NO135590B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO135590B NO135590B NO1147/72A NO114772A NO135590B NO 135590 B NO135590 B NO 135590B NO 1147/72 A NO1147/72 A NO 1147/72A NO 114772 A NO114772 A NO 114772A NO 135590 B NO135590 B NO 135590B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tyramine
- pyridyl
- effect
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 13
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XWLXNPMITZDCHL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminopropyl)-2-methylphenol Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(C)C(O)=C1 XWLXNPMITZDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZPDWHORJHVKVPL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminobutyl)-2-methylphenol Chemical compound CCC(N)CC1=CC=C(C)C(O)=C1 ZPDWHORJHVKVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 4
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 H^PO^ Chemical compound 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 2
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXEZWCUFXPGSSA-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylprop-2-en-1-amine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=CCN)C1=CC=CC=C1 AXEZWCUFXPGSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- JDOZOOBCADNBIJ-UHFFFAOYSA-N lithium;2h-pyridin-2-ide Chemical compound [Li+].C1=CC=N[C-]=C1 JDOZOOBCADNBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til
fremstilling av pyridinderivater med antidepressiv virkning.
De antidepressive midler som har fått den mest ut-bredte kliniske anvendelse, er de tricykliske tertiære aminer imipramin, med strukturformel: og amitriptylin med strukturformel:
Sekundære aminer som desipramin med strukturformel:
og nortriptylin med strukturformel: anvendes i noe mindre utstrekning. Alle disse stoffer har imidlertid ikke ønskelige bieffekter ved terapeutisk anvendelse som ortostatisme, antikolinergiske effekter, og fremfor alt en arytmogen-hjerterytmifremkallende effekt ved administrering i høyere doser til eldre pasienter. De sekundære aminer som desipramin og nortriptylin har også den kjente effekten å fremkalle angst hos mange deprimerte pasienter. Dessuten har alle de nevnte stoffer den ulempe at den antidepressive effekt inntrer først etter noen ukers behandling. Denne sene inntredende effekt må tilskrives det faktum at alle stoffene har en lav antidepressiv aktivitet. Det er videre fra litteraturen kjent at visse l,l-difenyl-3-aminoprop-lrener som forbindelser med formelen: har en antidepressiv effekt, se J. Med. Chem. 14 161-164 (1971). I litteraturen har videre forbindelser med formelen: hvor X er klor eller brom og hvor R er hydrogen eller metyl, omtalt å ha antihistamin-effekt og antidepressiv effekt, se US-patent nr. 3.423-510. Forbindelsen med formel VI hvor Y er Br og R er metyl betegnes bromfeniramin i tabell 1 nedenfor. Såvel de forbindelser som illustreres av forbindelsen V ovenfor, som de forbindelser som illustreres av forbindelsen VI ovenfor, har .imidlertid den alvorlige bieffekt å være angstfremkallende og også ortostatisme-fremkallende.
Et hovedformål med .foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en analogifremgangsmåte til fremstilling av nye forbindelser med god antidepressiv effekt. Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en analogifremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med antidepressiv effekt som ikke gir grunn til ortostatisme, antikblinergiske effekter eller arytmogene effekter.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av aktive forbindelser med formelen:
hvor pyridinkjernen er bundet i 2-, 3- eller ^-stilling til det tilgrensende karbonatom og hvor substituentene R<1> betyr Br og R betyr H eller Br og terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter.herav, som til forskjell fra de hittil klinisk mest anvendte tricykliske stoffer som imipramin, desipramin, amitriptylin og nortriptylin, samt til - forskjell fra de fra litteraturen kjente forbindelser, som forbindelsene med formel V og VI»er kraftig virkende antidepressive, depresjonsløsende midler, som ikke gir grunn til de mest besværlige bivirkninger som angst, ortostatisme og hjertearytmier.
De foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene
3-(4'-bromfenyl)-3-(3"-pyridyl)-dimetylallylamin, 3-(41-bromfenyl)-3-( k"-pyridyl)-dimetylallylamin og (Z)-3-(4'-bromfenyl)-3-(2"-pyridyl)-dimetylallylamin.
