DK165878B - 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling - Google Patents
3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK165878B DK165878B DK610586A DK610586A DK165878B DK 165878 B DK165878 B DK 165878B DK 610586 A DK610586 A DK 610586A DK 610586 A DK610586 A DK 610586A DK 165878 B DK165878 B DK 165878B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- carboline
- methoxymethyl
- ethyl ester
- acid ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- -1 4-morpholinylmethyl Chemical group 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004727 Noryl Substances 0.000 claims 2
- 229920001207 Noryl Polymers 0.000 claims 2
- IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-n-(2-methoxyethyl)ethanamine Chemical compound COCCNCCOC IBZKBSXREAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGBYVJGMWGYVOB-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethyl)-5-(morpholin-4-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CCOCC1 WGBYVJGMWGYVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIDIZLMRDXOGJW-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-methyl-9h-pyrido[3,4-b]indol-5-yl]methyl]morpholine Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(=C3C4=C(CN5CCOCC5)C=CC=C4NC3=CN=2)C)=N1 FIDIZLMRDXOGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOVRZNUMIKACTB-UHFFFAOYSA-N beta-CCE Natural products N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OCC)=C2 KOVRZNUMIKACTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- VOFVIRFXBHCJDU-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-ylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC2=C1C=CN2 VOFVIRFXBHCJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N Rohypnol Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F PPTYJKAXVCCBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- IPXLBHWDFKMYSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(acetyloxymethyl)-1h-indol-3-yl]-2-amino-4-methoxybutanoate Chemical compound C1=CC(COC(C)=O)=C2C(C(COC)C(N)C(=O)OCC)=CNC2=C1 IPXLBHWDFKMYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZFMEJAFFIWDCT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(acetyloxymethyl)-1h-indol-3-yl]-4-methoxy-2-nitrobutanoate Chemical compound C1=CC(COC(C)=O)=C2C(C(COC)C(C(=O)OCC)[N+]([O-])=O)=CNC2=C1 RZFMEJAFFIWDCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJBNHFFMEHVKSH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-5-(morpholin-4-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1CN1CCOCC1 DJBNHFFMEHVKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanediamine Chemical compound CN(C)C(N(C)C)OC(C)(C)C HXRAMSFGUAOAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004505 1,2,4-oxadiazol-5-yl group Chemical group O1N=CN=C1* 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIYOJXUVDQGEQ-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical group CCCCOC(N(C)C)N(C)C SQIYOJXUVDQGEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVSGXWCTWBZFEV-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC2=C1C=CN2 BVSGXWCTWBZFEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)C1=NC=CN1 FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HQUBWTPASCHWPK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-(9h-pyrido[3,4-b]indol-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CCC1=NOC(C=2N=CC3=C(C4=CC=CC=C4N3)C=2)=N1 HQUBWTPASCHWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNDRLHAIQZSBN-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indol-5-yl]methyl]morpholine Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(=C3C4=C(CN5CCOCC5)C=CC=C4NC3=CN=2)COC)=N1 SFNDRLHAIQZSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECJGOIWIQBLOO-UHFFFAOYSA-N 5-(acetyloxymethyl)-3-ethoxycarbonyl-4-(methoxymethyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-1-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC(COC(C)=O)=C2C2=C1C(C(O)=O)NC(C(=O)OCC)C2COC HECJGOIWIQBLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRACWTQUKIELEJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(O)=O)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CC(C)OC(C)C1 IRACWTQUKIELEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- GUHMWAJNDQQSQA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-2-nitrobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)O)[N+]([O-])=O GUHMWAJNDQQSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYFXBZLFXXEYDJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C([N+]([O-])=O)C(O)COC JYFXBZLFXXEYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYOQYIOYQBTIBT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-methyl-5-(2-nitroprop-1-enyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(C=C(C)[N+]([O-])=O)=C2C3=C(C)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=C1 WYOQYIOYQBTIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSWAOGREKWIGW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(COC)C(C(=O)OCC)=NC=C3NC2=CC=CC=1CN1CC(C)OC(C)C1 AUSWAOGREKWIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypropanimidamide Chemical compound CCC(N)=NO RLZPCFQNZGINRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- CZNZOVJPCOAFSY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-methyl-5-(morpholin-4-ylmethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C3=C(C)C(C(=O)OC(C)C)=NC=C3NC2=CC=CC=1CN1CCOCC1 CZNZOVJPCOAFSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHTSBIFOZFBUTL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CC(C)OC(C)C1 NHTSBIFOZFBUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BJSAULQUPGVHPD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[(2,6-dimethylmorpholin-4-yl)methyl]-4-(methoxymethyl)-9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C=12C=3C(COC)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N=CC=3NC2=CC=CC=1CN1CC(C)OC(C)C1 BJSAULQUPGVHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Braking Arrangements (AREA)
- Liquid Developers In Electrophotography (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 165878B
Opfindelsen angår hidtil ukendte 5-ami noal ky 1 -j8-carbol inderi-vater og en fremgangsmåde til deres fremstilling.
Forbi ndelserne ifølge opfindelsen har værdifulde farmakologi- 5 ske egenskaber. De påvirker især centralnervesystemet og egner sig dermed som psykofarmaka.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er karakteriseret ved, at de har den almene formel I
10 R3 R2 \ /
N
i 4
H-C-H R
15 T I (I)
H
20 hvor R2 og R3 hver er lavere alkyl eller sammen med nitrogen-atomet danner en morpholin-, piperidin-, thiomorpholin-, pipe-razin-, pyrrolidin-, imidazol-, pyrazol- eller pyrrolring, der 25 eventuelt er substitueret med 1 til 2 lavere al kyl grupper, R4 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, og X er en oxadiazoly 1 rest med formlen 30
O—N
I 5 nn—Lr5 hvor r5 betyder lavere alkyl eller en C00R6-gruppe, hvor R3 betyder H eller lavere alkyl.
35
DK 165878B
2
Ved lavere alkyl skal forstås både ligekædede og forgrenede rester med C^-Cgcarbonatomer. For eksempel kan nævnes de foretrukne Ci_4alkyl rester som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tertiær butyl.
5 R2 og R3 kan enten betegne lavere alkyl eller en nitrogenhol-dig heterocyklisk ring.
Hvis R2 og R3 sammen med nitronatomet danner en heterocykli sk ring, har denne 5 eller 6 led og kan være mættet eller umættet 10 og indeholde et yderligere heteroatom såsom svovl, nitrogen eller oxygen.
R2 og R3 kan være de mættede heterocykli ske grupper: morpho- lin, piperidin, thiomorpholin, piperazin og pyrrolidin, der 15 kan være substitueret med en eller to lavere al kyl grupper, og de i det følgende anførte umættede heterocykli ske grupper: imidazol, pyrazol og pyrrol.
