JPH0610192B2 - ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物 - Google Patents

ビ―２ｈ―ピロール―ジオン化合物

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JPH0610192B2
JPH0610192B2 JP61035368A JP3536886A JPH0610192B2 JP H0610192 B2 JPH0610192 B2 JP H0610192B2 JP 61035368 A JP61035368 A JP 61035368A JP 3536886 A JP3536886 A JP 3536886A JP H0610192 B2 JPH0610192 B2 JP H0610192B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）： 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ カルボキシ−低級アルキル基、 カルバモイル−低級アルキル基、 Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモ
イル−低級アルキル基、 Ｎ−（ω−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキル）カ
ルバモイル−低級アルキル基、 Ｎ−（ω−ヒドロキシ−低級アルキル）カルバモイル−
低級アルキル基、 Ｎ−（ω−低級アルコキシ−低級アルキル）カルバモイ
ル−低級アルキル基、 Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−低級アルキル基、 Ｎ−アダマンチルカルバモイル−低級アルキル基、 ピペリジノカルボニル−低級アルキル基、 ３−低級アルコキシカルボニル−１，２，５，６−テキ
ラヒドロ−ピリジノカルボニル−低級アルキル基、 場合によりＮ′−低級アルキル化された又はＮ′−低級
アルカノイル化されたピペラジノカルボニル−低級アル
キル基、 モルホリノカルボニル−低級アルキル基、又は フェニル部分が場合により低級アルコキシでモノ−もし
くはジ−置換されたＮ−フェニル−低級アルキルカルバ
モイル−低級アルキル基を表わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素を表わし； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ水素を表わす
か、又はＲ７とＲ８及びＲ９とＲ10が一緒になって、そ
れぞれさらなる結合を表わす〕で示される新規な置換テ
トラヒドロ−、ヘキサヒドロ−及びオクタヒドロ−
［３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール］−２，２′−ジオン
類及びその塩 に関する。
一般式（Ｉ）の化合物は、不整炭素原子の数に応じて、
光学的対掌体又はジアステレオマーのような立体異性
体、又は光学的対掌体混合物、ジアステレオマー混合
物、ラセミ化合物又はラセミ混合物のような立体異性体
混合物として存在することができる。これらはすべて一
般式（Ｉ）に対応し、従って、本発明に含まれる。
一般式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、塩基との薬学的
に許容しうる塩、同様に分子内塩及びＲ１及び／又はＲ
２が塩基性を有する、即ち、カルバモイル基が塩基性
基、例えばアミノ低級アルキル基、Ｎ−モノ−若しくは
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基又はＮ，
Ｎ−アルキレン−若しくはＮ，Ｎ−（アザ−、オキサ−
若しくはチア）アルキレンアミノ低級アルキル基で置換
されている一般式（Ｉ）の化合物の薬学的許容しうる酸
付加塩である。
一般式（Ｉ）の化合物と塩基との薬学的に許容しうる塩
は、例えば金属塩又はアンモニウム塩、例えばアルカリ
金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、
カリウム塩、マグネシウム塩若しくはカルシウム塩、更
にアンモニア若しくは適当な有機アミンとのアンモニウ
ム塩、例えば低級アルキル基及び／又はヒドロキシ低級
アルキル基を有する脂肪族アミン、例えばＮ−ヒドロキ
シ低級アルキルアミン、例えばエタノールアミン、Ｎ−
ヒドロキシ低級アルキル−Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）
−アミン、例えば２，２−ジメチルアミノエタノール、
Ｎ，Ｎ−ジ（ヒドロキシ低級アルキル）アミン、例えば
ジエタノールアミン、又はＮ，Ｎ，Ｎ−トリ（ヒドロキ
シ低級アルキル）アミン、例えばトリエタノールアミン
との塩、同様にＮ−トリ（ヒドロキシメチル）−メチル
アミンとの塩、更にカルボン酸の塩基性脂肪族エステル
との塩、例えば４−アミノ安息香酸−２−ジエチルアミ
ノエチルエステルとの塩、低級アルキレンアミン、例え
ば１−エチルピペリジン、シクロアルキルアミン、例え
ばジシクロヘキシルアミン又はベンジルアミン、例えば
Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジベンジルア
ミン又はＮ−ベンジル−β−ヘェニルエチルアミンとの
塩である。
薬学的に許容しうる酸付加塩は、例えば適当な鉱酸、例
えばハロゲン水素酸、硫酸若しくは燐酸との塩、例えば
塩酸塩、臭化水素酸、硫酸塩、硫酸水素塩若しくは燐酸
塩、又は適当な有機カルボン酸若しくはスルホン酸、例
えば場合によりヒドロキシル化された脂肪族モノ−若し
くはジカルボン酸との塩、例えば酢酸塩、蓚酸塩、フマ
ール酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩若しくはク
エン酸塩、脂肪族又は芳香族スルホン酸又はＮ−置換ス
ルファミン酸との塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はＮ−
シクロヘキシルスルファミン酸塩である。
単離又は精製のためには、薬学的に不適当な塩を使用す
ることもできる。治療のためには、薬学的に許容しうる
無毒性塩だけを使用するので、これが好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩
は、有用な薬理作用、特に向精神作用を有する。これら
の化合物は、マウスに腹腔内又は経口投与で約0.1mg／k
g以上の投与量で、電気ショックの記憶喪失作用を、ピ
ラセタムの向精神有効量（１００mg／kg、腹腔内）を投
与した後と少なくとも同程度に低減する。向精神作用を
証明するには、例えば、ツウ−コンパートメント−テス
トを利用することができる。
この種の薬理モデルに関する文献としては、例えば下記
のものが挙げられる：エス・ジェイ・サラ（S.J.Sara）
及びディ・レフェブレ（D.Lefevre）、サイコファルマ
コロギア（Psychopharmacologia）２５巻、３２〜４０
頁（１９７２）、１回の学習における低酸素症性記憶喪
失及びピラセタムによる薬学的保護。ボッギャン（Bogg
an,W.O.）及びシュレジンジャー（Schlesinger,K.）、
ビハビオラール・バイオロジィ（Behavioral Biology）
１２巻、１２７〜１３４頁（１９７４）。
更に、一般式（Ｉ）の化合物は、モンダドリ（Mondador
i）及びバッサー（Wasser）によるステップ−ダウン・
受動的回避テスト〔サイコファルマコロジー（Psychoph
armacologie）６３巻、２９７〜３００頁（1979）〕に
おいて強い記憶改善作用を示す。これらの物質は、学習
試験の３０分前に腹腔内投与（有効量0.１、1.０、１０
mg／kg）すると、有効である。学習試験の６０分前に経
口投与（有効量0.１、１、１０mg／kg）及び学習試験直
後に腹腔内投与（有効量0.１、１、１０mg／kg）する際
にも、明瞭な作用が確認された。
一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩
は、従って、向精神剤として、例えば中枢機能不全、特
に種々の原因による記憶障害、例えば老人痴呆又はアル
ツハイマー型痴呆、更に、脳損傷及び卒中の後遺症の治
療に使用することができる。
本発明は、好ましくは、Ｒ１及びＲ２が同一であり、カ
ルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えばカルボキシ
メチル基若しくは２−カルボキシエチル基、カルバモイ
ル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えばカルバモイルメチ
ル基若しくは２−カルバモイルエチル基、Ｎ−モノ−Ｃ
１−Ｃ７−若しくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えばＮ−エ
チル−、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−若しくは
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ−
（ω−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ２−Ｃ４−
アルキル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例
えばＮ−（２−ジイソプロピルアミノエチル）カルバモ
イルメチル基、Ｎ−（ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−ア
ルキル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例え
ばＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル
基、Ｎ−（ω−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ
４−アルキル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
基、例えばＮ−（３−メトキシプロピル）カルバモイル
メチル基、Ｎ−シクロヘクシルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ
４−アルキル基、例えばＮ−シクロヘキシルカルバモイ
ルメチル基、Ｎ−アダマンチルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ
４−アルキル基、例えばＮ−アダマンチルカルバモイル
メチル基、ピペリジノカルボニル−Ｃ1-4−アルキル
基、例えばピペリジノカルボニルメチル基、Ｃ１−Ｃ４
−アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ−若しくは
エトキシカルボニル基で３位が置換された１，２，５，
６−テトラヒドロピリジノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−ア
ルキル基、例えばＮ−（３−メトキシカルボニル−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジノ）カルボニルメチル
基、場合によりＣ１−Ｃ４−アルキル基若しくはＣ１−
Ｃ４−アルカノイル基でＮ′−位が置換されたピペラジ
ノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えば（Ｎ′
−アセチル）ピペラジノ−若しくは（Ｎ′−アセチル）
ピペラジノカルボニルメチル基、モルホリノカルボニル
