NO169791B - Neddykket hydraulisk enhet for styring av en undersjoeisk-oljearbeidsstasjon - Google Patents

Abstract

I forbindelse med en neddykket hydraulisk enhet for styring av en undersjøisk oljearbeidsstasjon, er et reservoar (1) fullt med fluidum som via en sentral åpning (21) kommuniserer med innsiden av en fleksibel blære (22). som isolerer innholdet i reservoaret fra den omgivende sjø og utjevner trykket inne i reservoaret i forhold til det ytre hydrostatiske trykk. En indre skillevegg (2) deler reservoaret i to kamre, idet det midtre kammer (3) er forbundet med en kanal (12) for det ekspan-derte fluidum og rommer en pumpe (8) for avløp til plattformen og for avlpsvann, samtidig som det ringformede perifere kammer (4) rommer de pumper (5, 6) 25. som fører det komprimerte fluidum til akkumulatorene.a Installasjonen kan brukes som en selvforsynt hydrau-. lisk enhet eller fluidumlagringsreservoar når trykk-. fluidumtilførselen tilveiebringes fra overflaten. |£

Description

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme prostansyrederivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye derivater av prostansyre, hvilken syre har struk-turformelen:

Hydrogenatomene som er bundet til C-8 og C-12 i formel I, foreligger i transkonfigurasjonen, jfr. Bergstrom et al., J.B.iol. Chem. 238, 3555 (1963) og Horton, Experientia, 21, 113 (1965).

De nye terapeutisk virksomme prostansyrederivater som fremstilles ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, re-presenteres ved den .generelle formel:

hvor er hydrogen eller lavere alkyl eller et i farmakologisk henseende akseptabelt kation,

Rp er hydrogen eller lavere alkanoyl,

R^ er hydrogen eller lavere-alkanoyl,'med den begrensning at dersom R^ er lavere alkanoyl, er B.^ det også, og symbolet n~ > gir uttrykk for a- eller B-konfigurasjon av OH-gruppen ved C-9.

I forbindelsene av formel VIII foreligger gruppen 0R^_ i .alfa-konfigurasjon når den er på samme side av cyclopentanringplanet (carbonatomer 8, 9, 10, 11 og 12) som bindingen fra C-7 til C-8, og i beta-konfigurasjon når den er på den side av ringplanet som er mot-satt bindingen fra C-7 til C-8. Formel VIII omfatter 9-alfaforbindel-ser, 9-betaforbindelser og blandinger av de 9-alfa- og 9-beta-isomere (epimere).

Den lavere aikyigrup<p>e i forbindelsene av formel VIII' i inneholder fra 1 til 6 carbonatomer. Den lavere alkanoylgruppe eller -gruppene i forbindelsene av formel VIII inneholder fra 1 til 6 carbonatomer.

Lavere alkyl er methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og isomere former av disse.

Lavere alkanoyl er formyl,. acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, hexanoyl og isomere former av disse.

I farmakologisk henseende akseptable kationer innenfor rammen av R-l i formel VIII kan være den kationiske form av et metall, ammoniakk eller et amin eller kvartære ammoniumioner. Særlig foretrukne metallka tioner er de som er avledet fra alkalimetalléne, f.eks. lithium, natrium og kalium, og fra jordalkalimetallene, f.eks. mag-nesium, kalsium, strontium og barium, ennskjont også andre metaller såsom aluminium, sink, jern og solv "kan anvendes.

I farmakologisk henseende akseptable aminkationer innenfor rammen av R-^ i formel VIII kan avledes fra primære, sekundære eller tertiære aminer. Eksempler på egnede aminer er methylamin, dimethyl-amin, trimethylamin, ethylamin, dibutylamin, triisopropylamin, N-me-thylhexylamin, decylamin, allylamin, crotylamin, cyclopentylamin, dlcyclohexylamin, benzylamin, dibenzylamin, a-fenylethylamin, p-fenylethylamin, ethylendiamin, diethylentriamin og lignende laverealifatiske, lavere-cycloalifatiske og aryl-laverealifatiske aminer som kan inneholde opp til 18 carbonatomer samt heterocycliske aminer såsom piperidin, morfolin, pyrrolidin, piperazin og lavere-alkylderivater derav, såsom 1-methylpiperidin, ^-ethylmorfolin, 1-isopropyl-pyrrolidin, ?-methylpyrrolidin, lj^-dimethylpiperazin, 2-methylpiperidin og lignende, såvel som aminer inneholdende vannopploseliggjorende eller hydrofile grupper såsom mono-, di- og triethanolamin, ethyldi-ethanolamin, N-butylethanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-ethyl-1,3-propandiol, 2-amino-2-methyl-l-propanol, tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, N-fenylethanolamin, N-(p-tert.amylfenyl)-diethanolamin, galactamin, N-methylglucamin, N-methylglucosamin, efedrin, fenylef-rin, epinefrin, procain og lignende.

Eksempler på egrede farmakologisk henseende akseptable ammo-niumkationer innenfor rammen av R^ i formel VIII er tetramethylammo-nium, tetraethylammonium, benzyltrimethylammonium, fenyltriethylammo-nium og lignende.