20 Det er kendt, at bestemte steder i centralnervesystemet hos hvirveldyr har en høj spec i fik affinitet til binding af 1,4-og 1,5-benzodiazepiner (R.F. Squires & C. Braestrup, Nature (London) 266 (1977), 734). Disse steder kaldes benzodiazepin-receptorer.
25
Receptoraffi ni teten, der er vigtig for de farmakologiske egenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen, blev bestemt ved undersøgelse af fortrængningsevnen af radioaktivt mærket Flu-nitrazepam fra benzodiazepin-receptorerne.
30
Fortrængningsaktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen angives som IC5o~ og EDgø-værdi. IC5o~værdien angiver den koncentration, som bevirker en 50% fortrængning af den specifikke binding af 3H-F1 unitrazepam (1,0 nM, 0°C) i prøver med et samlet rumfang på 0,55 ml af en suspension af hjernemembraner, o 5 f.eks. fra rotter.
DK 165878B
3
Fortrængningsprøven udføres som følger: 0,5 ml af en suspension af ubehandlet rotte-forhjerne i 25 mM KH2PO4 (pH = 7,1 (5 - 10 mg væv/prøve)) inkuberes i 40 - 60 5 minutter ved 0°C sammen med ^Η-Diazepam (spec i fik aktivitet 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) eller 3H-Flunitrazepam (specifik aktivitet 87 Ci/mmol, 1,0 nM). Efter inkubation filtreres suspensionen gennem en glasfritte, remanensen vaskes to gange med kold stødpudeopløsning, og radioaktiviteten måles i scintillations-10 tæller.
Forsøget gentages så, men på den måde, at før tilsætningen af det radioaktivt mærkede benzodiazepin tilsættes en bestemt mængde eller en overskydende mængde af den forbindelse, hvis 15 fortrængningsaktivitet skal bestemmes. På grundlag af de frem komne værdier kan ICso-værdien så beregnes.
ED5Q-værdien er den dosis af et forsøgsstof, som bevirker en reduktion af den specifikke binding af Flunitrazepam til ben-20 zodiazepin-receptoren i en levende hjerne til 50% af kontrol værdien.
In vivo prøven udføres som følger: 25 Grupper af mus får injiceret forsøgsstoffet i forskellige doser og normalt intraperi tonealt. Efter 15 minutter får musene intravenøst indgivet ^H-Flunitrazepam. Efter yder 1igere 20 minutter dræbes musene, deres forhjerne udtages, og den til hjernemembranerne specifikt bundne radioaktivitet måles ved 30 sc inti 11 at ionstæl1 ing. EDso-værdien bestemmes af kurven over dosi s og virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser ved den farmakologiske prøve især anxiolytisk og antikonvulsiv virkning. Til un-35 dersøgelse af den antikonvulsive virkning undersøges ophævelsen af de med penty 1entetrazol (Pentazol) inducerede kramper. Pentazol indgives subkutant i en mængde på 150 mg pr. kg som 9 4
DK 165878 B
saltsur opløsning (pH 2 - 3) 15 -.20 minutter efter intraperi-toneal applikation af prøvestoffet. Denne mængde inducerer kloniske og toniske kramper, som hos ubehandlede dyr fører til døden. Antallet af mus, som viser kramper, og antallet af dem, 5 som er døde 30 minutter efter Pentazol, registreres.
Efter metoden ifølge Litchfield & Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther. 96 (1949) 99-103) bestemmes EDsø-værdien som den mængde af det antagonistisk virkende stof, der beskytter 50% af dyrene mod krampe og død.
10
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I har værdifulde farmakologiske egenskaber. Især virker de på centralnervesystemet og er derfor egnede som psykofarmaka i humanmedicinen. Forbindelserne kan især anvendes til behandling 15 af angst ledsaget af depressioner, epilepsi, søvnforstyrrelser, spasticiteter og muskel afsiapninger under anæstesi. Forbindelserne ifølge opfindelsen viser også amnestiske eller hukommelsesfremmende egenskaber.
20
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser i sammenligning med de nærmest beslægtede kendte forbindelser repræsenteret ved 6-(3-dimethyl-aminopropargyl)-j3-carbolin-3-(3-ethyl-l,2,4-oxa- diazol-5-yl) overraskende en forbedret affinitet til benzodi- azepin-receptorerne, således som det fremgår af den følgende 25 tabel.
30 35
DK 165878 B
5
Tabel
R
Λ! A
5 ^—ΓΥ
\A«/V
H
10 R R4 X Fortrangningsaktivitet (in vitro) (in vivo) __Ic50 ng/ml ED50 mg/kg /—( _N o CH2°CH3 C02-i-Propyl 1,2 0,85 \_( 15 "N,C2H5,2 CH2OCH3 C02C2H5 1.* 1.8 / \ CH20CH3 C02"tert.-Butyl 0,64 0.96 /“\ -N n CH20CH3 COg-i-propyl 0,32 0,5 20 ^' -N S CH 0CH C0«-i-propyl 0,37 2 4 v_y /—\ -N O CH20CH3 3-Ethyl-1,2.4- 0.28 0,89 ^-/ oxadiazol-5-yl 25 / \ -N 3 CH-OCH, CO.-i-prOpyl 0,37 2,4 \ / 2 3 -// | CH2OCH3 C02-i-propyl 0,32 2,4 30 -iQj H C02C2H5 °·24 7*3 ^ CH20CH3 c02C2H5 1,1 2,6 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)- 0,28 2,1 3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-β-35 carbolin 6-(3-dimethylaminopropargyl)-j8-carbo- 0,4 7#g 1 in-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-y 1) (EP-161.574) .__
DK 165878 B
6
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes til sammensætning af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral og parenteral anvendelse, på i og for sig kendte måder inden for gal e-nikken.
5
Som hjælpestoffer til sammensætning af farmaceutiske præparater egner sådanne fysiologisk 'tålelige, organiske og urogani-ske bærerstoffer til enteral og parenteral anvendelse, som er indifferente over for forbindelserne ifølge opfindelsen.
10
Som bærerstoffer skal f.eks. nævnes vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxyethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magniumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremono- og diglycerider, pentaerythritfedtsyre-ester, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.
De farmaceutiske præparater kan steriliseres, og/eller der kan tilsættes hjælpestoffer såsom smøremidler, konserveringsstoffer, stabilisatorer, befugtningsmidler, emulgatorer, stødpude-2o stoffer og farvestoffer.
Til parenteral anvendelse egner sig især injektionsopløsninger eller suspensioner, især vandige opløsninger af de aktive forbindelser, i polyhydroxyethoxyleret ricinusolie.
