NO132076B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO132076B NO132076B NO4234/70A NO423470A NO132076B NO 132076 B NO132076 B NO 132076B NO 4234/70 A NO4234/70 A NO 4234/70A NO 423470 A NO423470 A NO 423470A NO 132076 B NO132076 B NO 132076B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- propionic acid
- triiodo
- melting point
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 22
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 9
- -1 3-amino-2,4,6-triiodophenyl fatty acids Chemical class 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVDHMFVGWNGIQE-UHFFFAOYSA-N 3-(3-amino-2,4,6-triiodophenyl)propanoic acid Chemical compound NC1=C(I)C=C(I)C(CCC(O)=O)=C1I BVDHMFVGWNGIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNFBOJPTAXAKV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylaminomethylideneamino)-2,4,6-triiodophenyl]propanoic acid Chemical compound CN(C)C=NC1=C(I)C=C(I)C(CCC(O)=O)=C1I YQNFBOJPTAXAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002050 silicone resin Polymers 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår røntgenkontrastmidler som inneholder minst én forbindelse med den generelle formel:
hvor , R^ og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen,
methyl eller ethyl, eller R^ og R^ danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, den heterocycliske ring pyrrolidin, og R^
er lavere alkyl med inntil 3 carbonatomer, eller et salt av disse forbindelser med fysiologisk godtagbare baser.
De nye forbindelser er verdifulle røntgenkontrastmidler som er særlig egnet til å vise galleveiene efter'oral inngivelse.
Fra norske patentskrifter 101.781 og 107=210 er kjent en gruppe forbindelser hvis generelle formel skiller seg fra forbindelsene med formel (I) først og fremst ved at R^ er hydrogen istedenfor lavere alkyl. Forbindelsene med formel (I) er tydelig overlegne over de kjente røntgenkontrastmidler ved de fleste galleveisavbildninger.
Dette beror blant annet på en særlig hurtig resorpsjon av forbindelsene med formel (I) fra mave-tarmkanalen. Den utmerkede resorpsjon medfører videre den fordel at der ved opptagelse av gallen ikke lenger foreligger noen forstyrrende forbindelsesrester i tarmen. Toksisiteten av forbindelsene med formel (I) er delvis lik, og delvis bedre enn de kjente forbindelser med en faktor inntil 2. I tabellen er vist fire forbindelser med formel (I) (fra eksempel 2, 3, 6 og 8), hvorav de fra eksempel 2, 3 og 6 er de foretrukne, og til sammen-ligning (3-(3~amino-2 , 4 , 6-t ri jodf eny 1) -propionsyre (I) som et ut-ga ngsmater ia le, samt (3-( 3-dimethylaminomethy lenamino-2 ,4 , 6-t rijod-fenyl)-propionsyre (II; "Iopodate") og a-ethy1- d-(3-dimethy1-aminomethylenamino-2,4,6-trijodfenyl)-propionsyre (III) fra norsk patentskrift 101.781-
Til fremstilling av forbindelsene med formel (I) er fremgangs-måten ifølge norsk patentskrift 101.781 ubrukbar. Den der anvendte omsetning av 3-amino-2,4,6-trijodfenylfett syrer med N-substituerte formamidiner fører ved anvendelse av de tilsvarende amider av eddik-eller propionsyre, ikke til målet.
Det har nu vist seg at forbindelsene med formel (I) kan frem-stilles ved at man fra nye forbindelser med den generelle formel:
hvor R til R^ er som ovenfor angitt-, og X er en carboxyl-beskyttelsesgruppe, avspalter gruppen X under frigjøring av COOH-gruppen, og eventuelt overfører den dannede, frie syre i et salt.
Som carboxyl-beskyttelsesgruppe kommer fortrinnsvis ester- eller amidgrupper i betraktning, som f.eks. lar seg avspalte ved forsåpning.
Som .fysiologisk anvendbare baser for overføringen av syrene i deres salter, kommer fortrinnsvis i betraktning: natronlut , methyl-glucamin, jordalkalimetallhydroxyder og ethanolamin.
Norsk patentansøkning nr. 4233/70 angår de aktive forbindelser i foreliggende røntgenkontrastmiddel og fremstillingen av disse forbindelser .
