NO132992B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre fra blandinger av isomere, som racematene, ved å danne en diastereomer med en forbindelse som danner et optisk aktivt salt,

og adskille og utvinne den nevnte diastereomer. De diastereomere former av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyren overføres så til den frie fosfonsyre eller salter derav.

(-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre som fremstilles ifølge oppfinnelsen, kan illustreres med formelen:

Dette stoff er en sur forbindelse som betegnes som (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre i henhold til nuværende kjemiske nomen-klaturpraksis,. idet (-) indikerer likesom bokstaven 1, at denne fosfonsyre dreier planpolarisert lys i retning mot utviseren (til venstre sett fra iakttageren) når dreiningen av dets dinatriumsalt måles i vann (5% konsentrasjon) ved 405 nm. Betegnelsen "cis" anvendt ved beskrivelse av 1,2-epoxypropylfosfonsyreforbindelsen betyr at hydrogenatomene bundet til carbonatomene 1, og 2 i propylfosfon-syren er på samme side av oxydringen.

Strukturformelen for dette antibiotiske materiale er vist i

.■w,

planformel for bekvemhe-1s- skyld. Racematet av antibiotikumet kan imidlertid også angis rommelig som følger:

Den dekstrodreiende enantiomer av (cis-1,2-epoxypropyl)-fos - fonsyre kan overføres til cis-propenylfosfonsyre ved oppvarmning med kaliumthiocyanat i vandig methanol. Den således erholdte cis-propenylfosfonsyre kan anvendes som utgangsmateriale ved de her beskrevne fremgangsmåter for å fremstille den levo-dreiende enantiomer av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre.

Om ønskes kan (+) /cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyren overføres til den antibakterielt aktive (-)-enantiomer ved å spalte epoxyd-ringen av et salt av (+)-forbindelsen ved omsetning med trifluor-eddiksyre under dannelse av [1-hydroxy-2-(trifluoracetoxy)-propyl]-fosfonatsaltet, som omsettes med methansulfonylklorid i en blanding av methylenklorid og vandig pyridin for å danne [l-(methan-sulfonyloxy)-2-(trifluoracetoxy)-propyl]-fosfonatsaltet, og behandle dette produkt i methanoloppløsning med natriumhydroxyd. for å danne

(-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonatsaltet.

Skjønt det er blitt oppdaget mange verdifulle antibiotika som er uvurderlige ved behandling av forskjellige sykdommer, er disse antibiotika aktive mot et begrenset antall patogene bakterier, og det har vist seg at visse varianter av noen patogene bakterier ut-vikler en resistens overfor et spesielt antibiotikum, og som følge derav er antibiotikumet ikke lenger virksomt mot slike resistente varianter. Manglene ved de kjente antibiotika har stimulert videre forskning for å finne nye antibiotika som er virksomme mot et bred-ere område av patogene bakterier såvel som resistente varianter av spesielle mikroorganismer.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre med formelen:

og salter derav, og fremgangsmåten er karakterisert ved at en blanding av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre-enantiomere, eller salter derav, omsettes med en forbindelse som kan danne optisk aktive salter, hvorefter den ønskede (-)-isomere forbindelse med formel i isoleres ved fraskillelse og spaltning av den tilsvarende diastereomer, og at en således erholdt syre eventuelt overføres til et salt derav, eller at et erholdt salt eventuelt overføres til den frie syre eller et annet salt derav.

De diastereomere salter som dannes under foreliggende fremgangsmåte, kan være et mono- eller disalt av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre med formelen:

hvor R er en optisk aktiv substituent., og R' er hydrogen, R eller en annen saltdannende substituent. Således representerer mono-saltene med formelen: disaltene med formelen: og de blandede disalter med formelen:

hvor R er som ovenfor angitt, og R' er en forskjellig saltdannende substituent, forskjellige diastereomere som kan skilles og spaltes ved foreliggende fremgangsmåte.

I henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen.omsettes en blanding av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre-enantiomere eller salter derav, med en forbindelse som danner et optisk aktivt salt, hvilket fører til dannelsen av en diastereomer som kan fraskilles og utvinnes fra rea ksjonsblandingen, og den annen enantiomer utvinnes fra blandingen som er igjen efter fraskillelsen av diastereomeren. Når forbindelsen som darmer det optisk aktive salt, omsettes i en mengde som er tilstrekkelig til å danne de optisk aktive salter av både (+•)- og"^-,-).-enant iomerene, kan et av . de diastereomere salter fraskilles, og den annen diastereomer kan så utvinnes fra reaksjonsblandingen som er igjen efter fraskillelsen av den første diasteromer. Når f.eks. racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre omsettes med en molarekvivalent (+.)-fenethylamin i. et pa ssende,.oppløsnings-middel, dannes mono-( + )-fenethylaminsaltene av ( + )- og.(-)-enantiomerene, og et av disse diasteromere salter fraskilles ved fraksjonert krystallisasjon-'k>g efterlater den annen diastereomere i oppløsning. Alternativt fåes også- slike optisk aktive salter ved-å omsette et salt av'(cis-1,2-époxypropyl)-fosfonsyre med et salt av den optisk aktive base. Dessuten kan den optisk aktive base..også fremst illes in situ, f.eks. ved å nøytralisere en oppløsning av et surt salt av basen, eller ved omsetning av.forbindelser som fører til dannelsen av basen i oppløsning.

