i on f roir.q »ngs;:iå te-soi:. :i sog. selv or kjent og so:n består i
•it ol : wizosyrTiorivnt mo:i den generelle formel -II'
hvor Z betegner et klora tom., eller et - OrODC^ i^ radikal, R 1 ]_ betegner.et hydrogenatom, et Ja vere alkoksyradikal med. 1-4 karbonatdmer, et nitroradikal, eller et acylaminoradikal, hvor acylgruppen inneholder-inntil 4 karbonatomer_, . , R'2 betegner et hydrogenatom eller' et. halogenatom, et lavere alkylradikal med.1-4 kårbonatomer eller et nitroradikal, eller R 1 ^ og R'2 betegner sammen et metylendioksyradikal og R<*>2 oetegner et hydrogenatom eller et halogenatom, et lavere alkoksyradikal med 1-4 kårbonatomer eller et nitroradikal, kondenseres med et disubstituert piperazin med den generelle formel III:
hvor R4 og R^ har foran angitte betydninger, og hvis R'^ eller R'^ eller R'g = NC^i reduseres det oppnådde nitroderivat med hydrogen i nærvær av eh katalysator for å danne dat tilsvarende aminodérivat.
En av de mest.tilfredsstillende' måter for.å utfore denne fremgangsmåte består i å- omsette, et syreklorid med den. generelle formel II, hvor Z betegner, et kloratom,, med. et piperazin' med den generelle formel III i i det vesentlige ekvimdlekylære mengder i oppldsning i et oppldsningsmiddel, f.eks. etere slik som tetrahydrofuran eller hydrokarboner med lavt koke-punkt slik som benzen, toluen eller x.ylen, ved en temperatur mellom 70-140 oC, i nærvær av 'en akseptor for saltsyren som dannes, og det er mulig at denne ■ akseptor er et tertiært amin, f.eks. trie.tyl amin, dimetylanilin eller pyridin. Generelt- . faller kondensasjonsprcti uktet ut og kan isoleres ved filtrering eller ekstraksjon i et surt medium.
I det tilfellet hvor, i derivatet med den generelle formel II, Z betegner et radikal 0-C0C2He) som fremstilles "in situ" med utgang fra tilsvarende benzosyre og etylkldrformiat, er det foretrukket å utfore, fremgangsmåten ved' lav temperatur (ca. -5°C) i dimetylformamid i nærvær' av et overskudd av piperazin III. Amidet som dannes under reaksjonen krystalliserer fra mediet og kan lett isoleres ved filtrering eller ved ekstraksjon med en mineralsyre.
I det tilfellet hvor R'^ eller R^ aller R'^ i- benzosyre-derivatet II som anvendes betegner et nitroradikal, reduseres nitroderivatet som oppnås i et polart opplosningsmiddel, slik som f.eks. en alifatisR -alkohol som er blandbar med vann ved vanlig temperatur,under et trykk innen,området 3-7 atmosfærer og i nærvær av platina -som katalysator.
Derivatene som oppnås etter nærværende oppfinnelse er svake baser som kan gi addisjonssalter med uorganiske eller organiske sterke s.yrer.-Blandt. de syrer som anvendes for å danne disse salter kan nevnes i mineral seriene, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre etc. og i de organiske serier, . eddiksyre, propionsyre,. maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitron-syre, oksalsyre, benzoes.yre, metan-sulfonsyre etc..... Disse salter faller innenfor oppfinnelsens område.
De folgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Smeltepunktene ble bestemt på Kofler-benken med mindre annet.er angitt.