De nye prostansyrederivater av formel VIII oppviser vasodep-ressoraktivitet i den normotensive tilstand på hunder som er behandlet

etter metoden til Lee et al., Circulation Res. 13, 359 (1963). Disse hunder underkastes anesthesia og vagotoma og behandles méd pentolinium (AVPT-hunder). Materialet somsxal proves, administreres i ethylalko-hol, som fortynnes til 1 til 10 med fysiologisk saltopplosning eller 5 % dextrose for intravenos injeksjon.

På grunn av denne vasodepressor-aktivitet er de nye forbindelser av formel VIII verdifulle terapeutiske midler for behandling av hoyt blodtrykk ved at de normaliserer serumlipider og således reduserer faren fOT ischemisk hjertesykdom, og for behandling av forstyrrelser i sentralnervesystemet hos pattedyr, innbefattet mennesket. Disse forbindelser administreres ved intravenos infusjon av sterile isotoniske saltoppl5sninger I en mengde av omtrent fra 0,01 til 10 mikrogram, for-

trinnsvis fra 0,1 til 0,2 mikrogram, pr. kg kroppsvekt pr. minutt.

Det er kjent at andre prostansyrederivater nedsetter systemisk arterielt blodtrykk når de injiseres intravenost, spesielt de substanser som er kjent som prostaglandinene, f.eks. PGE-p PGE2 og PGE^;

se Horton, ibid. Disse substanser har imidlertid også en sterk stimu-lerende virkning på glatte muskler og motvirker epinefrin-framkalt mobilisering av.frie fettsyrer. Det var derfor overraskende og uventet at de nye forbindelser av formel VIII som fremstilles ved analogifremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, har langt mindre stimu-lerende virkning på de glatte muskler,, som vist f.eks. ved forsok på strimler av glatte muskler fra marsvin og kaniner, enn f.eks. PGE-^,

og oppviser langt mindre tilboyelighet til å motvirke epinefrin-frem-kalt mobilisering av de frie fettsyrer enn f.eks. PGE-^. De nye forbindelser av formel VIII er derfor særlig nyttige for de ovennevnte forhold,, fordi de er vesentlig mer spesifike i sin virkning og med-forer betydelig færre bivirkninger. For å kunne trekke mest mulig fordel av den fysiologiske spesifisitet av de nye forbindelser er det å foretrekke at de administreres i hovedsakelig ren form. Selv små mengder uomsatte reaktanter eller bireaksjonsprodukter kan forårsake uonskede responser i menneskers og dyrs organisme.

For de ovennevnte formål kan der anvendes en hvilken som

helst av de former som omfattes av formel VIII og således såvel 9a-eller 9|3-formen alene som blandinger av disse to former.

Med en hovedsakelig ren forbindelse av formel VIII menes en forbindelse som er hovedsakelig fri for vann og andre vanlige fortynningsmidler., hovedsakelig fri for forbindelser med en C-ll-hydroxygruppe, hovedsakelig fri for andre forbindelser av storre eller mindre carbon-carbon-umettethet og hovedsakelig fri for de pyrogener, antigener, rester av vev og lignende som vanligvis er tilstede i en naturlig forekommende substans som PGE-^.. Dertil er en hovedsakelig v ren fabindelse av formel VIII hovedsakelig fri for forbindelser med en C-9-hydroxygruppe.

De nye prostansyrederivater av formel VIII fremstilles i henhold til analogifremgangsmåten ifolge oppfinnelsen ved at en forbindelse av den generelle formel:

hvor X er -CR^-CEL-,- eller trans -CH=CH-, R2 har den ovenfor angitte betydning, og R^ er hydrogen eller lavere alkyl, omsettes med natriumborhydrid, kaliumborhydrid eller lithiumaluminium-(tri-tert.butoxy)-hydrid, og en erholdt forbindelse av formel VIII hvor R2 og/eller R^ er hydrogen, om nodvéndig alkanoyleres på i og for seg kjent måte, og/eller en erholdt forbindelse hvor R-^ er hydrogen, men skal være lavere.alkyl, forestres på i og for seg kjent måte, eller en forbindelse hvor R-, er hydrogen, på i og for seg kjent måte overfores til-et i farmakologisk henseende akseptabelt salt.

Når det onskes forbindelser av formel VIII hvor R^ er lavere alkyl og/eller R2 er lavere alkanoyl, foretrekkes det å fremstille disse ved forestring av de tilsvarende forbindelser av formel VIII hvor R-^ og R2 er hydrogen, heller enn ved direkte omsetning av esterne, acylatene elier ester-acylatene av formel Via, ennskjont disse sistnevnte reduksjoner kan utfores.

Borhydridet eller lithiumaluminium-(tri-tert.butoxy)-hydridet overforer 9-oxo-gruppen i reaktantene av formel Via til en 9-hydroxy-.gruppe. Alkanoyleringen av denne 9-hydroxygruppe vil finne sted under alkanoylering av en C-15-hydroxygruppe. Dersom det onskes å fremstille en forbindelse av formel VIII hvor R2 er lavere alkanoyl og R^ er hydrogen eller et fra det ovennevnte forskjellig lavere alkanoyl, må derfor reduksjonen utfores på reaktanten av formel Via hvor.R2 alle-rede er den onskede lavere alkanoylgruppe.

