NO128221B - - Google Patents

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv 15(R)-PGE1, estere og salter derav.

Foreliggende oppfinnelse angår en. analogifremgangsmåte ved fremstilling -av 15(R)-PGE-L, og estere og salter derav av formel:

hvor R-^ er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer eller et i farmakologisk henseende aksepterbar.t kation.

Det systematiske navn på forbindelsen av formel I hvor R er hydrogen,, er 3a -hydroxy-2J3- [3 (R)-hydroxy- trans-l-octenyl J-5-oxb-la-cyclopentanheptansyre. Da dette navn er tungvint, foretrekkes det her å benytte betegnelsen 15(R)-PGE1 f or ,f orbinciel seni.

I farmakologisk henseende aksepterbare kationer innenfor rammen

av R i formel I er den kationiske form av et metall, ammoniakk eller et amin eller kvartære ammoniumioner.

Særlige foretrukne metallkation.er er de som er avledet, fra alkalimetallene, såsom fra lith.ium, natrium og kalium, og fra jordalkali-metallene, såsom fra magnesium, kalsium, strontium og barium, skjont også den kationiske form av andre metaller, såsom f.eks. av aluminium, zink, jern og solv kan anvendes.

I farmakologisk henseende aksepterbare aminkationer er de som

er avledet fra primære, sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnede aminer er methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, dibutylamin, triisopropylamin, N-methylhexylamin, dodecylamin, allyl-amin, crotylamin, cyclopentylamin, dicyclohexylamin, benzylamin, di-benzylamin, a-fenylethylamin, p-fenylethylamin, ethylendiamin, diethylentriamin og lignende lavere-alifatiske, laveré-cycloalifatiske og lavere-arylalifatiske aminer inneholdende opp til 18 carbonatomer, og heterocycliske aminer såsom piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin og lavere alkylderivater av disse, såsom 1-methylpiperidin, ^-ethylmorfolin, 1-isopropylpyrrolidin, 2-methylpyrrolidin, !,•+-dimethylpiperazin, 2-methylpiperidin og lignende, og likeledes aminer inneholdende vannopploseligg-jorende eller hydrofile grupper, såsom mono-, di- og triethanolamin, ethyldiethanolamin, N-butylethanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-ethyl-l,3-propandiol, 2-amino-2-methyl-1-propanol, tris-(hydroxy-methyl)-aminomethan, N-fenylethanolamin, N-(p-tert. amylfenyl)-diethanolamin, galactamin, N-methylglycamin, N-methylglucosamin, efedrin, .fenylefrin, epinefrin, procain og lignende.

Eksempler på egnede i farmakologisk henseende aksepterbare kvartære ammoniumkationer er tetramethylammonium, tetraethylammonium, benzyltrimethylammonium, fenyltriethylammonium og lignende.

Den nye forbindelse 15'(R)-PGE1 ligner noe med hensyn til struktur på den naturlig forekommende forbindelse prostaglandin E-^ (PGE-^). Sistnevnte forbindelse har strukturformelen:

En sammenligning av formel I med formel II viser at de nye forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, avviker struk-turelt fra PGE^ og dets estere og salter ved at sistnevnte har side-kjedens hydroxyradikal bundet i S-konfigurasjon, mens de nye forbindelser av formel I har disse radikaler bundet i R-konfigurasjon. Det'henvises i denne forbindelse til Nature, 212, 38.(1966), som redegjor for stereokjemien av naturlig forekommende PGE-^. For å ■ unngå'misforståelser vil det naturlig forekommende PGE-^ i det nedenstående bli betegnet som 15(S)-PGE-^.

Det er slående og fullstendig uventede forskjeller mellom egenskapene til de nye.forbindelser av formel .I og egenskapene til 1J(S)-PGE-j^ og dets salter og estere. Eksempelvis har de sistnevnte forbindelser meget sterk virkning med hensyn til å nedsette det systemiske arterieblod.trykk ved intravenos injeksjon, jfr. f. eks. Horton, Experentia 21, 113 (1965)- De nye forbindelser av formel I avsted-kommer derimot kun en svak minskning av det systemiske arterieblod-trykk sammenlignet med forbindelsene av formel II, som vist f.eks.

på bedovéde (pentobarbital-natrium) pentolinium-behandlede rotter med kanyler I aorta og i dethoyre hjertekammer. Eksempelvis har 15(R)-PGE-^ bare 1% av virkningen av 15(S)-PGE-^ ved denne test. Med hensyn til'målemetodene vises det" til Pike et al., Proe. Nobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscienee Publishers, New York, s. 161-172

(1967).

