DK154760B - Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin Download PDFInfo
- Publication number
- DK154760B DK154760B DK570282A DK570282A DK154760B DK 154760 B DK154760 B DK 154760B DK 570282 A DK570282 A DK 570282A DK 570282 A DK570282 A DK 570282A DK 154760 B DK154760 B DK 154760B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- chlorobenzoyl
- acemetacin
- ester
- methoxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 title description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical class OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 chlorobenzoyl substituent Chemical group 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- MVCJPJUGPQUNSI-UHFFFAOYSA-N oxan-2-yl 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC1CCCCO1 MVCJPJUGPQUNSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- BLALBRWEAJQIIL-UHFFFAOYSA-N [Cl].CC(O)=O Chemical compound [Cl].CC(O)=O BLALBRWEAJQIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 154760 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af acemetacin, der er 1-(p-klor-benzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-acetoxyeddikesyre. Fremgangsmåden følger den i sig selv kendte vej over forestring 5 af 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-eddikesyre med et kloreddikesyrederivat der på karboxylsiden har en beskyttelsesgruppe under efterfølgende afspaltning af beskyttelsesgruppen.
1-(p-Klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-acetoxyed-dikesyre, er i DE offentliggørelsesskrift nr. 22 34 651 be-10 skrevet som en antiflogistisk virkende værdifuld videreudvikling af den længe som antiflogistikum i terapeutisk anvendelse værende 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-eddikesyre, for hvilken den korte betegnelse indometacin har vundet indpas.
15 Som det kan udledes af de systematiske betegnelser for de to nævnte stoffer kan acemetacin fremstilles som et derivat af indometacin, hvilket sker ved forestring af dets karboxylgruppe med glykolsyres a-hydroxylgruppe.
I praksis kan denne reaktion af nærliggende grunde 20 ikke gennemføres på denne måde; glykolsyren må erstattes med en karboxylsyre, som ved α-kulstofatomet i stedet for hydro-xylgruppen fortrinsvis har et kloratom og ved karboxylgruppen en egnet beskyttelsesgruppe. Herved får valget af beskyttelsesgruppen afgørende betydning, idet der under de betingel-25 ser, som man har anvendt til afspaltning af sædvanlige beskyttelsesgrupper, også sker en spaltning af den anden esterbinding i det ønskede produkt og eventuelt påvirkes yderligere strukturelementer i det følsomme molekyle.
Ved den i det nævnte DE offentliggørelsesskrift nr.
30 22 34 651 beskrevne fremgangsmåde har man forsøgt at løse problemet på den måde at man som beskyttelsesgruppe anvendte benzylgruppen, da denne gruppe kan afspaltes hydrogenolytisk under vidtgående skånen af den øvrige struktur.
I det nævnte skrift beskrives der yderligere adgangs-33 veje til acemetacin, som ikke fører over indometacin; alle de der angivne fremgangsmåder har imidlertid det fælles karaktertræk, at en benzylgruppe, der skal beskytte den frem-
DK 154760 B
2 komne karboxylgruppe i det sidste mellemprodukt må afspaltes hydrogenolytisk i et afsluttende fremgangsmådetrin.
Denne type fraspaltning er imidlertid sammenlignet med fx en hydrolyse forbundet med ikke ubetydelige tekniske 5 omkostninger og tilfredsstiller heller ikke med hensyn til resultatet, da klorbenzoylsubstituentens kloratom også afspaltes delvis under de betingelser der skal holdes. Den over en hydrogenolytisk debenzylering førende fremgangsmåde tilfredsstiller åbenbart så lidt, at man som følge heraf har 10 udviklet en fremgangsmåde (jfr. DE offentliggørelsesskrift nr. 29 43 125) til en målrettet opbygning af indolstrukturen, hvor a-(klorbenzoyl)-4-metoxyfenylhydrazin-hydroklorid ved omsætning med laevulinoyloxyeddikesyre omdannes til en hydra-zon og derfra ved ringslutning under ammoniakfraspaltning 15 omdannes til slutproduktet med fri karboxylgruppe.
Den foreliggende opfindelse beror på, at der er fundet en beskyttelsesgruppe, der ved en enkelt hydrolyse kan fjernes under så milde betingelser, at ingen anden binding inden for molekylet angribes og således at fremkomsten af biproduk-20 ter i praksis bortfalder fuldstændig. Denne beskyttelsesgruppe er 3,4-tetrahydropyranylgruppen.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er således ejendommelig ved at man ved hjælp af en syre hydrolyserer 1 — (p— klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-acetoxyeddikesyre-te-25 trahydropyranylester ved en temperatur på højst 60°C. Til hydrolysen har navnlig eddikesyre vist sig at være egnet, i så fald arbejdes der hensigtsmæssigt ved temperaturer under dennes kogepunkt, fx ved 40-60°C.