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えばモルホリノカルボニ
ルメチル基、又はフェニル部分が場合によりＣ１−Ｃ４
−アルコキシ基、例えばメトキシ基でモノ−若しくはジ
置換されたＮ−フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルバ
モイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えばＮ−（２−フ
ェニルエチル）カルバモイルメチル基若しくはＮ−〔２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕カルバモイ
ルメチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を
表し、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ10がそれぞれ水素を表す
か、又は特にＲ７がＲ８と一緒に及びＲ９がＲ10と一緒
にそれぞれ１個の付加的結合を表す一般式（Ｉ）の化合
物、特に、Ｒ１及びＲ２が同一であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５及びＲ６が水素を表す化合物及びその塩、特に薬学的
に許容しうる塩に関する。
本発明は、殊に、Ｒ１及びＲ２が同一のカルボキシ−Ｃ
１−Ｃ４−アルキル基若しくはカルバモイル−Ｃ１−Ｃ
４−アルキル基、例えばカルボキシメチル基若しくはカ
ルバモイルメチル基、又はω−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４
−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、例えば２
−ジイソプロピルアミノエチル基若しくはカルバモイル
メチル基でＮ−モノ−置換されたカルバモイルメチル
基、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル基、例えば
２−ヒドロキシエチル基で置換されたカルバモイルメチ
ル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表し、
Ｒ７がＲ８と一緒に、及びＲ９がＲ10と一緒にそれぞれ
１個の付加的結合を表す一般式（Ｉ）の化合物及びその
塩、特に薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、殊に、Ｒ１及びＲ２が同一のカルボキシ−Ｃ
１−Ｃ４−アルキル基又はカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−
アルキル基、例えばカルボキシメチル基又はカルバモイ
ルメチル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を
表し、Ｒ７がＲ８と一緒に、及びＲ９がＲ10と一緒にそ
れぞれ１個の付加的結合を表す一般式（Ｉ）の化合物及
びその塩、特に薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、好ましくは薬学的に許容しうるアルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニア若しくは薬学的
に許容しうる低級アルキル基及び／又はヒドロキシ低級
アルキル基を有する脂肪族アミンとのアンモニウム塩、
好ましくはナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム
塩、ジエチルアンモニウム塩、ビス（２−ヒドロキシエ
チル）アンモニウム塩、トリス（２−ヒドロキシエチ
ル）アンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチ
ル−アンモニウム塩又はＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）アンモニウム塩の形の一般式（Ｉ）
の化合物に関する。
本発明は、殊に実施例に挙げた一般式（Ｉ）の化合物及
びその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明は、更に、一般式（Ｉ）の化合物及びその塩を製
造する、それ自体公知の方法に基づく方法に関する。本
発明方法は、 ａ）一般式（II）： 〔式中Ｘは場合により、エステル化又はエーテル化され
たヒドロキシ基を表す〕の化合物又はその塩を閉環させ
るか、又は ｂ）一般式（III）： 〔式中Ｒ′１は基Ｒ１に変化しうる基を表し、Ｒ′２は
基Ｒ２又はこの基に変化しうる基を表す〕の化合物又は
その塩において、Ｒ′１を基Ｒ１に変え、かつ場合によ
りＲ２は変化しうる基Ｒ′２を基Ｒ２に変えるか、又は ｃ）一般式（IV）： 〔式中Ｒ″１は水素を表し、Ｒ″２は水素又は基Ｒ２を
表す〕の化合物又はその塩において、水素原子Ｒ″１を
基Ｒ１で置換し、及び場合により水素原子Ｒ″２を基Ｒ
２で置換するか、又は ｄ）一般式（Ｖ）： の化合物又はその互変異性体及び／又はその塩を一般式
（VI）： の化合物又はその互変異性体と縮合させ、必要に応じ、
得られた化合物を一般式（Ｉ）の他の化合物に変え、得
られた異性体混合物を異性体に分離し、及び／又は得ら
れた遊離化合物を塩に変えるか、又は得られた塩を遊離
化合物若しくは他の塩に変えることを特徴とする。
前記方法による反応の実施及び新規出発原料又は中間体
の製造は、公知の出発原料又は中間体の反応方法及び形
成方法と同様にして行う。以下の記載で、特に断らない
場合には、その都度常用の助剤、例えば触媒、縮合剤及
び加溶媒分解剤及び／又は溶剤又は希釈剤並びに反応条
件、例えば温度条件及び圧力条件並びに場合により保護
ガスを使用する。
方法ａ）による閉環のための一般式（II）の出発原料に
おいて、エステル化ヒドロキシ基Ｘは、例えば、ハロゲ
ン水素酸、例えば塩化水素酸又は低級アルカン酸でエス
テル化されたものであり、エーテル化ヒドロキシ基は、
例えば低級アルカノール又は場合により、例えば低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はニト
ロ基で置換されたフェノールでエーテル化されたもので
ある。従って、Ｘは、例えばヒドロキシ基、ハロゲン、
例えば塩素、低級アルカノイルオキシ基、例えばアセト
キシ基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基若しくは
エトキシ基、フェノキシ基又はｐ−ニトロフェノキシ基
を表す。
一般式（II）の化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩、
例えばナトリウム塩若しくはカリウム塩、又はその分子
内塩である。
分子内縮合は、Ｘがヒドロキシ基を表す一般式（II）の
化合物から出発して常法で、例えば脱水する、即ち、例
えば水結合剤、例えば五酸化燐又は有機カルボジイミ
ド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドを用いて、
生成する反応水を除去するか、又はＸがエステル化され
たヒドロキシ基を表す一般式（II）の化合物から出発し
て、例えば塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類
金属金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム又は炭酸カリウム、又は第三級有機
アミン、例えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリエ
チルアミン、若しくはピリジンの存在で蒸溜、特に共沸
蒸溜するか、又はＸがエーテル化されたヒドロキシ基を
表す一般式（II）の化合物から出発して、場合により生
成するアルコールを除去しながら、例えば蒸溜又は共沸
蒸溜によって行う。
一般式（II）の出発原料をその場で製造し、例えば、一
般式（VII）： の化合物を塩基、特に金属塩基、例えばアルカリ金属水
素化物、アミド又はアルコキシド、例えば水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ド又はナトリウム低級アルコキシド若しくはカリウム低
級アルコキシド、殊にナトリウムメトキシドの存在で、
一般式（VIII）： ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ （VIII） 〔式中Ｘ１は特にエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級
アルコキシ基を表す〕の化合物と縮合させることによっ
て、単離することなく閉環させるのが好ましい。
Ｒ９とＲ10が一緒に付加的結合を表す一般式（II）の得
られた化合物において、必要に応じて二重結合を例えば
パラジウム付き活性炭又は他の適当な水素添加触媒の存
在で水素を用いて単結合に飽和することができる。
一般式（VII）の中間体自体は、例えば、一般式（IX
ｂ）： Ｒ２−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−−ＣＨ
２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ （IXｂ） 〔式中Ｘ１は特にエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級
アルコキシ基を表す〕の化合物を塩基、特に金属塩基、
例えばアルカリ金属水素化物、アミド又はアルコキシ
ド、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド又はナトリウム低級アルコキ
シド若しくはカリウム低級アルコキシド、殊にナトリウ
ムメトキシドの存在で、一般式（Ｘａ）： Ｒ１−ＮＨ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ
（Ｘａ） 〔式中Ｘは場合によりエステル化又はエーテル化された
ヒドロキシ基、特に塩素、低級アルコキシ基又は場合に
より置換されたフェノキシ基、例えばｐ−ニトロフェノ
キシ基を表す〕の化合物と反応させ、Ｒ７とＲ８が一緒
に付加的結合を表す一般式（VII）の反応生成物におい
て、必要に応じて二重結合を例えばパラジウム付き活性
炭又は他の適当な水素添加触媒の存在で水素を用いて単
結合に飽和することによって製造することができる。
更に、一般式（VII）の化合物は、一般式： 〔式中Ｒ′３及びＲ′４は水素とは異なるものを表し、
Ｘ′はエトキシカルボニル基を表す〕の化合物又は、一
般式（XIａ）又は（XIｂ）の化合物の互変異性体、例え
ばそれぞれΔ3,4−エノールを塩基、特に金属塩基、例
えばアルカリ金属水素化物、アミド又はアルコキシド、
例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド又はナトリウム低級アルコキシド
若しくはカリウム低級アルコキシド、殊にナトリウムメ
トキシドの存在で、一般式（Ｘｂ）： Ｒ２−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ
（Ｘｂ） の化合物と反応させ、一般式（XIａ）又は（XIｂ）の化
合物が出発して得られた、Ｒ７とＲ８が一緒に付加的結
合を表す一般式（VII）の化合物において、必要に応じ
て二重結合を例えばパラジウム付き活性炭又は他の適当
な水素添加触媒の存在で水素を用いて単結合に飽和する
ことによって製造することができる。
方法ｂ）により基Ｒ１及び／又はＲ２に変化しうる基
Ｒ′１又はＲ′２は、例えば、場合により置換されたカ
ルバモイル低級アルキル基Ｒ１又はＲ２とは異なる、官
能基で変形されたカルボキシ低級アルキル基、例えばエ
ステル化若しくは無水物化されたカルボキシ低級アルキ