Eksempel 1
1- C^- etoksy- benzamidoetyl) -*+-( 2- py r i dy 1) - piperazin
En blanding av 15 g V-etoksybenzoyl og 16,75 g 1-amino-etyl-^f-(2-pyridyl)-piperazin i 500 ml xylen ble oppvarmet under til-bakelopskjoling i 3 timer. Når reaksjonen var avsluttet ble blandingen kjolt og 28,5 g l-C+-etoksy-benzamidoet<y>l)- h-( 2-pyridyl)-piperazinmonohydroklorid som smelter ved 19<1>+°C ble filtrert av ved sugning; dette materiale ble behandlet med 350 ml 2-n natriumhydroksydopplosning ved 60°C i nærvær av 250 ml kloroform som opploste basen med den hastighet ved hvilken den ble frigitt. Kloroformen ble vasket med vann og oppldsnings-midlet fordampet; 23,5 g krystaller ble oppnådd, og disse ble omkrystallisert fra l+Oml etanol. Til slutt ble 22 g l-C+-etoksy-benzamidoetyl) - h-C2-pyridyl)-piperazin, smp. l50°C, oppnådd. l-aminoetyl-<1>+-(2-pyridyl)-piperazin, kp./Q.^ mm Rg: l+0-l+5°C, ble fremstilt ved omsetning av etylenimin med l-( 2-pyridyl.) --piperazinhydroklorid i etanol ved koking.
Eksempler 2 - h
De folgende derivater ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel. I r 2.. l-(M-.-e-tok'sy-penzaniidoe^ idmonohydrati smp..(kapiilårror) 2<+>9' - 25l°C (etanol.) fra +-etoksy-benzoylklorid'og 1-amino-etyl-V-piperonylTpiperazin,
^-/0,5'nm, Hg. -.l-W..;" -
3. Ir (+-etoksy-berizamiddetyl)-U-(Ms-p-f,luorpeni?hydr-yl) r-piperazin-, smp'. (kapillarrbr) r 15P°C' (vanrifri .etanol) fra k-etoksy-.ben^oylklopi"d og. ' i.-amiiroetyl-it-(bis-prfluorbenzhydryl)- piperazin,' kp./ø^;; 'mn, Hg185 - l86°Cr
k.- 1- (3,+-irietyie'ridioksyTbenzamidoetyl) (2-pyri.dyl) -piperazin,. smp. (kapillarrbr) 1'.2 -~ l( >k°C (etanol) fra: 3>l+-metyleri^ioksy~ ■
■benzoylklorid .og ■l-ami"npetyl-l4-:(rj-pyri'dyl)-pipera'zin..
Eksempel- 5
l-(+- amino- berizamidoetyl)- t<-( 2- pyr. idyl) - piperazin
22,5 g. l-r(+Tnitro--benzamIdoetyl).-lf-(2-pyridyl)-pi'perazin, smp. 197°C, oppnå:; etter fremgangsmåten beskrevet, i .eksempel 1, bg utfor-fts'med utgang fra- 12,7 g V-nitrobenzbylklorid og.l^ g 1-aminoot yl-+-(2-py;r.idyl)-piperazin'1' 500 ml' vånnfri' xyleri. 20 g av denne forbindelse ble opplost, i 750 ml. etanol og den roniilterondo opplesning ble hydrogenert.ved - vanlig temperatur •i nærvær av l g platinuoksyd under et trykk inrién'området ' i- C utmosfæror. Når den teoretiske mengde hydrogen var blitt •A>vr;or'.bor-t blo katalysatoren filtrert fra- og-3A- av opplosnings-midl ot ford.-jmp^t; 1 lyserbd-hvi te..krystaller -av l-(+-... .'jLirdno-\ ><:T\/i.-irriido.o.tyl)r1)-(2-py ridyl )'-pipe'razin som" sineltér-:ved.■ lftfj - 13;.-.°C blo oppnådd '.vr/d krystallisasjon; Trimetansulfonat :;molt'jr.vfid :<1C - ;;ia-JC'(ctaribi>'.. •'
Eksempler '- 6- 23
De folgende derivater ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5: 6. 1-(+-amino-benzamidoetyl)-+-piperonyl-piperazintrihydroklor-idmohohydrat:* smp. (kapiilårror) :. 