Alternativt kan foreliggende fremgangsmåte utføres ved å omsette fosfonsyreenantiomerene med en blanding av en optisk aktiv base og en annen base, og skille det optisk aktive basesalt av en av enantiomerene fra den dannede reaksjonsblanding. Ved utførelse-av fremgangsmåten på denne måte er det ønskelig å anvende minst et halvt mol av den optisk aktive base pr. mol av fosfonsyre-enantiomerene for å få maksimale utbytter av den enantiomere, skjønt fremgangsmåten kan utføres under anvendelse av mindre mengder av den optisk aktive base. Naturen av den annen base som anvendes sammen med den optisk aktive base, er ikke kritisk, og en hvilken som helst base kan anvendes som vil danne et salt som kan skilles fra det optisk aktive salt. Således tilsettes i henhold til denne utfør-elsesform av oppfinnelsen en optisk aktiv base og en annen base til en «oppløsning av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyreantipoder, eller et salt derav, i et passende oppløsningsmiddel og det optisk aktive salt av en av de enantiomere skilles fra reaksjonsblandingen. Eksempelvis krystalliserer (+)-a-fenethy1-ammonium-(-)-(cis-l,2-epoxypropyl)-fosfdnatet fra en vandig n-propanoloppløsning av en blanding av (+)-a-fenethylamin- og triethylaminsalter av den racemiske fosfonsyre.

Diastereomeren av en enantiomer form av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre kan skilles og utvinnes i praktisk talt ren form ved forskjellige fremgangsmåter. Vanligvis utføres adskillelsen av en diastereomer mest bekvemt ved fraksjonert krystallisasjon fra passende oppløsningsmidler. I alminnelighet viste det seg at lavere alkanoler, som methånoi, ethanol, propanol, isopropanol, blandinger derav og/eller vandige blandinger, er egnede oppløsningsmidler fra hvilke en diastereomer kan krystalliseres. Andre oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger som er egnet for krystallisasjon av en spesiell diastereomer, kan imidlertid også anvendes. Denne framgangsmåte ved adskillelse av en diastereomer ved fraksjonert krystallisasjon kan meget ofte utføres direkte fra det spesielle oppløsningsmiddel hvori diastereomeren dannes. Når således racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre omsettes med en base inneholdende et optisk aktivt senter, dannes to diastereomere, og en av disse kan utskilles direkte i krystallinsk form idet den annen diasteromere blir tilbake i oppløsningen. Den annen diastereomere som blir. tilbake i oppløsningen, kan utvinnes ved fordampning av oppløsnings-midlet og krystallisasjon av diastereomeren fra passende oppløsnings-midler. Alternativt fåes faste blandinger av de diastereomere fremstilt ved omsetning av den optisk aktive base med fosfonsyre, ved inndampning av en oppløsning hvori disse komponenter ble omsatt,

og ekstrahere med et oppløsningsmiddel som vil oppløse bare en av de diastereomere former.

Ifølge en annen utførelsesform av oppfinnelsen utføres fraskillelsen av en diasteromer ved krystallisasjon fra passende optisk aktive oppløsningsmidler. Ved denne fremgangsmåte for å fraskille en diastereomer skilles ett av saltene av den optisk aktive base og enantiomere former av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre fra en opp-løsning inneholdende et overskudd av den optisk aktive base.

Alternativt kan andre metoder anvendes for å adskille de diastereomere, innbefattende kromatografi på passende kolonner av adsorberingsmidler, som aktivert trekull, cellulose, aluminiumoxyd, ionebytteharpikser o.l., eller ved å inkludere forbindelser som urea, thiourea , substituerte ureaer og thioureaer, eller via clathrater, som fortrinnsvis vil danne inklusjonsprodukter med en

av de diastereomere former.

Ved utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan en hvilken som helst blanding av de enantiomere eller antipoder av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre skilles for å få den diastereomere av hver av de enantiomere. Disse fremgangsmåter er imidlertid særlig nyttige for å utføre adskillelse og utvinning av de enantiomere former fra racemiske blandinger av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre erholdt ved syntese, f.eks. racematet erholdt ved epoxyder-ing av cis-propenylfosfonsyre.

Den fraskilte, diasteromer fremstilt ved en utførelsesform

av foreliggende oppfinnelse kan lett overføres til andre salter av enantiomererj. således kan diastereomeren omsettes med et alkali-metallhydroxyd eller et jordalkalimetallhydroxyd i oppløsning for

å få det tilsvarende alkali- eller jordalkalimetallsalt av den optisk aktive form av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre. Det således fremstilte metallsalt kan utvinnes ved krystallisasjon fra oppløs-ningsmidler eller ved andre kjente metoder.