Disse reduksjoner av 9-oxoprostansyre kan utfores etter metoder som er kjent i faget for borhydridreduksjoner av andre prostansyrederivater. Se f.eks. Bergstrom et al., Acta Chem. Scand. 16, 96,

(1962) og Anggård et al., J.Biol.Chem. 239, h- 101 (196^). Natriumborhydrid, kaliumborhydrid eller lithiumaluminium-(tri-tert.butoxy)-hydrid foretrekkes for disse reduksjoner. Lavere alkanoler, f.eks. methol og ethanol, foretrekkes som reaksjonsopplosningsmidler, enn-skjbnt også andre opplosningsmidler, f.eks. dioxan og diethylenglycol-dimethylether kan anvendes, spesielt-i kombinasjon med den lavere alkanol.

Ennskjont 0,25 molekvivalent av borhydridet eller lithiumalu-minium-(tri-tert.butoxy)-hydridet som anvendes som reduksjonsmiddel, er tilstrekkelig til å redusere en molekvivalent av ketonreaktanten av formel Via, foretrekkes det å anvende et overskudd av reduksjonsmidlet, fortrinnsvis fra 1 til 15 molekvivalenter reduksjonsmiddel pr. molekvivalent av ketonreaktanten. Det foretrekkes å tilsette en opp-lesning eller en suspensjon av reduksjonsmidlet til ketonreaktanten, ennskjont man også kan gjore det motsatte. En reaksjonstemperatur i området fra 0 til 50° C er vanligvis tilfredsstillende. Ved ca. 25° C er den bnskede reaksjon vanligvis fullfort i lbpet av fra 30 minutter til 2 timer. Den erholdte komplekse forbindelse overfores deretter til det bnskede produkt på den vanlige måte ved behandling med vandig syre, fortrinnsvis med fortynnet saltsyre.

Det onskede reduksjonsprodukt av formel VIII kan isoleres ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved avdestillering av reaksjonsopplos-ningsmidlet og ekstraksjon av den gjenblivende vandige blanding med et med vann ikke blandbart opplosningsmiddel, f.eks. diethylether.

Ved avdestillering av det sistnevnte opplosningsmiddel fåes så det bnskede produkt.

Disse borhydrid- eller lithiumaluminium-(tri-tert.butoxy)-hydrid-reduksjoner av 9-oxogruppen i reaktantene av formel Via gir en blanding av en C-9a-hydroxy-forbindelse og en isomer (epimer) C-9P-hydroxy-forbindelse. Disse blandinger av isomere C-9-hydroxy-forbindelser kan anvendes for de formål som er angitt ovenfor for forbindelser av formel VIII. Alternativt kan de isomere forbindelser i et par av C-9-hydroxy-forbindelser separeres fra hverandre ved metoder som er kjent i faget for separasjon av analoge par av isomere prostansyrederivater. Se f.eks. Bergstrbm et al., Acta Chem. Scand. 16, 969 (1962). Granstrbm et al., J.Biol.Chem. 2hO. h57 (1965) og Green et al., ibid. Særlig foretrukne separasjonsmetoder er fordelingskro-matografering, både med normal og med invertert fase, tynnskiktkromatografering og motstrbmsfordelingsmetoder.

Prostansyrederivatene av formel VIII som fremstilles ved analogifremgangsmåte ifblge oppfinnelsen, og hvor ett eller flere av sym-bolene R-p R2 og betegner hydrogen, kan overfores til forskjellige typer estere, f.eks. til forbindelser av formel VIII hvor B.-^ er en

lavere alkylgruppe, og R2°S ^1+ er hydrogen, til forbindelser hvor R2

og er lavere alkanoylgrupper og R-, er hydrogen, og til forbindelser hvor R-^ er en lavere alkylgruppe og R2 og R^ er lavere alkanoylgrupper.

Forestring av carboxylgrupper i prostansyrederivater av formel VIII, hvor R-^ er hydrogen og R2 og R^ er hydrogen eller lavere alkanoyl, kan utfores ved omsetning av den frie syre med det passende di-azoalkan. Når der således anvendes diazomethan, fåes methylestere. Ved tilsvarende bruk av diazoethan, diazobutan og lignende fåes ethyl-, butyl- og lignende estere av prostansyrederivatene.

Forestring med diazoalkaner utfores ved at man blander en opp-løsning av diazoalkanet i et egnet inert opplosningsmiddel, fortrinnsvis diethylether, med prostansyrereaktanten, fortrinnsvis i det samme eller i et annet inert fortynningsmiddel. Etter fullfort forestrings-reaksjon fjernes opplosningsmidlet ved avdestillering, og esteren renses om så onskes ved konvensjonelle metoder fortrinnsvis ved kromatografering. Det foretrekkes at syrereaktantene ikke holdes lenger i kontakt med diazoalkanet enn nodvendig for å oppnå den onskede forestring for å unngå uonskede endringer i molekylene. Fortrinnsvis er kontakttiden fra 1 til 10 minutter. Diazoalkaner er kjent i faget, eller de kan fremstilles ved metoder som er kjent i faget. Se f.eks. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Vol 8, sider 389 - 39^ (195^).

En alternativ metode til å forestre carboxylgruppen i prostansyrederivatene av formel VIII omfatter omdannelse av den frie syre til det tilsvarende solvsalt med påfolgende omsetning av det erholdte salt med et lavere alkyljodid. Eksempler på egnede jodider er methyljodid, ethyljodid, butyljodid, isobutyljodid, tert.butyljodid og lignende. Solvsaltene fremstilles etter konvensjonelle metoder, f.eks. ved at

man opploser syren i kald fortynnet vandig ammoniakk, avdestillerer overskuddet av ammoniakk ved forminsket trykk og deretter tilsetter den stokiometriske mengde solvnitrat.

Alkanoylerihgen av hydroxygruppen eller -gruppene i prostansyrederivater av formel VIII, hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl og R2 og/eller R^ er hydrogen, utfores ved omsetning av hydroxyfor-bindelsen med et alkanoyleringsmiddel, fortrinnsvis et carboxylsyre-anhydrid, såsom f.eks. anhydridene av alkansyrer. Eksempelvis fåes ved anvendelse av eddiksyreanhydrid det tilsvarende acetat. På tilsvarende måte fåes ved anvendelse av propionsyreanhydrid, smorsyreanhydrid, isosmorsyreanhydrid de tilsvarende alkanoylater.

Alkanoyleringen utfores med fordel ved at man blander hydro-xyforbindelsen og syreanhydridet, fortrinnsvis i nærvær av et tertiært amin såsom pyridin eller triethylamin. Det bor anvendes et vesentlig overskudd av anhydridet, fortrinnsvis fra 10 til 10.000 mol anhydrid pr. mol av den som reaktant brukte hydroxyforbindelse. Overskuddet av anhydrid tjener som et reaksjonsfortynningsmiddel og opplosningsmiddel. Et inert organisk fortynningsmiddel, f.eks. dioxan, kan tilsettes. Det foretrekkes å anvende tilstrekkelig meget av det tertiære amin til å noytralisere carboxylsyren som dannes under reaksjonen, såvel som eventuelle frie carboxylgrupper som er tilstede i den som reaktant anvendte hydroxyforbindelse.

Alkanoyleringsreaksjonen utfores fortrinnsvis i området fra ' 0 til 100° C. Den nodvendige reaksjonstid vil være avhengig av faktorer såsom reaksjonstemperaturen og arten av anhydridet og det tertiære amin som benyttes som reaktanter. Ved anvendelse av eddiksyreanhydrid, pyridin og en reaksjonstemperatur på 25° C bor man anvende en reaksjonstid fra 12 til 2h timer.

Det alkanoylerte produkt isoleres fra reaksjonsblandingen

ved konvensjonelle metoder. Eksempelvis kan overskuddet av anhydrid spaltes med vann, og den erholdte blanding surgjores og deretter ekstraheres med et opplosningsmiddel såsom diethylether. Det onskede alkanoyl vil vanligvis ekstraheres av etheren og kan gjenvinnes fra denne vedinndampning. Om onskes, kan alkanoylet renses etter konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatografering.

Prostansyrederivatene av formel VIII hvor R, er hydrogen, kan overfores til i farmakologisk henseende akseptable salter ved nøy-tralisering med passende mengder av den tilsvarende uorganiske eller organiske base. Eksempler på slike salter er de salter hvor de ovenfor angitte kationer inngår. Disse omdannelser kan utfores etter en rekke metoder som er kjent i faget og som er generelt anvendbare for fremstilling av uorganiske salter, dvs. metall- eller ammoniumsalter, aminsalter, syreaddisjonssalter og kvartære ammoniumsalter. Valget av metode vil avhenge delvis av ppploselighetsegenskapene av det salt som skal fremstilles. Når det skal fremstilles uorganiske salter, er det vanligvis hensiktsmessig å opplose prostansyrederivatet i vann som inneholder den stokiometriske mengde av et hydroxyd, carbonat eller bicarbonat svarende til det onskede uorganiske salt. Eksempelvis gir sådan anvendelse av natriumhydroxyd, natriumcarbonat eller natriumbicarbonat en opplosning av natriumsaltet av prostansyrederivatet. Avdestillering av vannet eller tilsetning av et med vann blandbart opplosningsmiddel av moderat polaritet, f.eks. en lavere alkanol eller et lavere alkanon, gir det faste uorganiske salt, dersom denne form er onsket.

For å danne ,et aminsalt kan prostansyrederivatet opploses i et passende opplosningsmiddel av enten moderat eller lav polaritet. Eksempler på de forstnevnte er ethanol, aceton og ethylacetat. Eksempler på de sistnevnte er diethylether og benzen. I det minste en stokiometrisk mengde av aminet som svarer til det onskede kation, tilsettes deretter til denne opplosning. Dersom det erholdte salt ikke utfelles, kan det vanligvis fåes i fast form ved tilsetning av et blandbart fortynningsmiddel av lav polaritet eller ved inndampning. Dersom aminet er relativt flyktig, kan eventuelt overskudd lett' fjernes ved avdestillering. Det foretrekkes å anvende stokiometriske mengder av de mindre flyktige aminer.

Salter hvor kationet er kvartært ammonium fremstilles ved at man blander prostansyrederivatet med den stokiometriske mengde av det tilsvarende kvartære ammoniumhydroxyd i vandig-opplosning med på-følgende avdestillering av vannet.

