NO132108B

NO132108B -

Info

Publication number: NO132108B
Application number: NO3838/71A
Authority: NO
Inventors: Peter Bruce
Original assignee: Peter Bruce
Priority date: 1970-10-20
Filing date: 1971-10-18
Publication date: 1975-06-09
Also published as: ES177297U; IE35749B1; JPS5228944B1; SE376465B; NL7114457A; US3810358A; NO132108C; IE35749L; FR2110032A5; DE2151983A1; ES177297Y; GB1372354A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme bicyklo (2, 2, 2) oktanderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye bi-cyclo (2,2,2) oktanderivater som har terapeutiske egenskaper og er nyttige ved behandling av cardiovaskulære sykdommer.

Forbindelsene fremstilt i henhold til

oppfinnelsen kan betegnes ved den følg-ende formel:

Formel I angir den generelle struktur for de forbindelser som oppnås ved de metoder som skal beskrives mere detaljert i det følgende. I formel I er n et helt tall fra 2 til 5, A er en bicyklo (2,2,2) oktan-, 5,7-diokso-bicyklo (2,2,2) oktan-, 5,7-dihydroksy-bicyklo (2,2,2) oktan-, 1,4-dimetyl-5,7-dihydroksy-bicyklo (2,2,2) oktan-, bi-syklo (2,2,2) oktan-7-en-, 1,4-dimetyl-bicyklo (2,2,2) oktan -7-en-, benzo (1"2": 7,8) bicyklo (2,2,2) oktan-5-en, 5-hydrok-sy-benzo (1",2":7,8) bicyklo (2,2,2) oktan-eller 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-o-benzo-naf ta-len-gruppe, R er en lavere alkyl- eller al-kenyl-gruppe med opp til 5 C-atomer, eller

danner en pyrrolidinring, og R' er

en lavere alkylgruppe og X et ikke-giftig anion.

Generelt kan de oppdagete nye forbindelser fås ved kvaternisering av I'-(co-disubstituert aminoalkyl) -bicyklo- [2,2,2] oktano (2,3:3',4') pyrrolidin (formel V), re-duksjonsprodukter av de tilsvarende imider, (formel IV) som fremstilles ved kondensasjon av bicyklo-[2,2,2] oktano-2,2-di-karboksyl-anhydrid (formel II) og N-disubstituert aminoalkylamin (formel III).

Disse metoder kan i henhold til oppfinnelsen angis ved de følgende generelle formler:

hvor n, A, R, R' og X har samme betydning som ovenfor.

Bicyklo [2,2,2] oktano-2,3-dikarboksyl-arihydrid (II) som utgangsmaterialer for foreliggende oppfinnelse ble oppnådd ved Diels-Alder reaksjon med aromatiske forbindelser og maleinsyreanhydrid, som opp-finnerne har rapportert om tidligere (kfr. Pharm Bull. (Japan), 4, 12 (1956)).

Det første trinn i fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er kondensasjon av bicyklo [2,2,2]-oktano-2,3-dikarboksylanhydrid (II) med N-disubstituert aminoalkylamin

Denne kondensasjonsreaksjon utføres ved å oppvarme anhydridet (II) og diami-net (III), i et passende oppløsningsmiddel. Særlig er hydrofile oppløsningsmidler, som f. eks. dioksan, aceton eller eddiksyre gun-stige ved denne reaksjon. Reaksjonen kan også-foregå uten at det foreligger oppløs-ende betingelser men utbyttet er i dette til-felle ikke tilfredsstillende. På grunn av an-hydridets aktivitet er det ikke nødvendig å anvende katalysator ved denne reaksjon.

De imider (IV) som er oppnådd på denne måte reduseres til bicyklo [2,2,2] oktano-(2,3:3',4') pyrrolidin (V) idet neste trinn. Selv om hvilket som helst av de vanlige reduksjonsmidler, som f. eks. alkalimetallhydrid, metall og syre eller metall og alkali, kan anvendes, ser det særlig ut til at alkalimetallhydrid er det mest egnete for denne reduksjon.