212 - 215° C (vannfri etanol) fra l-(+-nitr.o-benzamidoetyl)-+-piper6nyl-piperazin, smp. T38°C, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-piperonyl-piperazin. ■•• 7 • l-{+-amino-benzamidoetyl) -+- (2-pyrimidyl) -piperazin, srrip. (kapiilårror) : 209 - 211°C (metanol) fra l-(+-nitro-benzamidoetyl) -+-( 2-pyrimidyl)-piperazin, smp. 222 - 22<1>+°C, selv fremstilt fra ^-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-^-(2-pyrimidyl)-piperazin, kp./Q^ mm Hg : 1+2 - 1++°C. 8. l-(+-amino-benzamidoetyl)-+-(3,3-difenylpropyl)-piperazin-trihydrokloriddihydrat, smp. (kapiilårror) : 180 - 195°C (etanol) fra l-(+-ni-tro-benzamidoetyl)-+-(3 ,3-dif enylpropyl)-piperazindihydroklorid, smp. -225 - 227°C, selv fremstilt fra ^-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-+-(3,3-difenylpropyl)-piperazin. 9. l-(2-klor-+-amino-benzamidoetyl)-+-piperonyl-piperazintri-hydroklorid, smp. (kapiilårror) : 237 - 238°C (vannfri etanol) fra 1-(2-klor-+-nitro-benzamidoetyl) -+-piperonyl-piperazindi-hydroklorid, smp. 258 - 261°C, selv fremstilt fra 2-kl'or-+-nitrobenzoylklorid og l-amirioetyl-+-piperonyl-pipera_sin. 10. 1-(+-amino-benzamidoetyl)-+-(2-pyrazinyl)-piperazin, smp. (kapiilårror) : 207 - 208°C (isopropanol) fra l-(+-nitro-benzamidoetyl)-+-(2-pyrazinyl)-piperazin, smp. 1+0 - 1+1°C, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-(2-pyrasin-yl)-piperazin, kp./Q ? mm Hg : 155 - 160°C. 11. 1- (2-klor-+-amino--benzamidoetyl) -+-( 2-py ridyl) -piperazin-trihydroklorid, smp. (kapiilårror) : 257°C med spaltning (vann fri metanol) fra 1-(2-klor-+-nitro-benzamidoetyl) -+-.( 2-pyridyl) - piperazin, smp. 1%°C, selv fremstilt fra 2-klor-+-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin. 12. 1-(+-amino-benzamidoetyl) -+- (bis-p-fluorbenzhydryl) -piperazin, smp. (kapiilårror) : 125- - 129°C (isopropanol) fra l-(+-.nitro-benzamidoetyl)-+-(bis-p-fluorbenzhydryl)-piperazin som var i formen av et harpiksaktig produkt, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-+-(bis-p-fluorbenzhydryl)-piperazin. 13 . l-(2-metoksy-+-amino-5-klor-benzamidoetyl.) -+-.( 2-pyridyl) - piperazin, smp. 191°C (metanol) fra 1-(2-metoksy-+-nitro-5-klor-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin som var i form av et harpiksholdig produkt, selv fremstilt fra 2-metoksy-+-nitro-5-klorbenzoylklorid og ■ l-aminoetyl-1+-(2-pyridyl)-piperazin. 1+. l-(2-fluor-+-amino-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. 150°C (vannfri metanol) fra 1-(2-fluor-^-nitro-benzamidoetyl) ( 2-pyridyl) -piperazin, smp. 1+3 - 1+5°C, selv fremstilt fra 2-fluor-+-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin. 15. 1-(3-metyl-+-amino-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. (kapiilårror) : 13+ - 136°C (vannfri isopropanol) fra 1-(3-metyl-+-nitro-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. 157°C, selv fremstilt fra 3-metyl-+-nitrobenzoylklorid og. arriinoetyl-+-(2-pyridyl) -piperazin. 16. l-(2-arnino-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. : 172 - 17+°C (etanol) fra l-('2-nitro-benzamidoetyl) -+-(2-pyridyl) - piperazin, smp.:129°C, selv fremstilt fra 2-nitrobenzoylklorid og l-arninoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin. 17. 1- (3-arnino-bonzamidoetyl) -+-(2-pyridyl) -piperazin, smp. (kapiilårror) : 1+0°C (vannfri isopropanol) fra l-(3-nitro-bo.nzamidootyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. 157°C, selv frem- tilt fra 3-f'itrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piporaziri. 