.Generelt er de optisk aktive baser, dvs. forbindelser som har den egenskap at de dreier planet for polarisert lys, nyttig ved adskillelse av ,de enant iomere. f ormer av (cis-1 ,2-epoxypropyl) -f osf onsyre i henhold til foreliggende fremgangsmåte. Passende organiske baser som kan.nevnes, er aminer, hydraziner, hydrazider, fosfiner, bifosfiner, fosfoniumforbindelser, arsiner, stibiner, stibonium-forbindelser, sulfoxyder og sulfoniumforbindelser, eller salter derav med optisk aktivitet. Som optisk aktive nitrogenholdige. baser som er egnet for adskillelse av fosfonsyre-enantiomerene, kan således nevnes substituerte og usubstituerte, cycliske og acycliske aminer, hydraziner, hydrazider, iminer,: iminoestere og sulf oniumsubst ituerte thioureaer. Aminene kan vær.e primære, sekundære eller tertiære aminer, poly-aminer, arylaminer eller heterocycliske aminer. Eksempler på slike nitrogenholdige baser er alkaloider, substituerte og usubstituerte alkyl-, alkenyl- og alkynyl-aminer, cyclisk alkyl-, cyclisk alkenyl-og cyclisk alkynyl-aminer, amino- og hydrazino-syrer og -hydrazider, amino-terpener, amino- og hydrazino-harpikssyrer og -hydrazider, aminosteroider, aminoforbindelser kompleks dannet med metallkationer, aromatiske aminer og hydraziner, heterocycliske aminer og hydraziner og kvartære ammoniumforbindelser. Eksempler på slike aminer er: (-)-kinin, (-)-brucin, (+)-a-fenethylamin, (-)-a-fenethylamin, (+)-amfetamin, L-(+)-lysin, L-(-)-tyrosin-hydrazid, L-threo-1-fenyl-2-amino-l,3-propandiol, L-a-fenchylamin, ( -)-dehydroåbietyl-amin, (+ )-cobolti-tris -(ethylendiamin)-t rijodid, (-)-cobolti-tris - (ethylendiamin)-trijodid, iso-cholesterylamin, (-)-menthylamin, L-(+)-arginin, [2.2]-2-aminoparacyclofan, (+)-yohimbin, (+)-methyl-allylfenylbenzylammoniumbromid, (-)-methylallylfenylbenzylammonium-bromid, 2,5- (octamethylen-1,8-dioxy) -anilin , (3-klor-2 ,4, 6-trimethyl-5-brom-cis-cinnamoylhydrazid, ( -) -4 - ((3 -aminoet hy liden) -met hyl cy cio - hexan, 2,2<*>,5,5'-tetramethyl-3,3•-diaminobipyrroi, 3-amino-p-fenylen-1-decanon, (+)-6,6<*->dinitrodifensyredihydrazid, (-)-6,6'-dimethyl-2,2"-bifenyldiamin, L-2,2-dimethyl-5-amino-6-fenyl-1,3-dioxan, (-)-lacthydrazid, 1-methylcarbazat, 1-menthylhydrazin, (-)-strychnin, (+)-kinidin, (-)-morfin, (+)-coniin, (-)-coniin, (-)-cocain, (+)-cinchonin og (-)-cinchonidin. Illustrerende for optisk aktive ikke-nitrogenholdige baser som er nyttige ved foreliggende fremgangsmåte, kan nevnes: (+)-p-bifenylyl-a-nafthylfenyl-fosfin, (-)-p-bifenylyl-a-nafthylfenylfosfin, (+)-2-fenyl-2-hydroxyfenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isofosfinoliniumbromid, (-)-2-fenyl-2-p-hydroxyfenyl-1,2,3,4-

tetrahydroisofosfinoliniumbromid, (+)-P-spiro-bis-1,2,3,4-tetra-hydrof osf inoliniumjodid, ( + ) -methylethylf enylbenzy.lf osf onium-jodid, (-)-methylethylfenylbenzylfosfoniumjodid, (+)-methylethylf enylbenzylarsoniumjodid, ( -.) -methylethylf enylbenzylarsoniumjodid, (+)-methylethylfenylfosfin, (-)-methylethylfenylfosf in, (+ )-methyl-ethylfenylarsin,'(-)-methylethylfenylarsin, (+)-fenyl-o-tolyl-p-tolylstibin, (-)-fenyl-o-tolyl-p-tolylstibin, (+)-methylethylfen-acylsulf oniumbromid, ( '-) -methylethylf enacylsulf oniumbxomid, ( + ) - methylfenylsulfoxyd og (-)-methylfenylsulfoxyd.

Som det vil være åpenbart fra det foregående, kan forskjellige optisk aktive baser hvori den optiske aktivitet skyldes et asymmetrisk carbon-, fosfor-, arsen-, antimon- eller svovelatom, anvendes

ved utførelse av foreliggende fremgangsmåter.

Dessuten er andre baser som ikke inneholder noe asymmetrisk senter, men som har optisk aktivitet på grunn av sin struktur,

nyttige ved foreliggende fremgangsmåter. -Eksempler på slike forbindelser som kan nevnes, er allener, spiraner, bifenyler, cyclo-alkener og visse substituerte ethaner. Saltdannende derivater av slike forbindelser med optisk aktivitet kan således likeledes an-

vendes for å danne diastereomerer som kan skilles og utvinnes ved de ovenfor beskrevne metoder.

(-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre og dens salter er

nyttige antimikrobielle midler, som er aktive ved inhibering av veksten av såvel grampositive som gramnegative patogene bakterier.

Dette antibiotikum, og særlig dets salter, er virksomme mot patogene bakterier av slektene Bacillus, Escherichia, Staphylocpcci, Sal-

monella og Proteus og antibiotikumresistente stammer derav. Eks-

empler på slike patogene bakterier er Bacillus subtilis, Escheri-

chia coli, Salmonella schottmuelleri, Salmonella gallinarum, Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Staphylococcus aureus og Staphylococcus pyogenes. Således kan (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre og dens salter an-

vendes som antiseptiske midler for å fjerne påvirkelige organismer fra farmasøytisk, dentalt og medisinsk utstyr og andre områder som er utsatt for infeksjon av slike organismer. Likeledes kan de anvendes for "å-skille visse mikroorganismer fra blandinger av mikroorganismer. Salter av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre er også nyttige ved behandling av sykdommer bevirket ved bakterielle infeksjoner i mennesker-og dyr, og er særlig verdifulle i denne henseende, da de er virksomme mot resistente, stammer av patogene bakterier. Disse salter er særlig verdifulle da de er effektive når de gies oralt, skjønt de også kan administreres parenteralt.

Da antibiotikumet og dets salter er meget virksomme til å inhibere veksten åv forskjellige arter, gv -salmonella, kan det.anvendes som et'disinfeksjonsmiddel til å vaske egg og området ut-,

satt for infeksjon av Salmonella. Saltene ay (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre<;>er også,nyttige som.baktericider ved forskjel-

lige industrielle anvendelser, f.eks. til å inhibere uønsket bak-terievekst i bakvånn i papirfabrikker og i malinger,. som pol.y-vinylacetatlatexmaling.

