NO128496B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridyl-oksazoler.

Gjenstanden for oppfinnelsen er fremstilling av 2-pyridyl-oksazoler og deres

salter. De nye oksazoler kan i de to heterocykliske ringer som substituenter ha lavere

alkylrester, særlig metyl. Oksazolresten kan

være forbundet med pyridinkjernen i dens

stillinger 2, 3 eller 4.

De nye forbindelser har verdifulle far-makologiske egenskaper, således er de'

analgetisk virksomme. De kan anvendes

som legemiddel, fremfor alt som analge-tika. Særlig verdifull er 2-pyridyl-(2')-ok-sazol med formelen

samt dens salter.

2-pyridyl-oksazolene fremstilles etter

i og for seg kjente fremgangsmåter til

fremstilling av 2-substituerte oksazoler.

Fortrinsvis går man frem således at man

kondenserer a- (N- [pyridyl- metyliden ] -

amino)-aldehyd- eller -ketonacetaler under oksyderende betingelser intramolekylært. Som oksyderende kondensasjonsmid-del tar man hensiktsmessig fosforpentoksyd i konsentrert svovelsyre.

En annen fremgangsmåte består deri at

man intramolekylært kondenserer a-(pyri-doyl-amino)-aldehyder eller -ketoner, som

i a-stilling til karbonylgruppen og ved

amin-nitrogenet har hver et hydrogen-. atom, slik som f. eks. pyridoyl-aminometyl-ketoner, eller deres funksjonelle deriva-ter, fortrinnsvis i nærvær av kondensa-sjonsmidler, slik som svovelsyre eller, fos-forpentaklorid.

De nevnte reaksjoner utføres på i og for seg kjent måte, fortrinsvis ved forhøyet temperatur i nærvær eller fravær av for-tynningsmidler og/eller kondensasjonsmid-ler, i åpent eller lukket kar.

Alt etter arbeidsmåten får man de nye forbindelser i form av de frie baser eller som salter. Av de siste kan basene frigjøres på vanlig måte, f. eks. ved behandling med alkalier. Av de frie baser kan man som vanlig fremstille saltene, f. eks. ved om-setning med de tilsvarende syrer, slik som f. eks. saltene av halogenvannstoff-syre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, perklorsyre, alifatiske, aromatiske eller heterocykliske karbon- eller sulfonsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, ok-salsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, ep-lesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, ok-symaleinsyre, dioksymaleinsyre, pyrodrue-syre, fenyleddiksyre, benzoesyre, p-amino-benzoesyre, antranilsyre, p-oksybenzoesyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, metansul-fonsyre, etansulfonsyre, oksyetansulfon-syre, etylensulfonsyre, toluolsulfonsyre, naftalinsulfonsyre.

Utgangsstoffene er kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Fortrinsvis anvender man slike som fører til de til å begynne med beskrevne 2-pyridyl-oksazoler.

Oppfinnelsen beskrives nærmere i de følgende eksempler. Temperaturene er an-gitt i Celsius-grader.

Eksempel 1:

10 g N-[pyridyl-(2)-metyliden]-amino- acetaldehyd-dietylacetal lar man dryppe langsomt under omrøring ved 0° C til 42 cm<3> konsentrert svovelsyre. Blandingen farges mørkegul. Under god avkjøling inn-føres deretter langsomt 17 g fosforpentoksyd. Den dannede blanding opphetes i 20 minutter til 120° C. Deretter lar man av-kjøle og heller den mørke reaksjonsblan-ding på ca. 500 g is. Etter nøytralisasjon med konsentrert vandig ammoniakk under avkjøling behandles flere ganger varmt med aktivt kull, og det brunlige filtrat un-derkastes dampdestillasjion. Det erholdte destillat (ca. 3 liter) inndampes i vakuum til ca. 500 cm<3>, mettes med pottaske og ekstraheres natten over med eter i Kutscher-Steudel-apparat. Den brunlige olje som blir tilbake ved inndampning av den tørkede eteriske fase destilleres i høyvakuum. Ved 70—75° C/0,1 mm går det over en fargeløs olje, som er ren 2-pyridyl-(2')-oksazol med formelen

Forbindelsen danner et monopikrat, som etter flere gangers krystallisasjon fra etanol smelter ved 165—167° C.

Det dietylacetal som ble anvendt som utgangsstoff kan fåes som følger: 29,5 g friskt destillert bromacetalde-hyd-dietylacetyl (kokepunkt 80—81° C/12

mm) tilsettes ca. 150 cm<3> flytende ammoniakk og opphetes 6 timer ved 110° C/80

atm. i rysteautoklav. Etter avkjøling, åp-ning og fordampning av ammoniakken, opptar man med mettet pottaske-oppløs-ning, og ekstraherer natten over med eter i Kutscher-Steudel-apparat. Den eteriske fase tørkes med natriumsulfat og fraksjo-neres over en liten Vigreux-kolonne. Man få således amimo-acetaldehyd-dietylacetal (kokepunkt 54—57° C/12 mm). Det gir med alkoholisk pikrinsyre et pikrat med smelte-punkt 140—142° C.

10 g av dette acetal oppvarmes i destil-lasjonskolben med 8 g friskt destillert py-ridin-2-aldehyd med kokepunkt 62—63°C/ 13 mm i 30 minutter på oljebad til 110° C, og det frigjorte vann avdestilleres. Deretter fjernes det siste vannspor ved 100° C/ 12 mm, og resten destilleres i høyvakuum. Man får således N-[pyridyl-(2) -metyliden] -amino-acetaldehyd-dietylacetal i

form av en gulaktig olje med kokepunkt 109—114° C/0,5 mm.