Ved fremstilling av de nye forbindelser som anvendes som ut-gangsmaterialer , går man ut fra de tilsvarende, kjente 8-(2,4,6-tri - jod-3-aminofenyl)-propionsyrer. I disse beskyttes på vanlig vis syregruppen, f .eks. ved forestring, og derpå acyleres aminogruppen med et syreklorid eller -anhydrid. Av disse 3-acylamino-2,4,6-tri-jodf enylf ettsyreestere får man ved behandling med f.eks. fosforpentaklorid i et inert oppløsningsmiddel de hittil ukjente forbindelser med en syreimidkloridgruppe med formelen
i 3-stillingen istedenfor 3-acylaminogruppen.
Disse nye forbindelser er lettoppløselige oljer som er meget fuktighetsømfintlige. Det er overraskende at de nevnte 3-acylamino-forbindelser ikke angripes av det aggressive fosforpentaklorid hverken ved estergruppen eller ved alkylkjeden, men gir det ønskede reaksjons-produkt i høyt utbytte. De erholdte imidklorider overføres derpå uten isolering med ammoniakk eller aminer til forbindelsene av den generelle formel II.
Til applikasjon er egnet de i den galeniske farmasi vanlige administrasjonsformer, som f.eks. suspensjoner, dragéer, tabletter og kapsler, hvori de nye forbindelser kan anvendes alene eller sammen med bærestoffer.
Eksempel 1-9 illustrerer fremstillingen av de aktive forbindelser. Eksempel 1
a) B-(2,4j6-trijod-3-aminofenyl)-propionsyre ble forestret med methanol under tilsetning av 1,1, mol thionylklorid (smeltepunkt av
methylesteren 121-122°C) og derpå acylert på vanlig vis med acetylklorid. En suspensjon av 22 g av denne (3-(2 ,4,6-t ri jod-3-acet yl - amino-fenyl)-propionsyremethylester (smeltepunkt 194-1<Q>6°C) i 370 ml
methylenklorid ble omrørt med 9,2 g fosforpentaklorid i 30 minutter hvorved oppløsning inntrådte. Under isavkjøling ble der i 3 - 5 timer innført ammoniakkgass. Ved kjøling ble temperaturen holdt på maksi-malt 30°C. Efter 20 timers omrøring ble oppløsningen skilt fra bunnfallet, inndampet til tørrhet, oppløst i 400 ml benzen, vasket med fortynnet lut og vann og inndampet til tørrhet i vakuum. Utbyttet var 17 g rå (3-(2 ,4, 6-t ri jod-3-acetamidinof enyl) -propionsyre -met hyl - ester, smeltepunkt fra 127°C.
b) 12 g (3-2,4,6-trijod-3-acetamidino-fenylpropionsyremethylester ble forsåpet på dampbad under omrøring i 6o ml dioxan, 60 ml vann og
1,83 ml konsentrert natronlut i 30 minutter. Derpå ble dioxanet av-destillert i vakuum og erstattet med vann. Oppløsningen ble syret med eddiksyre til pH 6. Bunnfallet ble avsuget og tørret i vakuum ved 50°C. Råproduktet (11,4 g) ble omrørt i 115 ml vann og 58 ml
iseddik. Den blakke oppløsning ble filtrert og under isavkjøling tilsatt 92 ml 6N natronlut. Derved falt der ut 9,5 g (73% av det teoretiske) acetat av (3-(2 j4, 6-trijod-3-acetamidinof enyl) -propionsyre med smeltepunkt 158 - l6l°C.
c) 6,4 g av dette acetat ble suspendert i 30 ml vann, brakt i opp-løsning med 10 ml 2N natriumhydroxyd og tilsatt den ekvivalente
mengde calciumacetat. Derved falt det tungtoppløselige calciumsalt av (3-(2 ,4, 6-trijod-3-acetamidinof enyl) -propionsyre ut. Utbyttet utgjorde 5,5 g (91% av det teoretiske), smeltepunkt 283 - 285°C (spaltning).
Eksempel 2
a) (3-(2 ,4, 6-trijod-3-aminof enyl) -propionsyre ble forestret med ethanol under tilsetning av svovelsyre (smeltepunkt av ethylesteren
122 - 124°C) og derpå omsatt med acetylklorid. En suspensjon av 18,3 g av denne (3-(2 ,4, 6-tri jod-3-acetylaminof enyl) -propionsyre-ethylester (smeltepunkt 187 - 188°C) i 300 ml methylenklorid ble om-rørt med 6,3 g fosforpentaklorid i 30 minutter, hvorved oppløsning inntrådte. Derpå ble reaksjonsblandingen under isavkjøling langsomt tilsatt IO ml flytendegjort methylamin og uten avkjøling omrørt i ytterligere 20 timer. Derpå ble bunnfallet frasuget og filtratet inndampet i vakuum. Opparbeidelse som i eksempel 1 a, ga 16,2 g (86,5% av det teoretiske) rå (3-(2 ,4, 6-t ri jod-3-N-methylacet amidino - fenyl)-propionsyreethylester med smeltepunkt 129 - 131°C. Ved om-krysta llisas jon fra acetonitril fikk man smeltepunkt på 133 - 135°C.