25
Til oral anvendelse egner sig især tabletter, drageer eller kapsler med talkum og/eller en kulbrintebærer eller -bindemiddel som f.eks. lactose, majsstivelse eller kartoffelstivelse. Anvendelsen kan også ske i flydende form, f.eks. som saft, 30 hvortil der eventuelt sættes et sødestof.
Forbindelserne ifølge opfindelsen indgives i en doseringsenhed på 0,05-100 mg aktivt stof i en fysiologisk anvendelig bærer.
35 Forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes i en dosis på 0,1 -300 mg pr. dag, fortrinsvis fra 1 til 30 mg pr. dag.
7
DK 165878 B
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen med den almene formel I sker på i og for sig kendte måder.
For eksempel sker fremstillingen af forbindelsen med den alme-5 ne formel I ifølge en fremgangsmåde ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man
a) omsætter en forbindelse med den almene formel II
10 ' 4 H-C-H R4 (II)
C°xX°J
15 ^ i9 hvor R4 og X har den ovennævnte betydning, Z er halogen eller hydroxy, og R9 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse HNR2R3, hvor R2 og R3 har ovennævnte betydning, og derpå om nødvendigt fraspalter beskyttelsesgruppen, 2 5
b) hydrerer en forbindelse med den almene formel III
Y
π 4 30 CH R4 ^ (III)
35 H
8
DK 165878B
hvor R4 og X har ovennævnte betydning, og 5 Y er en O2N-C-R1- eller R2N-gruppe, hvor Ri har ovennævnte betydning, og hvor R2 er eventuelt substitueret lavere alkyl eller aryl, til en forbindelse med den almene formel I, hvor R2 betyder 10 hydrogen, og derpå eventuelt omestrer de ved fremgangsmåde a) eller b) fremkomne forbindelser eller forsæber esterne og om ønsket omsætter den således fremkomne carbonsyre med en forbi ndel se
15 ^N0H
R-C
X m2 hvor R5 har den ovennævnte betydning, 20 til en forbindelse med den almene formel I, hvor X er resten
O— N
25 AJLrS
hvor R5 har den ovennævnte betydning.
30 Indføringen af aminogruppen ved fremgangsmåde a) kan f.eks-. ske ved omsætning af den tilsvarende halogenforbindelse med primære eller sekundære aminer.
35
DK 165878B
9
Som halogen, egner sig chlor, brom eller jod. Som opløsningsmiddel egner sig ciipolære, aprote opløsningsmidler som f.eks. dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon og andre, eller protiske opløsningsmidler som f.eks. alkoholer, såsom methanol, ethanol, propanol og andre, eller chlorerede 5 kulbrinter som f.eks. chloroform, methylenchlorid og andre.
Gående ud fra hydroxyalkylenforbindelser kan straks fremstilles de tilsvarende aminer på sædvanlige måder, f.eks. via inter-mediært med phosphortrihalogenid fremstillede halogenalkylen-forbindelser i de nævnte opløsningsmidler.
10 Reaktionstemperaturen går fra 0°C til opløsningsmidlets kogepunkt. Omsætningen er i almindelighed afsluttet efter ca. 10 -24 timer.
Hvis der i 9-stilling findes en sædvanlig beskyttelsesgruppe, f.eks. en acyl- eller tosylbeskyttelsesgruppe, fraspaltes denne 15 ved omsætningen med aminen eller fjernes bagefter ved de sædvanlige metoder, f.eks. ved behandling med baser såsom natriumeller kaliumcarbonat/hydroxid eller -alkoholat.
Amineringen kan udføres med eller uden indifferent gas såsom f.eks. argon eller nitrogen.
20 Hvis der ved fremgangsmåde a) anvendes 3-carbolin-3-carbonsyre, får man de tilsvarende 3-carbolin'-3-carbonsyreamider.
Hydreringen af forbindelserne med den almene formel III efter fremgangsmåde b) sker fortrinsvis katalytisk, f.eks. med ædelmetalkatalysatorer såsom platin eller palladium på egnede bærere 25 såsom carbon, eller med Raney-nikkel.
Hydreringen udføres fortrinsvis i protiske opløsningsmidler, f.eks. alkoholer såsom ethanol, methanol, propanol og andre, ved stuetemperatur til kogepunktet for opløsningsmidlet under
DK 165878B
ίο normaltryk eller I^-tryk.
For at undgå omestringer arbejder man i den pågældende alkohol af esterkomponenten som opløsningsmiddel. Reaktionen er i almindelighed afsluttet efter 5-7 timer.
5 Ved fremgangsmåde b) får man ved hydrering af nitroforbindelser primære aminer og ved hydrering af iminer sekundære aminer.
Hvis der ønskes en omestring, kan man f.eks. omsætte med den pågældende alkohol eller alkalialkoholat, og eventuelt kan man tilsætte titantetraisopropylat som katalysator i vandfri alkohol. 10 Sædvanligvis udføres omestringen ved temperaturer på 60 - 120°C, og den er afsluttet efter ca. 2-6 timer.
Indføringen af den tertiære butylestergruppe sker f.eks. ved omsætning af carbonsyren med tertiær butoxy-bis- (dimethylamino) -methan. I almindelighed udføres reaktionen under en indifferent 15 gasatmosfære såsom argon eller nitrogen og under udelukkelse af fugtighed ved forhøjet temperatur.
Forsæbningen af estergruppen kan ske surt eller alkalisk. Fortrinsvis forsæbes alkalisk, idet esteren opvarmes med fortyndet vandig alkalilud såsom kalium- eller natriumhydroxid i et pro-20 tisk opløsningsmiddel som f.eks. methanol, ethanol eller ethylen-glycol til temperaturer indtil reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur .
Carbonsyreamider fås f.eks. også ved omsætning med aminer af de tilsvarende imidazolider, der fremstilles intermediært af carbon-25 syrerne og carbonyl- eller thionyldiimidazol. Reaktionen udføres ved stuetemperatur i dipolære, aprote opløsningsmidler som f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid og andre.
DK 165878B
11
Med henblik på indføring af 1,2,4-oxadiazol-5-yl-resten bringes Ø-carbolincarbonsyren til kondensation med en amidoxim med formlen r5-c(=noh)nh2 i et indifferent opløsningsmiddel, som koger over 100°C og er 5 indifferent over for reaktionsdeltagerne, ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Egnede opløsningsmidler til kondensationsreaktionen er f.eks. toluen og dimethylformamid. Hensigtsmæssigt bliver den frie Ø-carbolin-3-carbonsyre aktiveret på passende måde før kondensationsreaktionen. Til dette 10 formål kan den frie syre f.eks. omdannes til det blandede an-hydrid, til den aktiverede ester eller til chloridet.