Eksempel 2.

15 g N-[6-metyl-pyridyl-(2)-metyliden] -amino-acetaldehyd-dietylacetal set-tes dråpevis ved -^5—0° C under omrøring til 86 cm<3> konsentrert svovelsyre. Denne blanding drypper man eventuelt under omrøring ved -^5—0° C, til 36 g fosforpentoksyd og 10 cm<3> konsentrert svovelsyre, og oppvarmer 1 time under omrøring ved 130° C. Etter avkjøling heller man det mørkebrune reaksjonsprodukt på is, gjør alkalisk med konsentrert ammoniakk og destillerer med vanndamp. Destillatet (ca. 2 liter) ansyrer man med konsentrert saltsyre, hvorved oppløsningen ikke skal oppvarmes for sterkt, inndamper i vakuum, metter med pottaske og ekstraherer i en Kutscher-Steudel-apparatur med eter. Eteroppløsningen tørkes og inndampes. Resten destilleres i kulerør ved 60° C/0,1 mm Hg. Det således erholdte 2-[6'-metyl-pyridyl-(2')]-oksazol med formelen

smelter, omkrystallisert fra eter-petrol-eter ved 55—57° C. Det er oppløselig i eter, alkohol og vann.

Utgangsstoff et fås som følger:

10,2 g (0,1 mol) 6-metyl-pyridin-2-aldehyd opphetes med tilbakeløpskjøler med 11,2 g (0,11 mol) amino-acetaldehyd-dietylacetal i 2 timer til 120—130° C. Det mørkebrune reaksjonsprodukt destilleres ved 95—96° C/0,04 mm Hg. Gjentatt destil-lasjon ved 60—63° C/0,05 mm Hg i kulerør gir N-[6-metyl-pyridyl-(2)-metyliden]-amino-acetaldehyd-dietylacetal som en nesten fargeløs olje.

Eksempel 3.

5 g amino-acetaldehyd-dietylacetal oppvarmes med 4 g isonikotinaldehyd i 1 time til 150° C. Det dannede vann avdestilleres derved kontinuerlig i vakuum. Man får 8,5 g nesten fargeløs azometinbase. 5 g av dette lar man dryppe ved -^10° C til 20 cm<3> konsentrert svovelsyre. Blandingen

tilsettes deretter under god avkjøling en oppløsning av 8 g fosforpentoksyd i litt svovelsyre og oppvarmes deretter langsomt sluttelig til 150° C. Etter 1 time lar man avkjøle, tilsetter is og nøytraliserer med konsentrert ammoniakk. Den svakt alka-liske oppløsning vanndampdestilleres. Destillatet av 3 liter innstiller man med kon-

sentrert saltsyre på pH 3—4, inndamper i vakuum til ca. 200 cm<3>, metter med pottaske og ekstraherer 24 timer kontinuerlig med eter. Resten (1 g) av den tørre eter-fase krystalliserer man ved avrivning. Etter omkrystallisasjonen fra isopropyleter smelter det erholdte 2-pyridyl-(4')-oksa-zol med formelen:

ved 154—155° C.

Ved nøyaktig analog fremgangsmåte får man ved anvendelse av nikotinaldehyd i 43 pst.-ig utbytte den isomere 2-pyridyl-(3')-oksazol med formelen:

Eksempel 4: 5 g pikolinsyre-cyanmetylester blandes med 1,9 g amino-acetaldehyd-dietylacetal og 1 cm<3> trietylamin under avkjøling. Re-aksjonen, som straks setter i gang, gjøres fullstendig ved 1 times digerering på vann-bad. Den brunlige blanding opptas i 2-nor-mal saltsyre, avfarges med kull, mettes med pottaske og ekstraheres med kloroform. Resten fra den organiske ekstrakt (2 g) går fargeløst over ved ca. 100° C/0,01 mm (kuler ør).

Det således erholdte pikolinoylamino-acetaldehyd-dietylacetal omsettes nøyaktig ifølge den forskrift som er gitt i eksempel

Claims (2)

1. 3 med konsentrert svovelsyre og fosforpentoksyd. Man får en gulaktig olje, hvorfra det fåes et krystallisert pikrat med smelte-punkt 165—167° C. Det er identisk med det ifølge eksempel 1 tilberedte 2-pyridyl-(2')-oksazol-pikrat. 1. Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 2-pyridyl-oksazoler med den generelle formel

   hvori begge heterocykliske ringer kan være usubstituert eller substituert med lavere alkylgrupper, særlig metyl, og deres salter, karakterisert ved at man intramolekylært kondenserer a- (N- [pyridyl-mety liden ] - amino)-aldehyd- eller -keton-acetaler under oksyderende betingelser eller ved at man intramolekylært kondenserer ct-(py-ridoyl-amino)-aldehyder eller -ketoner som har et vannstoffatom i a-stilling i for-hold til karbonylgruppen og ved amino-kvelstoffet, eller deres funksjonelle deri-vater, og om ønskes overfører de erholdte forbindelser til syreaddisjonssalter.
2. 2. Fremgangsmåte ifølge påstand 1, karakterisert ved at man utfører den in-tramolekylære kondensasjon med svovelsyre i nærvær av fosforpentoksyd.