Dessuten har 15(S)-PGE-L og dets salter og estere kraftig virkning mot epinefrin-forårsaket mobilisering av frie fettsyrer, jfr. f.eks. ovennevnte Horton-publikasjon. De nye forbindelser,av formel I, derimot, 'har bare svak "virkning, mindre enn 1% av aktiviteten av 15(S)-PGE^ i denne henseende.

Det er likeledes kjent at 15(S)-PGE-L og .dets salter og estere er uhyre kraftige med hensyn til å-stimulere glatte muskler, som vist f,eks. vedforsok med strimler av ileum.fra marsvin, tolvfingertarmen fra kaniner, og tykktarmen fra 'orkenrotter, jfr. f.eks.' den ovennevnte Horton-publikasjon. De samme .kjente forbindelser har også sterk aktiverende virkning på andre kjente midler som stimulerer glatte muskler, såsom f.eks. oxytocin og vasopressin. Av disse grunner er disse kjente forbindelser av formel II nyttige istedenfor oller sammen med mindre enn de vanlige mengder av disse kjente stimuleringsmidler for glatte muskler f.eks. for å.regulere eller forhindre atonisk livmorblodning etter abort eller fodsel, jfr. -ergstrom ot. ai., Pharmacol. Rev. 20, 1(1968) og de publikasjoner som det der er hen-vist til.

De nye forbindelser av formel I er likeledes meget aktive som stimuleringsmidler for glatte muskler og kan anvendes for de samme formål som 15(S)-PGE1 og dets salter og estere. Forbindelsene av formel I er imidlertid bedre for disse formål, grunnet denne overras-kende og uventede splittelse i de biologiske virkninger. Som ovenfor nevnt er 15(S)-PGE-^ og dets salter og estere kraftige depressorer og hemmer frigjbring av frie fettsyrer, og disse biologiske responser inntrer derfor alltid når disse kjente forbindelser benyttes som stimuleringsmidler for glatte muskler. De nye forbindelser, 15(R)-PGE1 og dets salter og estere, av formel I viser på den annen side ingen nevneverdig depressorvirkning eller hemmende virkning på frigjøringen av frie fettsyrer og er folgelig langt mer anvendelige som stimuleringsmidler for glatte muskler, fordi de er langt mer spesifikke i sin virkning og forårsaker langt færre uønskede fysio-logiske responser eller bivirkninger.

For stimuleringen av glatte muskler administreres de nye forbindelser av formel I systemisk, d.v.s. intravenost, intramuskulært, subcutant, oralt, rectalt, intravaginalt og i form av sterile trans-plantasjoner for forlenget virkning. For hurtig respons, spesielt i nødssituasjoner, foretrekkes intravends administrering. Intravenos injeksjon er også en foretrukken adminstreringsmåte, spesielt for å folge opp en innledende intravenos adminstrering.

For intravenos injeksjon eller infusjon foretrekkes sterile vandige isotoniske oppløsninger eller suspensjoner. For dette formål foretrekkes det, på grunn av den forpkede vannopplbselighet som derved oppnåes, at R i forbindelsen av formel I er hydrogen eller et i farmakologisk henseende aksepterbart kation. For subcutan eller intramuskulær injeksjon anvendes sterile oppløsninger av syreformen, saltformen eller esterformen i vandig eller ikke-vandig medium. Tabletter, kapsl-er og væskepreparater såsom siruper, eliksirer og enkle oppløsninger, hvor forbindelsene' foreligger sammen med de vanlige farmasøytiske bærere, anvendes for oral adminstrering. For rectal eller intravaginal administrering anvendes stikkpiller fremstilt på konvensjonell måte. For innplanting i vev benyttes en steril tablett eller silicongummikapsel eller annet legeme som inneholder eller er impregnert med den aktive forbindelse.

Det anvendes doser i området mellom 0,002 og 10 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag, idet den noyaktige dose avhenger av pasientens alder, vekt og tilstand, foruten av administreringshyppigheten og admini strering småten.