Velegnet har også vist sig aktivering til imidazolidet med imidazol/thionylchlorid eller carbonyldiimidazol i et aprot opløsningsmiddel såsom dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid 15 eller N-methylpyrrolidon ved temperaturer mellem 0 og 50°C, fortrinsvis stuetemperatur.
Med henblik på indføring af l,2,4-oxadiazol-3-yl-resten omsætter man f.eks. Ø-carbolin-3-carboxamidoximen med den almene for- 5 mel IV ved stuetemperatur med syreanhydridet (R CO) 20 og-opvar-20 mer derefter til kogetemperatur. Reaktionen er afsluttet efter ca. 7 timer, og der oparbejdes på sædvanlig måde.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan foreligge som racemat eller opspaltes i deres antipoder ved sædvanlige metoder.
Fremstillingen af udgangsforbindelserne er kendt eller sker på 25 i og for sig kendte måder.
For eksempel fremstilles 3-carboxamidoximer af β-carbolincarbon-syrerne, idet man omsætter 3-carbonsyrenitrilet med hydroxyl-amin.
DK 165878 B
12 5-halogenmethyl-udgangsforbindelserne med den almene formel II kan f.eks. fremstilles ved omsætning af 5-methylcarbolinforbin-delserne med N-halogenravsyreimid, især N-bromravsyreimid, under de sædvanlige reaktionsbetingelser.
5 De følgende eksempler belyser nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1.
5-phenylaminomethyl-(3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
5-phenyliminomethyl-3-carbolin-3-carbonsyreester (0,25 g) hydre-10 res i 100 ml ethanol under tilsætning af Raney-nikkel ved normaltryk og en temperatur på 25°C. Optagelsen af 1 mol hydrogen kræver ca. 40 minutter. Efter frafiltrering af katalysatoren og inddampning af filtratet fås en remanens, som kromatograferes på kiselgel med en blanding af 10 dele dichlormethan og 1 del etha-15 nol. Derved fås 0,15 g 5-phejiylaminomethyl-&-carbolin-3-carbon-syreethylester. Smeltepunkt 256 - 258°C.
Udgangsproduktet fremstilles som følger: a) 5-formyl-8-carbolin-3-carbonsyreethylester.
5-hydroxymethyl-0-carbolin-3-carbonsyreethylester (1,0 g) om-20 røres i dichlormethan (250 ml) med mangandioxid (1,5 g) i 16 timer ved stuetemperatur (25°C). Efter tilsætning af mere mangandioxid (0,75 g) omrøres reaktionsblandingen endnu i 16 timer.
Efter frafiltrering af uopløste bestanddele inddampes den derpå, og remanensen omkrystalliseres to gange af eddikeester. Derved 25 fås 0,5 g 5-formyl-p-carbolin-3-carbonsyreethylester med smeltepunkt 273 - 276°C.
DK 165878B
13 b) 5-phenyliminomethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
5-formyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (0,153 g) omrøres med anilin (0,112 g) i eddikesyre (3 ml) under nitrogen i en time ved 25°C. De udfældede krystaller frasuges. Udbyttet er 5 0,111 g 5-phenyliminomethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester med smeltepunkt 298 - 302°C.
EKSEMPEL 2.
5- (1-imidazolylmethyl) -4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.
10 5-brommethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (0,35 g) henstilles i 3 dage ved stuetemperatur med imidazol (0,13 g) i dimethylsulfoxid (4 ml). Det efter tilsætning af vand (40 ml) udfældede bundfald omkrystalliseres af ethanol og kromatograferes på kiselgel med en blanding af 19 dele di-15 chlormethan og 1 del methanol. Derved fås 0,2 g 5-(1-imidazolyl-methyl) -4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbonsyreethylester med smeltepunkt 220 - 222°C.
Udgangsmaterialet fremstilles som følger: a) 4-acetoxymethylindol.
20 4-hydroxymethylindol (17 g) opvarmes i 3 timer på dampbad i pyridin (12 ml) med eddikesyreanhydrid (11,9 ml). Efter fortynding med ether udrystes reaktionsblandingen først med 1 n saltsyre, derpå med mættet natriumbicarbonatopløsning og til sidst med vand. Den etheriske opløsning inddampes. Der bliver 25 20 g 4-acetoxymethylindol tilbage.
DK 165878 B
14 b) 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-4-methoxy-2-nitrosmørsyre-ethylester.
4-acetoxymethylindol- (189 g) opløses i en blanding af toluen (6 liter) og eddikesyre (0,7 liter). Til denne opløsning sæt-5 tes 3-hydroxy-2-nitro-5-oxahexansyreethylester (570 ml). Kol ben, som indeholder blandingen, evakueres ved hjælp af en vand-strålepumpe. Derefter tilvejebringes udligning til normaltryk med argon. Evakuering og trykudligning gentages fire gange. Derefter koges reaktionsblandingen i en vandfri argonatmosfære 10 i 2 timer under tilbagesvaling. Efter inddampning til 2 liter fortyndes opløsningen med eddikesyreethylester og udrystes tre gange med hver en liter 1 n saltsyre. Derefter vaskes den neutral med mættet kogsaltopløsning. Den over natriumsulfat tørrede opløsning inddampes. Remanensen kromatograferes på kisel-15 gel med dichlormethan. Der fås 393 g af titelforbindelsen i olieagtig form.
c) 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-2-amino-4-methoxysmørsyre-ethylester.
3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-2-nitro-4-methoxysmørsyreethyl-20 ester (226 g) hydreres i ethanol (2,3 liter) med Raney-nikkel som katalysator under hydrogen af normaltryk uden varmetilførsel. 3 mol hydrogen optages på 3 1/2 time, hvorved temperaturen når et maksimum på 45°C. Efter frafiltrering af katalysatoren og inddampning af remanensen kromatograferes råproduktet på 25 kieselgel med en blanding af dichlormethan (97,5%) og ethanol (2,5%). Der fås 130 g af titelforbindelsen som en ikke-krystal-linsk blanding af diastereomerer.
d) 5-acetoxymethyl-4-methoxyméthyl-l ,2,3,4-tetrahydro-[3-carbol in-1, 3-dicarbonsyre-3-ethylester.
DK 165878 B
15
Til en til 0°C afkølet opløsning af glyoxylsyremonohydrat (2,4 g) i vand (30 ml) dryppes langsomt under omrøring og argonbeskyttelse en opløsning af 3-(4-acetoxymethylindol-3-yl)-2-amino-4-methoxysmørsyreethylester (8,7 g) i eddikesyreethylester (40 ml). 5 Ved tilsætning af kaliumbicarbonat (ca. 1 g) indstilles opløsningens pH-værdi til 4. Derefter omrøres blandingen i 2 timer, idet man lader den opvarme sig til stuetemperatur. Eddikeester-fasen og vandfasen adskilles, og vandfasen udrystes tre gange med eddikeester. De forenede eddikeesterekstrakter vaskes én 10 gang med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Der bliver 9 g af titelforbindelsen tilbage.
e) 5-acetoxymethyl-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.