Når (-) (cis^-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre og dens salter anvendes for å bekjempe bakterier i memesker eller lavere dyr, kan de admiiistreies, i en obsermgsenhetsform Som kapsler eller tabletter, eller i en flyt-ende oppløsning eller suspensjon. Alternativt kan antibiotikumet administreres parenteralt ved injeksjon. Disse formuleringer kan fremstilles under anvendelse av egnede fortynningsmidler, ekstend-ere, granuleringsmidler, konserveringsmidler, bindemidler, smaks-stoffer. og belegningsmidler som er kjent i faget.

De følgende eksempler er illustrerende for metoder for ut - førelse av de ovenfor beskrevne fremgangsmåter for å adskille. enantiomere blandinger av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre.og gi de dekstrodreiende eller levodreiende former av syren eller, salter .. derav.

Eksempel 1

5 g (0,032 mol) av ammoniumsaltet av racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre ble behandlet med 6 g (0,0185 mol) kinin i 200 ml methanol. Oppløsningen ble konsentrert til en sirup og residuet oppløst i 50 ml methanol og podet med noen få krystaller av kininsaltet av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre. Blandingen fikk lov til å stå ved værelsetemperatur hvorved et krystallinsk salt avsatte seg fra oppløsningen og ble fraskilt. Den faste masse ble oppslemmet med ytterligere methanol, filtrert og vasket med ethanol og aceton, hvilket ga 3j2 g av det krystallinske kininsalt med et spaltningspunkt på 150°C. Filtratet ble konsentrert til lite volum, podet med krystaller av kininsaltet av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre og hensatt ved værelsetemperatur. Saltet avsettes fra oppløsningen og frafiltreres og vaskes med ethanol og aceton, hvilket gir 3,2 g av kininsaltet med et spaltningspunkt på 150°C. Sistnevnte salt omkrystalliseres fra methanol. De 23,2 g erholdt fra den første krystallisasjon ovenfor, omkrystalliseres også. De to omkrystalliserte produkter forenes og omkrystalliseres igjen fra 30 ml methanol. Det omkrystalliserte produkt omkrystalliseres fra 20 ml methanol, hvilket gir kininsaltet av (-) (cis-1 ,2-epoxypropyl)-fosfonsyre. 165 mg av kininsaltet ble så overført til ammoniumsaltet ved å suspendere saltet i vann og tilsette en liten mengde ammoniumhydroxyd. Til den erholdte suspensjon ble tilsatt et lite volum'kloroform, og det vandige skikt som inneholdt ammoniumsaltet, ble fraskilt fira det organiske skikt og frysetørret for å få ammoniumsaltét* av' (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre. Saltet ble oppløst i' 2 ml vann og den spesifikke dreining målt i et 5 cm rør. Produktet hadde en spesifikk dreining på -13 > 5° ved 405 nm. Til en methanolisk oppløsning av 252 mg av ammoniumsaltet av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre som ble erholdt fra kininsaltet som beskrevet ovenfor, ble tilsatt 154 mg benzylamin. Opp-løsningen ble inndampet ved 6o°C i en.nitrogenstrøm for å fjerne ammoniakk, og residuet ble tatt opp i et lite volum methanol og avkjølt for å bevirke krystallisasjon. Krystallene ble fjernet ved filtrering og lufttørret, hvilket ga 122 mg av benzylaminsaltet av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre med smeltepunkt 158 - l6o°C, [a]' 405 nm = -9,1°.

Eksempel 2

0,5 g . (.0,0032 mol) av ammoniumsaltet av racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre ble behandlet med 0,35 g (0,0028 mol) (+)-a-fenethylamin i 20 ml methanol. Oppløsningen ble inndampet til en sirup, residuet ble gjenoppløst i et lite volum methanol og podet med krystaller av (+)-a-fenethylaminsaltet av (-)-(cis-1,2-epoxypropyl ) -f osf onsyre med smeltepunkt 139 - l40°C. Noen krystaller utskiltes fra oppløsningen ved henstand. 5 ml aceton ble tilsatt, og krystallisasjonen fikk lov til å fortsette. Krystallene ble så frafiltrert og vasket med aceton, hvilket ga (+)-a-fenethylaminsaltet av (-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre med smeltepunkt 131 - 132°C. Efter to krystallisasjoner fra methanol fikk man 30 mg av saltet med smeltepunkt l40 - l42°C.

Eksempel 3 -v, : r

Morluterie som var igjen efter fraskillelsen åv kininsaltet av

(-) (cis-1 ,2'Mepoxypropyl)-f osf onsyre (eksempel 1), ble forenet og konsentrert til lite volum. Konsentratet ble suspendert i vann, kloroform ble tilsatt til vannsuspensjonen fulgt av tilsetning av et lite volum fortynnet ammoniumhydroxyd. Det vandige skikt, som inneholdt ammoniumsaltet av (+) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre, ble skilt fra det organiske skikt, og vannet ble fjernet ved fryse-tørring. Ammoniumsaltet av en blanding av (+) (cis-1,2-epoxypro-

pyl)-fosfonsyre og en liten mengde av (-)-formen ble erholdt som et amorft, fast stoff. 2,5 g (0,0l6 mol) av dette ammoniumsalt ble. oppløst i 100 ral methanol, og til denne oppløsning ble tilsatt 1>79 (-)-a-fenethylamin. Oppløsningen ble konsentrert til en sirup som fikk lov til å krystallisere. Krystallisasjonen fikk lov til å foregå i flere dager, hvorefter krystallene ble fjernet ved filtrering og vasket med isopropanol. Omkrystallisasjon fra methanol-isopropanol ga det rene (-)-a-fenethylaminsalt av (+) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre med et smeltepunkt på l40°C. Fenethylaminsaltet ble suspendert i en blanding av kloroform, vann og ammoniumhydroxyd, og (-)-a-fenethylaminet ble ekstrahert i kloroform. Ved inndampning av den vandige oppløsning fikk man diammon-iumsaltet av ( + ) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre som et amorft, fast stoff med en spesifikk dreining på +13,2° ved 405 nm.