Forbindelsene kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved dehydratisering av en forbindelse med formelen:
for dannelse av en forbindelse med formelen: Dehydratiseringen av forbindelsen med formel IX kan eksempelvis utføres ved hjelp av konsentrert svovelsyre og oppvarming av reaksjonsblandingen til høy temperatur, om-kring 165 - 175°C. Dehydratiseringen av forbindelsen med formel IX kan også utføres med andre typer av syrekatalyse som eksempelvis ved hjelp av klorhydrogensyre, HC1, fosfor-syre, H^PO^, kaliumhydrogensulfat, KHSO^ eller oksalsyre (COOH^. Andre metoder for dehydratisering av forbindelsen med formel IX for dannelse av en forbindelse med formel X, er dehydratisering ved hjelp av <1>fosforoksyklorid, POCl^,i -pyridin samt dehydratisering med1 tionylklorid, S0C12, i pyridin. Også katalytisk dehydratisering av forbindelsen med formel IX kan anvendes. Dehydratiseringen utføres i dette t.ilfelle ved en temperatur rundt, 300 - 500°C med en katalysator som kaolin, aluminium eller aluminiumoksyd som A^O^ som katalysator.
Utgangsmaterialene med formel IX kan fremstilles på valgfri måte, eksempelvis vedireaksjon mellom en forbindelse med formel: med en pyridyl-litiumforbindelse med formel:
1 2
i hvilke formler R og R har overnevnte betydning og litium-atomet er bundet i orto-, meta- eller para-stilling på pyri-dinkj ernen.
Sluttforbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan eksistere i cis- og trans-form eller E- og Z-form ifølge IUPAC-nomenklatur, og den terapeutiske effekt kan ikke entydig tilskrives bare den ene av disse former, men kan for en større eller mindre del tilskrives den ene eller begge av cis-formene og .trans-formene .
Ved klinisk anvendelse administreres forbindelsen ifølge oppfinnelsen normalt oralt, rektalt eller gjennom injeksjon i form av farmasøytiske tilberedninger som inneholder den aktive bestanddel i form av fri base eller et farmasøyt-isk tålbart salt herav, som f.eks. hydrokloridet, laktatet, acetatet, oksalatet eller lignende sammen med en farmasøytisk tålbar bærer som kan være fast, halvfast eller flytende for-tynningsmiddel eller en fordøyelig kapsel.
Egnede dagsdoser av forbindelser ifølge oppfinnelsen ved terapeutisk behandling er 5 - 500 mg ved peroral administrering, fortrinnsvis 50 - 250 mg og 1 - 100 mg ved parenteral administrering, fortrinnsvis 10 - 50 mg.
Biologisk effekt.
Det er ikke mulig på eksperimentell måte å fremkalle depresjoner hos forsøksdyr. For å vurdere en eventuell antidepressiv effekt hos nye stoffer, må det derfor gripes til biokjemisk farmakologiske prøvemetoder. En slik prøve-metode som synes å gi slike utslag i en forenings antidepressive effekt som stemmer godt overens med den klinisk omtalte effekt, er utarbeidet og beskrevet i European Journal of Pharmacology 5, 367 - 373 (1969) og European Journal of Pharmacology 5j 357 - 366 (1969). Denne prøvemetode innebærer at en forbindelses evne til å blokkere den frigjøring av noradrenalin i hjerne og hjerte som fremkalles av en injeksjon av 4,a-dimetyl-m-tyramin, samt forbindelsens evne til å blokkere den frigjøring av 5-hydroksy-tryptamin i hjerne som fremkalles av en injeksjon av 4-mety1-a-etyl-m-tyramin prøves. Stoffer som blokkerer noradrenalinfrigjøringen i hjerne og hjerte er fremfor alt sekundære aminer:av typen desipramin og nortriptylin som har den alvorlige bivirkning og fører til angst. Blokkeringen av noradrenalinfrigjøringen i hjerne og hjerte som forårsakes av disse forbindelser, fremkaller sannsynligvis også ortostatisme. Den virkelige depresjonsløsende effekt av et stoff synes å være forbundet med en blokkering av 5-hydroksy-tryptamin-frigjøringén. Som vist nedenfor har det overraskende blitt funnet at forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen har en kraftig blokkerende effekt og den frigjøring av 5-hydroksy-tryptamin som induseres av 4-metyl-ot-etyl-m-tyramin, mens forbindelsenes evne til å blokkere den frigjøring av noradrenalin som induseres av 4-a-dimetyl-m-tyramin helt savnes eller er meget svak. Dessuten adskiller forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen seg fra alle hittil anvendte tricykliske antidepressive midler ved at de har en meget lav hjertearytmifremkallende effekt enn i tidligere anvendte tricykliske midler. Forbindelser av den type som er omtalt i Journal of Medicinal Chemistry 14, l6l - 164