Prostansyrederivatene av formel Via som anvendes som utgangs-materlale ved analogifremgangsmåten ifolge oppfinnelsen-, kan fremstilles ved at et prostansyrederivat av den generelle formel:

hvor Rp er hydrogen eller lavere alkanoyl, FU er hydrogen eller lavere alkyl, og X er -CH"2CH2- eller trans -CH=CH-, bringes i kontakt med hydrogen og en hydrogeneringskatalysator, og en erholdt forbindelse hvor R2 er hydrogen, om onskes eller om nodvendig alkanoyleres på i og for seg kjent måte, og/eller en erholdt forbindelse, hvor R2 er hydrogen men skal være lavere alkyl, forestres på i og for seg kjent måte.

Når en molekvivalent av en reaktant av formel Xlla hvor X er trans -CH=CH-, bringes i kontakt med ca. 1 molekvivalent hydrogen, fåes der en blanding av produkter av formel Via, nemlig en forbindelse av formel Via hvor X er -CH2CH2- og en forbindelse av formel Via hvor X er trans -CH=CH-. Når der anvendes en vesentlig storre mengde hydrogen enn en molekvivalent., kan bare produktet av formel Via hvor X er -CF^CR^-, isoleres. Når R2 og/eller R^ i utgangsmaterialet av formel Xlla inneholder olefinisk eller acetylenisk umettethet, må en passende storre mengde hydrogen anvendes.

Palladiumkatalysatorer, spesielt på en kullbærer, foretrekkes for denne katalyserte hydrogenering. Det foretrekkes også at hydrogeneringen utfores i nærvær av et inert flytende fortynningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol, dioxan, ethylacetat og lignende. Det foretrekkes å anvende hydrogeneringstrykk i området fra ca. atmosfære-trykk til ca. 3,5 kg/cm 2 og hydrogeneringstemperaturer i området fra 10° til 100° C.

Produktet eller blandingen av produkter av formel Via kan isoleres etter kjente metoder, f.eks. ved fraskillelse av katalysatoren ved filtrering og påfolgende avdestillering av opplosningsmidlet. Produktet kan deretter renses, fortrinnsvis ved kromatografering. Kromatografering kan også anvendes for å separere blandingen av produkter av formel Via som kan fåes ved denne hydrogenering, i de to onskede komponenter, dvs. de komponenter hvor X i formel Via er henholdsvis -CH^CEL,- eller trans -CH=CH-, Kiselsyregel og diatome-jord er særlig foretrukne som faste kromatograferingsmaterialer. Forbindelser av formel Via hvor X er -C^CR^-, er vanligvis mindre polar enn forbindelsen av formel Via hvor X er trans -CH=CH- og har ten-dens til å elueres hurtigere fra kromatograferingssoyler enn den sistnevnte forbindelse.

Prostansyrederivatene av formel Via hvor B.^ og/eller R^ er hydrogen, kan overfores til forskjellige typer estere på samme måte som beskwet ovenfor for forbindelsene av formel VIII.

Prostansyrederivatene av formel Xlla kan i sin tur fremstilles ved at et prostansyrederivat av den generelle formel:

hvor B-2J og X har de ovenfor angitte betydninger, behandles med en carboxylsyre og omsetningen fortsettes inntil en vesentlig andel av reaktanten av formel XIII er overfort til forbindelsen av formel Xlla.

Ennskjont praktisk talt enhver carboxylsyre kan anvendes

ved fremstillingen av forbindelsene av formel Xlla, foretrekkes det å anvende en lavere alkansyre. Spesielt foretrukket som reaktant er eddiksyre.

Det er ofte fordelaktig, spesielt når der anvendes lavere alkansyrer såsom eddiksyre, å tilsette en liten mengde vann til reaks jonsblandingen, fortrinnsvis omtrent fra 1 til 25 vekt% av syrereagenset. Av grunner som ikke er fullt ut klarlagt, synes vannet å aksellerere reaksjone n og å forårsake dannelse av bedre utbytter av renere produkt. Dette er spesielt tilfellet når R2 og R^ er hydrogen i det som reaktant anvendte prostansyrederivat av formel XIII.

Den mengde carboxylsyrereagens som anvendes, er ikke av vesentlig betydning, ennskjont det vanligvis er fadelaktig å anvende minst en molekvivalent av syrereagenset pr. molekvivalent av det som reaktant anvendte prostansyrederivat av formel XIII. Det foretrekkes å anvende et vesentlig overskudd av carboxylsyrereagenset, f.eks. omtrent fra 5 til 5000 molekvivalenter, eller endog mer, pr. molekvivalent av reaktanten av formel XIII, spesielt når carboxylsyrereagenset er tilstrekkelig flyktig til at det kan fjernes ved fordampning eller destillasjon ved forminsket trykk.

Når carboxylsyrereaktanten er en væske ved reaksjonstemperatur, kan overskudd av syre virke som en reaksjonsfortynner. Det kan også tilsettes et inert fortynningsmiddel, og anvendelsen av et sådant foretrekkes når syrereaktanten er et fast stoff ved reaksjonstemperaturen. Eksempler på egnede inerte fortynningsmidler er lavere alkanoler, f.eks. ethanol og butanol; lavere-alkyl-lavere alkanoater, f.eks. ethylacetat og methylbutyrat; lavere alkanoner, f.eks. aceton og diethylketon; dioxan; dialkylformamider, f.eks. dimethylformamid; dialkylsulfoxyder, f.eks. dimethylsulfoxyd; og lignende*

Den foretrukne reaksjonstemperatur er i området fra <>>+0o til 150° C. Spesielt foretrukket er området fra 50° til 100° C. Den tid som er nodvendig for å overfore en vesentlig andel av reaktanten av formel XIII til prostansyrederivatet av formel Xlla vil være avhengig av faktorer såsom reaksjonstemperaturen, arte<p> av Rj, R^, og X i reaktanten av formel XIII, arten og mengden av carboxylsyrereagenset og arten og mengden av fortynningsmidlet, dersom et sådant anvendes. Når det anvendes eddiksyre inneholdende 10 vektfo vann sammen med en reaktant av formel XIII hvor X er -CR"2-CH2- og R2 og R^ begge er hydrogen, gir oppvarmning ved 60° C i 18 timer tilfredsstillende resul-tater.