ル基、更にシアノ低級アルキル基である。エステル化カ
ルボキシ低級アルキル基は、例えば脂肪族又は芳香族エ
ステル化カルボキシ低級アルキル基、例えば低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル基又は、例えば低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／又はニトロ基
で置換されたフェノキシカルボニル低級アルキル基、例
えばフェノキシ−、ｐ−ニトロフェノキシ−若しくは
２，４−ジニトロフェノキシカルボニル低級アルキル基
である。無水物化されたカルボキシ低級アルキル基は、
例えばハロゲン−、特にクロロカルボニル低級アルキル
基である。基Ｒ′１及びＲ′２の両方が同一の基Ｒ１及
びＲ２に変化しうる同一の基であるか、又は基Ｒ′２が
Ｒ２を表し、Ｒ′１が基Ｒ１に変化しうる基を表すのが
好ましい。
官能基で変形されたカルボキシ低級アルキル基Ｒ′１及
び／又はＲ′２をカルボキシ低級アルキル基Ｒ１及び／
又はＲ２に変える反応は、例えば加水分解分解によって
行われ、エステル化又は無水物化されたカルボキシ低級
アルキル基を場合により置換されたカルバモイル低級ア
ルキル基Ｒ１又はＲ２に変える反応は、加水分解は常法
で、例えば酸性又はアルカリ性試薬の存在で行う。エー
テル化又は無水物化されたカルボキシ低級アルキル基と
アンモニアとの反応は、必要に応じて最初に形成される
アンモニウム塩を例えば加熱、水結合剤、例えば五酸化
燐若しくは有機カルボジイミド、例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、又は酸結合剤、例えば第三級有機窒
素塩基、例えばピリジン若しくはトリ低級アルキルアミ
ン、例えばトリエチルアミンで処理することによって脱
水するか、又は生成するアルコールを蒸溜又は共沸蒸溜
によって除去しながら行う。Ｒ′１及び／又はＲ′２が
エステル化カルボキシ低級アルキル基を表す一般式（II
I）の化合物から出発して、必要に応じて、生成するア
ルコールを蒸溜又は共沸蒸溜により反応系から除去す
る。Ｒ′１及び／又はＲ′２が無水物化されたカルボキ
シ低級アルキル基を表す一般式（III）の化合物から出
発して、塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金
属の水酸化物又は炭酸塩、例えば水酸化アトリウム、水
酸化カリウム又は炭酸カリウム、第三級有機アミン、例
えばトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、又はピリジンの存在で操作するのが好ましい。シア
ノ低級アルキル基Ｒ′１及び／又はＲ′２をカルボキシ
低級アルキル基又はカルバモイル低級アルキル基に加水
分解するか又は酸性試薬と反応させ、次いで第一級若し
くは第二級の前記アハンと反応させて、まずアミジノ基
に変え、これを次に加水分解して、対応するＮ−モノ−
若しくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル低級アルキル基に
することができる。
加水分解は、両方の場合に酸性試薬の存在で、最初に挙
げた方法の場合には塩基性試薬の存在で過酸化水素の存
在で実施することができる。適当な酸性試薬は、例えば
鉱酸、例えばハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸若しく
は臭化水素酸、又は硫黄若しくは燐の酸素酸、例えば硫
酸、燐酸若しくはポリ燐酸である。塩基性試薬は、例え
ばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭
酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム又は炭酸カリウムである。
一般式（III）の出発原料は、例えば、一般式（IX
ｃ）： Ｒ′２−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−−Ｃ
Ｈ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ （IXｃ） 〔式中Ｘ１はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基を表す〕の化合物を塩基、特に金属塩基、例え
ばアルカリ金属水素化物、アミド又はアルコキシド、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド又はナトリウム低級アルコキシド若
しくはカリウム低級アルコキシド、殊にナトリウムメト
キシドの存在で、一般式（Ｘｂ）： Ｒ′１−ＮＨ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ
（Ｘｂ） 〔式中Ｘは場合によりエステル化又はエーテル化された
ヒドロキシ基、特に塩素、低級アルコキシ基又は場合に
より置換されたフェノキシ基、例えばｐ−ニトロフェノ
キシ基を表す〕の化合物と反応させ、一般式（VII
ａ）： 〔式中Ｒ７及びＲ８は一緒に付加的結合を表す〕の反応
生成物において、必要に応じて二重結合を例えばパラジ
ウム付き活性炭又は他の適当な水素添加触媒の存在で水
素を用いて単結合に飽和し、一般式（VIIａ）の化合物
を塩基、特に金属塩基、例えばアルカリ金属水素化物、
アミド又はアルコキシド、例えば水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド又はナ
トリウム低級アルコキシド若しくはカリウム低級アルコ
キシド、殊にナトリウムメトキシドの存在で、一般式
（VIII）： ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ （VIII） 〔式中Ｘ１は特にエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級
アルコキシ基を表す〕の化合物と縮合させ、一般式（II
ａ）： 〔式中Ｒ９及びＲ10は一緒に付加的結合を表す〕の反応
生成物を常法で、例えば方法ａ）に記載したようにして
閉環させ、必要に応じて予め又はその後にＲ９及びＲ10
によって一緒に表される二重結合を、例えばパラジウム
付き活性炭又は他の適当な水素添加触媒の存在で水素を
用いて、単結合に水素添加することによって製造するこ
とができる。
Ｒ′１及びＲ′２が同一であり、例えば低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基、特にメトキシカルボニル低
級アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素
を表す一般式（III）の化合物を製造する特に好適な方
法は、一般式（ＸII）： 〔式中ＣＯＯＲは低級アルコキシカルボニル基、特にメ
トキシカルボニル基を表す〕の化合物又はその互変異性
体、例えば対応するΔ3,4−エノールを含水アセトニト
リル中で約５０〜８２℃に加熱し、その際ＲＯＯＣ−基
を脱離しながら、一般式（III′）： の対応する化合物に二量体化することにあり、本発明方
法の特に好ましい実施態様では、この化合物をアンモニ
ア又は適当なアミンと反応させて一般式（Ｉ′）： の対応する化合物の対応するアンモニウム塩にアミノリ
シスすることができ、これを次に酸で処理することによ
って一般式（Ｉ′）の遊離化合物を遊離させることがで
きる。
方法ｃ）による基Ｒ１及び／又はＲ２による水素の置換
は、例えば一般式（ＸIIIａ）： Ｒ１−Ｘ （ＸIIIａ） 及び／又は（ＸIIIｂ）： Ｒ２−Ｘ （ＸIIIｂ） 〔式中Ｘはそれぞれ反応性エステル化ヒドロキシ基、例
えばハロゲン水素酸又はスルホン酸でエステル化された
ヒドロキシ基、例えば塩素、臭素若しくは沃素又はアル
カン−若しくは場合により置換されたベンゼンスルホニ
ルオキシ基、例えばメタン−、エタン−、ベンゼン−、
ｐ−トルエン−若しくはｐ−ブロモベンゼンスルホニル
オキシ基を表す〕の化合物との反応によって行う。この
場合にも、Ｒ″１及びＲ２の両方が水素を表すか、又は
Ｒ″２が基Ｒ２を表し、Ｒ″１が水素を表すのが好まし
い。
反応は、常法で、好ましくは塩基性縮合剤、例えば金属
塩基又は第四級アンモニウム塩基又は第三級アミン、例
えばアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、アルコキシド、アミド或いは水素化物、例
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシ
ド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド
若しくは水素化ナトリウム、第四級アンモニウムヒドロ
キシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシド
若しくはベンジル−トリメチルアンモニウムヒドロキシ
ド又はトリ低級アルキルアミン若しくは第三級ヘテロ芳
香族塩基、例えばトリエチルアミン若しくはピリジンの
存在で行う。
一般式（IV）の出発原料は、例えば、一般式（IXｄ）： Ｒ″２−ＮＨ−Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ
２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ （IXｄ） 〔式中Ｘ１はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基を表す〕の化合物を塩基、特に金属塩基、例え
ばアルカリ金属水素化物、アミド又はアルコキシド、例
えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムジ
イソプロピルアミド又はナトリウム低級アルコキシド若
しくはカリウム低級アルコキシド、殊にナトリウムメト
キシドの存在で、一般式（Ｘｃ）： Ｒ″１−ＮＨ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ
（Ｘｂ） 〔式中Ｘは場合によりエステル化又はエーテル化された
ヒドロキシ基、特に塩素、低級アルコキシ基又は場合に
より置換されたフェノキシ基、例えばｐ−ニトロフェノ
キシ基を表す〕の化合物と反応させ、一般式（VII
ｂ）： 〔式中Ｒ７及びＲ８は一緒に付加的結合を表す〕の反応
生成物において、必要に応じて二重結合を例えばパラジ
ウム付き活性炭又は他の適当な水素添加触媒の存在で水
素を用いて単結合に飽和し、一般式（VIIｂ）の化合物
を塩基、特に金属塩基、例えばアルカリ金属水素化物、
アミド又はアルコキシド、例えば水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド又はナ
トリウム低級アルコキシド若しくはカリウム低級アルコ
キシド、殊にナトリウムメトキシドの存在で、一般式
（VIII）： ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ （VIII） 〔式中Ｘ１は特にエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級
アルコキシ基を表す〕の化合物と縮合させ一般式（II
ｂ）： 〔式中Ｒ９及びＲ10は一緒に付加的結合を表す〕の反応
生成物を常法で、例えば方法ａ）に記載したようにして
閉環させ、必要に応じて予め又はその後にＲ９及びＲ10
によって一緒に表される二重結合を単結合に水素添加す
ることによって製造することができる。
Ｒ″１、Ｒ″２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表
す一般式（IV）の化合物は、更に、場合によりｐ−位が
低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲンで置換