Eksempel 4

En oppløsning av 49>1 g av monobenzylammoniumsaltet av racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre i 490 ml vann ble avkjølt til 0 - 5°C og ført gjennom en kolonne inneholdende 330 ml av en sul-fonsyre-kationbytteharpiks av polystyrentypen ("Dowex 50") i den sure cyklus, som på forhånd var avkjølt til 0 - 2°C. Fosfonsyre-saltet ble ført over harpiksen med en hastighet på 20 - 40 ml pr. minutt. Kolonnen ble så vasket med 660 ml vann av 0 - 5°C med samme hastighet. De forenede avløp ble oppsamlet i en omrørt blanding av 24,2 g (+)-a-fenethylamin i 100 ml vann. pH av den erholdte

oppløsning ble så innstilt på 4>8 ved dråpevis tilsetning av en vandig oppløsning av (+)-a-fenethylamin. Den dannede oppløsning ble inndampet i vakuum til 95 - lOO ml og tilstrekkelig isopropanol (ca. 320 ml), foroppvarmet til 70°C, ble tilsatt slik at den erholdte oppløsning inneholdt ca. 20% vann. Den erholdte oppløsning ble avkjølt under omrøring til 75 - 79°C, og derpå hurtig avkjølt til 6o°C og podet med en liten mengde mono-(+)-fenethylammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat. Denne oppløsning ble så avkjølt til O - 3°C og omrørt langsomt i 16 - 24 timer, hvorpå den krystallinske diastereomere utfeltes og ble oppsamlet ved filtrering. Filterkaken ble vasket med 40 ml kold isopropanol-vann (9:1) og til slutt med 4o ml kold isopropanol. Det krystallinske produkt ble så tørret ved 4o°C til konstant vekt i vakuum. Det således erholdte mono-( + ) -f enethylammonium-(.-) -(cis-1,2-epoxypropyl) -f osfonat smeltet ved 129 - 132 C når prøven ble innført ved 125°c og oppvarmet 2°C. pr. minutt. Produktet hadde en dreining på Ta] ?*LC (C = 5%, H 0^ =

0 405 nm A » 2 ' -2,6 . Krystallisasjon fra vandig isopropanol ga et krystallinsk

produkt som.smeltet ved 133 13°° C og hadde samme dreining.

Eksempel 5

Morlutene erholdt efter fjernelse av den krystallinske dia-stereomezei eksempel .4 ble konsentrert under vakuum til ca. 40 mi, og 50 ml 2-propanol ble tilsatt til konsentratet. Blandingen ble så igjen konsentrert til ca. 50 ml og avkjølt, hvorpå det krystallinske mono-(+)-fenethylammonium-(+)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat utfeltes og ble utvunnet ved filtrering. Efter tørring viste det således erholdte produkt seg å smelte ved 172 - 173°C når prøven ble innført ved l65°C og oppvarmet med en hastighet på 10° pr. minutt. Produktet hadde en dreining på [cl]^q^ nm (C = 5%,'H20) +15,7° og [a]£<8>°<C> (C = 5%, H20) = +5,6°.

Eksempel 6

1,1 1 av en vandig oppløsning av 27,6 g racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre fremstilt som beskrevet i eksempel 4 fra 49,1 g mono-benzylammoniumsalt, ble tilsatt til en suspensjon av 65,0 g kinin i lOO ml vann. Den dannede oppløsning ble inndampet i vakuum til ca. lOO ml, og 400 ml isopropanol ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 6o°C, avkjølt til 0°C, og det utfelte krystallinske kininsalt av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre ble utvunnet ved filtrering og derpå tørret. Produktet smeltet ved 195 - 196°C og hadde en dreining på [alf^L0 (C = 5%, MeOH) = -465,3 og [a]£5 (C = 5%, MeOH) = -135,8 .

Eksempel 7

Når fremgangsmåten i eksempel 4 gjentaes under anvendelse av (-)-a-fenethylamin istedenfor (+)-a-fenethylamin, fåes mono-(-)-a-fenethylammoniuir:-i( +)-(cis-1,2-epoxypropyl) -fosfonat . Dette produkt har et smeltepunkt på 135 - 137°C når prøven innføres ved 125°C og oppvarmes med en hastighet på 10°C pr. minutt, og det har en dreining pa Ldjg°<C>nm = 5%, H20) -2,6°.

Eksempel 8

Morlutene erholdt efter fjenelse av diastereomeren i eksempel 7 ble konsentrert til 40 ml i vakuum, og 50,ml 2-propanol ble tilsatt. Den dannede oppløsning ble så igjen konsentrert til ca.

50 ml og avkjølt for å bevirke feining av mono-(-)-a-fenethyl-ammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat, som ble utvunnet ved filtrering og tørret. Det erholdte produkt viste seg å smelte under spaltning ved 171 - 172°C når prøven innføres ved l65°C og oppvarmes med en hastighet på lO°C pr. minutt. Dette produkt hadde

en dreining på [a]J8 ^ (C 5%, H20) -15,5° og [a]^8 C

(C = 5%, H2o) = -5,5 .

Eksempel 9

En vandig oppløsning inneholdende 27,6 g racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre ble fremstilt som beskrevet i eksempel 4, fra 49,1 g monobenzylammoniumsalt og ble tilsatt til en blanding av 27,0 g (+)-amfetamin i 100 ml vann, og oppløsningen ble så tørret i vakuum. Det tørrede produkt ble oppløst under oppvarmning i l6o ml ethanol, og oppløsningen ble avkjølt for å felle krystallinsk (+)-amfetammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat. Dette produkt ble utvunnet ved filtrering og tørret. Det tørrede produkt viste seg å smelte ved 163,5 - l65°C og hadde en dreining På M405Cnm- (C = 5%' H2°) = +30'8°-

Eksempel 10

Til en vandig oppløsning inneholdende 27,6 g racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre fremstilt som beskrevet i eksempel 4 fra 49,1 9 monobenzylammoniumsalt, ble tilsatt til 29,2 g L-(+)-lysin i lOO ml vann, og den dannede oppløsning ble tørret i vakuum. Residuet ble oppløst i en blanding av 30O0 ml methanol-isopropanol (1:1) hvorfra ved avkjøling L-(+)-lysinsaltet av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre feltes. Efter frafilt rering av produktet ble det tørret og viste seg å smelte over området 165 - 195°C under spaltning, og ha en dreining på [aJ^Q^ ^ (C = 5%, H2°) = +10,2 og [a]g8 C (C = 5%, H20) = +3,9°.