Den nye forbindelse av formel 15(R)-PGE-^, fremstilles ved hydrolyse av det tilsvarende 15(R)-formiat, d.v.s. forbindelsen av formelen:

Dette nye 15(R)-PGE1-l5-formiat fremstilles ved å holde 15(S)-PGE-^ i maursyre, eventuelt puffret med et alkalimetallformiat i temperaturområdet 10-50°C, inntil en vesentlig del av det tilsatte 15(S)-PGE1 er blitt overfort til 15-formiatet. Derved fåes en blanding av l5(R)~PGE1-l5-formiatet av formel III og det tilsvarende l5(S)-PGE-L-l5-formiat. Struktur formelen av den sistnevnte forbindelse er:

Disse to nye 15-formiater, 15(R) og 15(S), skilles fra

hverandre etter kjente metoder, f.eks. kromatografering.

Det nye l5(S)-PGE-^-l5-formiat kan hydrolyseres tilbake til l5(S)-PGE.p som deretter kan overfores som ovenfor nevnt til en blanding av 15(R)~ og 15(S.)-l5-formiatene. Derved oker utbyttet av 15(R)-PGE1 fra 15(S)-PGE-L.

Som ovenfor nevnt fremstilles 15(R)-PGE-^ ved hydrolyse av det tilsvarende 15(R)-formiat. Som også nevnt ovenfor, fremstilles den sistnevnte forbindelse ved omsetning av 15(S)-PGE-^ med maursyre.

Ved den sistnevnte reaksjon må maur syren være hovedsakelig fri. for vann og syrer som er sterkere enn maursyre. Sterke syrer forekommer ofte som forurensninger i maursyre, og det er derfor fordelaktig å tilsette en base, fortrinnsvis et alkalimethallhydroxyd,

-carbonat eller -bicarbonat i tilstrekkelige mengder til å overfore

en del av maursyren til det tilsvarende alkalimetallformiat. Derved oppnåes at eventuelle tilstedeværende syrer som er sterkere enn maursyren, vil bli nøytralisert. Dersom sterke syrer fjernes på andre måter, er det ikke nodvendig å puffre. maur syren på denne måte for den omsettes med 15(S)-PGE1.

Omsetningen av maursyre med 15(S)-PGE-j^- utfores ved en tempera-

tur mellom 10 og 50°C. Ved lavere temperatur skjer den onskede dannelse av formiatet uhensiktsmessig langsomt. Ved hoyere temperaturer ville uonskede bireaksjoner nedsette utbytte av de onskede formiater. Det er også fordelaktig å utelukke oxygen under reaksjonen. Dette kan med fordel oppnåes ved å blåse luften ut av reaksjonsbeholderen med en inert gass, såsom f.eks. nitrogen, helium eller argon, og deretter opprettholde et svakt overtrykk av nevnte gass i reaksjonsbeholderen under reaksjonen.

En blanding av 1?(R)-PGE^l^-formiat og 15(S)-PGE1-formiat fåes ved denne reaksjon mellom 15(S)-PGE-L og maursyre. Denne blanding av formiater hydrolyseres deretter direkte til den tilsvarende blanding av 15(S)-PGE^ og 15(R)-PGE-L, som deretter skilles i sine komponenter. Alternativt kan blandingen av formiater forst separeres og 15(R)-PGE^-15-formiatet deretter hydrolyseres til 5l(R)-PGE1. Når 15(R)-PGE-L er det eneste onskede produkt, foretrekkes den forste arbeidsmåte, fordi det 15'(S)-PGEj som likeledes dannes, etter separasjoner kan anvendes som reaktant for fremstilling av ytterligere mengder av den samme blanding av R- og S-formiater. Dersom l5(S)-PGE1-l5-formiatet er et onsket produkt, vil selvfølgelig den annen arbeidsmåte bli brukt.

Separasjonen av blandingen av R- og S-formiater eller av blandingen av 15(R)-PGE^ .og 15(S)-PGE^ utfores ved hjelp av kjente separa-sjonsmetoder. En særlig nyttig separasjonsmetode er kromatografering, fortrinnsvis på kiselsyregél. Syrevasket kiselsyregel foretrekkes for at deformylering eller andre forandringer av molekylet skal finne sted i så liten utstrekning som mulig under kromatograferingen.