Fra T.W. Greene "Protective groups in Organic Syn-30 thesis" er det kendt at bruge en tetrahydropyranylgruppe til beskyttelse af en karboxylgruppe. Den tetrahydropyra-nylester, der hydrolyseres til dannelse af acemetacin ved den foreliggende fremgangsmåde, indeholder imidlertid to esterbindinger, og det er overraskende at kun den ønskede 35 binding spaltes, og overraskende at det sure miljø heller ikke beskadiger acemetacins amidbiiiding.
DK 154760 B
3
Den som udgangsstof tjenende hidtil ikke beskrevne 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-acetoxyeddikesyre-tetrahydropyranylester kan vindes ved for fagmanden velkendte 10 metoder ved forestring af 1-(p-klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metyl-indol-3-eddikesyre med tetrahydropyranyl-kloracetat, dvs. kloreddikesyre-tetrahydropyranylesteren. Den sidstnævnte er en hidtil ukendt forbindelse. Dens fremstilling kan imidlertid foregå ved i sig selv kendte fremgangsmåder, der beskrives 15 i detaljer som det første trin i det første af de følgende eksempler på gennemførelse af fremgangsmåden.
Eksempel 1
Formelskema 20 - latrin I ^ 8 r^i
ci-ch2c-oh + ]l I h2so4 ci-CH2-c-a_L^I
25 2_. _trin f-Ocl \:h9-c-oh o f-0cl 35 DMF/50°
kIcoI * 11 Ji_I
CH^O^ ^CH2_(i"0“CH2u"0-ko> + KC1 O o
DK 154760 B
4 iB^trin T~Q-C1 kXX n
CH-,0 CHo-C-0-CHo-C-0_L Λ J
3 2fi 2å ^ coV^V-ci 10 H /E00 1 m»-2-» nrr3
'0Η30^^ ^CH2-^-0-CH2-C00H + [f^J
15 li_Trinj_Kloreddikesyre-tetrahYdro£YranYlester
Til en blanding af 185 g (2,2 mol) 3,4-dihydro-2H-pyran, 200 ml toluen og 0,2 ml koncentreret svovlsyre sættes ved 15°C gråbevis i løbet af 15 minutter under isafkøling en opløsning af 142 g (1,5 mol) kloreddikesyre i 500 ml toluen. Derpå omrøres reaktionsblandingen i 2 timer ved stuetemperatur, der tilsættes til stabilisering 15 g vandfrit kaliumkarbonat og inddampes til fjernelse af letflygtige bestanddele med en rotationsfordamper ved 45°C/vandstrålevakuum. Der opnås 283 g remanens (blanding af tetrahydropyranyl-2 5 esteren og kaliumkarbonat). Udbyttet er kvantitativt beregnet ud fra kloreddikesyre. Før anvendelsen af kloreddikesyre-te-trahydropyranylesteren i det efterfølgende trin kan stabilisatoren fjernes ved filtrering.
30 2. Trin: [1-(ρ-klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol-3-acetoxy- eddikesyre]-tetrahydropyranylester (acemetacin-tetra-_________hydrogyranylester)___________________________________ 107,3 g (0,3 mol) indometacin (1-(p-klorbenzoyl)-5-me-25 toxy-2-metylindol-3-eddikesyre) opløses i 215 ml dimetylformamid og omrøres ved 55°C sammen med 30 g (0,22 mol) vandfrit kaliumkarbonat i løbet af 15 minutter. Derpå tilsættes dråbe-
DK 154760 B
5 vis i løbet af 20 minutter ved den samme temperatur 54 g (0,3 mol) af den i trin 1 vundne kloreddikesyre-tetrahydropyranyl-ester. Efter 1 time tilsættes der yderligere 18 g (0,1 mol) . tetrahydropyranylester og der omrøres i 2 1/2 time ved 55°C.
5 Reaktionsblandingen underkastes derefter hydrolyse ifølge trin 3 uden isolering af acemetacin-tetrahydropyranylesteren.
3. Trin: Acemetacin (l-(p-klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metylindol- _________3-acetoxyeddikesyre)________________________________ i η
Til reaktionsblandingen fra trin 2 sættes 100 ml 98%s eddikesyre og 30 ml vand og der omrøres i 2 timer ved 50°C.
