NO135982B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive estere av 2,2,-diaryl-cyklopropan-karboksylsyrer med formelen:

samt ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav.

I formel I er R lik H eller et halogen eller et lavere alkylradikal eller lavere alkoksyradikal, n betegner 0

eller 1, R^ og R2 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet, danner en pyrrolidinring, piperidinring, en morfolin-

ring, perhydroazepinring, piperazinring, en N-lavere alkylpiperazinring, eller en piperidinring substituert med ett eller flere lavere alkylradikaler.

Uttrykket "lavere alkyl" betegner et alkylradikal med høyst 4 karbonatomer.

Fremgangsmåten er karakterisert ved at man omsetter et derivat av en 2,2-diaryl-cyklopropan-karboksylsyre med formelen: s hvor Y betegner et halogenatom eller gruppen -OM (M betegner et metallkation) og R er definert som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel: hvor Z betegner et halogenatom eller en hydroksylgruppe og n, R^ og R2 har den samme betydning som angitt ovenfor, hvoretter man hvis ønskelig, fremstiller et syreaddisjonssalt av det oppnådde produkt.

Omsetningen kan utføres i et organisk oppløsnings-middel som f.eks. en eter, tetrahydrofuran, benzen, toluen, xylen, dimetylformamid, N-metyl-2-pyrrolidon, og aminoalkoholen (III) kan på forhånd være overført til sitt metallderivat (med fordel natrium- eller kaliumderivat).

Når aminoalkoholen ikke er overført til et metallderivat, utføres omsetningen i nærvær av et tertiært amin som trietylamin.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har interessante farmakologiske egenskaper, særlig en kraftig hostestillende virkning.

Eksempel 1

§ZEiE§£iÉi2§£¥ie.i:£e.£_aY_2.t.2-dif enyl-cYklogropan-karboksy^sy^re

Til en blanding av 0,1 mol 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyre og 0,11 mol piperidin-3-kloretanhydroklorid settes 100 ml isopropanol og 0,21 mol pulverisert natriumkarbonat. Man koker ved tilbakeløp i 8 timer. Man heller over i 300 ml vann, ekstraherer med eter, vasker eterfasen med vann, tørker over natriumsulfat og inndamper eteren i vakuum.

Til en oppløsning av den rå base i 100 ml eter settes dråpevis under omrøring saltsur eter til pH 1. Ved ut-gnidning krystalliserer produktet, man filtrerer, vasker med eter, tørker og omkrystalliserer fra isopropanol.

Hydroklorid (isopropanol) Sm.p. (dekomp.) 178-80°C utbytte 78% Analyse C33H2gClNH02 N% beregnet 3,63

funnet 3,67

Eksempel 2

2 toks ygyrrolidin)_-e ty lester sylsyre

Til 0,1 mol natriumhydrid i 20 ml vannfri toluen settes dråpevis en oppløsning av 0,1 mol 2-(2<1->pyrrolidinoetoksy)-etanol i 30 ml vannfri toluen etter at den eksoterme reaksjon har lagt seg, lar man temperaturen synke til romtemperatur under røring i en time. Deretter tilsettes dråpevis en tilsetning av 0,1 mol 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyreklorid i 30 ml vannfri toluen. Etter at temperaturstigningen er over, lar man temperaturen gå ned til romtemperatur under røring i to timer. Man heller ut i 300 ml vann, ekstraherer med eter, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum.

Fremstillin2_av_citratet

Til 0,1 mol sitronsyre i 80 ml isopropanol, settes dråpevis og under røring en oppløsning av 0,1 mol råbase i 250 ml eter. Man lar under røring blandingen gå tilbake til romtemperatur i løpet av en time og gnir ut blandingen, produktet krystalliserer og etter filtrering vaskes med eter, tørkes og omkrystalliseres fra isopropanol.