Hydrolyse av R-formiatet og av blandingen av R- og S-formiatene utfores ved omsetning med en base under milde reaksjonsbetingelser. Egne-' de baser er alkalimetallbicarbonater og -carbonater. Også alkalimetallhydroxyder kan benyttes, men de. har tendens til å avstedkomme uonskede bireaksjoner. En blanding av vann og tilstrekkelig meget av et med vann blandbart organisk fortynningsmiddel til å gi en homogen hydrolysereaksjonsblanding benyttes.som opplosningsmiddel. Eksempler på slike fortynningsmidler er.lavere alkanoler, såsom f.eks. methanol og ethanol, og lavere alkanoler, såsom f.eks. aceton. Det er også fordelaktig å utelukke oxygen på samme måte som ved omsetningen med maursyre.

For denne basehydrolyse er et temperaturområde mellom 10-50°C passende. Ved lavere temperaturer forlbper hydrolysen uhensiktsmessig langsomt. Ved hoyere temperaturer vil uonskede bireaksjoner, spesielt med alkalimetallhydroxyder, redusere utbyttet av de onskede produkter.

En alternativ hydrolysemetode gjor bruk av en katalytisk mengde av en organisk sulfonsyre, såsom f.eks. p-toluensulfonsyre eller methansulfonsyre, i nærvær av et organisk fortynningsmiddel, såsom f.eks. methanol.

De onskede produkter isoleres fra maursyrereaksjonsblandingen og/eller hydrolysereaksjonblandingen og renses etter kjente metoder, f.eks. ved bortskaffelse av opplbsningsmidler ved inndampning, med påfølgende ekstraksjon og kromatografering.

Forestring av 15(R)-PGE-^ utfores ved omsetning av syren med det passende diazohydrocarbon. Når diazomethan benyttes, fåes methyl-esterne. Tilsvarende anvendelse av f.eks. diazoethan, diazobutan og l-diazo-2-ethylhexan gir henholdsvis ethylbutyl- og 2-ethylhexyl-esterne.

Forestring med diazohydrocarboner utfores ved at man blander

en opplbsning av diazohydrocarbonet i et egnet inert opplbsningsmiddel, fortrinnsvis diethylether, med syrereaktanten av formel I, fortrinnsvis i det samme opplosningsmiddel eller i et annet inert fortynningsmiddel. Etter fullfort forestringsreaksjon fjernes opplbsningsmidlet ved destillasjon, hvoretter esteren om bnskes renses etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering. Det foretrekkes at syren ikke holdes i kontakt med diazohydrocarbonet lenger enn nbdvendig for å oppnå den onskede forestring, for derved å unngå uonskede molekylforandringer-. Fortrinnsvis er kontakttiden mellom 1 og 10 minutter. Diazohydrocarboner er kjent i faget, eller de kari fremstilles etter i faget kjente metoder, jfr. f.eks. Organic Reactions, John Wi-ley & Sons, Inc., New York, N.Y. Vol. 8, s. 389~39<1>+ (195^).

En alternativ metode til å forestre carboxylradikalet i forbindelsene av formel I består i å overfore den frie syre til det tilsvarende sblvsalt og deretter omsette dette salt med et alkyljodid. Eksempler på egnede jodider er methyljodid, ethyljodid, butyljodid, isobutyljodid, tert. butyljodid og lignende. Sblvsaltene fremstilles etter konvensjonelle metoder, f.eks. ved oppløsning av syren i kald, fortynnet vandig ammoniakk, avdrivning av overskuddet av ammoniakk ved forminsket trykk og tilsetning av den stokiometriske mengde sølvnitrat.

15(R)-PGE^ overfores til i farmakologisk henseende aksepterbare salter ved nøytralisering med passende mengder av den tilsvarende uorganiske eller organiske base. Eksempler på slike syrer kan ut-ledes av de ovenfor angitte kationer og aminer. Disse omdannelser kan utfores ved en rekke fremgangsmåter som i faget er kjent for å

være generelt anvendelig for fremstilling a<y> uorganiske salter, d.v.s. metallsalter eller ammoniumsalter, aminsyreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter. Valget av fremgangsmåte avhenger til dels av opp-loselighetsegenskapene av saltet som skal fremstilles. Når uorganiske salter skal fremstilles, er det vanligvis hensiktsmessig å opplose 15(R)-PGE-^ i vann inneholdende den stokiometriske mengde av et hydroxyd, carbonat eller bicarbonat svarende til det onskede uorganiske salt. Eksempelvis vil anvendelse av natriumhydroxyd, natriumcarbonat eller natriumbicarbonat gi en opplosning av natriumsaltet av prostansyre-derivatet. Ved avdestillering av vannet eller ved tilsetning av et med vann blandbart opplosningsmiddel av middels polaritet, såsom f. eks. en lavere alkohol eller et lavere alkanon, fåes' det faste uorganiske salt, dersom denne form onskes.