されたベンゾイルアジドを高圧水銀蒸気ランプで照射し
ながらジケテンと反応させ、一般式（ＸIV）： 〔式中Bzは場合によりｐ−位が低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基又はハロゲンで置換されたベンゾイル基を表
す〕の反応生成物を塩基、特にアルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の水酸化物で処理することによって製造する
ことができる。
Ｒ″１及びＲ″２が水素を表し、Ｒ５及びＲ６がＲ３及
びＲ４と同じものを表す一般式（Ｖ）の化合物は、更
に、一般式（ＸＶ）： Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ （ＸＶ） 〔式中Ｘ１はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基を表す〕の化合物を金属塩基、例えばナトリウ
ムメトキシド若しくはエトキシドと反応させ、得られた
一般式（ＸVI）： の化合物を塩基、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば
水中の水酸化ナトリウムで処理することによって製造す
ることができる。
方法ｄ）による一般式（Ｖ）及び（VI）の化合物の縮合
は、一般に自然に行われるが、加熱及び塩基、例えばア
ルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化バ
リウム、又は酸、例えばハロゲン水素酸、例えば塩化水
素酸、硫黄若しくは燐の酸素酸、例えば硫酸若しくは有
機カルボン酸、例えば酢酸の存在によって促進される。
特にＲ１及びＲ２が同一であり、Ｒ５及びＲ６がＲ３及
びＲ４と同じものを表す一般式（Ｉ）の化合物を製造す
るため適当な、方法ｄ）の実施態様では、出発原料を例
えばその場で製造し、単離することなく自動縮合に付す
ことができる。この場合、一般式（ＸVII）： 〔式中Ｘ′は離脱可能な基、例えばアシル基、特に有機
カルボン酸又は炭酸半エステルから誘導されたアシル
基、例えば低級アルカノイル基、例えばアセチル基、又
は場合により例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基
及び／又はハロゲンで置換されたベンゾイル基又は低級
アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル基
を表す〕の化合物から出発し、加熱及び／又は酸の作用
によりアシル基Ｘ′を離脱させ、その際中間に生成する
一般式（VI）の化合物を所望の方法で自動縮合させて一
般式（Ｉ″）： の対応する化合物にするのが好ましい。
Ｘ′が炭酸半エステルから誘導されたアシル基を表す一
般式（ＸVII）の中間体は、例えば、一般式（ＸVIII
ａ）： Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１ 及び一般式（ＸIXａ）： Ｒ１−Ｙ 〔式中Ｘはエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アルコ
キシ基を表し、Ｙはハロゲン、特に塩素又は臭素を表
す〕の化合物の反応によって得られた一般式（Ｘａ）： Ｒ１ＮＨ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１
（Ｘａ） の化合物を一般式（ＸＸ）： Ｘ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｘ′ （ＸＸ） 〔式中Ｘ２は場合によりエステル化されたヒドロキシ
基、特にヒドロキシ基又は塩素を表す〕の化合物と反応
させ、一般式（ＸＸＩ）： Ｘ′−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｒ３）
（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ （ＸＸＩ） の縮合生成物を閉環させることによって製造される。一
般式（ＸVIIIａ）の化合物と一般式（ＸIXａ）の化合物
及び一般式（Ｘａ）の化合物と一般式（ＸＸ；Ｘ＝塩
素）の化合物の反応は、例えば塩基、例えば水酸化ナト
リウム又はトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチル
アミンの存在で行われ、一般式（Ｘａ）の化合物と一般
式（ＸＸ；Ｘ＝ヒドロキシ基）の化合物の反応は、例え
ば水結合剤、例えばＮ，Ｎ′−ジアルキル−若しくは
Ｎ，Ｎ′−ジシクロアルキルルボジイミド、例えばＮ，
Ｎ′−ジイソプロピル−若しくはＮ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在で行われる。
しかし、例えば前記の反応サイクルと同様な、一般式
（ＸVIIIａ）の化合物とＲ′１−Ｙ（ＸＸＩ；Ｙ＝ハロ
ゲン）を反応させて一般式（ＸＸII）： Ｒ′１−ＮＨ−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１
（ＸＸII） の化合物にする反応、この化合物と一般式（ＸＸ）の化
合物との縮合及び縮合生成物の閉環によって良好に得ら
れる、一般式（ＸII）： 〔式中ＣＯＯＲは低級アルコキシカルボニル基、例えば
メトキシカルボニル基を表し、Ｒ′１は低級アルコキシ
カルボニル低級アルキル基、例えばメトキシカルボニル
低級アルキル基を表す〕の化合物において、基Ｒ′１を
常法で、例えば方法ｃ）に記載したのと同様にして、特
にアンモニア又は対応するアミンで処理することによっ
て基Ｒ１に変えることもできる。
Ｘ′がアセチル基を表す一般式（ＸVII）の化合物は、
例えば、対応する一般式（Ｘａ）の化合物を塩基、例え
ばエタノール中のナトリウムエトキシドの存在でジケテ
ンと反応させることによって好適に得ることができる。
方法ｄ）の他の好ましい実施態様では、Ｒ１とＲ２、Ｒ
３とＲ５及び／又はＲ４とＲ６が異なる一般式（Ｉ）の
化合物を製造することもでき、一般式（ＸＸIIIａ）： 及び一般式（ＸＸIIIｂ）： 〔式中Ｒ０はヒドロキシ基に変化しうる同一又は異なる
基を表す〕の化合物のほぼ等モルの混合物から一般式
（Ｖ）及び（VI）の対応する中間体を遊離させ、これら
をその生成条件下に相互に縮合させる。Ｒ１とＲ２、Ｒ
３とＲ５及び／又はＲ４とＲ６が異なる場合、一般式
（Ｉ）の非対称化合物（Ｒ１≠Ｒ２、Ｒ３≠Ｒ５及び／
又はＲ４≠Ｒ６）の他に一般式（Ｉ）の対称化合物、例
えば一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）： 又は の化合物も得られ、望ましくない場合には、これを反応
混合物から分離しなければならない。
一般式（Ｖ）及び（VI）の反応成分の遊離、即ち、Ｒ０
をヒドロキシ基に変える反応は、常法で、例えば酸処理
によって行う。一般式（ＸＸIIIａ）又は（ＸＸIIIｂ）
の化合物は、例えば、一般式（ＸＸIVａ）： Ｒ３−ＣＨ（Ｒ４）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｘ１ （ＸＸIVａ） 又は一般式（ＸＸIVｂ）： Ｒ５−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｘ１ （ＸＸIVｂ） 〔式中Ｘ１はエーテル化ヒドロキシ基、例えば低級アル
コキシ基を表す〕の化合物を一般式（ＸＸＶ）： Ｒ０−Ｈ （ＸＸＶ） のアルコールの反応性エステル、例えばハロゲン水素酸
エステルとアルカリ金属水素化物の存在で反応させるこ
とによって一般式（ＸＸVIａ）： Ｒ３−ＣＨ（Ｒ４）−Ｃ（Ｒ０）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｘ （ＸＸVIａ） 又は一般式（ＸＸVIｂ）： Ｒ５−ＣＨ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ０）＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｘ （ＸＸVIｂ） のエノールエーテルに変え、これを、例えばＮ−ブロモ
スクシンイミドを用いてハロゲン化し、一般式（ＸＸVI
Iａ）： 又は 一般式（ＸＸVIIｂ）： 〔式中Halはハロゲン、例えば臭素を表す〕の反応生成
物を一般式（ＸＸVIIIａ）： Ｈ２Ｎ−Ｒ１ （ＸＸVIIIａ） 又は一般式（ＸＸVIIIｂ）： Ｈ２Ｎ−Ｒ２ （ＸＸVIIIｂ） の対応するアミノ化合物と反応させることによって製造
される。
本発明により得られる化合物の一般式（Ｉ）の他の化合
物への変換反応としては、特に、基Ｒ１及びＲ２のとこ
ろでの導入、変換及び脱離反応並びにＲ７とＲ８及び／
又はＲ９とＲ10によって一緒に表される二重結合の飽和
が挙げられる。
例えば、本発明方法により得られる、Ｒ７がＲ８と一緒
に及び／又はＲ９がＲ10と一緒に１個又は場合により２
個の付加的結合を表す一般式（Ｉ）の化合物において、
例えば水素添加触媒、例えばパラジウム付き活性炭の存
在で水素を用いて、二重結合を単結合に飽和することが
できる。
更に、場合により置換されたカルバモイル低級アルキル
基Ｒ１及び／又はＲ２を常法で、例えば酸性又は塩基性
試薬の存在で、カルボキシ低級アルキル基に加水分解す
ることができる。適当な酸性試薬は、例えば鉱酸、例え
ばハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸若しくは臭化水素
酸、又は硫黄若しくは燐の酸素酸、例えば硫酸、燐酸若
しくはホリ燐酸である。塩基性試薬は、例えばアルカリ
金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭素酸、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム
又は炭酸カリウムである。
本発明により得られる異性体混合物の分離又は異性体混
合物からの所望成分の単離には、特に下記の点に注意す
る。
少なくとも１個の不整炭素原子を有する一般式（Ｉ）の
化合物は、その数に応じて立体異性体、例えば光学的対
掌体、ジアステレオマー又はエピマーを形成することが
でき、単純な立体異性体又は立体異性体混合物の形で生
ずる。
ジアステレオマー混合物は、物理的性質の相違に基づい
て、常用の化学的及び物理化学的分離方法、例えば分別
結晶、蒸溜、クロマトグラフィー及び他の相分配法によ
り分離することができる。
光学的対掌体混合物は、通常のラセミ分割法、例えば光
学活性溶剤からの結晶、光学活性固定相若しくは移動相
でのクロマトグラフィー、又は光学活性カルボン酸若し
くはスルホン酸、例えばＤ−若しくはＬ−形の酒石酸、
ジ−ｏ−トルイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、キナ
酸若しくは樟脳スルホン酸を用いるジアステレオマー補
助化合物、例えばジアステレオマー酸付加塩の中間形
成、ジアステレオマーの分離及び一般式（Ｉ）の光学的
対掌体化合物の遊離により分離することができる。その
都度、有効な光学的対掌体を単離するのが好ましい。
遊離化合物及びその塩の相互変換は、例えば、遊離化合
物を酸と反応させるか、又は塩を塩基若しくは他の酸の
塩と反応させることによって行う。本発明方法によって
得られる化合物を塩に変え、これを精製するか、又はジ
アステレオマーに分離し、塩から再び遊離化合物を遊離
させ、必要に応じて他の塩に変えることによって、新規
化合物の塩をその精製のため、及び前記のように光学的
対掌体の分離のために使用することもできる。
得られる遊離化合物をそれ自体公知の方法で、例えば適
当な溶剤又は溶剤混合物中の遊離化合物の溶液を前記の
塩若しくはその溶液、又は適当なアニオン交換体と反応
させることによって、塩基との塩に変えることができ
る。
