NO135529B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme basiske aminoestere.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye,

terapeutisk aktive amino-estere med den

generelle formel:

hvor X betegner oxygen eller svovel, A betegner et to-verdig hydrocarbonradikal

med uforgrenet eller forgrenet kjede inne-holdende høyst 4 carbonatomer og R' og

R" betegner like eller forskjellige lavere

alkylgrupper, samt addisj onssalter av

nevnte estere med ikke-giftige syrer eller

alkylhalogenider.

De nye aminoestere som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er derivater av p-klorfenoxyeddiksyre. Denne

syre og derivater av denne har regulerende

virkning på plantevekst.

Det er nu funnet at de ovenfor angitte

amino-estere og addisj onssalter av disse er

av terapeutisk verdi ved at de har en stimulerende virkning på menneskers og dyrs

sentralnervesystem.

Det karakteristiske hovedtrekk ved

fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til

fremstilling av aminoestere som ovenfor

angitt, er at man i et vannfritt organisk

medium omsetter et halogenid av p-klorfenoxyeddiksyre med en egnet aminoalkohol eller aminothiol, eller ved at man omsetter den frie syre med et halogenert amin

tilsvarende den valgte aminoalkohol eller

aminothiol, eventuelt i nærvær av et stoff som binder den under reaksjonen dannede hydrogenhalogenidsyre, fortrinnsvis et yt-terligere mol av den aminoalkohol, hen-holdsvis -thiol, hvis ester skal fremstilles, og at man derpå eventuelt omsetter det erholdte reaksj onsprodukt med den ønskede syre eller med det ønskede alkylhalogenid.

Når man bruker to mol av amino-alkoholen eller aminothiolen pr. mol p-klorfenoxyeddiksyrehalogenid, dannes der sammen med aminoesteren eller amino-thiolesteren et hydroklorid av aminoalko-holen eller aminothiolen. Dette hydroklorid skilles fra det organiske reaksj ons-medium for å isolere esteren.

For direkte å fremstille saltene, særlig hydrokloridene, av de nye basiske amino-esterne kan p-klorfenoxyeddiksyren opp-varmes i et vannfritt, organisk medium sammen med et halogenert amin tilsvarende den valgte aminoalkohol

ovenfor angitte betydninger.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det videre mulig å fremstille nye salter av de ovenfor angitte aminoestere, særlig salter av p-dimethylaminoethyl-esterne, med hvilken som helst farmasøytisk ak-septerbar syre som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, eddiksyre, isosmørsyre, dietyl-eddiksyre, oxalsyre, vinsyre, ravsyre, fumarsyre, citronsyre, maleinsyre, etan-disulfonsyre, fenylpropionsyre, fenyl-butyl-eddiksyre, p-acetamidobenzoesyre, ascor-binsyre eller nikotinsyre, samt å fremstille kvartære ammoniumsalter som resulterer av tilsetning av alkylhalogenider som f. eks. metyljodid eller metylklorid til N,N-disubstituerte basiske estere.

Addisj onssalter med syrer eller alkylhalogenider kan fremstilles ved å omsette syren eller alkylhalogenidet med den basiske ester i ekvivalente mengdeforhold.

Som foran nevnt er det funnet at de nye forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, utøver en stimulerende virkning på sentralnervesystemet. Særlig bemerkelsesverdig er (3-di-metylaminoetylesteren av p-klorfenoxyeddiksyren som er funnet å være et sterkt psykostimulerende middel og middel mot tretthet av neuro-analeptisk karakter. Dette er påvist ved tallrike forsøk, både laboratorieforsøk og kliniske forsøk. I disse forsøk ble hydrokloridet anvendt. Virkningen av nevnte forbindelse er pro-gressiv og forsinket snarere enn øyeblikke-lig og resultatene er særlig fremtredende etter at flere doser er anvendt.

Hydrokloridet av p-dimetylaminoetyl-eteren av p-klorfenoxyeddiksyre er et hvitt pulver som er lett oppløselig i vann. De vandige oppløsninger har en pH-verdi i området 3,3—3,4.

De farmakologiske studier med denne forbindelse omfattet prøvning av giftig-heten, deriblant akutt giftighet hos mus etter intravenøs, peroral og intraperitonal anvendelse, akutt giftighet på kaniner ved intravenøs injeksjon og konisk giftighet overfor rotter ved «probang»-injeksjon. Kurver for de anvendte vektsmengder ble avsatt, blodet ble undersøkt og anatomisk-patologiske undersøkelser ble utført. Den stimulerende virkning på sentralnervesystemet ble også undersøkt, deriblant ved konvulsjonsforsøk med fisk, forsøk med stimulering av spontan aktivitet hos mus, idet man senket terskelen for krampean-fall frembragt med «Metrazol» hos mus, ved potensialisering av adrenalinets virkning på sentralnervesystemet hos kaniner, samt ved prøvning av virkningen mot tretthet ved forsøk på mus med tvungen svømning.

I de kliniske forsøk ble p-dimetyl-aminoetyl-esterhydrokloridet av p-klorfenoxyeddiksyre gitt oralt i kapsler som inneholdt 100 mg av denne forbindelse. Den

daglige dose var fra 1 til 4 av disse kapsler.

Sammenlignende forsøk har vist en fremtredende overlegenhet både hva angår potensial og virkningens varighet i sam-menligning med (3-dimethylaminoetyl-p-acetamidobenzoat som tidligere er foreslått som et sikkert stimulerende middel, samt med (3-efedrin. Hva angår sistnevnte pre-parat har (3-dimethylaminoethyl-hydrokloridet av p-klorfenoxyeddiksyre ikke bare vist seg å være et kraftigere middel enn denne forbindelse, men er også funnet å være fri for efedrinets ufordelaktige bi-virkninger som høyt blodtrykk, tachykardi og andre.