Utflytende sm.p. 102-108°C utbytte 70% Analyse C3Q<H>37<NO>10<N%> beregnet 2,45

funnet 2,48

Eksempel 3

B-morfolinoetylester av 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyre

Til en blanding av 0,1 mol B-morfolinetanol og 0,1 mol trietylamin i 50 ml vannfri benzen settes dråpevis en oppløs-ning 0,1 mol 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyreklorid i 30 ml vannfri benzen. Etter den eksoterme reaksjon lar man blandingen gå tilbake til romtemperatur under to timers røring. Man heller ut i 300 ml vann, ekstraherer med eter, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum.

Fremstillin2_av_hydroklorid

Til en oppløsning av den rå basen i 100 ml eter settes dråpevis og under røring saltsur eter til pH 1. Man gnir ut blandingen, hvorpå produktet krystalliserer, det filtreres, vaskes med eter og omkrystalliseres fra isopropanol.

Hydroklorid (isopropanol) Sm.p. 150-152°C Utbytte 76%

Analyse C22H26C1N03 N%: beregnet 3,61

funnet 3,62

Etter ovenstående fremgangsmåte har man også frem-stilt andre forbindelser med formel I, som er nevt i tabell I

på side 10 og 11.

De farmakologiske egenskaper for 2,2-diaryl-cyklopropan-karboksylsyreestere og deres syreaddisjonssalter fremgår av de følgende forsøk.

Forsøkene er gjennomført med

- rotter og SPF-mus, marsvin og katter.

- De testede stoffer er oppløst i en oppløsning av natriumklorid 9%, og når forbindelsene er uoppløselige i dette oppløsningsmiddel, er de suspendert med "tween 80" (oralt eller interaperitonialt) eller oppløst i polyetylenglykol 300 (intra-venøst) .

- De ingitte mengder er:

Rotter 1 ml/kg

Mus 0,5 ml/20 g

Marsvin 1 ml/kg

Katt 1 ml/kg

1) Akutt_toksisitet

Den akutte toksisitet bestemmes på grupper av to rotter. De inngitte doser strekker seg fra 4-512 mg/kg i geo-metrisk multiplikasjon med 2.

Den følgende tabell II angir de letale doser LDq og LD^qq i mg/kg intraperitonialt, to dager etter behandling.

2) A2£ilJrH§siy_Yirk^ing

a) Domenjoz- metode

Kattene bedøves ved intraperionial innsprøytning

med 30 mg/kg natrium-mebubarbital. Arterietrykket måles i lår-bensarterien, men måleren "Statham P 23 Db". Man gjennomfører en trakeotomi; en Y-kanyle gjør det mulig å avlede endel av ut-åndingsluften til et måleapparat "Statham PM 6", hjerterytmen måles ved integrasjon av QRS-kompleksene i elektrokardiogrammet. Alle målinger forsterkes og registreres på en "Beckman Dynograph".

De to øvre strupenerver dissekeres omhyggelig og stimuleres i 10 sekunder med en strøm som avgis av en stimulator I, "Hugo Sachs": 3 volts spenning, varighet 50 ms, frekvens. 50 Hz. Produktene injiseres i lårbenvenen i doser på 4 mg/kg. Første stimulering foretas 5 min. etter inngivelse av produktet og deretter fortløpende med 5 min. mellomrom inntil amplituden har gått tilbake til det normale. Hver nerve stimuleres av-vekslende (venstre: 5, 15, 25 ... minutter, høyre 10, 30, 40... minutter etter behandling).

Man verifiserer ved alle forsøk at intravenøs inngivelse av 1 til 2 mg/kg kodeinfosfat reversibelt inhiberer stimuleringsreaksj onen.

Tabell III nedenfor viser produktenes aktivitet etter disse prøver.

0 inaktiv

+ tydelig minskning i hosten

+ + undertrykkelse av hosten i 5-15 min. +++ undertrykkelse av hosten i over 15 min.

