NO129909B - - Google Patents

Description

karboksylsyre avledet blandet anhydrid og isolerer det dannede penicillin på vanlig måte.

Foruten de kjemiske er- det også utarbeidet enzymatiske acyleringsfremgangsmåter for 6-APS /_~DAS 1.149.361, DAS .1.151 .803,Naturwissenschaften 47, side .46,9..(1960>7.;. Disse fremgangsmåter er basert på den iakttagelse at 6-APS i nærvær av egnede bakterie-celler resp. i nærvær av enzympreparatér fra disse...celler kanracyleres i 6"-stilling, når man til blandingen setter karboksyl sy re r elter karboksylsyrederivater, som estere, tioestere, amider eller N-acylaminosyré. .I---henhold til en artikkel .av Galat og Elion (J.Am.

Chem.Soc. 65_ (1943), 1566-1567) acyleres aminer ved at man sammen-smelter deres'salter, f.eks. hydrokloridét" med organiske syreamider. Ved denne fremgangsmåte er det nødvendig med høyere temperaturer. Dette må imidlertid omhyggelig unngåes i penicillin-kjemien, da penicillihgrunnstrukturen er for termolabil-.

Videre er det å bemerke at i arbeidet med aminer er det imidlertid ikke tale om aminosyrer, peptider eller forbindelser av denne type. Disse smelter som kjent under spaltning,'og det er følgelig heller ikke underlig at de ovenfor anførte acyleringsreak-sjoner ikke har funnet noen inngang i peptidkjemien. Arbeider man nøyaktig analogt méd■det på side 1567 i ovennevnte-artikkel"omtalte eksempel og smelter tørr 6-aminopenicillansyre i form åv dets hydro-klorid sammen med fenylacetylamid, så får man ikke spor av penicillin G. Anvendbarheten av acyl-saccarin-fremgangsmåten til fremstilling av halvsyntetiske penicilliner beror nettopp på at acylresten

i vandig, miljø allerede overføres ved lave temperaturer.

Det er nå blitt funnet at man kan fremstille 6-acyl-amindpeniclllansyrer også ved at man omsetter 6-APS med N-acyl-" benzosyresulfimider (N-acylsaccariner). Karbon-nitrogenbindingens energiinnhold i en usubstituert karbonamidgruppe er nemlig til-strekkelig for en enzymatisk, imidlertid ikke for en kjemisk acyle-ringsreaksjon, for på grunn av 6-APS-ringsystemets kjente følsomhet kan'denne bare gjennomføres ved lavere temperaburer. Ved substitu-sjonen av amidnitrogenet er det imidlertid mulig å fremstille amider " med vesentlige hpyere' bihdingsenergiinnhold,. idet det som substi-tuenter kommer' i' betraktning slike elektrohtiltrekkende grupper som"videre nedsetter amidnitrogenets i og for seg allerede svake basisitet

1

dppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte til fremstilling av halvsyntetiske 6-acylaminopenicillansyrer, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat man omsetter 6-aminopenicillansyre med N-acylsaccariner med déh generelle formel

hvori acyl betyr resten av en disubstituert eddiksyre.

At det ved de nevnte saccarin-derivater dreier seg om energirike acylforbindelser var tidligere ikke kjent, ennskjønt enkelte representanter for disse grupper i annen forbindelse alle-'rede er syntetisert og beskrevet i litteraturen V Ber. 19, l4po.

(1886), J.Am.Soc. 57, 774 (1935)', Journal Chem.Soc. 1957,.side.' 492-9 37: Saccarinets N-acylderivater er forbindelser med 3 acyl-" rester ved nitrogenatomet. Ved omsetningen med 6-APS overføres bare den sideplaserte acylrest, mens de to ved den heterocykliske ring opptatte syreamidbindinger forblir intakt. Et bevis herfor er at de i eksemplene beskrevne i og for seg kjente penicilliner papir-kromatografisk er identiske og også på grunn av deres bakterie-spektrum med autentiske sammenligningspreparater. De aktive acylderivaters omsetning med 6-APS foregår hensiktsmessig ved værelsetemperatur eller under isavkjøling. Som oppløsningsmiddel kan det anvendes vannfrie, som f.eks. metylenklorid, eller vannholdige, som f.eks. vandig aceton, vandig aceto-nitril, vandig tetrahydrofuran. De herunder dannede penicilliner utvinnes på vanlig måte. De som utgangsmateriale for penicillinsyntesen tjenende aktiverte acylderivater fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av saccarin-kalium med de tilsvarende syreklorider.... Eksempel 1.

a) a-fenoksypropionyl-saccarin.

22,1 g saccarin-kalium'ble suspendert i '100 ml aceton

og kokevarmt blandet dråpevis i en oppløsning av 18 g' d-fenoksy-" propionylklorid og 15 ml aceton. Det ble deretter kokt \ time,

filtrert varmt fra uoppløst og filtratet inndampet. Residuet krystalliserte fra butylacetat/petroleter.

Utbytte: 88% av det teoretiske

Smeltepunkt:'" 140°C (uskarpt)

Beregnet N: 4,24% Funnet N: 4,25%

Beregnet S: 9,67% Funnet.S: 10,00%

Tritrering: 90% av det teoretiske ';

Lipmannprøve: rød fargereaksjon '

b) a-fenoksypropionyl-6-aminopenicillansyre.

2,16 g 6-APS ble under isavkjøling oppløst.i den nød-,

vendige mengde mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og blandet med en acetonisk oppløsning av 5,0 g a-fenoksypropionyl-saccarin under'omrøring. Etter to timers omrøring av reaksjonsblandingen ble det fortynnet med vann, surgjort og etter ekstrahering med butylacetat opparbeidet på vanlig måte. Man.fikk 2,0 g krystalli-

sert kaliumsalt med et innhold på 1219 E pr. mg.

Eksempel 2.

a) a-fenoksybutyrylsaccarin.

Av 22,1 g saccarin-kalium og 20 g a-fenoksybutyrylklorid

analogt eksempel la)....

Utbytte: 85% av det teoretiske

Smeltepunkt: 108°C

Beregnet N: 4,Q6% Funnet N: , .4,12%

Titrering: 95% av det teoretiske.

Lipmanprøve: rød fargereaksjon.

b) a-fenoksybutyryl-6-aminopenicillansyre.

2,l6 g 6-APS og 5,3 g a-fenoksybutyrylsaccarin suspen-

deres i 100 ml metylenklorid, bringes i oppløsning med 2,8 ml trietylamin i 10 ml metanol og omrøres 2 timer ved værelsetempera-

tur. Etter vanlig opparbeidelse får man 1,0 g. propenicillin-

kalium med et innhold på 920 E pr. mg.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av halvsyntetis.ke 6-acylaminopenicillansyrer, karakterisert ved ' at man omsetter 6-aminopenicillansyre med N-acylsaccariner med den generelle formel

   hvori acyl betyr resten av en disubstituert eddiksyre. 6 ) Anførte publikasjoner: J. Munch-Petersen og G. Østrup: Organisk Kemisk Syntese, København 1959, p. 251