得られた塩基との塩をそれ自体公知の方法で、例えば
酸、例えば鉱酸、例えは塩化水素酸又は硫酸で処理する
ことによって遊離化合物に変えることができる。
一般式（Ｉ）の塩基性化合物の両性塩を、酸で処理して
酸付加塩に、また、塩基で処理して塩基性塩に変えるこ
とができる。同様に酸付加塩又は塩基との塩から塩基又
は酸で処理することにより両性塩基性化合物を遊離させ
ることができる。
その塩を含めて新規化合物を水和物の形で得るか、又は
結晶のために使用した溶剤を含めることもできる。
新規化合物の遊離の形のものとその塩の形のものとは、
密接な関係を有するので、以上及び以下の記載におい
て、遊離化合物又はその塩とは、意味及び目的に応じ
て、場合により対応する塩又は遊離化合物をも意味する
ものとする。
本発明は更に、任意の段階で中間生成物として得られる
化合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施する
か、又は反応条件下に出発原料を生成させるか、又はそ
の誘導体、場合により塩の形で使用する、前記方法の実
施態様に関する。
本発明方法において、始めに特に有用であると記載した
化合物を生ずる出発原料を使用するのが好ましい。新規
出発原料及びその製造方法は、同様に本発明の対象であ
る。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
しうる塩を含む医薬製剤に関する。この製剤は、有効成
分を単独で、又は医薬に許容しうる賦形剤と一緒に含
み、混血動物に腸管内、例えば経口若しくは直腸内投
与、又は腸管外投与する製剤である。有効成分の投与量
は、混血動物の種、年齢及び個体の状態、並びに投与方
法に左右される。
通常、体重約７５kgの混血動物に対して経口投与で、１
日当たりのおよその投与量は約１０〜１００mgである
が、これを数回の同量の投与量に分割するのが好まし
い。
新規医薬製剤は、例えば有効成分を約１０％〜約８０
％、好ましくは約２０％〜約６０％を含む。本発明によ
り、腸管内又は腸管外投与用の医薬製剤は、例えば投与
単位形製剤、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤又は坐
剤、更にアンプル剤である。これらはそれ自体公知の方
法で、例えば常用の混合、造粒、打錠、糖衣掛け、溶解
及び凍結乾燥法によって製造される。有効成分を個体賦
形剤と混合し、得られた混合物を場合により造粒し、混
合物又は顆粒を必要に応じて、適当な助剤を添加した
後、錠剤又は糖衣錠核に加工することによって経口投与
用の医薬製剤を得ることもできる。
適当な賦形剤は、特に充填剤、例えば糖類、例えば乳
糖、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース
製剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシウ
ム若しくは燐酸水素カルシウム、更に、結合剤、例えば
トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉若しくはバレイシ
ョ澱粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メチ
ルセルロース及び／又はポリビニルピロリドン、及び／
又は必要に応じて崩壊剤、例えば前記の澱粉、更にカル
ボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、
アルギン酸若しくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウ
ムである。助剤は、特に流動性調節剤及び滑沢剤、例え
ば珪酸、タルク、ステアリン酸若しくはその塩、例えば
ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウ
ム、及び／又はポリエチレルグリコールである。糖衣錠
コアに適当な、場合により耐胃液性皮膜を施すことがで
き、その際殊に、場合によりアラビアゴム、タルク、ポ
リビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／又
は二酸化チタンを含む濃厚糖溶液、又は適当な有機溶剤
又は溶剤混合物に溶かしたラッカー溶液、又は耐胃液性
皮膜を製造するために、適当なセルロース製剤、例えば
アセチルセルロースフタレート若しくはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。例
えば活性物質の異なる投与量を示すため、錠剤または糖
衣錠の皮膜に色素又は顔料を添加することができる。
他の経口投与に使用しうる医薬製剤は硬質ゼラチンカプ
セル及びゼチラン及び軟化剤、例えばグリセリン若しく
はソルビットから成る軟質閉鎖カプセルである。硬質カ
プセルは有効成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えば
乳糖、結合剤、例えば澱粉、及び／又は滑沢剤、例えば
タルク若しくはステアリン酸マグネシウム及び場合によ
り安定剤を含むことができる。軟質カプセルにおいては
有効成分を適当な液体、例えば脂肪油、パラフィン油又
は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁しておく
のが好ましく、その際同様に安定剤を添加してもよい。
直腸内に投与しうる医薬製剤としては、例えば、有効成
分を坐剤基剤と組み合わせて含む坐剤が該当する。坐剤
基剤としては、例えば天然又は合成のトリグリセリド、
パラフヘン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は高
級アルカノールが適当である。更に、有効成分と基剤と
の混合物を含むゼラチン−直腸カプセルを使用すること
もできる。基剤としては、例えば液体トリグリセリン、
ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素が該
当する。
腸管外投与には、特に水溶性有効成分、例えば水溶性塩
の水溶液、更に有効成分の懸濁液、例えば相応する油性
注射用懸濁液（適当な親油性溶剤又はビヒクル、例えば
脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例え
ばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドを使用す
る）又は水性注射用懸濁液（粘度上昇性物質、例えばナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビット及び
／又はデキストラン及び場合により安定剤を含む）が適
当である。
同様に、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物及び塩形成作
用を有する該化合物の塩の、好ましくは脳機能不全の治
療のための用途に関する。
下記の実施例は、前記の本発明を説明するものである
が、決してその範囲に限定すべきものではない。温度は
摂氏で、圧力はmbarで示す。
実施例１ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジメチルエステル9.７ｇ（0.０
３モル）を濃アンモニア水溶液１００mlに溶かし、室温
で１２時間攪拌する。次いで、赤褐色残渣を水２００ml
に取り、強い酸性反応を呈するまで、塩化水素酸の濃水
溶液を加える。沈澱した無色の沈澱を別し、水及びア
セトンで洗浄し、高度真空中で５０℃で乾燥する。１，
１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−
１，１′−ジ酢酸ジアミドが融点２９８〜３００℃（分
解）の微細な白色結晶の形で得られる。
出発原料として使用した１，１′，５，５′−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジメチ
ルエステルは、例えば下記のようにして製造することが
できる： ａ）イミノジ酢酸ジメチルエステル酢酸塩197.6ｇ（１
モル）をクロロホルム１０００ml中に懸濁し、０℃に冷
却する。この温度でまず１０分以内にトリエチルアミン
２２2.６ｇ（2.２モル）、次に９０分以内にクロロホル
ム１２０ml中のマロン酸モノメチルエステルクロリド１
５0.２ｇ（1.１モル）の溶液を滴加する。次いで、反応
混合物を室温で４時間攪拌し、次に水５００mlを加え
る。有機相を分離し、それぞれ５００mlの２Ｎ塩酸、
水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び再び水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、真空中で蒸
発乾涸する。攪拌しながらヘキサン４００mlを添加する
ことにより油性残渣を結晶させる。過し、少量のヘキ
サンで洗浄し、真空中で乾燥した後、Ｎ−（２−メトキ
シカルボニル−アセチル）−イミノジ酢酸ジメチルエス
テルの融点６１〜６２℃の無色の結晶が得られる。
ｂ）メタノール９００ml中のナトリウム１7.１ｇ（0.７
５モル）の溶液にメタノール２００mlに溶かしたＮ−
（２−メトキシカルボニルアセチル）−イミジノ酢酸ジ
メチルエステル１９6.５ｇ（0.７５モル）を滴加する。
次いで、反応混合物を１２時間加熱還流し、室温に冷却
し、水流ポンプの真空中で蒸発乾涸する。帯黄色残渣を
水５００mlに溶かし、珪藻土の層により過し、１：１
の含水塩化水素酸１６０mlを加える。更に１時間攪拌し
たあと、生じた結晶を別し、アセトンで洗浄し、乾燥
する。融点１９２℃（分解）の２，５−ジヒドロ−４−
ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−オキソ−１
Ｈ−ピロール−１−酢酸メチルエステルが得られる。
ｃ）前記のピロール誘導体７5.５ｇ（0.１６５モル）を
水７５ｍ及びアセトニトリル７５０ml中に懸濁する。
攪拌下に６５〜７０℃に加熱すると、二酸化炭素の脱離
が開始し、形成した澄明な溶液を３０分後に水流ポンプ
の真空中で蒸発により濃縮する。油性残渣を水５００ml
に取り、９０〜９５℃に加熱する。沈澱した生成物を
別し、水で洗浄し、高度真空中で乾燥する。１，１′，
５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−
ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，
１′−ジ酢酸ジメチルエステルが融点２２８℃（分解）
の無色の結晶の形で得られる。
実施例２ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジメチルエステル6.５ｇ（0.０
２モル）を２−フェニルエチルアミン３０ml中で１１０
℃で１２時間攪拌する。次いで、徐々に形成した懸濁液
を室温に冷却し、水２５０ml上に注ぎ、濃塩化水素水溶
液で強酸性に調節し、吸引過する。ヌッチェ上の残渣
を数回水で洗浄し、アセトン１５０ml中で沸点で短時間
攪拌し、冷却し、過し、高度真空中で乾燥する。１，
１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−
１，１′−ジ酢酸ジ−Ｎ−（２−フェニルエチル）−ア
ミドが融点２５０℃（分解）の微細な白色結晶の形で得
られる。
実施例３ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジメチルエステル6.５ｇ（0.０
２モル）を水１００ml及び濃苛性ソーダ水溶液２０ml中
で９０℃で１２時間攪拌する。次いで、溶液を氷水浴で
冷却しながら濃塩化水素酸水溶液で強酸性に調節する。
形成した懸濁液を更に２時間攪拌し、過し、水及びア
セトンで洗浄し、高度真空中で乾燥する。１，１′，