18. 1- gk -amino-benzoyl)-N-metylarainoetyl](2-pyridyl)-■-piperazin, smp. (kapiilårror) : 137 - 138°C (vannfri etanol) fra 1- [0+-nitrobe.nz.o.yl') -N-metylaminoetyl] -+-(2-pyridyl) -piperazin, smp. 135°C, selv fremstilt fra ^-nitrobenzoylklorid og 1-(N-metylaminoetyl)-<1->i--(2-pyridyl)-piperazin, kp./Q ^ mm Rg : 127 - 133°C . ■ '. 19• 1-(+-amino-benzamidoetyl)(+-pyridyl)-piperazin, smp. (kapiilårror) : 2+5°C med spaltning (etanol ved 88%) fra 1-(+-nitro-benzamidoetyl)-+-(+-pyridyl)-piperazin, smp. 170 - 171°C, selv fremstilt.fra +-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-<>>+-(+-pyridyl)-piperazin, kp./Q ^ mm Hg : 195 200°C.. 20. 1-(+-amino-benzamidoetyl)(6-metoksy-2-pyridyl)-piperazin, smp. (kapiilårror) 125 - 128°C (etanol) fra 1-(+-nitro-benzamidoetyl)-+-(6-metoksy-2-pyridyl)-piperazin, smp. 150°C, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-V-(6-metoksy-2- pyridyl)-piperazin. 21. 1-(+-amino-benzamidoetyl) -1+-(1+-pyridyl-N-oksyd) -piperazin-dihydrat, smp. (kapiilårror) l80°C med spaltning (etanol) fra 1- (^-nitro-benzamidoetyl) (+-pyridyl-N-oksyd)-piperazin, smp. for monohydrat 222°C, med spaltning , selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og l-aminoetyl-+-(1+-pyridyl-N-oksyd) - piperazin. 22. 1-(+-amino-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl-N-oksyd)-piperazin, smp. (kapiilårror) ': 2+1 - 2+8°C (etanol ved 90%) fra l-(+-. nitro-benzamidoetyl)(2-pyridyl-N-oksyd)-piperazin, smp. 193°C, selv fremstilt fra ^-nitrobenzoylklorid og l-(aminoetyl)-+-(2-pyridyl-N-oksyd)-piperazin. 23. 1-(+-amino-benzamidoetyl)(+,+-bis-p-fluorfenyl-l-butyl)-piperazintrihydroklorid krystallisert med 1,5 mol vann, smp.
(kapiilårror) : 176 - 178°C, fra l-(+-nitro-bem;amidoetyl)
( +,+-bis-p-fluorfenyl-l-butyl)-piperazin, smp. : 85 - 87°C
med spaltning, selv fremstilt fra +-nitrobenzoylklorid og 1-aminoetyl-+-(+,+-bis-p-fluorfenyl-l-butyl)-piperazin.
Eksempel 2+.
1- ( 2- hydroksy- If- amlno- benzamidoetyl) -*+-.( 2- pyrldyl) - piperazin
Én opplosning av 21,7 g etylklorformiat i 30 ml vannfri dimetylformamid (D.M.F.) ble tilsatt ved -10°C til en opplosning av 18,3 g +-nitro-salicylsyre i 500 ml vannfri D.M.F. som inneholder 20,2 g trietylamin. En meget tynn suspensjon ble oppnådd og denne ble rbrt om i 2 timer ved -10°C. Derpå ble
+1,6 g 1-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin tilsatt til denne suspensjon i lopet av 30 minutter ved en temperatur -+°C. Den slik oppnådde felling fikk henstå ved romtemperatur i 20 timer, ble derpå suget, av og filtratet ble fordampet,under redusert trykk. Den slik oppnådde, oljeaktige rest ble opplost i 350 ml 2-n metansulfonsyre. Den svakt uopploselige fase.ble filtrert fra og filtratet gjort alkalisk med et overskudd av kaliumkarbonat. Basen ble ekstrahert flere ganger med kloroform og kloroformopplosningen ble vasket med vann, tbrket med kaliumkarbonat og fordampet under redusert trykk; 32 g av en rå oljeaktig base ble oppnådd. Denne base ble behandlet med 200 ml av en normal natriumhydroksydoppldsning,. Den uopploselige felling ble filtrert fra og den alkaliske opplosning ble noytralisert til pH 753 ned .200 ml normal saltsyreopplos-ning.