Således har i tilfelle av narkolepsi (plutselige anfall av søvnighet) i hvilke dimethylaminoetanol har vist seg å være absolutt uten effekt og som kunne behand-les bare med sterke doser av efedrin som medførte uheldige virkninger på hjertets funksjon, pasientene blitt befridd for sin søvnighet ved tre daglige enhetsdoser av p-dimethylaminoethylester-hydrokloridet av p-klorfenoxyeddiksyre.

Forbindelsen kan også gis parenteralt, særlig ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon i form av vandige oppløsninger som inneholder fra 5 til 10 pst. av forbindelsen, eventuelt sammen med en puffer eller et isotonisk middel.

Kliniske forsøk som er utført med de nye forbindelser som fåes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, har gitt inte-ressante terapeutiske resultater i neuro-psykiatri, neuro-kirurgi og traumatologi og likeledes i den alminnelige medisin. Således er dimethylaminoetylesteren av p-klorfenoxyeddiksyre anvendt i form av tabletter som inneholdt 100 mg av denne ester, hvorved fra 3 til 6 og opp til 10 av disse tabletter ble gitt pr. døgn uten uheldige virkninger. Forbindelsen blir også anvendt i form av suppositorier som inneholdt 200 mg av esteren (2 eller 3 pr. døgn), samt i form av frysetørrede ampuller som inneholdt 260 mg av det aktive stoff, hvorved der ble anvendt intramuskulær eller intravenøs injeksjon (1 til 3 ampuller pr. døgn). Forbindelsen ble også gitt ved perfusjonsteknikk. Hva den terapeutiske virkning av dimethylaminoethylesteren av p-klorfenoxyeddiksyre angår, vises det for-øvrig til tidsskriftene «Annales Medico-Psychologiques» (januar 1960) s. 119—145;

«Agressologie» Nr. 1, april 1960 og «Aerospace Medicine», 34th Annual Meeting, Aerospace Medical Association, Statler Hilton, Los Angeles, California, 29. april— 2. mai 1963.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1. 1 mol p-klorfenoxyeddikksyre ble opp-løst i vannfri isopropylalkohol og oppløs-ningen behandlet med 1 mol 1-dimethyl-amino-3-klorpropan som likeledes var opp-løst i vannfri isopropylalkohol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskj øling i 2 timer. Den ble derpå avkjølet og tilsatt vannfri eter, hvorved dimethyl-amino-3-propylesterhydrokloridet av p-klorfenoxyeddiksyre ble utfelt. Denne forbindelse ble renset ved omkrystallisasjon fra vannfri isopropylalkohol. Forbindelsens smeltepunkt var da 105° C.

Eksempel 2.

Man gikk frem som angitt i eksempel 1 og fremstilte dimethylamino-isopropyl-ester-hydrokloridet av p-klorfenoxyeddiksyre fra denne syre og l-dimethylamino-2-klor-propan. Etter omkrystallisasj onen fra isopropylalkohol hadde det erholdte, rene hydroklorid smeltepunkt 175° C.

Eksempel 3.

p-klorfenoxyeddiksyreklorid fremstilt f. eks. ved omsetning av 1 mol av syren med 2 mol tionylklorid ved høyere temperatur, ble oppløst i tre ganger sitt volum vannfritt benzen. Den erholdte oppløsning ble tilsatt p-dimethylaminoetanol i meng-deforholdet 2 mol pr. mol klorid. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskj øling i 1 time, filtrert for å fraskille det dannede dimethylaminoethanolhydroklorid og benzenet avdestillert fra filtratet under et trykk på 15—25 mm Hg, hvorved man fikk den basiske ester.

Denne ester ble overført til hydrokloridet ved å oppløse den i en blanding av eter og aceton, hvorpå man utfelte hydroklori-, det med en strøm av vannfritt hydrogen-klorid.

Etter omkrystallisasjon fra vannfri

isopropanol hadde hydrokloridet et øye-blikkelig smeltepunkt (MAQUENNE-blokk) på 139° C. Forbindelsens smeltepunkt var meget følsomt overfor nærvær av spor av fuktighet eller oppløsningsmiddel. Det kan bringes ned til 136° C og til og med langt under denne temperatur i avhengighet av kontakten mellom forbindelsen og metal-let i blokken. Angrepet på blokken er klart synlig.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye, terapeutisk virksomme basiske aminoestere med den generelle formel

   hvor X betegner oxygen eller svovel, A betegner et to-verdig hydrocarbonradikal med uforgrenet eller forgrenet kjede inne-holdende høyst 4 carbonatomer og R' og R" betegner like eller forskjellige lavere alkylgrupper, samt addisj onssalter av nevnte estere med ikke-giftige syrer eller alkylhalogenider, karakterisert ved at man i et vannfritt organisk medium omsetter et halogenid av p-klor-fenoxyeddik-syre med en egnet aminoalkohol eller aminothiol, eller ved at man omsetter den frie syre med et halogenert amin tilsvarende den valgte aminoalkohol eller aminothiol, eventuelt i nærvær av et stoff som binder den under reaksjonen dannede hydrogenhalogenidsyre, fortrinsvis et yt-terligere mol av den amino-alkohol, hen-holdsvis -thiol, hvis ester skal fremstilles, og at man derpå eventuelt omsetter det erholdte reaksj onsprodukt med den ønskede syre eller med det ønskede alkylhalogenid.