b) Forsåpningen av råproduktet (15 g) ifølge eksempel 1 b ga ved tilsetning av saltsyre til pH 6 et bunnfall som ble suspendert i 60 ml vann og tilsatt halvkonsentrert natronlut til pH 9. Efter forbigående oppløsning utskiltes der 13,6 g (76%) av natriumsaltet av (3-(2 ,4, 6-tri jod-3-N-methylacetamidinof enyl) -propionsyre . Smeltepunkt fra 257°C under spaltning.
Eksempel 3
a) 50 g (3-(2 ,4, 6-t ri jod-3-acetylaminof enyl)-propionsyreet hylester ble analogt med eksempel 2 a omsatt med fosforpentaklorid og dimethylamin og viderebehandlet på tilsvarende måte. Residuet ble så oppløst i ether, behandlet med kull, brakt til tørrhet, omrørt med hexan og frafiltrert. Utbyttet utgjorde 4l,6 g (80% av det teoretiske) (3-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylacetamidinofenyl)-propionsyreethylester
med smeltepunkt 82 - 84°C.
b) Forsåpning av esteren (21 g) ifølge eksempel 1 b ga efter tilsetning av konsentrert saltsyre til pH 1 den rå syre som hydrokloridet med smeltepunkt 264 - 265°C (spaltning). Den ble oppløst i vann under tilsetning av natronlut til pH 8, og derpå felt som den frie syre under tilsetning av halvkonsentrert saltsyre til pH 5• Utbyttet utgjorde 15,1 g (75% av det teoretiske) 8-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylacetamidinofenyl)-propionsyre med smeltepunkt 108 - H0°C.
Eksempel 4
a) B-(2,4,6-trijod-3-acetylaminofenyl)-propionsyreethylester ble analogt med eksempel 2 a omsatt med fosforpentaklorid og monoethyl-amin og opparbeidet. Den rå 6-(2,4,6-trijod-3-N-ethylacetamidino-fenyl)-propionsyreethylester falt ut kvantitativt som olje. b) Forsåpningen og opparbeidelsen av råproduktet ifølge eksempel 2 b ga råsyren som hydrokloridet (smeltepunkt fra 175°C) og derefter den
frie B-(2,4,6-trijod-3-N-ethylacetamidinofenyl)-propionsyre med smeltepunkt fra 120°C i 65%-ig utbytte.
Eksempel 5
a) B-(2,4,6-trijod-3-acetylaminofenyl)-proiponsyreethylester ble analogt med eksempel 2 a omsatt med fosforpentaklorid og pyrrolidin
og opparbeidet. Den rå B-(2,4,6-trijod-3-N-tetramethylenacetamidino-fenyl)-propionsyreethylester falt ut som en olje. b) Forsåpning av råproduktet ifølge eksempel 1 b ga efter feining med saltsyre råsyren. Denne ble oppløst som acetat i 2N eddiksyre,
filtrert blank og felt ved tilsetning av konsentrert saltsyre til
pH 1. Utbyttet utgjorde 67% av det teoretiske av B- (2 ,4,6-t ri jod-3-N-tetramethylenacetamidinofenyl)-propionsyre-hydroklorid med smeltepunkt 246 - 248°C (spaltning).
Eksempel 6
a) 8-(2,4,6-trijod-3-aminofenyl)-propionsyreethylester ble analogt med eksempel 1 a først omsatt med propionylklorid til 8 - (2 ,4 > 6-t r i -
jod-3-propionylaminofenyl)-propionsyreethylester (smeltepunkt 187 188°C) og derpå omsatt med fosforpentaklorid og ammoniakk til 8-(2,4 > 6-trijod-3-propionamidinofenyl)-propionsyreethylester. Det oljeaktige råprodukt falt ut kvantitativt. b) Den ved forsåpningen av råesteren analogt med eksempel 1 b dannede Na-saltoppløsning ble inndampet i vakuum til en krystallgrøt.