Utgangsmaterialene av formel Xlla er vanligvis mindre polare enn reaktantene av formel XIII og forbindelsene kan derfor lett skilles fra hverandre ved kromatografering, fortrinnsvis ved tynnskiktkromatografering, f.eks. ved fremgangsmåten etter Green et al., J. Lipid Research 5? H7, (196*0 . Når eksempelvis R2 og R^ i en forbindelse av formelen XIII begge er hydrogen, gir tynnskiktkromatografering på kiselsyregel med en blanding av eddiksyre, methanol og kloroform i mengdeforholdet 5:5:90 på volumbasis en tilfredsstillende separasjon.

Ved denne tynnskiktkromatografering kan forlopet av fremgangsmåten ved fremstillingen av utgangsmaterialene Xlla lett folges ved å observere den gradvise tilsynekomst av det onskede produkt av formel Xlla og den gradvise forsvinnen av reaktanten av formel XIII på tynnskiktkromatogrammer. Små.alikvotdeler av reaksjonsblandingen kan taes ut under reaksjonen. Når en kromatografisk flekk svarende til reaktanten,av formel XIII ikke lenger forekommer,. er reaksjonen fullfort.

Prostansyrederivatet av formel Xlla kan om onskes isoleres fra reaks jonsblandingen ved konvensjonelle metoder, f. eks., ved avdestillering av fortynningsmidlet eller overskuddet av carboxylsyre, dersom den sistnevnte er tilstrekkelig flyktig, eller ved konvensjonell kromatograf ering eller selektiv ekstraksjon. Prostansyrederivatet. av formel Xlla kan også om onskes renses ytterligere ved konvensjonelle metoder, fortrinnsvis ved kromatograf ering.

Prostansyrederivater av formel XIII er kjent i faget,, eller de kan fremstilles etter metoder som er velkjente i faget, se f.eks. Samuelsson, Angew. Chem. Inter. Ed. Eng. h k- 10 (1965) og publikasjoner det er henvist til deri. Forbindelsen av formel XIII hvor R2 og R^ begge er hydrogen og X er trans -CH=CH-, er kjent .som prostaglandin E-^

(PGE-O.

Nedenfor illustreres fremstillingen av en forbindelse av formel Xlla.

Fremstilling av l5- hydroxy- 9- oxaprosta- 10, trans- 13- diensyre

En opplosning av 100 mg lia,l5-dihydroxy-9-oxaprosta-trans-13-ensyre i en blanding av 9 ml eddiksyre og 1 ml vann ble oppvarmet i 18 timer ved 60° C. Reaksjonsforlopet ble fulgt ved testing av ut-tatte alikvotdeler ved tynnskiktkromatografering på kiselsyregel under anvendelse av eddiksyre-methanol-kloroform i volumforholdet 5:5:90. Produktet er mindre polart enn reaktanten.

Etter fullfort reaksjon ble reaksjonsblandingen inndampet ved forminsket trykk. Residuet ble opplost i en blanding av like volum-deler diethylether og vann. Diethyletherskiktet ble fraskilt, torret med vannfritt natriumsulfat og inndampet ved redusert trykk, hvorved det ble erholdt 89 mg praktisk talt ren l5-hydroxy-9-oxo-prosta-10,-trans-13-diensyre.

Absorpsjon i det ultrafiolette område:

(ethanolopplosning (218 m/i)..

Absorpsjon i det infrardde område:

(hovedbånd, mineraloljeforstyrrelser) 3^00, 26<1>+0, 1700, 1580, 1180 cm"<1>.

Tynnskiktkromatografering:

En enkel flekk med R^ 0,6 under anvendelse av det ovennevnte opplosningsmiddelsystem.

Kjernemagnetisk resonansspektrum:

Spektret viste to dubletter sentrert ved 6,17 og 7,52 ,

en kompleks multiplett sentrert ved 5-6 , og to multipletter sentrert ved *+,l og 3,25 . Spektret ble tatt opp med et Varian A-60 spektrofotometer under anvendelse av en deuterokloroformopplosning og tetramethylsilan som intern standard.

På tilsvarende måte kan f.eks. methyl-l5-hydroxy-9-oxaprosta-10-trans-13-dienoat fremstilles ved istedenfor lia,l5-dihydroxy-9-oxaprosta-trans-13-ensyre å starte med methyl-lla,l5-dihydroxy-9-oxaprosta-trans-13-enoat.

Nedenfor illustretes fremstillingen av et par av utgangsmaterialene av formel Via som benyttes ved analogifremgangsmåten ifolge oppfinnelsen.