５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−
ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，
１′−ジ酢酸が融点２６８℃（分解）の微細な白色結晶
の形で得られる。
実施例４ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジメチルエステル4.９ｇ（0.０
１５モル）を２−ジイソプロピルアミノエチルアミン３
０ml中で１０５℃に１２時間加熱する。反応混合物を冷
却し、水流ポンプの真空中で濃縮する。油性残渣をジエ
チルエーテル１５０mlに取り、過剰の塩化水素酸のエー
テル性溶液（約４Ｎ）で強酸性に調節する。樹脂錠沈澱
が形成している溶液を再び水流ポンプの真空中で濃縮す
る。吸湿性残渣を水１００mlに溶かし、溶液を２Ｎ苛性
ソーダでアルカリ性に調節し、ジエチルエーテル１００
mlを加える。水相を分離した後、エーテル層中で白色結
晶が析出する。この結晶を別し、真空中で乾燥する。
１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジ−−（２−ジイソプロピルア
ミノエチル）アミドの２−ジイソプロピルアミノエチル
アンモニウム塩が融点１６３〜１６４℃の無色の結晶の
形で得られる。
実施例５ 実施例２に記載した方法と同様にして、１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジメチルエヒテル4.８ｇ（0.０１５モル）及びピ
ペリジン２５mlから１，１′，５，５′−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジピペリジド
が融点１５０〜１５５℃（分解）の微細な淡黄色結晶の
形で得られる。
実施例６ 実施例２に記載した方法と同様にして、１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジメチルエステル4.８ｇ（0.０１５モル）及びシ
クロヘキシルアミン２５mlから１，１′，５，５′−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−
〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸
ジ−Ｎ−シクロヘキシルアミドが融点２５７℃（分解）
の白色結晶の形で得られる。
実施例７ 実施例２に記載した方法と同様にして、１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジメチルエステル4.８ｇ（0.０１５モル）及びモ
ルホリン２５mlから１，１′，５，５′−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジモルホリン
が融点２５０℃（分解）の淡黄色結晶の形で得られる。
実施例８ 実施例２に記載した方法と同様にして、１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジメチルエステル6.４ｇ（0.０２モル）及び７０
％エチルアミン水溶液５０mlから、室温で４８時間攪拌
した後１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピ
ロール〕−１，１′−ジ酢酸ジ−Ｎ−エチルアミドが融
点１９０℃（分解）の淡黄色結晶の形で得られる。
実施例９ 実施例２に記載した方法と同様にして、１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジメチルエステル4.８ｇ（0.０１５モル）及び２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン２０ml
から１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキ
シ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロ
ール〕−１，１′−ジ酢酸ジ−Ｎ−〔２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル〕アミドが融点１９９℃（分
解）の微細な白色結晶の形で得られる。
実施例１０ 実施例２に記載した方法と同様にして、１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジエチルエステル4.８ｇ（0.０１５モル）及び
２，２−ジメチルプロピルアミン１２mlから、１，
１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−
１，１′−ジ酢酸ジ−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピ
ル）アミドが融点２４２℃（分解）の微細な白色結晶の
形で得られる。
実施例１１ 実施例２に記載した方法と同様にして、１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジエチルエステル4.８ｇ（0.０１５モル）及び７
０％３−メトキシプロピルアミン水溶液４０mlから、室
温で４８時間攪拌した後１，１′，５，５′−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジ−Ｎ
−（３−メトキシプロピル）アミドが融点２１４℃（分
解）の微細な淡黄色結晶の形で得られる。
実施例１２ 実施例２に記載した方法と同様にして、１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジメチルエステル4.９ｇ（0.０２モル）を７０％
２−（Ｎ−メチルアミノ）エタノール水溶液４０ml中
で、室温で４８時間攪拌する。反応混合物を高度真空中
で蒸発により濃縮し、油性残渣をメタノール２０mlに取
り、３０％ナトリウムメトキシド溶液５mlを加える。ア
セトン２００mlを添加することによって１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジ−Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチル）ア
ミドのナトリウム塩を結晶させる。過し、洗浄し、高
度真空中で乾燥した後、該化合物が融点１５８℃（分
解）の微細な淡黄色結晶の形で得られる。
実施例１３ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジアミド2.９ｇ（0.０１モル）
を水５０ml中に懸濁し、室温で濃アンモニア水溶液２ml
を加える。生成した帯黄色溶液を水流ポンプの真空中で
蒸発乾涸し、無定形残渣をアセトン３０mlに取り、過
し、ヌッチェ上の残渣をアセトンで洗浄し、高度真空中
で乾燥する。１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２
Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジアミドのアンモニ
ウム塩が融点１３３℃（分解）の淡黄色粉末の形で得ら
れる。
実施例１４ 実施例１３に記載した方法と同様にして、１，１′，
５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−
ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，
１′−ジ酢酸アミド2.９ｇ（0.０１モル）及び0.１Ｎ苛
性ソーダ水溶液（pH6.４まで添加）から１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジアミドのナトリウム塩が融点１５０℃（分解）
の白色粉末の形で得られる。
実施例１５ 実施例１３に記載した方法と同様にして、１，１′，
５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−
ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，
１′−ジ酢酸アミド2.９ｇ（0.０１モル）及びジエタノ
ールアミン水溶液（pH6.５まで添加）から１，１′，
５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−
ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，
１′−ジ酢酸ジアミドのジエタノールアミン塩が融点１
３０℃（分解）の白色粉末の形で得られる。
実施例１６ 実施例１３に記載した方法と同様にして、１，１′，
５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−
ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，
１′−ジ酢酸アミド2.９ｇ（0.０１モル）及び２−ジメ
チルアミノエタノール５mlから、１，１′，５，５′−
テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−
〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸
ジアミドのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−エタノール−アンモ
ニウム塩が融点１７０℃（分解）の白色粉末の形で得ら
れる。
実施例１７ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸2.１ｇ（0.０００７モル）をメ
タノール３０ml中に懸濁し、メタノール中の３０％ナト
リウムメトキシド溶液６mlを室温で加える。３時間攪拌
した後、少量の不溶性物質を別し、液にジエチルエ
ーテル５０mlを加える。沈澱した結晶を別し、エーテ
ルとメタノールとの混合物（２：１）で短時間洗浄し、
真空中で乾燥する。１，１′，５，５′−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸のトリナトリ
ウム塩が融点３００℃以上（分解）の微細な白色結晶の
形で得られる。
実施例１８ 実施例１に記載した方法と同様にして、３−エトキシカ
ルボニル−２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２′−ジオキソ−１Ｈ−ピロール−１−酢酸エチルエス
テル２5.７ｇ（0.１モル）から水及びアセトニトリル中
で処理して１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ
−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジエチルエステルが融
点１９２〜１９４℃の淡黄色結晶の形で得られる。
これを実施例１に記載したのと同様の方法で融点２９８
〜３００℃（分解）の１，１′，５，５′−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′
−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジアミドに
変えるか、又は実施例３に記載したのと同様の方法で融
点２６８℃（分解）の１，１′，５，５′−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′
−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸に変えるこ
とができる。
実施例１９ 実施例１に記載した方法と同様にして、１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエスタル7.７ｇ（0.０