(1971) har riktignok en antidepressiv effekt, men denne antidepressive effekt er lav i forhold til effekten hos forbindelsen som fremstilles ifølge1 oppfinnelsen og disse kjente forbindelser som illustreres av forbindelsen V ovenfor har også betydelig evne til å blokkere 4-a-dimetyl-m-tyraminindusert noradrenalin-frigjøring i hjerne og hjerte, hvilket hos mennesker fører til de nevnte' uønskede bieffekter angst og sannsynligvis også fører til ortostatisme. De forbindelser som omtales i US-patent nr. 3.42:3.510 og illustreres med forbindelse VI ovenfor omtales som antihistaminmidler og antidepressive midler. Forbindelsen bromfeniramin med formel: synes riktignok å ha en kraftig blokkerende effekt på 5-hydroksy-tryptamin-frigjøringen, men denne forbindelse blokkerer også i høy grad 4-a-dimetyl-m-tyraminindusert noradrenalin-frigj øring, som på mennesker fører til uønskede bieffekter som angst og ortostatisme. Farmakologisk sammenligning mellom forbindelsen ifølge oppfinnelsen og tidligere anvendte tricykliske antidepressive midler samt i litteraturen omtalte forbindelser gis nedenfor. 1. Blokkerende effekt på 4-metyl-aretyl-m-tyraminindusert 5-hydroksytryptaminfrigj øring.
1. 1 Rotter
Det stoff som skal prøves injiseres intraperitonealt på rotte. 30 minutter senere injiseres 50 mg/kg 4-metyl-a-etyl-m-tyramin intraperitonealt. To timer senere avlives dyrene og mengden 5-hydroksytryptamin i hjernen bestemmes. Dyr som behandles bare med prøvestoffet, respektivt bare med 4-metyl-a-etyl-m-tyramin, samt ubehandlede dyr tjener som kontroller. Den prosentuelle hemming av 5-hydroksytryptaminfrigjøringen bestemmes etter følgende formel:
A = mengde (ng/g) 5-hydroksytryptamin i hjerne etter administrering av prøvestoff og 4-mety1-a-etyl-m-tyramin.
B = mengde (ng/g) 5-hydroksytryptamin i hjerne etter administrering av 4-metyl-a-etyl-m-tyramin.
C = mengde (ng/g) 5-hydroksytryptamin i hjerne etter administrering av prøvestoff.
Den effektive dose som hemmer 5~hydroksytryptamin-frigjøringen til 50$ (ED^q) beregnes deretter ved regresjons-analyse. Prøveresultatene er angitt i tabell 1 nedenfor.
1. 2 Mus
Det stoff som skal prøves injiseres intraperitonealt på mus. 30 minutter senere injiseres 100 mg/kg 4-metyl-a-m-tyramin intraperitonealt. 90 minutter senere administreres igjen prøvestoffet, nå i en mengde svarende til halvparten av den opprinnelige dose og 30 minutter senere administreres 4-metyl-a-etyl-m-tyramin (100 mg/kg). Ytterligere 2 timer senere avlives dyrene og mengden 5-hydroksytryptamin i hjernen bestemmes. Prosentuell hemming av 5-hydroksytryptaminfrigjør-ingen og ED^g bestemmes på samme måte som under 1.1. En ut-førlig metode omtales i European Journal of Pharmacology 5, 357-366 (1969). Prøveresultatene angis i tabell 1 nedenfor. 2. Blokkerende effekt på 4,a-dimetyl-m-tyraminindusert nor-adrenalinfrigjøring.
Det stoff som skal prøves injiseres intraperitonealt på mus (10 mg/kg). 30 minutter senere administreres 4,a-dimetyl-m-tyramin (12,5 mg/kg). 90 minutter senere administreres halvparten av den opprinnelige dose prøvestoff (5 mg/kg) til dyrene og 30 minutter senere administreres 4,a-dimetyl-m-tyramin (12,5 mg/kg). Ytterligere 2 timer senere avlives dyrene og mengden noradrenalin i hjerne og hjerte bestemmes. Dyr som behandles bare med prøvestoff respektiv bare med 4 ,ct-dimetyl-m-tyramin, samt ubehandlede dyr, anvendes som kontroll.