Fremstilling av methyl-l5-hydroxy-9-oxoprostanoat og rnethyl-15-hydroxy- 9- oxoprosta- trans- 13- enoat

Fn opplosning av ^00 mg methyl-l5-hydroxy-9-oxoprosta-10,trans-13-dienoat i 25 ml ethylacetat ble rystet med hydrogen ved omtrent 1 atmosfæres trykk i nærvær av 5 % palladium på trekull. Omtrent 50 mg av palladiumkatalysatoren var tilstede ved start. Ytterligere katalysator ble tilsat<1-> to ganger under hydrogeneringen (den totale mengde katalysator var 125 mg). Etter ca. IhO minutter var 28 ml hydrogen absorbert (1 molekvivalent var 2h ml). Hydrogeneringen ble stoppet, og katalysatoren ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble inndampet, hvorved man fikk et gummiaktig residuum som ble kromatografert på en 25 g's soyle av kiselsyregel (0,05 - 0,2 mm kromatogra-feringskvalitet) tilberedt i 20 %- ig ethylacetatcyclohexan, idet det forst ble eulert med 250 ml 20 %- ig og deretter med 350 ml 33 %- ig ethylacetat i cyclohexan. Det ble oppsamlet fraksjoner a 35 ml. De siste eluater hvor det ble brukt 20 %- ig ethylacetat, ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk 220 mg av et residuum som ved absorpsjon i det infrarode område ikke viser noen 10,11-dobbeltbinding (ved 1590 cm -1 ) og en forminsket 13,l<1>+-dobbeltbinding (ved 970 cm -1). Det sistnevnte residuum ble kromatografert på 25 g magnesiumtrisilikat (60 - 100 mesh "Florisil") og eluert med 5 % aceton i en blanding av isomere hexaner, ("Skellysolve B"). Det ble oppsamlet 50 ml's fraksjoner. Fraksjoner 8-10 ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk hovedsakelig rent methyl-l5-hydroxy-9-oxoprostanoat. Det ble oppnådd en eneste flekk med FU 0,55 ved tynnskiktkromatografering på kiselsyregel under anvendelse av ethylacetatcyclohexan (50 : 50) som opplosningsmiddelsystem. Det var ingen signifikant absorpsjon i det ultrafiolette område og ingen absorpsjon i det infrarode område ved 970 cm-"'" og 1590 cm<-1>. Det kjernemagnetiske resonansspektrum viste ingen topp svarende til vinylprotoner men derimot en topp ved 53 cp.a. svarende til C-20-methyl-gruppen.

Eluatfraksjoner 11 - 18 fra det ovenfor beskrevne kromatogram ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk et residuum som ble kromatografert på magnesiumtrisilikat og eluert med 5 % aceton i en blanding av isomere hexaner. Det ble oppsamlet 25 ml's fraksjoner. Fraksjoner 5-8 fra det sistnevnte kromatogram ble slått sammen og inndampet, hvorved man "fikk ytterligere mengder hovedsakelig rent methyl-l5-hydroxy-9-oxoprostanoat (den totale mengde var 117 mg). Fraksjoner 11 - 15 fra det sistnevnte kromatogram ble slått sammen

og inndampet, hvorved man fikk 17 mg hovedsakelig rent methyl-15-

hydroxy-9-oxoprosta-trans-13-enoat. Det ble oppnådd en enkelt flekk med R.£ 0,^-9 ved tynnskiktkromatografering på kiselsyregel under anvendelse av ethylacetatcyclohexan (50 : 50) som opplosningsmiddelsystem. Det var ingen signifikant absorpsjon i det ultrafiolette område, mens der i det infrarode område var absorpsjon ved 970 cm" men ikke ved 1590 cm-1.

De folgende eksempler illustrerer fremstillingen av noen av

de nye terapeutisk virksomme prostansyrederivater av formel VIII.-Eksempel 1

9, 15- Dihydroxyprostansyre

En suspensjon av 900 mg natriumborhydrid i 100 ml methanol ved ca. 5 - 10° C ble tilsatt gradvis, under omroring og i lopet av 2 minutter, til en opplosning av 300 mg l5-hydroxy-9-oxoprostansyre i 30 ml methanol ved ca. 0 - 5° C. Omroringen ble fortsatt ved 0 -

5° C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter tillatt å anta en temperatur på 25° C og ble omrort ved denne temperatur i 1 time. Den erholdte blanding ble deretter konsentrert ved inndampning til 2/3 av sitt opprinnelige volum, blandet med 25 ml vann og inndampet videre for å fjerne methanolen. Den erholdte vandige opplosning ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert tre ganger med diethylether. Diethyletherekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, torret og inndampet, hvorved det ble erholdt 250 mg 9,15-dihydroxy-prosta-nsyre i form av et delvis krystallinsk residuum.

En liten mengde av 9,15-dihydroprostansyren ble underkastet tynnskiktkromatografering på kiselsyregel under anvendelse av methanol-eddiksyre-kloroform (5:5:90) som opplosningsmiddelsystem. To blå-grå flekker av omtrent samme storrelse og intensitet som ble oppnådd ved oppvarmning av tynnskiktkromatogrammet med konsentrert svovelsyre, viste tilstedeværelsen av to isomere (epimere) 9,15-dihydroxy-prostansyrer i omtrent samme mengder.