Da reduserbare substituenter i bicyklo [2,2,2] oktankjernen blir redusert samtidig med reduksjonen av imidet (IV) er det klart at slike substituenter må beskyttes ved hjelp av passende midler 'dersom reduksjonen av disse ikke er ønsket, eller de ikke ønskede reduserte substituenter kan etterpå oksyderes selektivt til sine tidligere ureduserte former.

Ved dette får man som et resultat av reduksjonen I'-(<o-disubstituert amino) bicyklo [2,2,2] oktano [2,3:3',4'] pyrrolidin (V) som utgjør basen, for de kvaternære salter (I) som skal fremstilles.

I det siste trinn blir den oppnådde base (V) overført til det tilsvarende kvaternære salt (I).

I denne hensikt tilsettes alkylhaloge-nider til alkoholisk oppløsning av basen (V), eller kvaternære salter som oppnås på denne måte kan overføres til andre salter ved utveksling av deres anioner ved hjelp av en passende aniondonator.

Ved den totale prosess som vist ovenfor fremstilles ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen de ønskede nye forbindelser med utmerket utbytte.

Anhydridene (II) som anvendes som utgangsmaterialer i foreliggende oppfinnelse er eksempelvis angitt i tabell 1 og di-aminene (III) i tabell 2.

De oppnådde nye forbindelser har sterk hypotensiv virkning i pattedyr ved et lavt doseringsnivå og har på samme tid en gunstig terapeutisk utveksling. Disse salter oppviser en intensitet på 3—7 ganger og en virkningstid på 5—10 ganger sam-menlignet med «hexametonium» som for tiden er et av de mest fremstilte hypoten-sive midler, og ytterligere er giftigheten for disse salter meget lav. Derfor er forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse særlig verdifulle for terapeutiske formål, f. eks. ved behandling av cardiovaskulære sykdommer, spesielt høyt blod-trykk.

De følgende eksempler vil illustrere fremgangsmåten for syntetiseringen.

Eksempel 1:

Kvaternært salt av 1' - (co-dimetyl-aminoetyl) -5,7-dihydroksy-bicyklo [2,2,2] oktano [2,3 : 3',4']pyrrolidin.

Imid. — Til en oppløsning av 8 g bicyklo [2,2,2] oktano-5,7-diokso-2,3-dikar-boksylanhydrid i 200 cc dioksan tilsettes dråpevis en annen oppløsning av 3,4 g N-dimetyl-aminoetylamin i 40 cc dioksan, blandingen ble kokt under tilbakeløp i oljebad i 6 timer, og dioksanet ble så avdestillert i vakuum. Det ble oppnådd 10,994 g av en oljeaktig masse som langsomt krystal-liserte ved henstand. Omkrystallisasjoner fra aceton ga imidet i form av farveløse nåler med smp. 149° C.

Analyse beregnet for C, ,H1804N2:

C, 60,42; H, 6,52; N, 10,07. Funnet: C, 60,44; H, 6,78; N, 9,69.

Den fri base. — 4,65 g av imidet opp-løst i 93 cc absolutt tetrahydrofuran ble tilsatt en oppløsning av 3,16 g litium-aluminiumhydrid i 50 cc absolutt etertetra-hydrofuran (1:1) under omrøring. Den dråpevise tilsetning varte i 1,5 time. Blandingen ble så oppvarmet ved 47,7° C i 6,75 timer under røring. I løpet av oppvarmings-perioden ble det tilsatt ytterligere 50 cc absolutt eter og blandingen ble så tillatt å stå i ro til neste dag. Etter tilsetning av 16 cc vann ble blandingen omrørt ved rom-temperatur i 1,5 time, tetrahydrofuransjik-tet skilt fra, residuet ble ekstrahert flere ganger med eter, ekstraktene ble så ført sammen med nevnte fraskilte eter-tetra-hydrofuranoppløsning og tørret over Na2S04. Ved fjerning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd et utbytte på 3,12 g av en oljeaktig rest. Etter rensing ved vakuumdestillasjon og omkrystallisas jon fra aceton ble det oppnådd båtformede krystaller med smp. 142—144° C.