Til en opløsning af 5-acetoxymethyl-4-methoxymethy1-1,2,3,4-15 tetrahydro-Ø-carbolin-l,3-dicarbonsyre-3-ethylester (76 g) i oxygenfri dichlormethan (0,6 liter) dryppes under omrøring og under en argonbeskyttelse 90%-ig azodicarbonsyrediethylester (76 ml) uden varmetilførsel. Temperaturen stiger ca. 10°C.
Der koges i 9 timer under tilbagesvaling, og derefter lader man 20 blandingen henstå i 60 timer ved stuetemperatur. Bundfaldet frasuges, og af den inddampede moderlud kan der efter kromatografi på kiselgel med en blanding af dichlormethan (95%) og methanol (5%) udvindes mere slutprodukt. Ialt opnås 65 g af titelforbindelsen i form af farveløse krystaller med smeltepunkt 25 129 - 133°C.
f) 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester.
5-acetoxymethyl-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester (7,9 g) optages i en opløsning af natrium (1,4 g) i 30 ethanol (100 ml) og henstilles i 4 dage ved +4°C. Opløsningen 16
DK 165878 B
inddampes, optages i rigelig eddikesyreethylester, vaskes alkalifri med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen giver ved behandling med ethanol 6,6 g af titelforbindelsen som farveløse krystaller med smeltepunkt 139 - 140°C.
5 g) 5-brommethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethyl- ester 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester (1 g) opløses i dichlormethan (50 ml) . I en tør argonatmosfære tildryppes en opløsning af phosphortribromid (0,86 g) 10 i dichlormethan (50 ml). Efter 20 timers omrøring ved stuetemperatur frasuges det udfældede bundfald og vaskes med eddikesyreethylester. Der fås 1,2 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 223 - 225°C.
EKSEMPEL 3.
15 4-methoxymethyl-5- (4-morpholinylmethyl) -3-carbolin-3-carbonsyre- ethylester.
5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester (0,20 g) opløses i dichlormethan (5 ml) . Under omrøring tildryppes en opløsning af phosphortribromid (0,17 g) i dichlor-20 methan (3 ml). Efter 3 timers omrøring afkøles blandingen til +10°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af morpholin (1,0 ml) i ethanol (5 ml). . Efter henstand natten over afdam- pes opløsningsmidlet, og remanensen kromatograferes på kiselgel med en blanding af dichlormethan (19 dele) og ethanol (1 del) , 25 og man får titelforbindelsen (0,16 g) med smeltepunkt 195 -196°C.
Analogt fremstilles:
DK 165878B
17 4-methoxymethyl-5- (4-methyl-l-piperazinylmethyl) -fi-carbolin-3-carbonsyreethylester, (smeltepunkt 249 - 252°C), 4-methoxymethyl-5-(1-piperidinylmethyl)-&-carbolin-3-5 carbonsyreethylester, 4-methoxymethyl-5-(2,6-dimethyl-4-morpholinylmethyl)-β-carbolin- 3- carbonsyreethylester, 4- methoxymethyl-5-diethylaminomethyl-p-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 10 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-£-carbolin-3-carbonsyre- ethylester (smeltepunkt 226 - 227°C), 4- methoxymethyl-5-dimethylaminomethyl-3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 15 4-methoxymethyl-5-[2-(4-morpholinyl)ethyl]aminomethyl-f3-carbolin- 3-carbonsyreethylester, 5- [N- (2-ethoxyethyl) aminomethyl] -4-methoxymethyl“|3-carbolin-3-carbonsyreethylester
Smeltepunkt 193 - 195°C) og 20 5-[Ν,Ν-bis(2-methoxyethy1)aminomethyl]-4-methoxymethyl-3-carbolin- 3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 103 - 105°C).
18
DK 165878B
EKSEMPEL 4.
4-methoxyme thy1-5-(4-morpholinylmethyl)-|3-carbolin-3-carbonsyre.
Den ifølge eksempel 4 fremkomne ethylester (0,30 g) koges under tilbagesvaling i 4 timer i ethanol (30 ml) med 1 n natronlud (2,3 ml). Efter afkøling tilsættes 1 n eddikesyre (2,3 5 ml) og inddampes. Den krystallinske inddampningsremanens fra- suges og vaskes godt med vand. Derved fås 0,27 g af titelforbindelsen. Smeltepunkt 253 - 255°C.
Analogt fremstilles: 4-methoxymethyl-5-(2,6-dimethyl-4-morpholinylmethyl)-β-carbolin-10 3-carbonsyre.
EKSEMPEL 5.
4-methoxymethyl-5-(4-morpholinylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyre-tert.-butylester.
Den i eksempel 4 fremstillede syre (0,35 g) opvarmes i 2 timer 15 til 120°C under argonbeskyttelse i tert.-butoxy-bis(dimethyl-amino)methan (7 ml). Efter afdampning af tert.-butoxy-bis-(dimethylamino)methanen optages remanensen i eddikesyreethyl-ester. Opløsningen udrystes med mættet kogsaltopløsning, tørres og inddampes. Remanensen kromatograferes på kiselgel med 20 en blanding af lige dele hexan og acetone. Udbyttet af titelforbindelsen er 0,2 g.
Analogt fremstilles:
DK 165878B
19 4-methoxymethyl-5- (2,6-dimethyl-4-morpholinylmethyl) -β-carbolin- 3- carbonsyre-tert.-butylester.
EKSEMPEL 6.
4- methoxymethyl-5- (4-morpholinylmethyl) -&-carbolin-3-carbonsyre- 5 isopropylester.
5- bronmethyl-4-methoxymethyl-0-carbolin-3-carbonsyreisopropyl-ester (0,53 g) suspenderes i ethanol (10 ml). Den efter tilsætning af morpholin (2,6 ml) opståede opløsning lader man henstå ved 25°C i 20 timer. Derpå fortyndes den med eddikesyre- 10 ethylester (60 ml) og udrystes med vand, indtil den ikke længere reagerer alkalisk. Den neutrale opløsning inddampes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres af eddikesyreethylester. Udbyttet er 0,16 g med smeltepunkt 214 - 216°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 15 a) 5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyre- isopropylester.