Eksempel 11

En vandig oppløsning av 27,6 g racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre, fremstilt som beskrevet i eksempel 4 fra 49,1 g mono-benzylammoniumsalt, ble tilsatt til 0,2 mol L-threo-l-fenyl-1,3-dihydroxy-2-propylamin i 125 ml vann. Den dannede oppløsning ble så tørret i vakuum, og residuet ble oppløst i 240 ml 2-propanol. Den dannede oppløsning ble så avkjølt til 0°C, og det utfelte L-threo-l-fenyl-1,3-dihydroxy-2-propylaminsalt av (-) (cis-1,2-epoxypropyl ) -f osf onsyre ble utvunnet ved filtrering og tørret. Det således erholdte produkt viste seg å smelte ved 103 - l05°Coog hadde en dreining på [a]^<0>^ (C = 5%, H20) = +47,1° og [a]^<8> C (C =5%, H20) = +17,9°.

Eksempel 12

Til en vandig oppløsning av 27,6 g racemisk (cis-1,2-epoxypropyl ) -f osf onsyre , fremstilt som beskrevet i eksempel 4 fra 49,1 g monobenzylammoniumsalt, ble tilsatt 0,2 mol (-) dehydroabietylamin i 200 ml vann,, og denne oppløsning ble konsentrert i vakuum til ca. 200 g. Til dette konsentrat ble så tilsatt 800 ml isopropanol, og den dannedé blanding ble oppvarmet til 60°C, adskilt til 0°C,

og det utfelte mono-'(-) -dehydroabiethy lammonium-(-) - (cis-1 ,2-epoxypropy1)-fosfonat ble utvunnet ved filtrering og tørret. Produktet viste seg å smelte ved 195 - 196°Coog hadde en dreining På ^405°™ (C 5%' H2°) +57,1° og [a]£8 C (C 5%, H.,0) +22,7°.<.>

Eksempel 13

2,75 1 av en vandig oppløsning av 27,6 g racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre fremstilt som beskrevet i eksempel 4 fra 49,1 g monobenzylaminsalt, ble tilsatt til en vandig oppløsning inneholdende 0,4 mol natriumhydroxyd, og derpå ble 0,2 mol (-) cobolti-tris-(ethylendiamin)-trijodid tilsatt.. Den dannede oppløs-ning ble oppvarmet for å få en klar oppløsning og ble derpå inndampet i vakuum til ca. 800 g. Til dette konsentrat ble så tilsatt 800 ml tetrahydrofuran, og den dannede blanding ble avkjølt til 0°C . Det utfelte (-) cobolti-tris-(ethylendiamin)-trijodidsalt av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre ble utvunnet ved filtrering og tørret. Produktet viste seg å smelte ved 270 r 275°C under spaltning .

Eksempel 14

En vandig oppløsning av 13,8 9 racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre fremstilt som beskrevet i eksempel 4 fra 25 9 monobenzylaminsalt, ble tilsatt til 17,4 9 L-arginin i 50 ml vann. Den dannede oppløsning ble inndampet t.il tørrhet i vakuum, og residuet ble oppslemmet med' 120 ml varm isopropanol. Den dannede isopropanol-. oppløsning ble avkjølt til 0°C, og det utfelte L-argininsalt av

(-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre ble utvunnet ved filtrering og tørret. Det således erholdte produkt viste seg å smelte ved

o o 2$^C

213 C under spaltning og ha en, dreining på [aI,;;,- ( C - 5%, H20) = +13,7 .og [a]^"U (C = 5%, H,,0) = +4,5 • ""

Eksempel 15-*,.,

1,1 1 av en vandig oppløsning inneholdende 27,6 g racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre fremstilt som beskrevet i eksempel 4 fra 49,1 g monobenzylaminsalt, ble tilsatt til en vandig' oppløsning av 16,1 g (+)-a-fenethylamin og 11,2 g triethylamin i 100 ml vann. Den dannede oppløsning inneholdende de blandede amin-salter ble inndampet i vakuum til ca. 30 ml. Til dette vandige kon-

sentrat ble tilsatt l60 ml n-propanol. Den dannede oppløsning ble avkjølt, hvorpå krystallinsk (+)-a-fenethy1ammonium-(-)-£is-l,2-epoxypropyl )-fosfonat krystalliserte og ble utvunnet ved filtrering. Det således erholdte produkt ble omkrystallisert fra 150 ml n-propanol ved 0°C, og det krystallinske produkt ble utvunnet ved filtrering. Produktet ble vasket tre ganger med 5 ml kold (0°C) n-propanol og tørret i vakuum ved 40°C til kostant vekt. Det således erholdte ( + )-a-fenethylammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat (18,0 g ) smeltet ved 135 - 137°C og hadde en dreining på

[a^05Cnm = 2,6° (C = 5% i vann).