Prosentuell hemming av noradrenalin-frigjøringen bestemmes etter følgende formel:
A = mengde (ng/g) noradrenalin i hjerne, respektivt hjerte etter
administrering av prøvestoff og 4,a-dimetyl-m-tyramin.
B = mengde (ng/g) noradrenalin ;i hjerne, respektiv hjerte etter
administrering av 4 ,ot-dimetyl-m-tyramin.
C = mengde (ng/g) noradrenalin i hjerne respektiv hjerte etter administrering av prøvestoff.
Prøveresultatene angis i tabell 1 nedenfor.
3. Hjertearytmifremkallende effekt.
En oppløsning av prøvestoffet konstaht-infunderes langsomt til nembutalsovnede rotter og dyrenes elektrokardiogram observeres. Etter en viss tid opptrer uregelmessig hjerterytme som blir alvorligere og til slutt fører til ventrikkelflimmer, hvorved dyrene dør. Den akkumulerte dose som er nødvendig til å fremkalle ventrikkelflimmer angis i tabell 1 nedenfor.
Som det fremgår av prøveverdiene i tabell 1 tiar de prøvede forbindelser ifølge oppfinnelsen sammenlignet med re-feransestoffene kraftig blokkerende effekt på den 5-hydroksytryp-taminf rigj ørende virkning av 4-metyl-a-etyl-m-tyramin, mens effekten hos forbindelsen ifølge oppfinnelsen på den 4,a-dimetyl-m^tyramininduserte noradrenaljin-frigjøring er lav. Den dose i mg/kg legemsvekt i.p. som fremkaller ventrikkelflimmer ved kon-stant infusjon er likeledes betydelig lavere hos de prøvede forbindelser i henhold til oppfinnelsen, sammenlignet med referanse-stoffene som innebærer at forbindelsen ifølge oppfinnelsen har en betydelig lavere hjertearytmifremkallende virkning enn referanse-stoffene.
Fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen illustreres med følgende utførelseseksempler.
Eksempel 1.
Fremstilling av (E)- og (Z) -3~(4'-bromfenyl-3-(2"-pyridyl)-dimetylallylaminodihydroklorid.
97 g l-(4'-bromfenyl)-3-(N,N-dimetylamino)-l-(2"-pyridyl)-propanol oppløses i 300 ml 85$ H^SO^ og oppvarmes ved 170°C i 10 minutter. Deretter helles reaksjonsblandingen ut i 1 liter vann, gjøres alkalisk jmed 10 N NaOH og ekstraheres med 2 x 250 ml eter som tørkes, béhandles med aktivt kull og inn-'dampes. Det dannede produkt oppløses i 250 ml eter og tørr HC1 innføres. Den dannede utfelling frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol (99,5$). Utbytte 40 g (Z(-3-(4'-bromfenyl)-3~(2"-pyridyl )-dimetyl-ally lamindihydrokl orid . Smeltepunkt 195°C.
Moderluten fra omkrystalliseringen inndampes, residuet oppløses i aceton. Etter 24 timer frafiltreres deri dannede utfelling. Utbytte 15 g (E)-3-(4'-bromfenyl)-3-(2"-pyridyl)-dimetylallylamindihydroklorid. Smeltepunkt l60°C.
Fremstilling av utgangsmaterialet.
1-(4'-bromfeny1)-3-(N,N-dimetylamino)-1-(2"-pyridyl)-propanol ble fremstillet på følgende måte:
Til 50 g n-butyllitium i 0,5 1 tørr eter ble det ved
-40°C satt 23,7 g 2-brompyridin så hurtig som mulig uten at. temperaturen øker. Etter avsluttet tilsetning omrøres blandingen
ytterligere 30 minutter. Deretter tilsettes 1,5 liter tørr eter og deretter 197 g io-dimetylamino-4' -brompropionf enon således at temperaturen ikke overstiger -40°C. Avkjølingen avbrytes og blandingen omrøres natten over, hvoretter reaksjonsblandingen uthelles på is og fortynnet HC1, som deretter vaskes med litt metylendiklorid. Deretter gjøres vannfasen alkalisk og ekstraheres med eter, som tørkes og fordampes. Residuet omkrystalliseres fra petroleumseter 40-60°C. Utbytte 98 g 1-(4'-bromfenyl)-3-(N,N-dimetylamino)-1-(2"-pyridyl)-propanol. Smeltepunkt 85°C. Eksempel 2.
Fremstilling av 3-(4'-bromfenyl)-3-(3"-pyridyl)-dimetylallylamin-dihydroklorid.
3,6 g l-(4'-bromfenyl)-3-(N,N-dimetylamino)-l-(3"-pyridyl)-propanol oppløses i 15 ml 85$ I^SO^ og oppvarmes ved 170°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen helles ut på 60 ml vann som deretter gjøres alkalisk med 10 N NaOH, ekstraheres med 2 x 25 ml eter. Eteren tørkes med Na2SOil, behandles med aktivt kull
og fordampes. Residuet oppløses i 25 ml aceton og en ekvivalent mengde oksalsyre oppløst i 25 ml aceton tilsettes. Den dannede utfelling frafiltreres, oppløses i 50 ml vann og gjøres basisk med 10 N NaOH og ekstraheres med 2 x 25 ml eter. Eteroppløsningen
tørkes med NagSO^, filtreres hvoretter tørr HC1 innføres. Den dannede utfelling filtreres. Utbytte 1,2 g 3-(4<*->bromfenyl)-3-(3"-pyridyl)-dimetylallylamindihydroklorid. Smeltepunkt 193°C. Fremstilling av utgangsmaterialet.
1-(4'-bromfenyl)-3-(N,N-dimetylamino)-l-(3"-pyridyl)-propanol, fremstilles på følgende måte: Til 9 g n-butyllitium i 200 ml tørr eter settes ved
-40°C 20 g 3-brompyridin så hurtig som mulig uten at temperaturen øker. Etter avsluttet tilsetning omrøres blandingen ytterligere
i 30 minutter. Deretter tilsettes 32,5 g io-dimetylamino-4'-brom-propiofenon således at temperaturen ikke overstiger -40°C. Av-kjølingen avbrytes og blandingen omrøres natten over, hvoretter reaksjonsblandingen helles ut pa is og fortynnet HC1 som vaskes med eter og ekstraheres med-20 bl metylendiklorid. Metylendi-kloridet tørkes og fordampes. Krystallene oppløses i vann som deretter gjøres alkalisk med Na2CO^-oppløsning, ekstraheres med eter, tørkes og fordampes og omkrystalliseres fra isopropyleter, petroleumseter 1:1. Utbytte 4 g 1-(4'-bromfenyl)-3-(N,N-dimetylamino)-l-(3"-pyridyl)-propanol. Smeltepunkt 67°C.
Eksempel 3-
Fremstilling av 3-( 4 '-bromf enyl;)-3- ( 4"-pyridyl)-dåmetylallyl-amindihydroklorid. 3 g l-(4'-bromfenyi)-3-(N,N-dimetylamino)-l-(4"-pyridyl)-propanol oppløses i 10 ml 85$ H2S0^ og oppvarmes ved 170°C i 15 minutter. Reaksjonsblandingen uthelles deretter på isvann som gjøres alkalisk med 10 N NaOH og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes og tørr HC1 innføres. Den dannede utfelling frafiltreres ...og omkrystalliseres ved at den oppløses i etanol og felles ved tilsetning av aceton. Utbytte 1,4 g 3~(4'-bromfenyl)-3~( 4"-pyridyl)-dimetyl-allylamindihydroklorid. Smeltepunkt 190°C. Fremstilling av utgangsmaterialfet. l-(4'-bromfenyl)-3L(N,N-dimetylamino)-l-(4"-pyridyl)-propanol, fremstilles på følgende måte: Til 10 g n-butyllitium i 250 ml tørr eter settes ved
-40°C 17,7 g 4-brorapyridin så hurtig som mulig uten at temperaturen stiger, hvoretter blandingen omrøres ytterligere i 30 minutter. 28,7 g dimetylamino-4'-brompropiofenon tilsettes således at temperaturen ikke overstiger.-40°C. Avkjølingen avbrytes og blandingen omrøres natten over,|hvoretter reaksjonsblandingen helles ut på is og fortynnet HC1. Vannfasen vaskes med metylen-
diklorid hvoretter den gjøres alkalisk med 10 N NaOH og ekstraheres med eter. Eterfasen tørkes med Na2S0|j, avkjøles og fordampes. Residuet omkrystalliseres fra diisopropyleter. Utbytte 3 g l-(4'-bromfenyl)-3-(N,N-dimetylamino)-l-(V'-pyridyl)-propanol. Smeltepunkt 120°C
E ksempel 4.
Analogt eksempel 1-3 fremstilles 3-(3's4'-di-bromfenyl)-3-(2"-pyridyl)-dimetylallylamin-hydroklorid. Smeltepunkt 136°C.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
samt terapeutisk tålbare syreaddisjonssalter herav, hvor pyri-dinringen er bundet i 2-, 3- eller 4-stilling til det tilgrensende karbonatom og hvor R betyr Br og R betyr H eller Br,karakterisert ved at en forbindelse med formelen dehydratiseres for dannelse av en forbindelse med formelen I, hvoretter den således dannede forbindelse, hvis ønsket, over-føres til'et terapeutisk tålbart syreaddisjonssalt ved reaksjon med en egnet syre, eller at eventuelt Z-formen og E-formen av den dannede forbindelse med formel I isoleres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel
eller terapeutisk tålbare syreaddisjonssalter herav, karakterisert ved at en forbindelse med formel
dehydratiseres og om ønsket, overføres den dannede forbindelse til et terapeutisk tålbart syreaddisjonssalt ved reaksjon med en egnet syre, eller at eventuelt Z-formen og E-formen av den dannede forbindelse med formel I isoleres.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE05496/71A SE361663B (no) | 1971-04-28 | 1971-04-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO135590B true NO135590B (no) | 1977-01-17 |
| NO135590C NO135590C (no) | 1977-04-27 |
Family
ID=20266610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1147/72A NO135590C (no) | 1971-04-28 | 1972-04-05 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5512424B1 (no) |
| AT (1) | AT319242B (no) |
| AU (1) | AU469519B2 (no) |
| BE (1) | BE781105A (no) |
| BR (1) | BR7202598D0 (no) |
| CA (1) | CA974999A (no) |
| CH (1) | CH577474A5 (no) |
| CY (1) | CY876A (no) |
| DE (1) | DE2220333C3 (no) |
| DK (1) | DK138987B (no) |
| ES (1) | ES401908A1 (no) |
| FI (1) | FI56378C (no) |
| FR (1) | FR2134379B1 (no) |
| GB (1) | GB1366241A (no) |
| HK (1) | HK69576A (no) |
| IE (1) | IE36330B1 (no) |
| IT (1) | IT1188904B (no) |
| NL (1) | NL170731C (no) |
| NO (1) | NO135590C (no) |
| SE (1) | SE361663B (no) |
| SU (1) | SU422146A3 (no) |
| ZA (1) | ZA721503B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE409706B (sv) * | 1976-05-21 | 1979-09-03 | Astra Pharma Prod | Forfarande for framstellning av n,n-dimetyl-3-(4-bromfenyl)-3-3(3-pyridyl)-allylamin dihydroklorid monohydrat |
| SE7909514L (sv) * | 1979-11-16 | 1981-05-17 | Astra Laekemedel Ab | Nya halofenyl-pyridyl-allylaminderivat |
| CA1327795C (en) * | 1987-08-14 | 1994-03-15 | Jules Freedman | Antidepressants which are aryloxy inadanamines |
| US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2712020A (en) * | 1948-07-20 | 1955-06-28 | Burroughs Wellcome Co | Heterocyclic allylamines |
-
1971
- 1971-04-28 SE SE05496/71A patent/SE361663B/xx unknown
-
1972
- 1972-03-06 ZA ZA721503A patent/ZA721503B/xx unknown
- 1972-03-23 BE BE781105A patent/BE781105A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-03-28 FI FI858/72A patent/FI56378C/fi active
- 1972-04-05 NO NO1147/72A patent/NO135590C/no unknown
- 1972-04-10 AU AU40965/72A patent/AU469519B2/en not_active Expired
- 1972-04-12 FR FR7212835A patent/FR2134379B1/fr not_active Expired
- 1972-04-19 ES ES401908A patent/ES401908A1/es not_active Expired
- 1972-04-21 CH CH593872A patent/CH577474A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-24 AT AT357372A patent/AT319242B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-24 SU SU1777511A patent/SU422146A3/ru active
- 1972-04-26 DE DE2220333A patent/DE2220333C3/de not_active Expired
- 1972-04-26 DK DK205772AA patent/DK138987B/da unknown
- 1972-04-27 BR BR2598/72A patent/BR7202598D0/pt unknown
- 1972-04-27 IE IE555/72A patent/IE36330B1/xx unknown
- 1972-04-27 CA CA140,717A patent/CA974999A/en not_active Expired
- 1972-04-27 GB GB1958872A patent/GB1366241A/en not_active Expired
- 1972-04-27 CY CY876A patent/CY876A/xx unknown
- 1972-04-28 JP JP4602272A patent/JPS5512424B1/ja active Pending
- 1972-04-28 NL NLAANVRAGE7205850,A patent/NL170731C/xx not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-11-04 HK HK695/76*UA patent/HK69576A/xx unknown
-
1980
- 1980-02-15 IT IT47915/80A patent/IT1188904B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1188904B (it) | 1988-01-28 |
| DK138987B (da) | 1978-11-27 |
| ZA721503B (en) | 1972-11-29 |
| DE2220333B2 (de) | 1979-03-01 |
| AT319242B (de) | 1974-12-10 |
| AU469519B2 (en) | 1972-10-18 |
| CY876A (en) | 1977-03-18 |
| CA974999A (en) | 1975-09-23 |
| BR7202598D0 (pt) | 1973-07-17 |
| DE2220333A1 (de) | 1974-01-31 |
| IT8047915A1 (it) | 1981-08-15 |
| BE781105A (fr) | 1972-07-17 |
| SE361663B (no) | 1973-11-12 |
| NL170731C (nl) | 1982-12-16 |
| NL7205850A (no) | 1972-10-31 |
| GB1366241A (en) | 1974-09-11 |
| IE36330B1 (en) | 1976-10-13 |
| HK69576A (en) | 1976-11-12 |
| FR2134379B1 (no) | 1976-09-17 |
| DE2220333C3 (de) | 1979-11-22 |
| IT8047915A0 (it) | 1980-02-15 |
| FI56378C (fi) | 1980-01-10 |
| JPS5512424B1 (no) | 1980-04-02 |
| AU4096572A (en) | 1972-10-18 |
| CH577474A5 (no) | 1976-07-15 |
| SU422146A3 (no) | 1974-03-30 |
| NL170731B (nl) | 1982-07-16 |
| FR2134379A1 (no) | 1972-12-08 |
| DK138987C (no) | 1979-05-14 |
| FI56378B (fi) | 1979-09-28 |
| IE36330L (en) | 1972-10-28 |
| NO135590C (no) | 1977-04-27 |
| ES401908A1 (es) | 1975-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5682051B2 (ja) | 細胞内キナーゼ阻害剤 | |
| JP6795517B2 (ja) | ５−芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用 | |
| RU2140417C1 (ru) | Производные гидрированных пиридо(4,3-b)индолов, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| CN101616915A (zh) | 调控激酶级联的组合物以及方法 | |
| JPS62167752A (ja) | フエニルアセトニトリル誘導体その医薬組成物および哺乳動物におけるカルシウムイオンきつ抗作用または抗高圧作用促進方法 | |
| JP2873025B2 (ja) | １‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物 | |
| FI109696B (fi) | Menetelmä sydämen rytmihäiriöiden ja värinän vastaisina aineina käyttökelpoisten 4-oksosyklisten ureayhdisteiden valmistamiseksi | |
| WO2003080556A1 (en) | Amine derivative with potassium channel regulatory function, its preparation and use | |
| NO135590B (no) | ||
| JP3306827B2 (ja) | 新規ニコチン酸エステル | |
| JPH09512815A (ja) | 新規ヒドロキシム酸誘導体、それらを含む医薬組成物およびその製造法 | |
| JPH09506638A (ja) | アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体 | |
| JPH0222258A (ja) | 置換スチレン誘導体、その製法及び用途 | |
| CN107793350A (zh) | 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用 | |
| CZ286265B6 (cs) | Cyklické sloučeniny močoviny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US3580909A (en) | 4-styrylpyridines | |
| US3928369A (en) | Compounds useful as antidepressive agents, and a process for their preparation | |
| JP4223237B2 (ja) | ３−フェニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、これを含有する医薬品、その使用及びその製法 | |
| US3496186A (en) | 2-aminomethyl benzofuran derivatives | |
| SK16994A3 (en) | Cyclic urethanes used as antiarrhythmic and antifibrillatory agents and pharmaceutical compounds containing these agents | |
| JPH0552305B2 (no) | ||
| NZ542476A (en) | 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-propyl]-benzamide, the use thereof in the form of drug and pharmaceutical preparations containing said compound | |
| JP2989059B2 (ja) | 置換アニリド | |
| JPS63238019A (ja) | 抗鬱剤 | |
| JPH01104053A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑製剤としての置換ピリジン類 |