5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-|3-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester (7,27 g) koges i 5 timer under tilbagesvaling i iso-propanol (1000 ml) med titantetraisopropylat (7,1 ml). Opløs-20 ningen inddampes, og remanensen opløses i eddikesyreethylester.
Den fuldstændige opløsning fås ved tilsætning af 1 n saltsyre. Derefter gøres alkalisk med 1 n natronlud. Et derved opstående bundfald frasuges. Filtratet inddampes og giver en remanens på 6,0 g af titelforbindelsen.
25 Analogt fås af 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-Ø-carbolin-3- carbonsyreethylester: 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-β-carbolin-3-carbonsyreisopropylester med smeltepunkt 213-214°c.
DK 165878 B
20 b) 5-brommethyl-4-methoxymethyl-3-carbolin-3-carbonsyreisopropyl-ester.
5-hydroxymethyl-4-methoxymethyl-g-carbolin-3-carbonsyreisopropyl-ester (1,0 g) opløses i dichlormethan. En opløsning af 0,83 g 5 phosphortribromid i 10 ml dichlormethan tilsættes. Efter 20 timer frasuges det opståede bundfald. Udbyttet er 1,0 g gule krystaller med uskarpt smeltepunkt.
Analogt fremstilles: 4-methoxymethy 1-5- (1-pyrrolidinylmethyl) -£-carbolin-3-carbonsyre-10 isopropylester (smeltepunkt 173 - 174°C), 4- methoxymethy1-5-(4-thiomorpholinylmethyl)-3-carbolin-3-carbon-syreisopropylester (smeltepunkt 217 - 219°C)-og 15 4-methoxymethyl-5-(2,6-dimethyl-4-morpholinylmethyl)-β-carbolin- 3-carbonsyreisopropylester. Rf = 0,55 (CH2C12 + C2H5OH =10+1).
EKSEMPEL 7.
5- morpholinomethyl-f3-carbolin-3-carbonsyreethylester..
Under nitrogen sættes der 1 ml morpholin til en opløsning af 20 0,19 g 9-acetyl-5-brommethyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester i 5 ml ethanol, og der omrøres natten over ved stuetemperatur. Efter tilsætning af vand frasuges krystallisatet og omkrystalliseres af ethano1/diethylether. Man får 0,11 g (64%) . Smeltepunkt 285°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde:
DK 165878 B
21
Til en suspension af 6,2 g 9-acetyl-5-methyl-3-carbolin-3-carbon-syreethylester (fremstillet på sædvanlig måde af 5-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester ved indvirkning af eddikesyre-anhydrid i pyridin) i 550 ml tetrachlorkulstof sættes 4,5 g 5 N-bromravsyreimid og 0,17 g azobis(isobutyro)nitril, og der bestråles i 2 timer med en 500 Watt lampe (Nitraphot BT, Osram), hvorved blandingen koger. Den filtreres varmt, og filtratet inddampes. Råproduktet omkrystalliseres to gange af tetrachlorkulstof. Man får 5,9 g (75%) af 5-brommethylderivatet. Smelte-10 punkt 193°C.
Analogt med eksempel 7 fremstilles: 5-(4-methylpiperazinylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (smeltepunkt 287°C) og 5-[N-(1-phenylethyl) aminomethyl]-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-15 ester (smeltepunkt 232°C).
Analogt med eksempel 7, men i dimethylsulfoxid som opløsningsmiddel fås med imidazol: 9-acetyl-5-(1-imidazolylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethyl-20 ester (smeltepunkt 195°C).
EKSEMPEL 8.
5-(1-imidazolylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
Til en suspension af 0,11 g 9-acetyl-5-(1-imidazolylmethyl)-β-25 carbolin-3-carbonsyreethylester i 5 ml ethanol sættes 10 mg
DK 165878 B
22 K CO., og der opvarmes under tilbagesvaling i 2 timer. Efter
M O
filtrering inddampes opløsningen i vakuum, og til remanensen sættes vand, der frasuges og omkrystalliseres af vand. Udbytte 70 mg (71%). Smeltepunkt 248°C.
5 EKSEMPEL 9.
5- (2-aminoethyl) -4-methyl-(3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
5-(2-nitrovinyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester (1 g) opløses i ethanol (20 ml) og dryppes i en hydrogenatmosfære under omrøring langsomt til en suspension af 10%-ig 10 palladiumkul (0,25 g) i ethanol (50 ml) og svovlsyre (0,1 ml) . Til slut efterrøres i 1/2 time. Derpå frasuges katalysatoren, og filtratet inddampes. Efter sædvanlig oparbejdning fås 0,6 g af titelforbindelsen.
Udgangsforbindelsen fremstilles som følger: 15 a) 5-formyl-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
Syntesen sker på den i eksempel 1 beskrevne måde ud fra 5-hydroxymethyl-4-methyl-|3-carbolin-3~carbonsyreethylester, som igen fremstilles i 5 trin ifølge eksempel 2 af 2-nitro-3-hydroxy-smørsyreethylester.
20 b) 5-(2-nitrovinyl)-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester.
Til en opløsning af 5-formyl-4-methylr3-carbolin-3-carbonsyre-ethylester (10 g), nitromethan (2 ml) og methylamin-hydrochlorid (0,2 g) i ethanol (50 ml) sættes natriumcarbonat (0,3 g), og der henstilles i 5 dage ved 20°C under lejlighedsvis omrystning. 25 Derefter inddampes til begyndende krystallisation. Af den med
DK 165878 B
23 isvand afkølede opløsning krystalliserer 5 g af titelforbindelsen.
EKSEMPEL 10.
5-(2-aminopropyl) -4-methyl-S-carbolin-3-carbonsyreethylester.
5 Fremstillingen sker analogt med eksempel 9 ved kondensation af 5-formyl-4-methyl-3-carbolin-3-carbonsyreethylester med nitro-ethan og hydrering af den opståede 4-methyl-5-(2-nitropropenyl)-• β-carbo1in-3-carbonsyreethylester.
EKSEMPEL 11.
10 4-methoxymethyl-5-morpholinomethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol- 5-yl)-β-carbolin.
Til en opløsning af 0,36 g 4-methoxymethyl-5-morpholinomethyl^-carbolin-3-carbonsyre (fremstillet ifølge eksempel 4) i 10 ml absolut dimethylformamid sættes 0,2 g carbonyldiimidazol, og 15 der omrøres i 30 minutter ved 60°C. Derefter tilsættes 0,4 g propionamidoxim i 2 ml DMF, og reaktionsblandingen opvarmes i 3 timer til 100°C. Efter afdestillation af opløsningsmidlet i vakuum sættes der 20 ml xylen til remanensen, og der koges i 3 timer under tilbagesvaling med vandudskiller. Reaktionsblan-20 dingen filtreres varm, filtratet inddampes og kromatograferes på kiselgel. Man får 0,25 g (60%) oxadiazol-derivat. Smeltepunkt 161 - 163°C.