Derpå ble den vandige fase ekstrahert med kloroform. Kloroformen ble fordampet og l+,5 g krystaller oppnådd. Dette produkt omkrystallisert fra 290 ml vannfri. etanol ga 6,5 g l-(2-hydroksy-+-nitro-benzamidoetyl)-+-(2-pyridyl)-piperazin, smp. 185°C.
Ved hydrogenering av denne forbindelse etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble + g l-(2-hydroksy-+-amino-benzamido-e tyl)-+-(<::-py ridyl) -piperazin, smp. 2+0 - 2+5°C med spaltning
(metanol) oppnådd.
Eksempler "'5-J- '
De folgende derivater ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2<1>:-: 25. 1-(+-acetamid'o-benzamidoetyl)-+-(^-py.ridyl)-piperazindi- hydrokloriddihydrat, smp.. (kapiilårror)' : 17+ - 175°C med. spaltning (etanol) fra +-acetamidobenzoesyre,. etylklorformiat og l-aminoetyl-+-(2-pyridyl)-piperazin. ' ' 2('.. 1- (2-metoksy-+-acetamido-5-klor-bénzamidoetyl)-+-(2-pyridyl) - piperazin, smp. l5!i°C (vannfri eter), fra 2-metoksy-+-acetamido- 5-klor-benzoesyre, smp. 1-93°C,. etylklorf ormiat og 1-aminoetyl-+ -( 2-pyrid.yl)-piperazin. , De nye derivater som oppnås ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen og deres fysiologiske tolererbare salter er i besiddelse -av verdifulle farmakologiske og terapeutiske egenskaper, særlig bronkolytiske, antianaf yliaktiske og gastrisk antisekretoriske egenskaper.
Deres giftighet er lav og LD^-q hos mus varierer fra 100 til> 1000 mg/kg ved intraperitoneal administrasjon.og fra +00 ti]
^<>>1200 mg/kg ved oral administrasjon..
Den bronko-dilatoriske virkning ble studert hos marsvin etter metoden, av H.. Konzett og R. Rossler ( Archv Exp. Path. u. Pharm.
195i 71 (19+0)).. De nye forbindelser, injisert intravenost
med doser.på 0,10 til 5 mg/kg, hemmer totalt ( T0Q%) brdnko-spasma, fremkalt ved intravenos injeksjon av .histamin,. seroton-in og acetylkolin. Ved anvendelse av proven etter A.K. Artuitnge (Brit. J. Pharmacol. 17_, 196 (19r.l)) beskytter de. nyo. forbi lid-elsene, administrert intraperitonealt ved doser på 1,25 til 20 mg/kg, ' j0% av marsvinene utsatt for en <]>\% histaminaorosol.
De nye forbindelser, administrert intraperitonealt ved soder
på 5 til 20 mg/kg, beskytter 50% av musene mot det anafylak-
tiske sjokk fremkalt ved den intravenose gjeninjeksjon av 0,2
ml av en opplosning av 1,5 mg/ml bovin albumin hos forbehand-
lete dyr med bovin albumin-injeksjon 14 dager tidligere.
Den gastisk sekretoriske virkning for de nye forbindelser hie
studert■etter metodene av H.Shay (Gastroenterology _26, 906
(1954)). Det ble funnet at forbindelsene etter oppfinnelsen
administrert intraperitonealt til rotter med doser på 5 til 30 mg/kg vesentlig hemmer volumet av sekresjoner og deres kon-
sentrasjon i fri aciditet.
De foran beskrevne farmakologiske egenskaper såvel som den ,
lave giftighet tillater bruken av de nye forbindelser i tera-
pi, særlig ved behandling av bronkospasmaer, anafylaktisk sjokk og gastrisk hypersekresjon.