Der køles til 30°C og fortyndes med 220 ml vand indtil begyndende uklarhed hvorpå det rå acemetacin udkrystalliserer efter omrøring natten over ved stuetemperatur. Til rensning 1 3 omkrystalliseres pa passende made de 122 g tørret råvare (94% regnet ud fra det indsatte indometacin), fx i overensstemmelse med det der er angivet i DE offentliggørelsesskrift nr. 29 43 127 ved opløsning i acetone, udfældning af hydratet ved tilsætning af vand og tørring ved 75*^C/8 mbar, hvorved 20 der vindes vandfrit acemetacin med smp. 150-152°C.
Eksempel 2
Acemetacin (1-(4-klorbenzoyl)-5-metoxy-2-metyl-1H-indol-3-25 eddikesyrekarboxymetylester, også betegnet 1-(p-klorben- zoyl)-S-metoxy^-metyl-IH-indol-l-acetoxyeddikesyre)_ I en emaljebelagt stålreaktor med en kapacitet på 500 1 indfyldes der 230 kg acetone. Under en nitrogenatmosfære tilsættes der 40,60 kg indometacin og 14,9 kg kalium-30 karbonat. Blandingen opvarmes derefter under tilbagesvaling til 50-55°C. Ved denne temperatur sættes der langsomt i løbet af 10 minutter 31,10 kg kloreddikesyre-tetrahydropyran-2-yl-ester. Under omrøring tilbagesvales reaktionsblandingen -derpå ved 55°C i 2 timer. Efter afdampning af 130 kg 35 acetone i løbet af ca. 1,5 time tilbagesvales reaktionsblandingen på ny i ca. 5 timer for at fuldføre reaktionen.
Stadig under nitrogenatmosfære afkøles reaktionsblandingen
DK 154760 B
6 derpå til 25°C.
Ved omgivelsernes temperatur, ca. 25°C, tilsættes der en opløsning af 14,80 kg teknisk saltsyre med en koncentration på 32 vægt% i 32,50 kg vand på en sådan måde at 5 dannelsen af CC>2 kontrolleres godt. Når der er etableret en pH-værdi på 2 opvarmes reaktionsblandingen til 35°C og omrøres ved denne temperatur i 2 timer. Efter tilsætning af 57 kg vand hæves temperaturen på ny til 30°C. Når den organiske fase og den vandige fase er vel adskilt fra hinanden 10 kasseres den nedenstående vandige fase. Til den tilbageværende organiske fase (acetonefase) sættes der derefter yderligere 71 kg vand og afkøles til 15°C. Under omrøring af reaktionsblandingen ved 15°C tilsættes der nogle podekrystaller af acemetacin, hvorefter man lader produktet ud-15 krystallisere i løbet af 4 timer ved 15°C. Det faste stof skilles fra væskefasen og vaskes med en blanding af 10 kg acetone og 10 kg vand. Efter tørring vindes der 41 kg svagt gulligt råt acemetacin.
Det vundne råprodukt omkrystalliseres fra 170 kg 20 acetone. Efter vask af de udskilte krystaller med 10 kg acetone i 12 kg vand vindes der hvide krystaller som tørres under vakuum ved 70°C. På denne måde vindes der 31 kg rene grønlig gule acemetacinkrystaller med smp. 152,5°C.