Derved utskiltes natriumsaltet i 80%-ig utbytte. For rensning ble det oppløst i den tidobbelte mengde vann, behandlet med kull, filtrert , tilsatt den femdobbelte mengde, vann og igjen inndampet i vakuum til en krystallgrøt. Man fikk 80% av rent natriumsalt av 8-
(2 ,4,6-t rijod-3-propionamidinofenyl)-propionsyre med smeltepunkt 284 - 286°C (spaltning).
E ksempel 7
a) Omsetningen ble utført som i eksempel 6 a, men under anvendelse av dimethylamin istedenfor ammoniakk. Der ble således i kvantitativt
utbytte dannet (3-(2 ,4, 6-trijod-3-N-dimethylpropionamidinofenyl) - propionsyreethylester som en langsomt krystalliserende olje. b) Forsåpningen og opparbeidelsen av råesteren ble utført som i eksempel 5 b og ga B-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylpropionamidinofenyl)-propionsyre-hydroklorid i 83% utbytte og med smeltepunkt fra 236°C (spaltning).
Eksempel 8
a) 6-(2,4,6-trijod-3-aminofenyl)-a-methyl-propionsyre ble i methanol forestret under tilsetning av svovelsyre. Fra denne oljeaktige
methylester fikk man propionylklorid 8-(2,4,6-trijod-3-N-propionyl-aminofenyl)-a-methylpropionsyremethylester i 90%-ig utbytte. Smelte-punktet lå ved l6o - l62°C (acetonitril). Omsetningen med fosforpentaklorid og dimethylamin analogt med eksempel 2 a ga den olje-akt ige 8-(2,4 >6-trijod-3-dimethylpropionamidinofenyl)-a-methyl-propionsyremethylester i kvantitativt utbytte. b) Forsåpningen av råesteren ble utført som i eksempel 1 b og ga det tungtoppløselige natriumsalt, som igjen ble omkrystallisert fra vann,
i 85%-ig utbytte. Den frie 6-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylpropion-amidinofenyl)-a-methyl-propionsyre smeltet uskarpt fra 85°C.
Eksempel 9
a) p-(2,4»6-trijod-3-aminofenyl)-a-ethylpropionsyre ble forestret i methanol under tilsetning av svovelsyre. Fra denne oljeaktige
methylester fikk man med propionylklorid 8-(2,4,6-trijod-3-propionyl-aminofenyl)-a-ethylpropionsyremethylester i 85%-ig utbytte, smelte-punktet lå ved 132 - 134°C (acetonitril). Omsetningen med fosforpentaklorid og dimethylamin analogt med eksempel 2 a ga den olje-akti ge 8-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylpropionamidinofenyl)-a-ethyl-propionsyremethylester i kvantitativt utbytte.
b) Forsåpningen av råesteren ifølge eksempel 8 t> ga det tungtoppløse-lige natriumsalt. Av dette fikk man med fortynnet saltsyre den frie
B-(2,4,6-trijod-3-N-dimethylpropionamidinofenyl)-a-ethylpropionsyre med smeltepunkt fra 90°C i 76%-ig utbytte.
Eksempel 10-12 belyser fremstillingen av røntgenkontrastmidlet ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 10
1,25 kg av den i eksempel 8 b erholdte forbindelse eltes til deig i en knamaskin med 0,5 1 stivelsesklister inneholdende 25 g maisstivelse. Den fuktige masse granuleres på vanlig vis i en gran-ulermaskin og tørres i vakuum, hvorpå det ferdige granulat blandes med 30 g talkum og 6 g magnesiumstearat og presses til tabletter med et virkestoffinnhold på 500 mg. De pressede tabletter kan overtrekkes med en lakk av endragit og siliconharpiks.
Eksempel 11
3 g tungt vannoppløselig calciumsalt av B-(2,4,6-trijod-3-acet-amidinofenyl)-propionsyre (eksempel 1 c) blandes med 2,5 g sukker, 25 mg natriumlaurylsulfonat, 100 mg natriumcarboxymethylcellulose og 25 mg smakskorrigenser. Dette pulver kan lett taes inn efter ut-rystning med 25 ml vann.
Eksempel 12
Det ifølge eksempel 2 b erholdte natriumsalt av 6-(2,4,6-tri-jod-3-N-methyl-acetamidinofenyl)-propionsyre fylles i gelatinkapsler. Hver kapsel inneholder 5O0 mg virkestoff. Til maskinell kapselfrem-stilling kan natriumsaltet opparbeides med 40% sesamolje til en flytende pasta.