Claims (1)

1.■ Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye benzamidoetylpiperaziner med bronkolytisk aktivitet og med den genene lie formel I:
hvor R^ betegner et hydrogenatom,' et lavere alkoksy- radikal med 1-4 kårbonatomer, et aminoradikal eller et <') cy lam Lnorad ik a 1, hvor acylgruppen inneholder opp tii 4 karbona tomer, R2 betegner et .hydrogenatom eller.et halogenatom, et lavere alkylradikal mad 1-4'kårbonatomer.eller et aminoradikal, eller R^ og R2 betegner sammen e t metylendioksyradikal, betegner et hydrogenatom eller.et halogenatom, et lavere alkoksyradikal.med 1-4 kårbonatomer, eller et aminoradika1; R4 betegner et - hydrogenatom eller et lavere alkylradikal med 1-4 kårbonatomer, R^ betegner: a) et radikal hvor n er 0 eller en indeks fra 1 til 3, R betegner et hydrogenatom eller et. fenyl- eller halogenfenylradikal, og Y betegner et hydrogenatom eller et halogenatom eller et metylendioksyradikal, b) et pyrimidyl eller pyrazinylradikal, c) et 2-pyridyl eller et alkoksy-2-pyridylradikal, hvor alkoksyandelen har fra 1 til 4 kårbonatomer,, og deres addisjonssalter med mineralske eller organiske.syrer, karakterisert ved at et. benzosyrederivat med den generelle formel II: hvor Z betegner et kloratom eller et -0-000211^ radikal, R'^ betegner et hydrogenatom> et lavere alkoksyradikal med 1-4 kårbonatomer,.et nitroradikal eller et •acylarninoradika 1, hvor acylgruppen inneholder inntil 4 kårbonatomer, R<1>2 betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, et lavere alkylradikal med 1-4. kårbonatomer eller et nitroradikal, eller R'^ og R'2 betegner sammen ef metylendioksyradika1 og R'2 betegner et hydrogenatom eller et halogenatom, et lavere alkoksyradikå1 med 1-4 kårbonatomer eller et nitroradikal, kondenseres med et disubstituert piperazin med den generelle formel III: hvor R^ og R^ har foran angitte betydninger, og hvis R'^ eller R'2 eller R'^ = NG^ reduseres det oppnådde nix.roderivat med hydrogen i nærvær av en katalysator for å danne det tilsvarende aminoderivat.
NO01882/70A 1969-05-23 1970-05-15 NO127301B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB26437/69A GB1279843A (en) 1969-05-23 1969-05-23 Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO127301B true NO127301B (no) 1973-06-04

Family

ID=10243600

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO01882/70A NO127301B (no) 1969-05-23 1970-05-15

Country Status (12)

Country Link
US (1) US3705899A (no)
AT (1) AT294108B (no)
BE (1) BE750766A (no)
BR (1) BR7019217D0 (no)
CH (1) CH527202A (no)
DK (1) DK136314B (no)
ES (1) ES379913A1 (no)
FR (1) FR2051556B1 (no)
GB (1) GB1279843A (no)
NL (1) NL144276B (no)
NO (1) NO127301B (no)
SE (1) SE363631B (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1345449A (en) * 1971-05-14 1974-01-30 Science Union & Cie Pyridylpiperazines and process for their preparation
US3936455A (en) * 1975-01-31 1976-02-03 Pfizer Inc. Piperidinesulfonylurea derivatives
US3998828A (en) * 1975-01-31 1976-12-21 Pfizer Inc. 4-[2-(1,3-Dialkyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrimidine-2,4-dione-5-carboxamido)ethyl]-1-piperidine sulfonamide
US4052507A (en) * 1975-11-07 1977-10-04 Pfizer Inc. Piperidinesulfonylurea derivatives
ZA825719B (en) * 1981-09-03 1983-06-29 Recordati Chem Pharm Alkanoylanilides
FR2535718A1 (fr) * 1982-11-09 1984-05-11 Sanofi Sa (piperazinyl-1)-2 pyrimidines, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPS59118765A (ja) * 1982-12-24 1984-07-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン誘導体
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
ZA848005B (en) * 1983-10-17 1985-05-29 Duphar Int Res Blood-pressure lowering piperazine derivatives
US4778796A (en) * 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
IE911774A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-18 Akzo Nv Pyridinylpiperazine derivatives
MX9201991A (es) * 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
US5659033A (en) * 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
AU2002322562A1 (en) * 2001-07-19 2003-03-03 Medical College Of Georgia Research Institute Novel analogs of choline for neuroprotection and cognitive enhancement in neurodegenerative disorders
US20060194814A1 (en) * 2003-06-02 2006-08-31 Vassilios Papadopoulos Benzamide compounds
AU2004244982A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-16 Georgetown University Anti-HIV benzamide compounds
MX2008002014A (es) * 2005-08-15 2008-03-27 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina y piperazina como antagonistas de p2x3.