Når det onskes å fremstille et aminsalt, opploses 15(R)-PGE-^

i et egnet opplosningsmiddel av enten middeJs eller lav polaritet. Eksempler på opplosningsmidler av middels polaritet er ethanol,

aceton og ethylacetat. Eksempler på opplosningsmidler av lav polaritet er diethylether -og benzen. Deretter tilsettes opplosningen i det minste den stokiometriske mengde av aminet som tilsvarer det onskede kation. Dersom det erholdte salt ikke utfelles, fåes det vanligvis i fast form ved tilsetning av et blandbart fortynningsmiddel av,lav polaritet eller ved inndampning. Dersom aminet er relativt flyktig, kan et eventuelt overskudd lett fjernes ved destillasjon.

Det foretrekkes å benytte stokiometriske mengder av de mindre flyktige aminer.

Salter hvor kationet er kvartært ammonium, fremstilles ved at 15(R)-PGE-^ blandes med den stokiometriske mengde av det tilsvarende kvartære ammoniumhydroxyd i vandig opplosning og vannet deretter avdestilleres.

De-neden stående-eksempler vil ytte.rlige.re' illustrere oppfinnelsen .

Eksempel 1

l5(S)-PGE1-l5-formiat og l5(R)-PGE1-l5-formiat

En opplosning av 5° mg natriumcarbonat i 7,5 ml torr maursyre sattes til 250 mg 15(S)-PGE1> Denne blanding omrores under nitrogen ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under forminsket trykk. Benzen settes til residuet, og blandingen inndampes på ny under forminsket trykk. Residuet kromatograferes deretter på 50 g kiselsyregel (syrevasket til pH h 100-200 US mesh; Mallinckrodt "Silicar CC-M-"), idet det elueres nu.d 2-, 5 liter av blandinger av ethylacetat og isomere hexaner ("Skellysolve 3") med ethylacetatinnhold okende fra 25 - 75%- Det oppsamles 100 ml fraksjoner.

Eluatfraksjoner 7 og 8 slåes sammen og inndampes til torrhet uncer forminsket trykk, hvorved det erholdes 68 mg 15(R)-PGE^-15-formiat.

Eluatfraksjoner 9, 10 og 11 slåes sammen og inndampes til torrhet under forminsket trykk, hvorved det erholdes 99 mg 15(S)-PGE^-l5-formiat. Det kjernemagnetiske resonansspektrum, opptatt i en deutero kloroformopp løsn ing på en "Varian A-60" spe&rof otometer med tetramethylsilan som intern standard, viser topper ved 8,15; 6,1; 5,75; 5A5 °g M-,i<8tf.>

l5(R)-PGE1-15-formiat rykker frem litt hurtigere enn 15(S)-PGE-^-15-formiat på en kiselsyregel-tynnskiktsplate med opplbsnings-middelsystem A-IX.

Eksempel 2

15(R)-PGE1

Idet man går frem som beskrevet i eksempel 1, men slår sammen og inndamper fraksjoner 7-H, fåes 100 ml av en blanding av 15(S)-PGE-^-15-f ormiat og 15(R)-PGE-^-15-f ormiat. Denne blanding opploses i en blanding av 10 ml methanol og 2,5.ml mettet vandig natriumbicar-bonatopplbsning. Opplosningen omrores under nitrogen ved 25°C .i 2,5.. timer. Deretter tilsettes 5 ml vann og 2 ml IN saltsyre, hvoretter methanolen fjernes under redusert trykk. Det vandige residuum innstilles deretter på pH 2-3 og ekstraheres tre ganger med ethylacetat'. De sammenslåtte ekstrakter vaskes med vann, torres og inndampes. Residuet kromatograferes på 20 g av samme kiselsyregel som den der ble anvendt i eksempel 1, idet der elueres med suksessive 100 ml porsjoner av 6Q>% ethylacetat-cyclohexan, 80% ethylacetat-cyclohexan, 100%' cyclohexan og 5% methanol-ethylacetat. Det oppsamles 15 ml eluatfraksjoner...