Eksempel 16

Til en oppløsning av 527 g mono-(+)-a-fenethylammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat-monohydrat i 3 1 vann ble tilsatt ll6,5 ml 50%-ig natriumhydroxyd ved værelsetemperatur for å få en slutt-pH på 9,0. Til den dannede oppløsning ble tilsatt en oppløs-ning av 335 g calciumacetat i 1,3 1 vann i løpet av 20 minutter. Den dannede suspensjon ble omrørt ved 25°C i 45 minutter, filtrert, filterkaken ble vasket med 4 1 vann og til slutt vakuumtørret ved 50°C, hvorved man fikk calciumsaltet av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre-monohydrat. Det således erholdte produkt hadde en dreining på [a]^°^ nm. (C = 5%, 0,4 M vandig ethylendiamin-tetraeddik-syre ved pH 8,8) = -11,8°•

Eksempel 17

Til en oppløsning av 1,35 g natriummethoxyd i 20,8 ml methanol ble tilsatt 6,93 g mono-(+)-a-fenethylammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl) -fosfonat, og blandingen ble omrørt inntil alt faststoff var oppløst. Til denne oppløsning ble så, i en nitrogenatmosfære, tilsatt en oppløsning av 1,35 g natriummethoxyd i 20,8 ml vannfri ethanol. I den erholdte oppløsning dannes et gelatinøst bunnfall som gradvis blir kornformig ved tilsetning av 20,8 ml absolutt ethanol. Efter omrøring ved værelsetemperatur i 2 timer fjernes det utfelte dinatriumsalt av (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre ved filtrering, vaskes med lOO ml absolutt ethanol og tørres til konstant vekt ved 50<O>CQi bakuum. Det således erholdte produkt hadde en dreining på [ajj<8>^. (C = 5%, H20) = -14°.

Eksempel 18

En oppløsning av 11,1 g (0,04 mol) racemisk mono-(+)-a-fen-ethylammonium- (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat i 150 ml koldt vann ble ført gjennom en glasskolonne med kappe og med indre diameter på 50 mm inneholdende 800 ml 100 - 300 mesh sulfonert polystyren-harpiks som inneholdt (-) fenylalanin ved dets isoelektriske punkt ved pH 5,5 bundet over sulfonamidbroer. Kolonnen ble så vasket med en hastighet på 20 ml pr. minutt'med tilsammeh 3 1,-5%-ig vandig puffer bestående' av 4:1 eddiksyre-ammoniumåcetat ved pH 4>0- De første 1,5-1 avløp ble oppsamlet for seg, frosset og lyofilisert ved 100 - 250 mikron trykk.' Residuet var mohb-(+)-a-fenethyl-ammoniumsalt anriket på ( + ) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonationen;

De andre 1,5 1 avløp ble behandlet på lignende måte, hvilket ga mono-(+)-a-fenethylammoniumsalt anriket på (-)-(cis-1,2-epoxypropyl) -f osf onat ion .

Hvert delvis adskilt fenethylammoniumfosfonat ble ført over harpikskolonnen igjen på identisk måte. Lyofilisering av de første 1,5 1 avløp erholdt ved å føre delvis adskilt mono-(+)-a-fenethyl-ammonium- (+.)-( cis -1 ,2-epoxypropyl ) -f osf onat gjennom harpikskolonnen, ga salt med en høy grad av optisk renhet.

Lyofilisering av de andre 1,5 1 avløp fra igjen å føre delvis adskilt mono-( + ) -a-f enethylammonium-( - ) - (cis-1,2-epoxy-propyl) - fosfonat gjennom harpikskolonnen, ga salt av en høy grad av optisk renhet.

Eksempel 19

En tørrpakket kromatdgrafisk kolonne av 1 kg 250 mesh (+) lac-tosehydrat ble fremstilt i en glasskolonne av 50 mm innvendig diameter. 11,0 g (0,04 mol) vannfritt racemisk mono-(+)-a-fenethyl-ammonium-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat ble oppløst i 100 ml vannfri methanol og ført gjennom kolonnen. Kolonnen ble eluert med 3 1 isopropanol, som ved inndampnihg til 50 ml, fulgt av filtrering og tørring, ga mono-(+)-a-fenethylammoniumsalt anriket på (+) (cis-1,2-epoxypropy1)-fosfonation.

Kolonnen ble vasket med 3 1 vannfri methanol som.ved inndampning til 25 ml, fortynning med 5 ml vann og 75 ml isopropanol, fulgt av filtrering og tørring-, ga hovedsakelig mono-(+)-a-fenethyl-ammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat-monohydrat..

'<->i<->..,

Istedenfor (+) lactose-kromatografikolonnen kan andre kromato-grafiske kolonner av (+) sucrose, (+) maltose-hydrat, (+) cellobiose, stivelse, cellulose, hemicellulose, acetylert cellulose, silicagel, kiselgur, aluminiumoxyd, polyamidpulver, acetylert polyamidpulver, celluloseethere og lignende anvendes på samme måte..

Eksempel 2Q

25,9 9 (0,1 mol) finmalt racemisk mono-(+)ra-fenethylammon-ium- (cis -1 ,2 -epoxypropyl ) -f osf onat ble tilsatt til 52 ml vann inneholdende 7,6 g (0,1 mol) finmalt thiourea. Den tykke suspensjon ble oppvarmet til 90°C i IO minutter, avkjølt til 25°C og filtrert. Den filtrerte inklusjonsforbindelse av thiourea og fosfonat ble om-rørt med lOO ml methanol i 5 timer, og det. delvis fraskilte mono-(+)-a-fenethylammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat-mono-hydrat ble frafiltrert, vasket med ethanol og tørret.

Mono-(+)-a-fenethylammonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fos - fonat-monohydrat av en høy grad av optisk renhet ble erholdt ved to gjentagelser av denne prosess under anvendelse av det faste salt fra de foregående inklusjoner.