Claims (4)
1. Røntgenkontrastmiddel, karakterisert ved at det inneholder minst en forbindelse av den generelle formel:
hvor R1? R^ og R^, som er like eller forskjellige, er hydrogen, methyl eller ethyl, eller R^ og R^ danner sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, den heterocycliske ring pyrrolidin, og R er lavere alkyl med inntil 3 carbonatomer, eller et salt derav med en fysiologisk godtagbar base.
2. Røntgenkontrastmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder 8-(2,4>6-trijod-3-N-methylacetamidinofenyl)-propionsyre.
3- Røntgenkontrastmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder 6 - (2,4, 6-t ri-jod-3-N-dimethylacetamidinofenyl)-propionsyre.
4. Røntgenkontrastmiddel ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder (3-(2,4> 6~tri-jod-3-propionamidinofenyl)-propionsyre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1956844A DE1956844C3 (de) | 1969-11-08 | 1969-11-08 | ß-(2,4,6-Trijod-3-amidinophenyl)propionsäuren, deren Herstellung und mindestens eine dieser Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO132076B true NO132076B (no) | 1975-06-09 |
| NO132076C NO132076C (no) | 1975-09-17 |
Family
ID=5750882
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4234/70A NO132076C (no) | 1969-11-08 | 1970-11-06 | |
| NO4233/70A NO134112C (no) | 1969-11-08 | 1970-11-06 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO4233/70A NO134112C (no) | 1969-11-08 | 1970-11-06 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3812151A (no) |
| JP (1) | JPS4835254B1 (no) |
| AT (2) | AT310719B (no) |
| BE (1) | BE758621A (no) |
| CA (1) | CA945173A (no) |
| CH (1) | CH533451A (no) |
| CS (1) | CS158682B2 (no) |
| DE (1) | DE1956844C3 (no) |
| DK (1) | DK129229B (no) |
| ES (2) | ES385091A1 (no) |
| FI (1) | FI50113C (no) |
| FR (1) | FR2073336B1 (no) |
| GB (1) | GB1332833A (no) |
| IL (1) | IL35579A (no) |
| NL (1) | NL7016388A (no) |
| NO (2) | NO132076C (no) |
| PL (2) | PL81789B1 (no) |
| SE (1) | SE372524B (no) |
| ZA (1) | ZA707260B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4018783A (en) * | 1970-09-09 | 1977-04-19 | Beecham Group Limited | Esters of metrizoic acid |
| FI56679C (fi) * | 1972-07-21 | 1980-03-10 | Chemie Linz Ag | 3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter |
| US4025550A (en) * | 1972-07-21 | 1977-05-24 | Chemie Linz Aktiengesellschaft | Derivatives of triiodo-aminobenzenecarboxylic acids and the preparation thereof |
| DE3407109A1 (de) * | 1984-02-28 | 1985-09-12 | Schräder, Margerete, 8606 Hirschaid | Sicherheitssitz fuer kinder in kraftfahrzeugen |
| FR2647727B1 (fr) * | 1989-06-02 | 1994-10-28 | Ampafrance | Siege pour enfant de largeur reglable |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3119859A (en) * | 1964-01-28 | Alpha - hydrocarbon - beta polyiobo |
-
1969
- 1969-11-08 DE DE1956844A patent/DE1956844C3/de not_active Expired
-
1970
- 1970-10-15 CH CH1527770A patent/CH533451A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-10-19 DK DK531070AA patent/DK129229B/da unknown
- 1970-10-20 FI FI702814A patent/FI50113C/fi active
- 1970-10-26 ZA ZA707260A patent/ZA707260B/xx unknown
- 1970-10-28 SE SE7014538A patent/SE372524B/xx unknown
- 1970-10-31 ES ES385091A patent/ES385091A1/es not_active Expired
- 1970-11-03 PL PL1970150068A patent/PL81789B1/pl unknown
- 1970-11-03 PL PL1970144223A patent/PL81133B1/pl unknown
- 1970-11-04 ES ES385183A patent/ES385183A1/es not_active Expired
- 1970-11-04 IL IL35579A patent/IL35579A/xx unknown
- 1970-11-06 AT AT695471A patent/AT310719B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-11-06 BE BE758621D patent/BE758621A/xx unknown
- 1970-11-06 NO NO4234/70A patent/NO132076C/no unknown