HUP0600810A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US8895558B2 (en) 2008-10-02 2014-11-25 Green Cross Corporation Arylpiperazine-containing pyrrole 3-carboxamide derivatives for treating depressive disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2958694A (en) * 1959-06-22 1960-11-01 Janssen Paul Adriaan Jan 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
NL297170A (no) * 1963-04-04 1900-01-01
NL129219C (no) * 1965-12-16

Also Published As

Publication number Publication date
NL7007407A (no) 1970-11-25
BE750766A (fr) 1970-11-23
AT294108B (de) 1971-11-10
US3705899A (en) 1972-12-12
ES379913A1 (es) 1972-09-16
FR2051556B1 (no) 1973-08-10
NL144276B (nl) 1974-12-16
GB1279843A (en) 1972-06-28
DE2024350A1 (de) 1970-11-26
CH527202A (fr) 1972-08-31
DE2024350B2 (de) 1975-08-07
BR7019217D0 (pt) 1973-03-07
FR2051556A1 (no) 1971-04-09
SE363631B (no) 1974-01-28
DK136314C (no) 1978-02-27
DK136314B (da) 1977-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3705899A (en) Benzamidoethyl piperazines
JP3880842B2 (ja) １−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジンの鏡像体およびその製造法
Taylor et al. A general method of alkylation and alkenylation heterocycles
US4675319A (en) Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use
CA1244027A (en) Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ270816A (en) (biphenyl)piperazine derivatives, pharmaceutical compositions
FI63934B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi-4-(4-substituerad piperidino)kinazoliner anvaendbara foer behandling av brstande hjaertfunktion
NO159091B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive xantinderivater.
IL97424A (en) Use of guanidine for the preparation of a medicinal product with anti-neuropfed Y activity
KR880002011B1 (ko) 2-[4-[(4,4-디알킬-2,6-피페리디온-1-일)부틸]-1-피페라지닐]피리딘 및 그의 제조방법
AU644295B2 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
SU545256A3 (ru) Способ получени производных изохинолина или их солей
NO172118B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt n-(omega-substituert -alkyl)-n&#39;-((imidazol-4-yl)alkyl)-guanidin
US3647794A (en) S-triazine compounds
HU190899B (en) Process for producing therapeutic preparations containing 1-guanidino-4-/2-substituted amine-4-imidazolil/-thiazoles and the narrow circle of compounds
US3953463A (en) 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials
US3790586A (en) Imidazo-pyridine derivatives
US3573310A (en) 1-substituted derivatives of 2-indolinone
EP0345533A1 (en) Substituted 2-aminothiazoles as dopaminergic agents
HU191869B (en) Process for producing new nicotinamide-1-oxide derivatives of histamine h-2 receptor-blocking activity and pharmaceutical compositions containing them
US4414389A (en) 4-Substituted-piperidino carboxamides
NO834438L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater
US2459367A (en) 1,4-di (heterocyclic substituted) piperazines
US2952685A (en) Phenylacetic esters having two basic substituents and production thereof
US3591593A (en) 1-phenylalkyl-3-benzoyl-4-hydroxy-4-phenyl substituted piperidines