Analyse beregnet for C^H^C^N;,:

C, 66,10; H, 10,30; N, 11,01. Funnet :~C, 66,17;

H, 10,37; N, 10,82.

Dimetjodid. —■ Til en oppløsning av 0,316 g av den fri base fremstilt som angitt ovenfor i 6{ cc metanol ble det tilsatt I, 817 g metyljodid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningsmid-let ble fjernet og resten omkrystallisert fra metanol. 0,166 g dimetyljodid ble oppnådd i form av farveløse nåler med smp. 245— 247° C (dec).

Analyse beregnet for C^.^ O^!.,!^ :

C, 35,69; H, 5,79; N, 5,20; I, 47,13. Funnet: C, 36,04; H, 6,08; N, 5,40; I, 47,18.

Eksempel 2:

Kvaternært salt av l'-(co-dimetyl-aminopropyl) -5,7-dihydroksybicyklo [2,2,2] oktano-[2,3:3',4'] pyrrolidin.

Imid. — Til en oppløsning av 2 g bicyklo [2,2,2] oktano-5,7-diokso-2,3-dikar-boksylanhydrid i 200 cc dioksan ble det dråpevis tilsatt en annen oppløsning av 0,98 g N-dimetylaminopropylamin i 50 cc dioksan, blandingen ble kokt under til-bakeløp i et oljebad ill timer og dioksanet ble så avdestillert i vakuum. Det ble oppnådd 2,1 g råprodukt. Omkrystallisasjoner fra aceton ga imidet i form av gule nåler med smp. 135—136° C.

Analyse beregnet for C,-H2H04N.,:

C, 61,63; H, 6,90; N, 9,58. Funnet: C, 61,52;

H, 7,03; N, 9,41.

Den fri base. — 5 g av imidet oppløst i 80 cc absolutt tetrahydrofuran ble tilsatt

under omrøring til en oppløsning av 3,16 g litium-aluminiumhydrid i 100 cc absolutt eter-tetrahydrofuran (1:1). Den dråpevise tilsetningen tok 2 timer. Blandingen ble så oppvarmet ved 52° C i 2 timer med om-røring. Derpå ble det tilsatt 1 g litium-aluminiumhydrid og omrøringen fortsatte i ytterligere 1,5 timer. Etter tilsetning av vann ble blandingen omrørt ved værelses-temperatur i 1,5 timer, etertetrahydrofu-ransjiktet ble fraskilt, resten ekstrahert flere ganger med eter, ekstraktene ble kom-binert med eter-tetrahydrofuranoppløsnin-gen som er fraskilt som beskrevet ovenfor, og tørret over Na,,SC>4. Ved fjerning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd et råprodukt som ble renset ved vakuumdestillasjon. i Utbyttet ble 2,2 g av den fri base, kp. 160° C (0,01 mm Hg).

Analyse beregnet for C^-H^O,]*,:

C, 67,12; H, 10,52; N, 10,44. Funnet:"c, 66,81;

H, 10,46; N, 10,14.

Monometjodid. — Til en oppløsning av '0,1 g av den fri base fremstillet som angitt ovenfor i 3 cc metanol ble det tilsatt 0,3 g metyljodid. Blandingen ble oppvarmet ved 45—50° C i 3 timer, og så tillatt å stå til neste dag. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten ble omkrystallisert fra metanol-aceton. Monometjodidet ble således fremstilt.

Analyse beregnet for Cl0H.nO2N.2I:

C, 46,83; H, 7,66; N, 6,83. Funnet: C, 46,23; H, 7,88; N, 6,98.

Dimetjodid. —■ Til en oppløsning av 0,073 g av den fri base i 2 cc metanol ble det tilsatt 0,31 g metyljodid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet og resten omkrystallisert fra metanol. Det ble således fremstilt dimetjodid.