Fraksjoner 13-17 slåes sammen og inndampes til torrhet, hvorved det erholdes 13 mg 15(R)-PGE^. Det kjernemagnetiske resonansspektrum, opptatt- som angitt i eksempel 1, viser topper ved 5,7; 5,35 og 4,15 (multiplett) £. Mas.sespektret (atlas CH-4 massespektrometer; T0-4--kilde; ioniseringsspenning 70 ev) er det samme som for 15(S)-PGE1.

Fraksjoner 23 og 24 og 25 slåes sammen og inndampes til torrhet, hvorved det ■ erholdes' 4-7 mg 15(S)-PGE1>

Eksempel

15(R)-PGE1

En opplosning av 300 mg natriumbicarbonat i 15 ml maursyre (smeltepunkt" 7,25°C) settes til 500 mg 15(S)-PGÉ1- "Jlandingen omrores under nitrogen ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes under redusert trykk. 3enzen settes til residuet, og blandingen inndampes på ny under forminsket trykk. Det settes deretter til residuet en blanding av'25 ml methanol og 5 ml mettet vandig natriumbicarbonat-opplosning. Denne blanding omrores under nitrogen- ved' 25°C i 1 time. Etter å ha,stått ved 5°C i 15 timer inndampes opplosningen til et1 vandig residuum, som innstilles på pH 2-3 og ekstraheres tre ganger med ethylacetat. De sammenslåtte ekstrakter vaskes med vann, torres og inndampes. Residuet kromatograferes på.100 g av den samme kiselsyregel som den der ble anvendt i eksempel 1, idet der elueres. med 3 liter blandinger av ethylacetat og isomere hexaner "Skellysolve B" med ethylacetatinnhold okende fra 25% til 100%. Det oppsamles 100 ml eluatfraksjoner.

Fraksjoner 22, 23 og 24 slåes sammen og inndampes, hvorved det' erholdes 84 mg L5(H)-PG:-;, .

Fraksjoner 27-33 slåes sammen, og inndampes, hvorved det erholdes 259 mg 15(S)-PGE1,

Eksempel 4

l5(R)-PGE-]_-methylester,

2 mg 15(R)-PGE^ opplbses'i en'blanding'av methanol 'og diethyl-'" ether. En diethyletheropplbsnihg av diazomethan (ca. 200 mg) tilsettes, og•bland ingen ■ tillates'å stå ved 25°C i '5 minutter. " Reaksjonsblandingen inndampes deretter til torrhet, hvorved man får 15(R)-PGE-^-methyle st er en.

Idet man går frem som angitt i eksempel 4-, men istedenfor diazomethan anvender diazoethan, diazobutan og l-diazo-2-ethylhexan, fåes henholdsvis ethyl-, butyl- og 2-ethylhexylesteren av 15(R)-PGE1.

Eksempel

Natriumsaltet av 15(R)-PGE-L

2 mg 15(R)-PGE1 opploses i 3 ml vann-ethanol (1:1). Oppløsningen kjoles til ca. 10°C og nøytraliseres med en ekvivalent mengde 0,1 N vandig natriumhydroxydopplosning. Ved inndampning til torrhet fåes natriumsaltet av 15(R;-PGE^.

Idet man likeledes går frem som angitt i eksempel 5, men istedenfor natriumhydroxyj anvender kaliumhydroxyd, kalsiumhydroxyd, tetra-methylammoniumhydroxyd og benzyltrimethylammoniumhydroxyd , fåes de tilsvarende salter av 15(R)-PGE1#

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv l5(R)-PGE-p estere og salter derav av formelen:

   hvor R betegner hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer eller et i farmakologisk henseende aksepterbart kation, karakterisert ved at 15(S)-PGE-^ omsettes med maursyre, eventuelt i blanding med et alkaliformiat ved en temperatur mellom 10 og 50°C hvorved det dannes en blanding av l5(S)-PGE1-l5-formiat og 15(R)-PGE]_-15-formiat', deretter hydrolyseres blandingen av formiater, og 15(R)-PGE^ isoleres; eller l5(R)-PGE-^-l5-formiatet hydrolyseres etter adskillelse fra l5(S)-PGE1-l5-formiatet og 15(R)-PGE-L isoleres*, hvoretter om onsket 15(R)-PGE-^ omdannes ved vanlige metoder til en ester eller et farmakologisk aksepterbart salt.