Claims (7)
- 24 DK 165878 B 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-3- (3-ethyl-l,2,4-oxadiazol-5-5 yl)-β-carbolin. 4-methyl-5-(4-morpholinylmethyl)-3-carbolin-3-carbonsyre-hydrochlorid (0,46 g) suspenderes i dimethylformamid (35 ml)/ og der tilsættes carbonyldiimidazol (0,46 g). Efter 24 timer 10 ved stuetemperatur sættes der til den klare opløsning propion-amidoxim (0,5 g). Efter 48 timer ved stuetemperatur afdestil-leres dimethylf ormamidet i vakuum. Den tilbageværende olie koges under tilbagesvaling med vandudskiller i xylen (50 ml) i 3 timer, hvorefter xylenen dekanteres og inddampes. Remanensen 15 omkrystalliseres af eddikeester. Udbytte 0,3 g. Smeltepunkt 189 - 190°C. Udgangsmaterialet fremstilles på·følgende måde:
- 20 En opløsning af 4-methyl-5-(4-morpholinylmethylH3-carbolin-3-’ carbonsyreethylester (0,5 g) i ethanol (40 ml) og 1 n natronlud (4,3 ml) koges under tilbagesvaling i 4 timer. Efter afkøling tilsættes 1 n saltsyre (8,7 ml). Opløsningen, der er filtreret klar, henstilles i 2 dage ved +4°C, og derefter bliver 25 det i løbet af denne tid udfældede bundfald frasuget. Udbyttet er 0,47 g. Smeltepunkt 270 - 273°C. Patentkrav, 30 -------------------- 1. 3-substituerede-5-aminoalkyl-£-carbolinderivater med den almene formel I 35 DK 165878 B 25 R3 R2 \ / N I 4 H-C-H R
- 5 JL ^ (I) (οχ^οΓ i H 10 hvor R2 og R3 hver er lavere alkyl eller sammen med nitrogen-atomet danner en morpholin-, piperidin-, thiomorpholin-, pipe-razin-, pyrrolidin-, imidazol-, pyrazol- eller pyrrolring, der eventuelt er substitueret med 1 til 2 lavere alkylgrupper, 15 R4 er hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoxyalkyl, og X er en oxadiazolylrest med formlen
- 20 O— N -{\ I 5 N—1— IT hvor R5 betyder lavere alkyl eller en C00R6-gruppe, hvor R6 25 betyder H eller lavere alkyl.
- 2. Forbindelserne 5-pheny lami norne thyl-jS-carbol i n-3-carbonsyreethylester, 30 5-(1-imidazolymethyl)-4-methoxymethyl-β-carbolin-3-carbonsyre-ethylester, 4-methoxymethy 1 -5 - (4-mor p hol inylmethyl)-/3-carbolin-3-carbon-35 syreethylester, 4-methoxymet hy l-5-(4-methyl-l-piperazinylmethyl)-/3-carbolin-3-carbonsyreet hyl ester, DK 165878B 26 4-methoxymethy 1 -5-(l-piperidinylmethyl)-/3-carbolin-3-carbonsy-reethylester, 4-methoxymethy 1 - 5- (diet hyl am i norne t hy 1 -/S-car bol i n-3-carbonsyre-5 ethylester, 5 - [N- (2-ethoxy et hyl) am i norne t hyl ] -4-methoxymethy 1 -/S-car bol i n-3-carbonsyreethyl ester, 4- methoxymethyl -5-d i methyl ami nomethyl -/3-car bol i n-3-carbonsyre-ethylester, 5- [N,N-bis(2-methoxyethyl) am i norne t hyl ]-4-methoxymethyl-/3-car-bolin-3-carbonsyreethyl ester, 15 4-methoxymethyl-5-(4-morpholi nylmethy1)-β-carboli n-3-carbonsy-re, 4-methoxymethy1-5-(4-morpholinylmethyl)-|3-carboli n-3-carbonsy-2q re-tert.-buty 1 ester, 4-methoxymethy1-5-(4-morpholinylmethyl)-£-carbolin-3-carbonsy-reisopropylester, 25 4-methoxymethyl - 5- (1-pyr ro 1 i di nylmethy! )-/3-carbol i n-3-car bonsyre isopropyl ester, 4-methoxymethyl-5-(4-thiomorphol i ny 1 methyl )-/3-carbol in-3-c.ar-bonsyreisopropylester, 30 4- methoxymethy 1-5 - (2,6-d i met hyl - 4-morphol inylmethyl)-/3-carbo- ' lin-3-carbonsyreisopropylester, 5- morpholi nomethy1-/3-car bolin-3-carbonsyreethylester, 5-(4-methy1piperazi ny1 methy1)-£-carbolin-3-carbonsyreethyl-ester, 35 DK 165878B 27 5 — [ N — (1-phenylet hyl )aminomet hyl ]-/3-car bol in-3-carbonsyr eet hylester, 5 - (1 - i midazolylmethyl)-£-carbol i n-3-carbonsyreet hylester, og 5 4- methoxymethy1-5-morpholinomethyl-3-(3-ethyl-l,2,4-oxadiazol- 5- y1)-β-carbolin.