Blandingen av de isomere syrer ble underkastet fordelingskro-matografering med invertert fase på silanert diatome-jord ("Gas Chrom CLZ" 100/200 mesh, et produkt fra Applied Science Labs., State College, Pa.), under anvendelse av methanol-vann (516 ml - 68<*>+ ml) som den mobile fase og isooctanol-kloroform (60 ml - 60 ml) som den stasjonære fase. Soylematerialet (50 g) ble blandet med >+5 ml av den stasjonære fase og ble deretter pakket i soyleform som en oppslemning med mobil fase. Blandingen av isomere 9,15-dihydroxy-prostansyrer ble opplost i 15 ml stasjonær fase og blandet med ytterligere 12 g av

0 sbylematerialet, og den erholdte oppsleraning ble heldt opp i soylen. Soylen ble deretter eluert med mobil fase, idet det ble oppsamlet

50 ml's fraksjoner av eluatet.

Eluatf raks joner 13 - 1<*>+ ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk hovedsakelig ren 93,15-dihydroxyprostansyre. Eluatfraksjoner 28 - 37 ble slått sammen og inndampet, hvorved man fikk hovedsakelig ren 9a,15-dihydroxyprostansyre.

Eksempel 2

Methyl- 9, 15- dihydroxyprostanoat

2 mg hovedsakelig ren 9,15-dihydroxyprostansyre ble opplost i en blanding av methanol og diethylether. En diethyletheropplosning av diazomethan (ca. 200 mg) ble tilsatt, og blandingen ble tillatt a sta ved ca. 25 C i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til torrhet, hvorved man fikk methyl-9,15-dihydroxyprostanoat.

Eksempel 3

Methyl- 9, 15- diaeetoxyprostanoat

2 rag methyl-9,15-dihydroxyprostanoat ble blandet med 0,5 ml eddiksyreanhydrid og 0,5 ml pyridin. Den erholdte blanding ble tillatt å stå ved 25° C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter kjolt med is, fortynnet med vann og surgjort med fortynnet saltsyre til pH 1. Denne blanding ble så ekstrahert tre ganger med diethylether. Diethyletherekstraktene ble slått sammen og vasket i rekke-folge med fortynnet vandig saltsyre, fortynnet natriumbicarbonatopp-lbsning og vann. Etheren ble deretter avdestillert, hvorved man fikk methyl-9,15-diacetoxyprostanoat.

Eksempel h

Natrium- 9, 15- dihydroxyprostanoat

2 mg praktisk talt ren 9,15-dihydroxyprostansyre ble opplost i 3 ml av en blanding av vann og ethanol (1:1). Opplbsningen ble. kjblt til ca. 10° C og ble nøytralisert med en ekvivalent mengde 0,1 N vandig natriumhydroxyopplosning. Ved inndampning til torrhet ble det oppnådd hovedsakelig rent natrium-9,l5-dihydroxyprostahoat.

Eksempel 5

Reduksjon av PGE-methylester med lithiumaluminium-(tri--tert. butoxy) - hydrid

Til en omrort losning av 0,50 g (0,00136 mol) PGE-^-methylester (fra PGE-^ og diazomethan) i 10 ml tetrahydrofuran ble det tilsatt en suspensjon av 1,27 g LIAl(0Bu)^H i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrort i 2 timer ved romtemperatur, under hvilket tids-rom det ble konstatert fra tynnskiktkromatografi at ureagert utgangs-materiale fremdeles var tilstede. Ytterligere 0,25 g reduksjonsmiddel ble tilsatt, og omroringen fortsatt over natten. Blandingen ble deretter konsentrert til 1/3 volum, fortynnet med vann, surgjort med fortynnet saltsyre til pH 2, og produktet ble så ekstrahert i ethylacetat. Fordampning av de vaskede og torrede ekstrakter ga 0,58 g, som ble kromatografert over 50 g silica gel. Kolonnen ble utvasket med 50, 75 og 100 % ethylacetat/Skellysolve B og med 5 % methanol i ethylacetat som ga 198 mg (^-0 %) uren PGFla-methylester og 235 mg ( h7 %) uren PGF-^p-methylester.

V >

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virk-o somme prostansyrederivater av formelen:

   hvor R-^ er hydrogen eller lavere alkyl eller et i farmakologisk henseende akseptabelt kation, R2 er hydrogen eller lavere alkanoyl, R^ er hydrogen eller lavere alkanoyl, med den begrensning at dersom R^ er lavere alkanoyl, er R2 det også, og symbolet /ny gir uttrykk for a- eller (3-konf iguras jon av OH-gruppen ved C-9, karakterisert ved at en forbindelse av formelen: hvor X er -CH2-CR"2- eller trans -011=011-5 B.^ har den ovenfor angitte betydning, og R^ er hydrogen eller lavere alkyl, omsettes med natriumborhydrid, kaliumborhydrid eller lithiumaluminium-(tri-tert.butoxy)-hydrid, og en erholdt forbindelse av formel VIII hvor R2 og/eller R^ er hydrogen, om nbdvendig alkanoyleres på I og for seg kjent måte, og/eller en erholat forbindelse hvor R-^ er hydrogen, men skal være lavere alkyl, forestrés på i og for seg kjent måte, eller en forbindelse hvor R-^ er hydrogen, eventuelt på i og for seg kjent måte overfores til et i farmakologisk henseende akseptabelt salt.