- 1970-11-06 CA CA097,609A patent/CA945173A/en not_active Expired
- 1970-11-06 US US00087612A patent/US3812151A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-11-06 NO NO4233/70A patent/NO134112C/no unknown
- 1970-11-06 AT AT1002070A patent/AT300184B/de active
- 1970-11-06 FR FR707039946A patent/FR2073336B1/fr not_active Expired
- 1970-11-06 CS CS749970A patent/CS158682B2/cs unknown
- 1970-11-09 GB GB5320570A patent/GB1332833A/en not_active Expired
- 1970-11-09 NL NL7016388A patent/NL7016388A/xx not_active Application Discontinuation
- 1970-11-09 JP JP45098626A patent/JPS4835254B1/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1332833A (en) | 1973-10-03 |
| SU370754A3 (no) | 1973-02-15 |
| FR2073336B1 (no) | 1974-02-22 |
| ZA707260B (en) | 1971-07-28 |
| US3812151A (en) | 1974-05-21 |
| DK129229C (no) | 1975-02-03 |
| DE1956844B2 (de) | 1978-06-15 |
| IL35579A0 (en) | 1971-01-28 |
| PL81133B1 (no) | 1975-08-30 |
| IL35579A (en) | 1974-01-14 |
| CS158682B2 (no) | 1974-11-25 |
| DE1956844A1 (de) | 1971-05-19 |
| AT300184B (de) | 1972-07-10 |
| CH533451A (de) | 1973-02-15 |
| NO134112B (no) | 1976-05-10 |
| NO132076C (no) | 1975-09-17 |
| FI50113C (fi) | 1975-12-10 |
| FR2073336A1 (no) | 1971-10-01 |
| AT310719B (de) | 1973-10-10 |
| BE758621A (fr) | 1971-05-06 |
| DK129229B (da) | 1974-09-16 |
| NL7016388A (no) | 1971-05-11 |
| ES385183A1 (es) | 1973-04-01 |
| CA945173A (en) | 1974-04-09 |
| JPS4835254B1 (no) | 1973-10-26 |
| NO134112C (no) | 1976-08-18 |
| FI50113B (no) | 1975-09-01 |
| SE372524B (no) | 1974-12-23 |
| DE1956844C3 (de) | 1979-02-22 |
| PL81789B1 (no) | 1975-08-30 |
| ES385091A1 (es) | 1973-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3288797A (en) | Lipoic acid derivatives and their preparation | |
| EP0492485B1 (en) | N-Acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| AU2007335216A1 (en) | Inhibitors of histone deacetylase and prodrugs thereof | |
| IL307422A (en) | Polymorphs of the calcium salts that suppress dihydrouroatate dehydrogenase, and methods for their production | |
| AT391694B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen ethylendiaminmonoamid-derivaten | |
| HU198060B (en) | Process for producing new thienopyridinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR20110005248A (ko) | 스테아로일-ｃｏａ 탈포화효소의 억제제로서의 신규한 피페라진 유도체 | |
| US3238224A (en) | Production of 6, 8-dithiooctanoyl amides | |
| US3912756A (en) | New phenoxyalkyl-carboxylic acid compounds and therapeutic compositions | |
| NO163770B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive omega-aminosyreamider. | |
| NO135666B (no) | ||
| US3890318A (en) | Derivatives of triiodo aminobenzenecarboxylic acids and the preparation thereof | |
| AU615324B2 (en) | An improved process for the preparation of n,n'-bis- (alkoxyalkyl)-pyridine-2,4-dicarboxamides | |
| JPH0610192B2 (ja) | ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物 | |
| NO134112B (no) | ||
| DE69402004T2 (de) | Beta-mercapto-propanamidderivate verwendbar zur Behandlung kardiovaskularer Krankheiten oder Erkrankungen | |
| US2519530A (en) | Biotin aliphatic amides and method for their preparation | |
| US4051245A (en) | Pyrazine 4-oxide derivatives and process for their preparation | |
| US3597423A (en) | 5-nitrofuryl-2-s-triazolo-(4,3-a)-pyridine derivatives | |
| KR900008133B1 (ko) | 벤즈아미드의 제조방법 | |
| US3925412A (en) | Cycloamidines | |
| US3853866A (en) | 3-amino-2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives | |
| RU2069212C1 (ru) | Производные имидазола | |
| US4025550A (en) | Derivatives of triiodo-aminobenzenecarboxylic acids and the preparation thereof | |
| GB2047694A (en) | New phenothiazine derivatives |