２２モル）から濃アンモニア水溶液７０ml中で処理して
１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ（３−プロピオン酸）アミドが融点
２４０℃（分解）の白色結晶の形で得られる。
出発原料として使用する１，１′，５，５′−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ（３−プロ
ピオン酸）ジメチルエスタルは、同様に実施例１の操作
法と同様にして、下記のようにして製造することができ
る： ａ）Ｎ−（２−シアノエチル）グリシン９8.２ｇ（0.７
７モル）をメタノール５５０ml中に懸濁し、氷／水−浴
中で５℃に冷却する。この温度で冷却しながら３時間塩
化水素流を導入する。次いで、反応混合物を室温で１２
時間攪拌し、更に１時間加熱還流する。無色の懸濁液を
約２／３に濃縮し、過し、残渣を少量の冷メタノール
で洗浄し、濾液を重炭酸ナトリウムで中和し、蒸発乾涸
する。油性残渣をクロロホルム２５０mlに取り、水で振
出する。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾
涸し、得られた残渣を強い減圧で蒸溜する。Ｎ−（メト
キシカルボニルメチル）−β−アミノ−プロピオン酸メ
チルエステルが沸点７３〜７５℃（0.００５mmHg＝6.２
５×１０-6bar）の無色油として得られる。
ｂ）実施例１ａ）に記載した操作法と同様にしてＮ−
（メトキシカルボニルメチル）−β−アミノ−プロピオ
ン酸メチルエステル３5.０ｇ（0.２モル）、トリエチル
アミン３３ml（0.２４モル）及びマロン酸モノメチルエ
ステルクロリド３6.２ｇ（0.２４モル）から塩化メチレ
ン６０ml中で、Ｎ−メトキシカルボニルアセチル−Ｎ−
メトキシカルボニルメチル−β−アミノプロピオン酸メ
チルエステルが帯黄色油として得られる。
ｃ）実施例１ｂ）に記載した操作法と同様にしてメタノ
ール５５ml中のＮ−メトキシカルボニルアセチル−Ｎ−
メトキシカルボニルメチル−β−アミノプロピオン酸メ
チルエステル５3.２ｇ（0.１９モル）及びメタノール２
４０ml中のナトリウム4.４ｇから、融点１７０〜１７１
℃の３−〔２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−３−メ
トキシカルボニル−２−オキソ−１Ｈ−ピロール〕−プ
ロピオン酸メチルエステルが得られる。
ｄ）実施例１ｃ）に記載した操作法と同様にして水２４
ml及びアセトニトリル２４０ml中の前記ピロール誘導体
２4.３ｇ（0.１モル）から、１，１′，５，５′−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−
〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ（３
−プロピオン酸）ジメチルエステルが融点１８３〜１８
４℃の白色結晶の形で得られる。
実施例２０ 実施例３に記載した方法と同様にして水１００ml中の
１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ（３−プロピオン酸）ジメチルエス
テル7.８ｇ（0.００２モル）及び濃苛性ソーダ水溶液２
０mlから、１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒ
ドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ
−ピロール〕−１，１′−ジ（３−プロピオン酸）が融
点２２７℃（分解）の無色結晶の形で得られる。
実施例２１ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸4.４ｇ（0.０１５モル）をグリ
シンアミド塩酸塩3.３ｇ（0.０３０モル）と一緒にジメ
チルホルムアミド８０ml中に懸濁する。次いで、室温で
まずトリエチルアミン6.８ml（0.０５モル）、次にトリ
フェニルスルファイト8.１ml（0.０３モル）を滴加す
る。生ずる淡黄色希薄懸濁液を８５〜９０℃で３時間攪
拌する。生じた褐色溶液を５℃に冷却し、ジエチルエー
テル１６０mlを加える。形成した沈澱を別し、ジエチ
ルエーテルで洗浄し、エタノール８０ml中に懸濁し、ジ
エチルエーテル中の約４Ｎ塩化水素溶液の過剰で酸性に
する。十分攪拌した後、再び過し、ヌッチェ上の残渣
を室温で１２時間水９０ml及び４Ｎ塩酸９mlと共に攪拌
する。懸濁液を過し、過残渣を水及びアセトンで洗
浄し、高度真空中で６０℃で乾燥する。１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジ−Ｎ−（カルバモイルメチル）アミドが融点２
１５℃（分解）の白色結晶の形で得られる。
実施例２２ 実施例２１に記載した方法と同様にして、ジメチルホル
ムアミド８０ml中の１，１′，５，５′−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸4.４ｇ（0.０
１５モル）、１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン
−３−カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩6.６ｇ
（0.０３モル）、トリエチルアミン6.８ml及びトリフェ
ニルホスファイト9.３ｇから、１，１′，５，５′−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−１，１′−ジ（３−メト
キシカルボニル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリ
ジノカルボニルメチル）−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロ
ール〕−２，２′−ジオンが融点２０８℃（分解）の白
色結晶の形で得られる。
実施例２３ 実施例２１に記載した方法と同様にして、ジメチルホル
ムアミド８０ml中の１，１′，５，５′−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸3.３ｇ（0.０
１１モル）、アダマンチルアミン塩酸塩4.１ｇ（0.０２
２モル）、トリエチルアミン5.１ml及びトリフェニルホ
スファイト6.８ｇから、１，１′，５，５′−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジ−Ｎ
−アダマンチルアミドが融点２２０℃（分解）の白色結
晶の形で得られる。
実施例２４ 実施例２１に記載した方法と同様にして、ジメチルホル
ムアミド８０ml中の１，１′，５，５′−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸3.８ｇ（0.０
１３モル）、Ｎ−アセチルピペラジン3.３ｇ（0.０２６
モル）、トリエチルアミン1.８ml及びトリフェニルホス
ファイト8.１ｇから、１，１′，５，５′−テトラヒド
ロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′
−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジ（４−ア
セチル）ピペラジドが融点２２０℃（分解）の白色結晶
の形で得られる。
実施例２５ 実施例２１に記載した方法と同様にして、ジメチルホル
ムアミド８０ml中の１，１′，５，５′−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸4.５ｇ（0.０
１５モル）、Ｎ−メチルピペラジン5.０ｇ（0.０５モ
ル）及びトリフェニルホスファイト9.３ｇから、１，
１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−
１，１′−ジ酢酸ジ（４−メチル）ピペラジド−ジ塩酸
塩が融点２６３℃（分解）の白色結晶の形で得られる。
実施例２６ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジアミド3.０ｇ（0.０１０モ
ル）をメタノール７０ml中に懸濁し、トリス（ヒドロキ
シメチル）−アミノメタン2.４ｇを加え、室温で１２時
間攪拌する。その際、遊離酸は溶解し、再び塩として沈
澱する。生成した沈澱を別し、冷メタノールで洗浄
し、強い減圧下に６０℃で乾燥する。１，１′，５，
５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオ
キソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−
ジ酢酸ジアミドのトリス（ヒドロキシメチル）メチルア
ンモニウム塩が融点２０３℃（分解）の白色結晶の形で
得られる。
実施例２７ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジメチルエステル4.９ｇ（0.０
１５モル）を２−ジイソプロピルアミノエチルアミンの
７０％水溶液４０ml中で室温で３日間攪拌する。高度真
空中で蒸発により濃縮した後に得られる油性残渣をアセ
トン１００ml中に溶かし、メタノール中のナトリウムメ
トキシドの３０％溶液６mlを加える。沈澱した生成物を
別し、アセトンで洗浄し、強い減圧下に７０℃で乾燥
する。１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロ
キシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピ
ロール〕−１，１′−ジ酢酸ジ−Ｎ−（２−ジ−イソプ
ロピルアミノエチル）アミドのナトリウム塩が融点２１
５℃（分解）の淡黄褐色粉末の形で得られる。
実施例２８ ２，５−ジヒトロ−４−ヒドロキシ−３−メトキシカル
ボニル−２−オキソ−１Ｈ−ピロール−１−アセトアミ
ド4.３ｇをアセトニトリル５０ml及び水３０ml中に懸濁
する。７５℃に加熱すると、二酸化炭素の脱離が始ま
る。反応混合物をこの温度で１２時間攪拌する。冷却し
た後、沈澱した生成物を別し、水及びアセトンで洗浄
し、減圧下に乾燥する。１，１′，５，５′−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジアミ
ドが融点３００℃（分解）の白色結晶の形で得られる。
生成物は実施例１に記載したものと同一である。
出発原料は、例えば下記のようにして製造することがで
きる： 実施例１に記載した２，５−ジヒドロ−４−ヒドロキシ
−３−メトキシカルボニル−２、オキソ−１Ｈ−ピロー
ル−１−酢酸メチルエステル２３ｇ（0.１モル）を濃ア
ンモニア水溶液２００mlに溶かし、室温で１２時間攪拌
する。次いで、帯黄色溶液を水流ポンプの真空中で蒸発
乾涸する。得られた固体残渣を水２００mlに溶かし、強
酸性反応を呈するまで、濃塩化水素酸水溶液を加える。
沈澱した無色の沈澱物を別し、水及びアセトンで洗浄
し、減圧下に５０℃で乾燥する。２，５−ジヒトロ−４
−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニル−２−オキソ−
１Ｈ−ピロール−１−アセトアミドが融点２０２℃（分
解）の白色結晶の形で得られる。
実施例２９ １，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジアミド3.２ｇ（0.０１モル）
をメタノール６０ml中で酸化白金0.３ｇの存在で室温、
常圧で水素添加する。理論量の水素の吸収が停止するま
で水素添加した反応混合物から触媒を別し、蒸発乾涸
し、得られる残渣をエタノール４０ml中で短時間煮沸
し、液を再び蒸発乾涸する。オクタヒドロ−４−ヒド
ロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−
ピロール〕−ジ酢酸ジアミドが融点約１２０℃以上（分
解）の無色の無定形粉末の形で得られる。
実施例３０ 実施例２９に記載した操作方法と同様にして、１，
１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２，
２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−
１，１′−ジ酢酸６ｇ（0.０２モル）からオクタヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸が無色の無定
形粉末の形で得られる。
実施例３１ 実施例１〜２８に記載したのと同様の方法で、更に、
１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロー
ル〕−１，１′−ジ酢酸ジ（シス−２，６−ジメチル）
ピペラジド、１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２
Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジ（２−テトラメチ
レン）ピペリジド、１，１′，５，５′−テトラヒドロ
−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−
ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジ（３−メト
キシカルボニル−４−オキソ）ピペリジド及び１，
１′，５，５′−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−５，
５′−ジ（テトラメチレン）−２，２′−ジオキソ−
〔３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸
ジアミドを製造することができる。
実施例３２ ２５mgの有効成分、例えば１，１′，５，５′−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジアミ
ド又はその塩、例えばナトリウム塩を含む錠剤は、下記
のようにして製造することができる。
成分（錠剤１０００個当たり） 有効成分 ２5.０ｇ 乳糖 １０0.７ｇ 小麦澱粉 7.５ｇ ポリエチレングリコール6000 5.０ｇ タルク 5.０ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.８ｇ 脱イオン水 適量 製造： すべての固体成分をまず0.６mmのメッシュ幅の篩で篩過
する。次に、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム及び半量の澱粉を混合する。残りの半量の澱
粉を水４０ml中に懸濁し、この懸濁液を水１００ml中の
ポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し、混合物を
必要に応じて水を添加して造粒する。顆粒を３５℃で一
夜乾燥し、メッシュ幅1.２mmの篩で篩過し、両面が湾曲
した直径約６mmの錠剤に加工する。
実施例３３ １０mgの有効成分、例えば１，１′，５，５′−テトラ
ヒドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジアミ
ド又はその塩、例えばナトリウム塩を含む錠剤は、下記
のようにして製造することができる。
成分（錠剤１０００個当たり） 有効成分 １0.０ｇ 乳糖 １０0.７ｇ 小麦澱粉 7.５ｇ ポリエチレングリコール6000 5.０ｇ タルク 5.０ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.８ｇ 脱イオン水 適量 製造： すべての固体成分をまず0.６mmのメッシュ幅の篩で篩過
する。次に、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム及び半量の澱粉を混合する。残りの半量の澱
粉を水４０ml中に懸濁し、この懸濁液を水１００ml中の
ポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し、混合物を
必要に応じて水を添加して造粒する。顆粒を３５℃で一
夜乾燥し、メッシュ幅1.２mmの篩で篩過し、両面が湾曲
した直径約６mmの錠剤に加工する。
実施例３４ ５mgの有効成分、例えば１，１′，５，５′−テトラヒ
ドロ−４−ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，
４′−ビ−２Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジアミ
ド又はその塩、例えばナトリウム塩を含む錠剤は、下記
のようにして製造することができる。
成分（錠剤１０００個当たり） 有効成分 5.０ｇ 乳糖 １５0.７ｇ 小麦澱粉 ２7.５ｇ ポリエチレングリコール6000 5.０ｇ タルク 5.０ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.８ｇ 脱イオン水 適量 製造： すべての固体成分をまず0.６mmのメッシュ幅の篩で篩過
する。次に、有効成分、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム及び半量の澱粉を混合する。残りの半量の澱
粉を水４０ml中に懸濁し、この懸濁液を水１００ml中の
ポリエチレングリコールの沸騰溶液に添加し、混合物を
必要に応じて水を添加して造粒する。顆粒を３５℃で一
夜乾燥し、メッシュ幅1.２mmの篩で篩過し、両面が湾曲
した直径約６mmの錠剤に加工する。
実施例３５ 実施例３２〜３４に記載したのと同様の方法で、実施例
１〜３１による一般式（Ｉ）の他の化合物又はその塩を
含む医薬製剤を製造することもできる。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式 〔式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ カルボキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、 カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、 Ｎ−モノ−Ｃ１−Ｃ７−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ
    ４−アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、 Ｎ−（ω−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ−Ｃ２−Ｃ
    ４−アルキル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
    基、 Ｎ−（ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ４−アルキル）カルバ
    モイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、 Ｎ−（ω−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２−Ｃ４−アル
    キル）カルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、 Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキ
    ル基、 Ｎ−アダマンチルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
    基、 ピペリジノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、 ３−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボモニル−１，２，
    ５，６−テトラヒドロ−ピリジノカルボニル−Ｃ１−Ｃ
    ４−アルキル基、 場合によりＮ′−Ｃ１−Ｃ４−アルキル化された又は
    Ｎ′−Ｃ１−Ｃ４−アルカノイル化されたピペラジノカ
    ルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、 モルホリノカルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、ある
    いは フェニル部分が場合によりＣ１−Ｃ４−アルコキシでモ
    ノ−もしくはジ−置換されたＮ−フェニル−Ｃ１−Ｃ４
    −アルキルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基を表
    わし； Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は水素を表わし； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ10はそれぞれ水素を表わすか、
    又はＲ７とＲ８及びＲ９とＲ10が一緒になって、それぞ
    れさらなる結合を表わす〕 で示される新規な置換テトラヒドロ−、ヘキサヒドロ−
    及びオクタヒドロ−［３，４′−ビ−２Ｈ−ピロール］
    −２，２′−ジオン類及びその塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１及びＲ２が同一のカルボキシ−Ｃ１−
    Ｃ４−アルキル基、又はカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４−ア
    ルキル基を表わし、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が水素を表わす、特許請求の
    範囲第１項の式Ｉの化合物及びその塩。
  3. 【請求項３】Ｒ１及びＲ２が同一であり、Ｒ３、Ｒ４、
    Ｒ５及びＲ６が水素を表わし、Ｒ７とＲ８及びＲ９とＲ
    10が一緒になって、それぞれさらなる結合を表わす、特
    許請求の範囲第１項又は第２項の化合物及びその塩。
  4. 【請求項４】１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−
    ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２
    Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジアミド又はその塩
    である特許請求の範囲第１項の化合物。
  5. 【請求項５】１，１′，５，５′−テトラヒドロ−４−
    ヒドロキシ−２，２′−ジオキソ−〔３，４′−ビ−２
    Ｈ−ピロール〕−１，１′−ジ酢酸ジ−Ｎ−（２−フェ
    ニルエチル）アミド又はその塩である特許請求の範囲第
    １項の化合物。
  6. 【請求項６】特許請求の範囲第１項ないし第５項のいず
    れか１項の化合物の、ナトリウム塩、カリウム塩、アン
    モニウム塩、ジエチルアンモニウム塩、ビス−（２−ヒ
    ドロキシエチル）アンモニウム塩、トリス−（２−ヒド
    ロキシエチル）−アンモニウム塩、トリス−（ヒドロキ
    シメチル）メチル−アンモニウム塩又はＮ，Ｎ−ジメチ
    ル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム塩。
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