- 3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den al-mene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med den almene formel II 15 2 1 p4 H-C-H R (ii) 20 R9 hvor R4 og X har den ovennævnte betydning, Z er halogen eller hydroxy, og 25 R9 er hydrogen eller en beskyttelsesgruppe, med en forbindelse HNR2R3, hvor R2 og R3 har ovennævnte betydning, og derpå om nødvendigt fraspalter beskyttelsesgruppen, 30 b) hydrerer en forbindelse med den almene formel III 35 28 DK 165878B CH f X H hvor
- 10 R4 og X har ovennævnte betydning, og Y er en O2N-C-RI- eller R2N-gruppe, hvor Ri har ovennævnte betydning, og hvor R2 er eventuelt substitueret lavere alkyl eller aryl, 15 til en forbindelse med den almene formel I, hvor Ri betyder hydrogen, og derpå eventuelt omestrer de ved fremgangsmåde a) eller b) fremkomne forbindelser eller forsæber esterne og om ønsket omsætter den således fremkomne carbonsyre med en for-20 bi ndel se ^NOH 5 R-C XNH2 25 hvor R5 har ovennævnte betydning, til en forbindelse med den almene formel I, hvor X er resten 0“N hvor r5 har den ovennævnte betydning. 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853545776 DE3545776A1 (de) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | 5-aminoalkyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3545776 | 1985-12-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK610586D0 DK610586D0 (da) | 1986-12-17 |
| DK610586A DK610586A (da) | 1987-06-21 |
| DK165878B true DK165878B (da) | 1993-02-01 |
| DK165878C DK165878C (da) | 1993-06-21 |
Family
ID=6289387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK610586A DK165878C (da) | 1985-12-20 | 1986-12-17 | 3-substituerede-5-aminoalkyl-beta-carbolinderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4731365A (da) |
| EP (1) | EP0232675B1 (da) |
| JP (1) | JPH0780878B2 (da) |
| AT (1) | ATE58536T1 (da) |
| AU (1) | AU597923B2 (da) |
| CA (1) | CA1277319C (da) |
| DD (1) | DD252829A5 (da) |
| DE (2) | DE3545776A1 (da) |
| DK (1) | DK165878C (da) |
| ES (1) | ES2031457T3 (da) |
| FI (1) | FI82245C (da) |
| GR (1) | GR3001468T3 (da) |
| HU (1) | HU195656B (da) |
| IE (1) | IE59757B1 (da) |
| IL (1) | IL81003A (da) |
| NO (1) | NO165106C (da) |
| PT (1) | PT83975B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3609699A1 (de) * | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Schering Ag | 5- oder 6-substituierte-(beta)-carbolin-3-carbonsaeureester |
| DE4130933A1 (de) * | 1991-09-13 | 1993-03-18 | Schering Ag | Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln |
| DE4212529A1 (de) * | 1992-04-10 | 1993-10-14 | Schering Ag | Verwendung von µ-Carbolinen als nicht-kompetitive Glutamat-Antagonisten |
| DE4330175A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Alkoxy-substituierte beta-Carboline |
| EP4144707A1 (de) | 2021-09-07 | 2023-03-08 | Biolac GmbH & Co. KG | Mischung zur herstellung eines formkörpers mit verbessertem bindemittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| DE3322894A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue (beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (h) |
| DE3335323A1 (de) * | 1983-09-27 | 1985-04-04 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Substituierte ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DK240084D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | New beta-carboline-3-oxadiazolyl derivatives |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
-
1985
- 1985-12-20 DE DE19853545776 patent/DE3545776A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-12-16 IL IL81003A patent/IL81003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 DD DD86297796A patent/DD252829A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 DK DK610586A patent/DK165878C/da active
- 1986-12-18 JP JP61300219A patent/JPH0780878B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 DE DE8686730212T patent/DE3675758D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 PT PT83975A patent/PT83975B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 AU AU66797/86A patent/AU597923B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 ES ES198686730212T patent/ES2031457T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 FI FI865234A patent/FI82245C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 AT AT86730212T patent/ATE58536T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 NO NO865180A patent/NO165106C/no unknown
- 1986-12-19 HU HU865361A patent/HU195656B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 IE IE332986A patent/IE59757B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 CA CA000525874A patent/CA1277319C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 EP EP86730212A patent/EP0232675B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-22 US US06/944,165 patent/US4731365A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-08 US US07/130,049 patent/US4757070A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-02-12 GR GR90400958T patent/GR3001468T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DD252829A5 (de) | 1987-12-30 |
| NO865180D0 (no) | 1986-12-19 |
| CA1277319C (en) | 1990-12-04 |
| US4757070A (en) | 1988-07-12 |
| DE3545776A1 (de) | 1987-06-25 |
| EP0232675B1 (de) | 1990-11-22 |
| FI865234A7 (fi) | 1987-06-21 |
| FI82245B (fi) | 1990-10-31 |
| JPS62195378A (ja) | 1987-08-28 |
| IL81003A (en) | 1990-04-29 |
| NO165106C (no) | 1990-12-27 |
| IE863329L (en) | 1987-06-20 |
| NO865180L (no) | 1987-06-22 |
| DE3675758D1 (de) | 1991-01-03 |
| DK610586D0 (da) | 1986-12-17 |
| DK610586A (da) | 1987-06-21 |
| IL81003A0 (en) | 1987-03-31 |
| AU6679786A (en) | 1987-06-25 |
| FI865234A0 (fi) | 1986-12-19 |
| IE59757B1 (en) | 1994-03-23 |
| US4731365A (en) | 1988-03-15 |
| ATE58536T1 (de) | 1990-12-15 |
| AU597923B2 (en) | 1990-06-14 |
| EP0232675A1 (de) | 1987-08-19 |
| HUT43068A (en) | 1987-09-28 |
| GR3001468T3 (en) | 1992-10-08 |
| NO165106B (no) | 1990-09-17 |
| PT83975B (pt) | 1989-05-12 |
| JPH0780878B2 (ja) | 1995-08-30 |
| ES2031457T3 (es) | 1992-12-16 |
| PT83975A (en) | 1987-01-01 |
| DK165878C (da) | 1993-06-21 |
| HU195656B (en) | 1988-06-28 |
| FI82245C (fi) | 1991-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100341190B1 (ko) | 피페리딘및피페라진 | |
| KR100361950B1 (ko) | 3-인돌릴피페리딘 | |
| KR20180011272A (ko) | Jak 키나제 저해제로서 나프티리딘 화합물 | |
| CA2781660A1 (en) | Indole compound and pharmaceutical use thereof | |
| DE19730989A1 (de) | Piperazin-Derivate | |
| NZ256104A (en) | N-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH09502177A (ja) | ５ｈｔ１ｄレセプター拮抗薬用インドールおよびインドリン誘導体 | |
| EP1735311A1 (en) | Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease | |
| CZ299199A3 (cs) | Oxazolidinony jako 5-HT2A antagonisty | |
| JPH07116184B2 (ja) | ヘテロアリ−ルオキシ−β−カルボリン誘導体、その製法及び該化合物を含有する向精神用薬 | |
| US5175158A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| RU2194047C2 (ru) | 3-бензилпиперидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
| CA2244136A1 (en) | 1-pyrazol-3-yl-ethyl-4-indol-3-yl-piperidine used as medicine acting on the central nervous system | |
| DK169581B1 (da) | 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US4757070A (en) | 3-oxadiazolyl-5-aminoalkyl-beta-carboline derivatives compositions and use | |
| NO173277B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyridobenzoindolderivater | |
| JPH0240381A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン類、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| EP0812838A1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| JPWO1995021163A1 (ja) | ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン | |
| HUT70557A (en) | N,n'-disubstituted amine derivative, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the compositions | |
| SAIGA et al. | Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives | |
| NO158676B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-furyl-3,4-dihydroisokinolin-derivater. | |
| NO137997B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av nye terapeutiske aktive sulfobenzosyreimidosubstituerte laktamer | |
| WO2025016379A1 (zh) | 氮杂环丁烷类化合物及其医药用途 |