De forenede morluter fra de foregående omkrystallisasjoner ble forenet og konsentrert til tørrhet i vakuum ved 25°C. Dette ^konsentrat ble oppvarmet til 80°C i isopropanol (50 deler), de uopp-løselige materialer ble frafiltrert, og det varme filtrat avkjølt, hvilket ga krystallinsk mono-(+)-a-fenethylammonium-(+)-(cis-1,2-epoxypropyl ) -f osf onat med en høy grad av optisk aktivitet.

Eksempel 21

24,5 g (0,1 mol) racemisk monobenzylammonium-(cis-1,2-epoxypropyl )-fosfonat ble oppløst i 125 ml vann ved 0°C, og oppløsningen ble ført gjennom 200 ml av en sulfonert polystyren-kationbytteharpiks (IR-120) i den sure (H<+>) cyklus med en hastighet på 10 ml pr. minutt. . Avløpet ble sluppet i vann inneholdende 4,0 g (0,1 mol) natriumhydroxyd fulgt av 400 ml kold vannvask. Til denne oppløsning ved pH 5,0 ble tilsatt 35 g (0,1 mol) (+)-methylethylfenylbenzylfosfoniumjodid. Denne oppløsning ble konsentrert til 200 ml og derpå fortynnet med 800 ml isopropanol. Den dannede suspensjon ble oppvarmet til 80°C i 5 minutter, avkjølt til værelsetemperatur, filtrert, og filterkaken ble vasket med isopropanol og lufttørret, hvilket ga ( + )-methylethylf enylbenzylfosfonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat-monohydrat.

Ved anvendelse av ekvivalente mengder av (+)-methylethylfenyl-benzylarsonium jodid og (+) methylethylfenylacylfosfoniumbromid istedenfor (+) methylethylfenylbenzylfosfoniumjodid i foregående fremgangsmåte: fåes mono-( + )-methylethylfenylbenzylarsonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat og mono-(+)-methylethylfenylacyl-sulfonium-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat.

Eksempel 22

19,4 g (P,l mol) racemisk ca.lcium-( cis-1,2-epoxypropyl) -f osfonat r-monohydrat. ble suspendert i 200 ml vann. Til denne omrørte oppløsning ble tilsatt 90,1. g av en 10%-ig oppløsning, av, melke-syre- (0,1- mol). Den, dannede oppløsning ble : lyof ilisert ved 0,1 mikron trykk. Det dannede -racemiske calcium-hydrqgen-J+^lactat-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat ble oppslemmet i 250 ml absolutt

methanol i 5 timer. Faststoffene ble frafiltrert og tørret,

hvilket ga delvis fraskilt calcium-hydrogen-(+)-lactat-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat.

Inndampning av morlutene til tørrhet ga delvis fraskilt calcium-hydrogen-(+)-lactat-(+)-(cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonat.

De optisk aktive basesålter av (+) eller (-) (cis-1,2-epoxypropyl ) -f osf onsyre anvendt til å pode oppløsningene og påskynde krystallisasjonen av diastereomeren, kan fremstilles ved å omsette den enantiomere form med basen og krystallisere det dannede salt fra passende oppløsningsmidler. (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyren kan fremstilles ved å dyrke egnede varianter av Streptomyces fradiae som NRRL B-3357, NRRL B-3358, NRRL B-3359 og NRRL B-3360 i passende næringsmedier og utvinne produktet fra den dannedé fermenterings - væske. Disse metoder er beskrevet i norsk patentansøkning nr.

2917/68.

Blandinger av de enantiomere former av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre, f.eks. racematet , fåes ved selektiv reduksjon av 1-propynylfosfonsyre til cis-propenylfosfonsyre og epoxydasjon av dette produkt under dannelse av racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre. Eksempelvis fremstilles dette racemat ved følgende met-oder:

1,2 g (0,01 lmol) av natriumsaltet av cis-propynylfosfonsyre

ble oppløst i 30 ml vann inneholdende 1,67 ml piperidin, 83 mg zinkacetat og 0,3 g Raney-nikkel, og blandingen ble hydrogenert ved 2,8 kg/cm . En ekvivalent hydrogen ble absorbert i løpet av 1,25 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, filtratet ført gjennom en kolonne inneholdende 10 g av en sterkt sur kationbytteharpiks av polystyrentygen ("Dowex 50") i den sure cyklus, og kolonnen ble eluert med vann. De forenede eluater nøytraliseres til en pH på

ca. 5,5 med natriumhydroxydoppløsning, og efter fjernelse av vann i vakuum fåes mononatriumsaltet av cis-propenylfosfonsyre som et amorft residuum. Produktet identifiseres ved infrarødt- og NMR-spektrene.

0,05 g (0,04l mol) cis-propenylfosfonsyre fremstilt ved å nøy-tralisere natriumsaltet med saltsyre, ble oppløst i 0,5 ml vann og oppløsningen nøytralisert til pH 5,5 ved forsiktig tilsetning av ammoniumhydroxyd. 10 mg (0,00034 mol) natriumwolframat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 55°C på vannbad..0,5 ml hydrogen-peroxyd ble tilsatt og oppvarmningen fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til værelsetemperatur og oppløsnings-midlet fjernet ved frysetørring. Residuet ble oppløst i 50 ml methanol, og det uoppløselige uorganiske materiale ble frafiltrert. Ved konsentrasjon av oppløsningen fikk man krystallinsk ammoniumsalt av racemisk (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre. Produktet ble identi-fisert ved sitt infrarøde og NMR-spektrum.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktiv

   (-) (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre med formelen: og salter derav, karakterisert ved at en blanding av (cis-1,2-epoxypropyl)-fosfonsyre-enantiomere eller salter derav, omsettes med en forbindelse som kan danne optisk aktive salter, hvorefter den ønskede (-)-isomere forbindelse med formel I isoleres ved fraskillelse og spaltning av den tilsvarende diastereomer, og at en således erholdt syre eventuelt overføres til et salt derav, eller at et erholdt salt eventuelt overføres til den frie syre eller et annet salt derav.