Eksempel 3:

Kvaternært salt av r-(cu-dimetyl-amino-propyl)-5,7-dioksobicyklo [2,2,2] oktano [2,3:3',4'] pyrrolidin.

Den fri base. — Til en oppløsning av I, 247 g l'-(æ-dimetylaminopropyl)-5,7-dihydroksy-bicyklo [2,2,2] oktano-[2,3:3',4']-pyrrolidin, den fri base som ble dannet i henhold til eksempel 2, i 20 cc iseddik, ble det dråpevis tilsatt en annen oppløsning oppløsning av 0,813 g kromanhydrid (CrO:1) i 10 cc iseddik under isavkjøling og blandingen ble satt inn i kjøleskap til neste dag. Etter filtrering ble overskudd av oksydasjonsmiddel dekomponert ved tilsetning av 6 cc alkohol. Etter inndamping til tørrhet ble resten oppløst i 10 cc vann, gjort sur med HC1 og vasket med etylacetat for å fjerne nøytrale forurensninger. Den vandige oppløsning ble innstilt på pH 8,5 med K2CO.t, ekstrahert flere ganger med kloroform og ekstraktene tørret over Na2SO,,. Ved fjerning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd 0,789 g av et oljeaktig pro-dukt. En vakuumdestillasjon ga 0,238 g av svakt gul olje som ble krystallisert med en gang. Omkrystallisering fra petroleter ga et utbytte på 0,092 g av den ønskede fri base i form av farveløse flak med smp. 82—84° C.

Analyse beregnet for C,r)H2403N,:

C, 68,15; H, 9,15; N, 10,60. Funnet: C, 67,99;

H, 9,43; N, 10,74.

Dimetjodid. — Til en oppløsning av 0,092 g av den fri base fremstilt som angitt ovenfor i 3 cc metanol ble det tilsatt 0,4 g metyljodid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Ved fjerning av oppløsningsmidlet og omkrystallisering av resten fra metanolaceton, ble det oppnådd et utbytte på 0,057 g av dimetjodidet i form av nåler med smp. 220—225° C (dec). Analyse beregnet for C]7H,)(<p>9N2I,H:>0: C, 36,05; H, 5,51; N, 4,94; I, 44,82." Funnet: C, 35,66; H, 5,94; I, 44,26; N, 4,61.

De følgende tabeller 3, 4, 5 og 6 viser eksempler på forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme bicyklo (2,2,2) oktanderivater med den følgende formel:

Sivor n er et helt tall fra 2 til 5, A er en bicyklo (2,2,2) oktan-, 5,7-diokso-bicyklo (2,2,2) oktan-, 5,7-dihydroksy-bicyklo (2,2,2) oktan-, l,4-dimetyl-5,7-dihydroksy-bicyklo (2,2,2) oktan-, bicyklo (2,2,2) oktan-7-en-, 1,4-dimetyl-bicyklo (2,2,2)-oktan-7-en-, benzo (1", 2":7,8) bicyklo (2,2,2) oktan-5-en-, 5-hydroksybenzo (1",2":7,8) bicyklo (2,2,2) oktan- eller 1,2,3,4-tetrahy-dro-l,4-o-benzo-naftalen-gruppe, R er en lavere alkyl- eller alkenylgruppe som inne-

holder opp til 5 karbonatomer, eller

danner en pyrrolidinring, R' er en lavere alkylgruppe og X er et ikke-giftig anion, karakterisert ved et bicyklo (2,2,2) oktan-2,3-dikarboksylanhydrid med den følgende formel:

hvor A har samme betydning som ovenfor kondenseres med et N,N-disubstituert aminalkylamin med den følgende formel:

hvor n og R har samme betydning som ovenfor, at kondensasjonsproduktet reduseres til et l-(co-disubstituert aminoalkyl)-bicyklo (2,2,2) oktan (2,3:3',4') pyrrolidin med den følgende formel:

hvor n, A og R har samme betydning som ovenfor, og at reduksjonsproduktet reage-res med et kvaterneringsmiddel med den følgende formel:

hvor R' og X har samme betydning som ovenfor.