I et sammenligninsforsøk med henblikk på den anti-tussive virkning ble 2-dietylaminoetyl-2,2-difenylcyklopropan-karboksylat (G.P. Hager og CI. Smith, "J.Am.Pharm.Assoc." , 41, 193-196 (1952)) sammenlignet med forbindelser ifølge eksemplene 1, 9, 13 og 17 (se tabell I på side 10-11).

Bedømmelsen skjedde på samme måte som angitt ovenfor, og forbindelsen ifølge Hager ble prøvet i doser på 4 mg/ kg og 8 mg/kg, den viste seg imidlertid å være inaktiv, dvs. .uten anti-tussiv virkning, både i doser på 4 og på 8 mg/kg.

Grupper på seks mus med vekt 19-21 g gis prøve-forbindelsene ad oral vei. En time senere injiseres intraperitonialt 0,20 ml av en vandig alkoholoppløsning av fenylbenzokinon, 0,02% (fenylbenzokinon: 20 mg, 96% i alkohol: 5 ml, vann ad 100 ml). Man teller antall reaksjoner (kroppstrekninger) fra 5. til 10. min. etter injeksjon av fenylbenzokinonet.

Tabell IV gjengir prosentvis inhibering i forhold til blindprøver.

4) Lokal_anestetisk_virkning

Denne virkning undersøkes i henhold til metoden beskrevet av Biilbring og Wajda. Med elektrisk klippemaskin bar-beres ryggen på voksne han-marsvin med vekt 350-450 g. Man inji-serer i huden 0,1 ml prøveoppløsning (bare produkter som er opp-løselige i natriumkloridoppløsning og som har en pH på 6-7 under-søkes) . Fire punkter i avstand 2 cm fra hverandre avsettes på huden, to steder mottar produktet som skal prøves og to innsprøy-tes med rent oppløsningsmiddel. Man bedømmer hudnerverefleksen ved stimulering med jevne mellomrom. Tabell V gjengir prosentvis inhibering i forhold til blindprøvene.

De kliniske prøver har likeledes vært utført på pasienter som led av kronisk bronkitt, med produktet fra eks. 1. Man har ikke bare kunnet iaktta en nedsatt hoste, men også mindre ekspektorat og følelsen av å være bedre.

Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan admini-streres oralt i doser på 50-600 mg/dag.

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2,2-diaryl-cyklopropan-karboksylsyreestere med formelen: hvor R angir et hydrogenatom eller et lavere alkyl- eller alkoksyradikal, n er lik 0 eller 1, og R^ og R2 sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danner en pyrrolidinring, piperidinring, en morfolinring, perhydroazepinring, piperazinring, en N-lavere alkylpiperazinring eller en piperidinring substituert med et eller flere lavere alkylradikaler( samt eventuelt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man omsetter et derivat av en 2,2-diaryl-cyklopropan-karboksylsyre med formel: C-CH-COY hvor Y betegner et halogenatom eller gruppen -OM (M betegner et metallkation) og R er definert som ovenfor angitt, med en forbindelse med formel hvor Z betegner et halogenatom eller en hydroksylgruppe og n, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og hvis ønsket, over-fører de således dannede forbindelser i syreaddisjonssalter.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8-piperidinetylester av 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyre, karakterisert ved at et metallsalt av 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyre omsettes med piperidin-8-kloretanhydroklorid.

3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3<1->metylpiperidinetylester av 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyre , karakterisert ved at 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyreklorid omsettes med 3'-metylpiperidin-B-etanol.

4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2',6<1->dimetylpiperidinetylester av 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyre , karakterisert ved at 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyreklorid omsettes med 2',6'-dimetylpiper-idin-g-etanol.

5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 8-piperidinetylester av 2,2-di-p-metylfenyl-cyklopropan-karboksylsyre , karakterisert ved at 2,2-di-p-metylf enyl-cyklopropan-karboksylsyreklorid omsettes med 6-piperi-dinetanol.

6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av piperidinetoksyetylester av 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyre , karakterisert ved at 2,2-difenyl-cyklopropan-karboksylsyreklorid eller et metallderivat derav omsettes med 2,2'-piperidinetoksyetanol.