25 30 35
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af l-(p-klorbenzoyl)- 5-metoxy-2-metylindol-3-acetoxyeddikesyre ved spaltning af en ester deraf, kendetegnet ved at 1-(p-klorben- 5 zoyl)-5-metoxy-2-metylLndol-3-acetoxyeddikesyre-tetrahydro- pyranylester hydrolyseres ved en temperatur på højst 60°C ved hjælp af en syre.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man anvender eddikesyre til hydrolysen. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH8306/81A CH653326A5 (de) | 1981-12-28 | 1981-12-28 | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| CH830681 | 1981-12-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK570282A DK570282A (da) | 1983-06-29 |
| DK154760B true DK154760B (da) | 1988-12-19 |
| DK154760C DK154760C (da) | 1989-06-05 |
Family
ID=4338290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK570282A DK154760C (da) | 1981-12-28 | 1982-12-23 | Fremgangsmaade til fremstilling af acemetacin |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4503237A (da) |
| EP (1) | EP0084127B1 (da) |
| JP (1) | JPS58118568A (da) |
| AT (1) | ATE18905T1 (da) |
| CH (1) | CH653326A5 (da) |
| DE (1) | DE3270313D1 (da) |
| DK (1) | DK154760C (da) |
| ES (1) | ES518419A0 (da) |
| FI (1) | FI77445C (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| DE3206885A1 (de) * | 1982-02-26 | 1983-09-15 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
| DE3416895A1 (de) * | 1984-05-08 | 1985-11-14 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von acemetacin |
| DE3443993A1 (de) * | 1984-12-01 | 1986-06-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten und deren verwendung |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA837084A (en) * | 1970-03-17 | Sletzinger Meyer | Method for preparing indolylacetic acid esters | |
| DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
| DE2943125A1 (de) * | 1979-10-25 | 1981-05-14 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Verfahren zur herstellung von 1-(4-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxyessigsaeure |
| CH653326A5 (de) * | 1981-12-28 | 1985-12-31 | Siegfried Ag | Verfahren zur herstellung eines indolderivates. |
| JPS59204172A (ja) * | 1983-04-28 | 1984-11-19 | Kowa Co | アセメタシンの製造法 |
-
1981
- 1981-12-28 CH CH8306/81A patent/CH653326A5/de not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-12-14 AT AT82111622T patent/ATE18905T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 DE DE8282111622T patent/DE3270313D1/de not_active Expired
- 1982-12-14 EP EP82111622A patent/EP0084127B1/de not_active Expired
- 1982-12-16 US US06/450,507 patent/US4503237A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-21 ES ES518419A patent/ES518419A0/es active Granted
- 1982-12-22 FI FI824420A patent/FI77445C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 DK DK570282A patent/DK154760C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-27 JP JP57227184A patent/JPS58118568A/ja active Granted
-
1984
- 1984-10-16 US US06/661,537 patent/US4652659A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4652659A (en) | 1987-03-24 |
| DK154760C (da) | 1989-06-05 |
| ATE18905T1 (de) | 1986-04-15 |
| CH653326A5 (de) | 1985-12-31 |
| DE3270313D1 (en) | 1986-05-07 |
| FI824420L (fi) | 1983-06-29 |
| DK570282A (da) | 1983-06-29 |
| FI824420A0 (fi) | 1982-12-22 |
| FI77445B (fi) | 1988-11-30 |
| JPS58118568A (ja) | 1983-07-14 |
| ES8401939A1 (es) | 1984-01-16 |
| US4503237A (en) | 1985-03-05 |
| EP0084127A1 (de) | 1983-07-27 |
| FI77445C (fi) | 1989-03-10 |
| EP0084127B1 (de) | 1986-04-02 |
| ES518419A0 (es) | 1984-01-16 |
| JPH0222747B2 (da) | 1990-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0561269B2 (da) | ||
| US6706890B2 (en) | Method for producing oxindoles | |
| HU182636B (en) | Process for producing pyrazolo-imidazol derivatives | |
| US4652659A (en) | Method for the production of acemetacin | |
| US4603210A (en) | Preparation process of acemetacin | |
| ES2466248T3 (es) | Procedimiento para la preparación de perindopril y de sus sales | |
| HU203716B (en) | Process for producing optically active amino-acids | |
| JPS6055510B2 (ja) | ４−（ｐ−フルオルベンゾイル）−１−〔３−（ｐ−フルオルベンゾイル）プロピル〕ピペリジンとその酸付加塩の製造方法 | |
| US3775429A (en) | Process for preparing 3-indolyl acetic acids | |
| US3527796A (en) | N-acyl phenylhydrazine sulfamic acids and salts thereof | |
| GB2023590A (en) | 3-amino-2-(5-fluoro and 5- methoxy-1H-indol-3-yl) Propanoic Acid Derivatives and Their Preparation and Use | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US2944064A (en) | Process for preparing 5-hydroxy-tryptamine through new intermediates | |
| US4585880A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US3535337A (en) | 1-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3-metallo-methyl indoles | |
| NO153134B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av et karbazolderivat | |
| SU503517A3 (ru) | Способ получени производных индолилуксусной кислоты или их солей | |
| NO176141B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 1-((2S)-3-merkapto-methyl-1-oksopropyl)-L-prolin | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| US2792405A (en) | Substituted polyhydrobenz [cd] indoles and process for their preparation | |
| JP3719269B2 (ja) | ２−アルキル−４−オキソ−５、６、７、８−テトラヒドロ−シクロヘプトイミダゾールの製造方法 | |
| JP3216673B2 (ja) | ３−ヒドロキシイソオキサゾールの製造法 | |
| JP2959840B2 (ja) | ピリダジノン誘導体の製造方法 | |
| JP2002047269A (ja) | ヘテロ環化合物の製造方法およびその中間体 | |
| JPH0244466B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |