JPS63238019A - 抗鬱剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、化合物［Ａ］及び化合物〔Ｂ〕を含む抗講剤
（ａｎｔ １ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）に関する。
（ａｎｔ １ｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ）に関する。
基本骨格として、１０．１１−ジヒドロ−ジベンゾ（ｂ
、ｆ）アゼピン構造、ジベンゾ（ａ、ｄ）［１，４）シ
クロヘプタジエン構造、又は〔１０゜１１〕−ジヒドロ
−ジベンゾ（ｂ、ｆ）オクセピン構造を含むトリサイク
リック系抗欝剤として、多くのものが文献で知られてい
る。
、ｆ）アゼピン構造、ジベンゾ（ａ、ｄ）［１，４）シ
クロヘプタジエン構造、又は〔１０゜１１〕−ジヒドロ
−ジベンゾ（ｂ、ｆ）オクセピン構造を含むトリサイク
リック系抗欝剤として、多くのものが文献で知られてい
る。
これらの化合物は、優れた抗１病特性を有しており、治
療効果において有用なものに改善されてきた一方で、そ
れらの適用しつる治療範囲は、心１臓毒性（ｃａｒｄｉ
ｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）や前痙彎活性（ｐｒｏｃｏｎｖｕ
ｌｓｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）等の望ましくない副作
用のために非常に制限されている。
療効果において有用なものに改善されてきた一方で、そ
れらの適用しつる治療範囲は、心１臓毒性（ｃａｒｄｉ
ｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）や前痙彎活性（ｐｒｏｃｏｎｖｕ
ｌｓｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ）等の望ましくない副作
用のために非常に制限されている。
１０．１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆｉｌアゼピン
構造、ジベンゾ［ａ、ｄ］ （：１，４］シクロヘプタ
ジエン構造、又は（１０，１１）−ジヒドロ−ジベンゾ
（ｂ、ｆ）オクセピン構造型の抗儂剤（Ａ）及び任意成
分としてのそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩に、
Ｎ−ベンジル−ピロリジン−２−オン構造の化合物〔Ｂ
〕を組み合ゎせると、驚くべきことに、抗堺病特性が大
きく促進される一方で、望ましくない副作用は非常に減
しられる。
構造、ジベンゾ［ａ、ｄ］ （：１，４］シクロヘプタ
ジエン構造、又は（１０，１１）−ジヒドロ−ジベンゾ
（ｂ、ｆ）オクセピン構造型の抗儂剤（Ａ）及び任意成
分としてのそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩に、
Ｎ−ベンジル−ピロリジン−２−オン構造の化合物〔Ｂ
〕を組み合ゎせると、驚くべきことに、抗堺病特性が大
きく促進される一方で、望ましくない副作用は非常に減
しられる。
構造型〔Ｂ〕の化合物としては、例えば、下記の一般式
■の、ｌ−ベンジル−アミノメチル−ピロリトン−２−
オン類及び、ｌ−ピリジル−アミノメチル−ピロリドン
−２−オン類、並びにそれらの薬理学的に許容可能な酸
付加塩が挙げられる。
■の、ｌ−ベンジル−アミノメチル−ピロリトン−２−
オン類及び、ｌ−ピリジル−アミノメチル−ピロリドン
−２−オン類、並びにそれらの薬理学的に許容可能な酸
付加塩が挙げられる。
ＨＣ−Ｒ。
「
（式中、
Ｒ１は、水素原子又はアルキル基を表す。
Ｒ２は、アルコキシ基、弗素原子、塩素原子、臭素原子
、トリフルオロメチル基、アルキル基、ヒドロキンル基
、若しくはニトロ基の１個又は２個の置換基を持ってい
てもよいフェニル基を表すか、又はピリジル基を表して
もよい。
、トリフルオロメチル基、アルキル基、ヒドロキンル基
、若しくはニトロ基の１個又は２個の置換基を持ってい
てもよいフェニル基を表すか、又はピリジル基を表して
もよい。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素原子若しくはアルキル基
を表すか、又は、 窒素原子と共にＲ３及びＲ４の２つの基が一緒になって
、酸素又は窒素原子を付加的なヘテロ原子として含み、
かつ任意にアルキル基、好ましくはメチル基で置換され
ている飽和５−若しくは６−員環であってよく、又は、
アミノアルキル基が４−文は５−位にある場合、イミダ
ゾール環を形成してもよい。） 一般式Ｉにおいて、「アルキル基」という用語は、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基又はクーシャリ−ブチル基のような、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基を意味
し、「アルコキシ基」という用訝は、１〜２個の炭素原
子を有する基を表す。Ｒ２の限定として述べられたピリ
ジル環は２−１３−又は４−位でメチレン橋に結合され
ていてよい。
を表すか、又は、 窒素原子と共にＲ３及びＲ４の２つの基が一緒になって
、酸素又は窒素原子を付加的なヘテロ原子として含み、
かつ任意にアルキル基、好ましくはメチル基で置換され
ている飽和５−若しくは６−員環であってよく、又は、
アミノアルキル基が４−文は５−位にある場合、イミダ
ゾール環を形成してもよい。） 一般式Ｉにおいて、「アルキル基」という用語は、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基又はクーシャリ−ブチル基のような、１〜４個の
炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基を意味
し、「アルコキシ基」という用訝は、１〜２個の炭素原
子を有する基を表す。Ｒ２の限定として述べられたピリ
ジル環は２−１３−又は４−位でメチレン橋に結合され
ていてよい。
一般式Ｉの化合物及びそれらを調製する方法は、制限的
な脳の作用条件下での該化合物の効果を開示している欧
州特許出願第１３６．６５８号によって公知である。
な脳の作用条件下での該化合物の効果を開示している欧
州特許出願第１３６．６５８号によって公知である。
一１式Ｉの好ましい化合物は、Ｒ１が水素原子であり、
Ｒ２が〇−位置又は好ましくはｐ−位置で弗素原子、塩
素原子、メチル基又はメトキシ基によって任意に置換さ
れたフェニル基であり、Ｒ３及びＲ１は、水素原子、メ
チル基又はエチル基であるか、Ｒ３及びＲ１が一緒にな
ってモルフォリン、Ｎ−メチルピペラジン又はピロリジ
ンを表すものである。
Ｒ２が〇−位置又は好ましくはｐ−位置で弗素原子、塩
素原子、メチル基又はメトキシ基によって任意に置換さ
れたフェニル基であり、Ｒ３及びＲ１は、水素原子、メ
チル基又はエチル基であるか、Ｒ３及びＲ１が一緒にな
ってモルフォリン、Ｎ−メチルピペラジン又はピロリジ
ンを表すものである。
その他の適切な化合物は、次の通りである。
１−（３，４−ジメトキシベンジル）−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １− （４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（３−）リフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン、１−（α−メチルベン
ジル）−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−
ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−（イミダソール−１１ルーメチル）
−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−（ｐ−フルオロベンジル）−１−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン、１−（４−ニトロベンジ
ル）−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン、 ＞ （４−ヒドロキシベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン、 １− （ｏ−１０ロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（ｏ−クロロベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジン−２−オン、 １− （ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミンメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン、 １−ベンジル−５−モルフォリノメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−メチル
−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １− （４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−クロロベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−１０ロベンジル）−５〜ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン、１−（３，４−ジク
ロロベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジ
ン−２−オン、１−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジ
メチルアミノメチル−ピロリジン−２−オン、１−（ｐ
−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、１−ベンジル−５−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン。
ル−ピロリジン−２−オン、 １− （４−メチルベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（３−）リフルオロメチルベンジル）−４−アミノ
メチル−ピロリジン−２−オン、１−（α−メチルベン
ジル）−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−ピペリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−ベンジル−４−（Ｎ−メチルピペラジノメチル）−
ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−（イミダソール−１１ルーメチル）
−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−（ｐ−フルオロベンジル）−１−ジメチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン、１−（４−ニトロベンジ
ル）−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン、 ＞ （４−ヒドロキシベンジル）−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オン、 １− （ｏ−１０ロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（ｏ−クロロベンジル）−４−ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−イソプロピルアミノメチル−ピロリ
ジン−２−オン、 １− （ｐ−メチルベンジル）−４−ジエチルアミンメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−５−ジメチルアミノメチル−ピロリジン
−２−オン、 １−ベンジル−５−モルフォリノメチル−ピロリジン−
２−オン、 １−ベンジル−５−（４−メチルピペラジノ）−メチル
−ピロリジン−２−オン、 １−ベンジル−５−ピロリジノメチル−ピロリジン−２
−オン、 １−（４−メチルベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １− （４−メチルベンジル）−５−ジエチルアミノメ
チル−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−クロロベンジル）−５−ジメチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（ｐ−１０ロベンジル）−５〜ジエチルアミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン、 １−（３，４−ジクロロベンジル）−５−ジメチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オン、１−（３，４−ジク
ロロベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピロリジ
ン−２−オン、１−（ｐ−メトキシベンジル）−５−ジ
メチルアミノメチル−ピロリジン−２−オン、１−（ｐ
−メトキシベンジル）−５−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、１−ベンジル−５−アミノメチル
−ピロリジン−２−オン。
好ましい化合物は、次の通りである。
１−（４−メトキシベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−クロロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（４−ピリジルメチル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−（モロフォリノメ
チル）−ピロリジン−２−オン、１−ベンジル−４−（
Ｎ−メチルピペラジニルメチル）−ピロリジン−２−オ
ン、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン。
ロリジン−２−オン、 １−ベンジル−４−Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オン、 １−（４−クロロベンジル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（４−ピリジルメチル）−４−アミノメチル−ピロ
リジン−２−オン、 １−（４−フルオロベンジル）−４−（モロフォリノメ
チル）−ピロリジン−２−オン、１−ベンジル−４−（
Ｎ−メチルピペラジニルメチル）−ピロリジン−２−オ
ン、 １−ベンジル−４−メチルアミノメチル−ピロリジン−
２−オン。
特に好ましい化合物は、１−ベンジル−４−メチルアミ
ノメチル−ピロリジン−２−オンである。
ノメチル−ピロリジン−２−オンである。
構造型への好ましい化合物は、デシブラミン、クロミブ
ラミン、アミドリプティリン、ノルトリプティリン、マ
プロティリン及びドクセピンである。
ラミン、アミドリプティリン、ノルトリプティリン、マ
プロティリン及びドクセピンである。
イミプラミン、即ち１０．１１−ジヒドロ−Ｎ。
Ｎ−ジメチル−５Ｈ−ジベンゾ（ｂ、ｆ）−アゼピン−
５−プロパナミンは特に好ましい。
５−プロパナミンは特に好ましい。
本発明の抗Ｔ剤は、組み合わせとして１種又は２種以上
の化合物Ａ及び１種又は２種以上の化合物Ｂを含んでも
よい。好ましい組み合わせは、１種の化合物Ａと１種の
化合物Ｂを含むものである。
の化合物Ａ及び１種又は２種以上の化合物Ｂを含んでも
よい。好ましい組み合わせは、１種の化合物Ａと１種の
化合物Ｂを含むものである。
本発明の抗憫剤は、付加的な成分として通常のガレヌス
の賦形剤や増量剤を含んでもよい。
の賦形剤や増量剤を含んでもよい。
イミプラミンと、１−ベンジル−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オンが好ましい。
ロリジン−２−オンが好ましい。
本発明による、従来の抗鬱剤（Ａ）と、１−ベンジル−
又は１−ビリジルーアミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン類、特に１−ベンジル−アミノメチル−ピロリジン−
２−オンとの組み合わせは、従来の抗叢剤の毒性を実質
的に減少させる。
又は１−ビリジルーアミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン類、特に１−ベンジル−アミノメチル−ピロリジン−
２−オンとの組み合わせは、従来の抗叢剤の毒性を実質
的に減少させる。
抗賓病特性の臨床前デモンストレーションのための感受
性テストはチックコールテスト（ｔｈｅｃｈｉｃｋ ｃ
ａｌｌ ｔｅｓｔ）である。テストの経過を通じて減少
する、１日間単独で隔離された老鶏の鳴き頻度が、胃痛
における諦めの症状の実験的行動モデルとして用いられ
る。この方法は、多数の向神経活性物質によって確認さ
れてきた。既に臨床的に試験されており、減少した鳴き
頻度を投与効果として復活させることのできる抗鬱剤に
対する、高度に再現可能な選択性によって、その方法は
特徴づけられている〔単独で隔離された鶏の救援要請行
動；抗堺剤のための新しい行動モデル、Ｅ、レール、精
神薬理学、１１．２１ （１９８６）；（＾ｋｔｉｖｉ
ｅｒｕｎｇ ｄｅｓ ｋｏｎｔａｋｔｒｕｆｅｎｓ ａ
ｌｓ ｔｉｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅｓ Ｖ
ｅｒｈａｌｔｅｎｓｍｏｄｅｌｌ ｚｕｒ ロｅｐ
ｒｅｓｓ ｉｏｎｓ−ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、 Ｅ、 Ｌ
ｅｈｒ、 Ｆｏｒｔｓｃｈｒ、Ｎｅｕｒｏｌ。
性テストはチックコールテスト（ｔｈｅｃｈｉｃｋ ｃ
ａｌｌ ｔｅｓｔ）である。テストの経過を通じて減少
する、１日間単独で隔離された老鶏の鳴き頻度が、胃痛
における諦めの症状の実験的行動モデルとして用いられ
る。この方法は、多数の向神経活性物質によって確認さ
れてきた。既に臨床的に試験されており、減少した鳴き
頻度を投与効果として復活させることのできる抗鬱剤に
対する、高度に再現可能な選択性によって、その方法は
特徴づけられている〔単独で隔離された鶏の救援要請行
動；抗堺剤のための新しい行動モデル、Ｅ、レール、精
神薬理学、１１．２１ （１９８６）；（＾ｋｔｉｖｉ
ｅｒｕｎｇ ｄｅｓ ｋｏｎｔａｋｔｒｕｆｅｎｓ ａ
ｌｓ ｔｉｅｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｌｌｅｓ Ｖ
ｅｒｈａｌｔｅｎｓｍｏｄｅｌｌ ｚｕｒ ロｅｐ
ｒｅｓｓ ｉｏｎｓ−ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、 Ｅ、 Ｌ
ｅｈｒ、 Ｆｏｒｔｓｃｈｒ、Ｎｅｕｒｏｌ。
Ｐｓｙｃｈｉａｔ、 ５４．２６ （１９”８６）、
）。
）。
第１表は、イミプラミン（化合物Ａ）、■−ベンジルー
４−アミノメチルーピロリジン−２−オン（フマル酸塩
）（化合物Ｂ）及びＡ＋Ｂの組み合わせに対する薬理学
的データを示す。
４−アミノメチルーピロリジン−２−オン（フマル酸塩
）（化合物Ｂ）及びＡ＋Ｂの組み合わせに対する薬理学
的データを示す。
第１表
薬理学的試験の結果
＊プラシーボ投与の場合を１００％とした。
＊テトラベナジンを投与しなかった対照を１００％とし
た。
た。
本発明に従う組み合わせは、マウスに対する静脈注射処
置後の可能性のある毒性活性の増幅効果について試験さ
れたものである。
置後の可能性のある毒性活性の増幅効果について試験さ
れたものである。
試験の目的
直接次々に、致死量に達しないイミプラミンＨＣ１及び
ｌ−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ンＦＵを投与した後、行動変化、毒性の症状及び場合に
よっては処置後の毒性活性の標的組織を測定すること、
並びに、何らかの毒性活性の増幅効果について検出する
ことが、この試験の目的である。
ｌ−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ンＦＵを投与した後、行動変化、毒性の症状及び場合に
よっては処置後の毒性活性の標的組織を測定すること、
並びに、何らかの毒性活性の増幅効果について検出する
ことが、この試験の目的である。
試験動物
Ｃｈ ｂ ｂ ： ＮＭＲＩ ５ｔｒａｉｎ のアルピ
ノマウス試験のスタート年齢二 ｍ ４０〜４６日ｆ
４０〜４６日 重量（試験のスタート時の平均）： ｍ 約２７ｇ ｆ 約２４ｇ ２％、１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オンのフマル酸塩及び、０．２５％イミプラミン溶
液（ｐｔｌ＝６．２）が用いられた。
ノマウス試験のスタート年齢二 ｍ ４０〜４６日ｆ
４０〜４６日 重量（試験のスタート時の平均）： ｍ 約２７ｇ ｆ 約２４ｇ ２％、１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オンのフマル酸塩及び、０．２５％イミプラミン溶
液（ｐｔｌ＝６．２）が用いられた。
試験結果を第２表に示す。
第２表
＊ グループ３の動物は、最初イミプラミンで処置され
、次いでその俊速やかに（約１０〜１５秒間後）、１−
ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オンＦ
Ｕで処理された。
、次いでその俊速やかに（約１０〜１５秒間後）、１−
ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オンＦ
Ｕで処理された。
投与の基礎
文献〔「セラピーにおける薬理学の国際記録（＾ｒｃｈ
ｉｖｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ ｅｔｄｅ Ｔｈｅ
ｒａｐｉｅ） Ｊ １４４．８１．１９６３、又は、２
４５．２８３．１９８０〕によれば、イミプラミンに対
するマウスのＬＤ５． ｉ、ｖ、 は、２１又は３６
ｍｇ／ｋｇである。予備的な試験において、４匹の処置
動物のうちの１匹が１６ｍｇ／ｋｇの投与で死亡したが
、１２．５ｍｇ ／ ｋｇの投与では１匹も死亡しない
ことが記録された。それゆえ、１２．５ ｍｇ ／ ｋ
ｇの投与では、活性はあっても死亡しないであろう。
ｉｖｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｅ ｅｔｄｅ Ｔｈｅ
ｒａｐｉｅ） Ｊ １４４．８１．１９６３、又は、２
４５．２８３．１９８０〕によれば、イミプラミンに対
するマウスのＬＤ５． ｉ、ｖ、 は、２１又は３６
ｍｇ／ｋｇである。予備的な試験において、４匹の処置
動物のうちの１匹が１６ｍｇ／ｋｇの投与で死亡したが
、１２．５ｍｇ ／ ｋｇの投与では１匹も死亡しない
ことが記録された。それゆえ、１２．５ ｍｇ ／ ｋ
ｇの投与では、活性はあっても死亡しないであろう。
イミプラミンと、１−ベンジル−４−アミノメチル−ピ
ロリジン−２−オンＦＵとの、最大非致死量の同時投与
を行った結果、最大非致死量が個々の物質のＬＤｓｏの
半分又はそれ以上の範囲にあるにもかかわらず、本発明
による組み合わせが毒性を増幅しないことが示された。
ロリジン−２−オンＦＵとの、最大非致死量の同時投与
を行った結果、最大非致死量が個々の物質のＬＤｓｏの
半分又はそれ以上の範囲にあるにもかかわらず、本発明
による組み合わせが毒性を増幅しないことが示された。
マウスに対してこの組み合わせを静脈注射した後のイミ
プラミンの毒性投与範囲にあける拮抗活性も試験された
。
プラミンの毒性投与範囲にあける拮抗活性も試験された
。
試験の目的
次々に、致死量に達しない１−ベンジル−４−アミノメ
チル−ピロリジン−２−オンＦＵ及び致死量のイミプラ
ミンＨＣ１を投与した後、行動変化、毒性の症状及び場
合によっては処置後の毒性活性の標的組織を測定するこ
と、並びに、何らかの拮抗活性について検出することが
、この試験の目的である。試験結果を第３表に示す。
チル−ピロリジン−２−オンＦＵ及び致死量のイミプラ
ミンＨＣ１を投与した後、行動変化、毒性の症状及び場
合によっては処置後の毒性活性の標的組織を測定するこ
と、並びに、何らかの拮抗活性について検出することが
、この試験の目的である。試験結果を第３表に示す。
試験溶液
試験物質は０．９％ＮａＣβ溶液に溶解した。
１、５％１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン
−２−オンＦＵ溶液（ｐ）Ｉ＝６．４＞及び０．５％イ
ミプラミン溶液（ρ）Ｉ＝５．９）を用いた。
−２−オンＦＵ溶液（ｐ）Ｉ＝６．４＞及び０．５％イ
ミプラミン溶液（ρ）Ｉ＝５．９）を用いた。
第３表
＊＊ グループ２の動物は、最初ｌ−ベンジル−４−ア
ミノメチル−ピロリジン−２−オンＦＵで処置され、そ
の後すぐに（約１０〜１５秒後）イミプラミンで処置さ
れた。
ミノメチル−ピロリジン−２−オンＦＵで処置され、そ
の後すぐに（約１０〜１５秒後）イミプラミンで処置さ
れた。
イミプラミンに対するマウスのＬＤｓｏｌ、Ｖ、は上述
の文献によれば、２１又は３６ｍｇ／ｋｇである。
の文献によれば、２１又は３６ｍｇ／ｋｇである。
１２、５ ｍｇ ／ ｋｇの投与は、最大非致死量投与
であることが証明されている。２５ｍｇ／ｋｇの静脈注
射後、この試験で確認されたように、イミプラミンは致
死的な効果を有すると考えられた。
であることが証明されている。２５ｍｇ／ｋｇの静脈注
射後、この試験で確認されたように、イミプラミンは致
死的な効果を有すると考えられた。
即座に連続して行う１−ベンジル−４−アミノメチル−
ピロリジン−２−オンＦＵの致死量に満たない投与及び
、イミプラミンの致死量投与の静脈注射は、驚くべきこ
とに、動物の致死率を減じることになる。
ピロリジン−２−オンＦＵの致死量に満たない投与及び
、イミプラミンの致死量投与の静脈注射は、驚くべきこ
とに、動物の致死率を減じることになる。
動物が１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−
２−オンによる前処理を受けた後、イミプラミンの毒性
効果が減じられることを、試験結果は示している。
２−オンによる前処理を受けた後、イミプラミンの毒性
効果が減じられることを、試験結果は示している。
表に示されるデータは、本発明の組み合わせの協同作用
を明確に示しているが、これはこの組み合わせが、個々
の化合物に比べて望ましくない副作用を減じると同時に
一方で、その抗劇活性において明白に優れていることを
示している。
を明確に示しているが、これはこの組み合わせが、個々
の化合物に比べて望ましくない副作用を減じると同時に
一方で、その抗劇活性において明白に優れていることを
示している。
構造型Ａの化合物を調製する方法は、従来の技術におい
て公知である。一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に受
容可能な酸付加塩を調製する方法も公知であり、欧州特
許出願第１３６．６５８号に記載されている。
て公知である。一般式Ｉの化合物及びその薬理学的に受
容可能な酸付加塩を調製する方法も公知であり、欧州特
許出願第１３６．６５８号に記載されている。
本発明の組み合わせ（Ａ＋Ｂ］は、それ自身又は場合に
より更に他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて用い
ることが出来る。処理の適切な形態は、例えば錠剤、カ
プセル、座薬、溶液、シロップ、エマルジョン又は分散
可能な粉末である。
より更に他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて用い
ることが出来る。処理の適切な形態は、例えば錠剤、カ
プセル、座薬、溶液、シロップ、エマルジョン又は分散
可能な粉末である。
対応する錠剤は、例えば活性物質を、次のような物質と
混合することにより製造することができる；炭酸カルシ
ウム、燐酸カルシウム又はラクトース等の公知の賦形剤
、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、スターチや
ゼラチン等の結合剤、マグネシウムステアレートやタル
ク等の滑沢剤、及び／又はカルボキシポリメチレン、カ
ルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートツク
レート又はポリビニールアセテート等の解放を遅らせる
薬剤。また錠剤は、いくつかの層からなってもよい。
混合することにより製造することができる；炭酸カルシ
ウム、燐酸カルシウム又はラクトース等の公知の賦形剤
、コーンスターチやアルギン酸等の崩壊剤、スターチや
ゼラチン等の結合剤、マグネシウムステアレートやタル
ク等の滑沢剤、及び／又はカルボキシポリメチレン、カ
ルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートツク
レート又はポリビニールアセテート等の解放を遅らせる
薬剤。また錠剤は、いくつかの層からなってもよい。
コリトン、七ラック、アラビア・ガム、タルク、２酸化
チタニウム又は砂糖等のような通常錠剤をコーティング
するのに用いる物質でコーティングされた錠剤と同様に
コアをコーティングすることによって製造してもよい。
チタニウム又は砂糖等のような通常錠剤をコーティング
するのに用いる物質でコーティングされた錠剤と同様に
コアをコーティングすることによって製造してもよい。
解放を遅らせ、不適合を防ぐためには、コアもいくつか
の層からなっていてもよい。同様に、解放を遅らせるた
めに錠剤のコーティングがいくつかの層からなっていて
もよく、この錠剤に上記の賦形剤が用いられてもよい。
の層からなっていてもよい。同様に、解放を遅らせるた
めに錠剤のコーティングがいくつかの層からなっていて
もよく、この錠剤に上記の賦形剤が用いられてもよい。
本発明の活性物質の組み合わせのシロップは、サッカリ
ン、シクラメート、グリセローノペ又は砂糖等の甘味料
、並びにバニラやオレンジ抽出液等の香料を付加的に含
んでもよい。また懸濁アジュバントや、カルボキシメチ
ルセルロースナトリラム等の増粘剤、脂肪酸、ルコール
とエチレンオキサイドの縮合生成物等の湿潤剤、又はｐ
−ヒドロキシベンゾエート等の保存剤を含んでいてもよ
い。
ン、シクラメート、グリセローノペ又は砂糖等の甘味料
、並びにバニラやオレンジ抽出液等の香料を付加的に含
んでもよい。また懸濁アジュバントや、カルボキシメチ
ルセルロースナトリラム等の増粘剤、脂肪酸、ルコール
とエチレンオキサイドの縮合生成物等の湿潤剤、又はｐ
−ヒドロキシベンゾエート等の保存剤を含んでいてもよ
い。
注射液は、通常の方法で調製される。例えば、ｐ−ヒド
ロキシベンゾエート等の保存剤や、アルカリ金属塩又は
エチレンジアミンテトラ酢酸全添加して調製し、生成し
た溶液を注射バイアルやアンプルに注入する。
ロキシベンゾエート等の保存剤や、アルカリ金属塩又は
エチレンジアミンテトラ酢酸全添加して調製し、生成し
た溶液を注射バイアルやアンプルに注入する。
本発明による活性物質の組み合わせを含むカプセルを調
製することができる。例えば、活性物質をラクトース、
ソルビトール等の不活性キｖ’）アーと混合し、その混
合物をゼラチンカプセルに封入して調製することができ
る。適切な座薬は、例えば中性脂肪、ポリエチレングリ
コール、又はそれらの誘導体等の適切なキャリアーと混
合することによって調製することができる。
製することができる。例えば、活性物質をラクトース、
ソルビトール等の不活性キｖ’）アーと混合し、その混
合物をゼラチンカプセルに封入して調製することができ
る。適切な座薬は、例えば中性脂肪、ポリエチレングリ
コール、又はそれらの誘導体等の適切なキャリアーと混
合することによって調製することができる。
この組み合わせで治療的な効果の得られる投与量は、一
般に５〜５００ ｍｇの間であり、好ましくは１回の°
投与について２０〜２００ ｍｇである。
般に５〜５００ ｍｇの間であり、好ましくは１回の°
投与について２０〜２００ ｍｇである。
次に示す実施例は本発明を限定するものではない。
１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ５４ｇ（０，１６モル）の４−フタルイミドメチル−１
−ベンジル−ピロリジン−２−オンヲ、１．３！のエチ
ルアルコール中で、３２ｇのヒドラジンヒトレートを添
加した後、室温で４時間、攪拌した。沈殿物（フタル酸
ヒドラジド）を吸引濾過によって除去し、濾液を蒸発さ
せた。５００−のメチレンクロライドを残渣に添加し、
次いでそれを１００ｍ１の水で３回抽出した。有機相を
乾燥し、蒸発させた。その残渣を５００ｍＡのメタノー
ルに溶解し、２０ｇ（０，１７モル）の固形フマル酸を
そのバッチに添加し、沸騰温度で攪拌した。混合物を冷
却しながら、無色結晶を析出させ、次いでそれを吸引濾
過してメタノール及びエーテルで洗浄した。
ン ５４ｇ（０，１６モル）の４−フタルイミドメチル−１
−ベンジル−ピロリジン−２−オンヲ、１．３！のエチ
ルアルコール中で、３２ｇのヒドラジンヒトレートを添
加した後、室温で４時間、攪拌した。沈殿物（フタル酸
ヒドラジド）を吸引濾過によって除去し、濾液を蒸発さ
せた。５００−のメチレンクロライドを残渣に添加し、
次いでそれを１００ｍ１の水で３回抽出した。有機相を
乾燥し、蒸発させた。その残渣を５００ｍＡのメタノー
ルに溶解し、２０ｇ（０，１７モル）の固形フマル酸を
そのバッチに添加し、沸騰温度で攪拌した。混合物を冷
却しながら、無色結晶を析出させ、次いでそれを吸引濾
過してメタノール及びエーテルで洗浄した。
収量：２０〜２５ｇ（理論量の４８〜６０％）口、ｐ、
：２０９ 〜２１１ ℃ 化合物はＡモルのフマル酸を含む。
：２０９ 〜２１１ ℃ 化合物はＡモルのフマル酸を含む。
出発物質は、次のように得られる。
ａ） ９４ｇ （０，４６モル）の１−ベンジル−４−
ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンを、７００−
のメチレンクロライド及び４０ｙＪ（０，５４モル〉の
チオニルクロライドと還流しながら２５時間攪拌し、そ
して冷却しながら反応混合物を希釈アンモニアで中和す
る。
ヒドロキシメチル−ピロリジン−２−オンを、７００−
のメチレンクロライド及び４０ｙＪ（０，５４モル〉の
チオニルクロライドと還流しながら２５時間攪拌し、そ
して冷却しながら反応混合物を希釈アンモニアで中和す
る。
分離、乾燥、蒸発の後、残った８５〜９０ｇの暗色のオ
イルを後の反応に直接用いることができる。
イルを後の反応に直接用いることができる。
ｂ） ４３．５ｇ （０，１９５モル）のクルードな１
−ベンジル−４−クロロメチル−ピロリジン−２−オン
、３６ｇ（０，１９５モル）のフタルイミドカリウム及
び７００ｍ１のジメチルホルムアミドを２時間還流する
。次いで反応混合物を真空蒸発させ、残渣をメチレンク
ロライドで処理する。
−ベンジル−４−クロロメチル−ピロリジン−２−オン
、３６ｇ（０，１９５モル）のフタルイミドカリウム及
び７００ｍ１のジメチルホルムアミドを２時間還流する
。次いで反応混合物を真空蒸発させ、残渣をメチレンク
ロライドで処理する。
これを水で数回抽出し、有機相を乾燥し、クロマトグラ
フィーの後Ｓ １０ｘ上で４５ｇ（理論量の７０％）の
フタルイミド化合物を得た。
フィーの後Ｓ １０ｘ上で４５ｇ（理論量の７０％）の
フタルイミド化合物を得た。
ｍ、ｐ、 Ｉ ０８〜１０９℃。
実施例２
１−ベンジル−４−アミノメチル−ピロリジン−２−オ
ン ａ）５８ｇ （０，２９モル）の１−ベンジル−４−ニ
トリロ−ピロリジン−２−オンをメタノールに溶解し、
ラネーニッケル上で液体アンモニアを添加して接触水素
化に附した。反応溶液を蒸発させた後、残渣をメタノー
ルに溶解し、濾過して微量な触媒を除去し、そして約５
０℃で加熱した後１７ｇの７マル酸をくわえた。フマル
酸は攪拌されるとすぐに溶解し、次いで１−ベンジル−
４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン・フマレート
が析出した。
ン ａ）５８ｇ （０，２９モル）の１−ベンジル−４−ニ
トリロ−ピロリジン−２−オンをメタノールに溶解し、
ラネーニッケル上で液体アンモニアを添加して接触水素
化に附した。反応溶液を蒸発させた後、残渣をメタノー
ルに溶解し、濾過して微量な触媒を除去し、そして約５
０℃で加熱した後１７ｇの７マル酸をくわえた。フマル
酸は攪拌されるとすぐに溶解し、次いで１−ベンジル−
４−アミノメチル−ピロリジン−２−オン・フマレート
が析出した。
収量：６８ｇ（理論量の９１％） ；ｍ、ｐ、 １９２
〜１９４℃。
〜１９４℃。
ｂ）ニトリロ化合物は約６０℃で対応するアミドをジメ
チルホルムアミド中でＰＯＣβ、を用いて脱水すること
により油状物として得られた。
チルホルムアミド中でＰＯＣβ、を用いて脱水すること
により油状物として得られた。
＋１１．９． １ ６２〜１６６℃。
実施例３
ａ）２４．０ｇ （０，１１７モル）の１−ベンジル−
４＝アミノメチル−ピロリジン−２−オンを、２００−
の熱メタノールに溶解し、１７．６ｇ（０，１１７モル
）のしく＋）−酒石酸を２００−の熱メタノールに溶解
した。２つの溶液を混合し、攪拌しながら室温まで冷却
するとその上に塩が析出した。この結晶を冷却メタノー
ルで冷却すすぎしながら吸引濾過し、乾燥した。
４＝アミノメチル−ピロリジン−２−オンを、２００−
の熱メタノールに溶解し、１７．６ｇ（０，１１７モル
）のしく＋）−酒石酸を２００−の熱メタノールに溶解
した。２つの溶液を混合し、攪拌しながら室温まで冷却
するとその上に塩が析出した。この結晶を冷却メタノー
ルで冷却すすぎしながら吸引濾過し、乾燥した。
収量：１８．Ｏｇ ４−アミノメチル−１−ベンジ
ル−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩ｍ、ｐ、 ２０４
〜２０６℃（メタノールから）、α。＝ −６，３°
（Ｃ＝１．０；水）−ｂ）酒石酸塩を塩基に変換するた
めに、酒石酸塩を２０−の水と１０ｍ１の濃水酸化ナト
リウム溶液に冷溶解し、メチレンクロライドで３回抽出
した。メチレンクロライド相を合わせてＭｇＳ○。
ル−ピロリジン−２−オン・酒石酸塩ｍ、ｐ、 ２０４
〜２０６℃（メタノールから）、α。＝ −６，３°
（Ｃ＝１．０；水）−ｂ）酒石酸塩を塩基に変換するた
めに、酒石酸塩を２０−の水と１０ｍ１の濃水酸化ナト
リウム溶液に冷溶解し、メチレンクロライドで３回抽出
した。メチレンクロライド相を合わせてＭｇＳ○。
上で乾燥し、溶媒を真空で除去した。
（−）−４−アミノメチル−１−ベンジル−ピロリジン
−２−オンが得られた。
−２−オンが得られた。
αｏ”−８，４° （ｃ＝１．ｏ；水）Ｃ）パラグラフ
ａ）に記載した操作中に生じた母液を真空中で蒸発させ
た。３８．０ ｇの酒石酸塩を得たが、それを１４０ｍ
ｆ！の水と５０ｍｆの濃水酸化ナトリウム溶液中で冷却
し、メチレンクロライドで３回抽出した。メチレンクロ
ライド相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥してその溶媒を
真空留去した。得られた１９．３ｇの塩基をパラグラフ
ａ）に記載したようにしてＤ−（−）−酒石酸を用いて
酒石酸塩に変換した。
ａ）に記載した操作中に生じた母液を真空中で蒸発させ
た。３８．０ ｇの酒石酸塩を得たが、それを１４０ｍ
ｆ！の水と５０ｍｆの濃水酸化ナトリウム溶液中で冷却
し、メチレンクロライドで３回抽出した。メチレンクロ
ライド相を合わせてＭｇＳＯ４上で乾燥してその溶媒を
真空留去した。得られた１９．３ｇの塩基をパラグラフ
ａ）に記載したようにしてＤ−（−）−酒石酸を用いて
酒石酸塩に変換した。
収量： １９．Ｏｇ 、ｍ、ｐ、 ２０４〜２０５℃。
ｄ）パラグラフｂ）に記載したようにして、タル、トレ
ードを塩基に変換した。
ードを塩基に変換した。
５．７ｇの（＋）−４−アミノメチル−１−ベンジル−
ピロリジン−オンが得られた。
ピロリジン−オンが得られた。
αｏ＝＋８．４° （ｃ＝１．０；水）製剤例
Ａ）錠剤 １錠当たり活性物質
Ａ＋８ １００ｍｇラクトース（粉末
） １４０ ｍｇコーンスターチ
２４０ ｍｇポポリニルピロリドン
１５ｍｇ５００ ｍｇ 微粉末の活性成分、ラクトース及びコーンスターチの一
部を一緒に混合した。この混合物をふるい、次いでポリ
ビニルピロリドンの水溶液で湿し、湿しながら練って粒
状化して乾燥した。この頚粒と残りのコーンスターチ及
びマグネシウムステアレートをふるい、混合した。この
混合物を適切な形状及びサイズの錠剤に圧縮成形した。
Ａ＋８ １００ｍｇラクトース（粉末
） １４０ ｍｇコーンスターチ
２４０ ｍｇポポリニルピロリドン
１５ｍｇ５００ ｍｇ 微粉末の活性成分、ラクトース及びコーンスターチの一
部を一緒に混合した。この混合物をふるい、次いでポリ
ビニルピロリドンの水溶液で湿し、湿しながら練って粒
状化して乾燥した。この頚粒と残りのコーンスターチ及
びマグネシウムステアレートをふるい、混合した。この
混合物を適切な形状及びサイズの錠剤に圧縮成形した。
Ｂ）錠剤 １錠当たり活性物質
Ａ ＋ ８ ８． Ｏｒｌ１ｇコー
ンスターチ １９０ ｍｇラクトース
５５ｍｇ微結晶セルロース
３５ｒ：ｇポリビニルピロリドン
１５ｍｇ４００ ｍｇ 微粉末の活性物質、ラクトース、コーンスターチの一部
、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に
混合した。この混合物をふるいにかけて、残りのコーン
スターチと水で頚粒に成形して乾燥し、ふるいにかけた
。カルボキシメチルスターチナトリウム及びマグネシウ
ムステアレートを添加し、この混合物を適切な形状及び
サイズの錠剤に圧縮成形した。
Ａ ＋ ８ ８． Ｏｒｌ１ｇコー
ンスターチ １９０ ｍｇラクトース
５５ｍｇ微結晶セルロース
３５ｒ：ｇポリビニルピロリドン
１５ｍｇ４００ ｍｇ 微粉末の活性物質、ラクトース、コーンスターチの一部
、微結晶セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に
混合した。この混合物をふるいにかけて、残りのコーン
スターチと水で頚粒に成形して乾燥し、ふるいにかけた
。カルボキシメチルスターチナトリウム及びマグネシウ
ムステアレートを添加し、この混合物を適切な形状及び
サイズの錠剤に圧縮成形した。
Ｃ）アンプル
イミプラミン ２５．０ ｍｇ
塩化ナトリウム １０．０ ｍｇ２
回蒸留した水を加えて １．０ｍｌ！方
法 活性物質及び塩化す） ＩＪウムを２回蒸留した水に溶
解して、この溶液を無菌条件下でアンプルに注入した。
塩化ナトリウム １０．０ ｍｇ２
回蒸留した水を加えて １．０ｍｌ！方
法 活性物質及び塩化す） ＩＪウムを２回蒸留した水に溶
解して、この溶液を無菌条件下でアンプルに注入した。
Ｄ）ドロップ
イミプラミン ２．５ ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１ｇｐ−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ脱イオン水を加え
て １００．０ ｍｊ２方 法 活性物質及び保存剤を脱イオン水に溶解し、この溶液を
濾過してそれぞれ１００ｍ１含有するようにバイアルに
注入した。
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０．１ｇｐ−ヒド
ロキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ脱イオン水を加え
て １００．０ ｍｊ２方 法 活性物質及び保存剤を脱イオン水に溶解し、この溶液を
濾過してそれぞれ１００ｍ１含有するようにバイアルに
注入した。
Claims (8)
- （１）〔Ａ〕１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ
〕アゼピン、ジベンゾ〔ａ，ｄ〕〔１，４〕シクロヘプ
タジエン及び／又は〔１０，１１〕−ジヒドロ−ジベン
ゾ〔ｂ，ｆ〕オクセピンからなる基本成分と、任意成分
としてそれらの薬理学的に許容可能な酸付加塩と、〔Ｂ
〕一般式 I の化合物及び任意成分としてそれらの薬理
学的に許容可能な酸付加塩とを含む抗鬱剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、 Ｒ＿１は、水素原子又はアルキル基を表す。 Ｒ＿２は、アルコキシ基、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、トリフルオロメチル基、アルキル基、ヒドロキシル
基、若しくはニトロ基の１個又は２個の置換基を持って
いてもよいフェニル基を表すか、又はピリジル基を表し
てもよい。 Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ水素原子若しくはアルキ
ル基を表すか、又は、 窒素原子と共にＲ＿３及びＲ＿４の２つの基が一緒にな
って、酸素原子又は窒素原子を付加的なヘテロ原子とし
て含み、かつ任意にアルキル基、好ましくはメチル基で
置換されている飽和５若しくは６員環であってよく、又
は、アミノアルキル基が４−又は５−位にある場合、イ
ミダゾール環を形成していてもよい。） - （２）成分〔Ａ〕が、デシプラミン、クロミプラミン、
アミトリプティリン、ノルトリプティリン、マプロティ
リン、ドクセピン及びイミプラミンからなる群から選択
されたものであることを特徴とする請求項（１）記載の
抗鬱剤。 - （３）一般式 I において、Ｒ＿１が水素原子をであり
、Ｒ＿２が弗素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ
基によって、ｏ−又はｐ−位置で任意に置換されている
フェニル基であり、Ｒ＿３及びＲ＿４は、それぞれ水素
原子、メチル基若しくはエチル基であるか、又は共にモ
ルフォリン、Ｎ−メチルピペラジン若しくはピロリジン
である化合物〔Ｂ〕を含むことを特徴とする請求項（１
）又は請求項（２）記載の抗鬱剤。 - （４）イミプラミン及び１−ベンジル−４−アミノメチ
ル−ピロリジン−２−オン又はそれらの酸付加塩を含む
ことを特徴とする請求項（１）記載の抗鬱剤。 - （５）請求項（１）〜（４）のいずれか１項記載の化合
物を含むことを特徴とし、慣用の賦形剤及びキャリアー
からなるガレヌス製剤。 - （６）請求項（１）〜（５）のいずれか１項記載の抗鬱
剤の使用。 - （７）請求項（１）〜（５）のいずれか１項記載の抗鬱
剤の、抗鬱病活性を持つ薬理学的組成物を調製するため
の使用。 - （８）慣用の薬理学的賦形剤及びキャリアーと共に請求
項（１）〜（４）のいずれか１項記載の抗鬱剤を用いる
ことを特徴とする、抗鬱病活性を有する薬理学的製剤を
調製する方法。
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