NO136494B - - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, i 3-stil-ling substituerte 2H,5,6-dihydro-l,4-oksaziner og -tiaziner med den generelle formel

og deres syreaddisjonssalter med verdifulle farmasøytiske egenskaper. I formel I betyr

R1# R2 og R3< som kan være like eller forskjellige, et hydrogen-, fluor-, klor- eller brom-atom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en metoksy-, etoksy-, cyano- eller trifluormetylgruppe,

Y et oksygen- eller svovelatom .og

n tallet 1 eller 2.

Fremstillingen av forbindelsen med den generelle formel i foretas i henhold til oppfinnelsen ved at et fenylamin eller

-hydrazin med den generelle formel

hvor R^, i R3°9 n nar ^en ovenfor angitte betydning, omsettes med et dihydrooksazin eller -tiazin med formelen

hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og R4 betyr en reaktiv gruppe, særlig et klor- eller brom-atom eller en alkoksy- eller alkyltio-gruppe med 1-3 karbonatomer eller en aminogruppe. Reak-sjonskomponentene kan entén anvendes i form av basene eller i form av sine syreaddisjonssalter, idet det i sistnevnte tilfelle er hensiktsmessig å arbeide i nærvær av et syrebindende middel. Omsetningen kan utføres i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel eller i smelte. Omsetningstemperaturen kan variere innenfor vide grenser. Hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer mellom -5

og 170°C, og et temperaturområde fra 20 - 13o°C er foretrukket.

De nye forbindelser med den generelle formel I kan på vanlig måte, f.eks. ved oppløsning av de rensete baser i eter og tilsetning av de tilsvarende syrer, overføres til sine fysiolog-isk forlikelige syreaddisjonssalter. Syrer som er egnet for salt-dannelse er f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, fluorhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddik-syre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, vieplesyre, benzoesyre, p-hydroksybenzoesyre, p-amino-benzoesyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, askorbinsyre, metan-sulfonsyre, 8-klorteofyllin og liknende.

De nye forbindelser med den generelle formel I pg syre-addis jonssaltene derav utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper og er dessuten verdifulle mellomprodukter for fremstilling av nye farmakologisk virksomme forbindelser. De nye forbindelser utøver særlig en terapeutisk nyttig virkning på sentral-nervesystemet .

Forbindelsene med den generelle formel I og deres syre-addis jonssalter kan anvendes oralt, enteralt eller parenteralt. Doseringen for oral anvendelse ligger ved ca. 0,5- 100, fortrinns-vis mellom 3 og 30 mg. Forbindelsene med formel I og deres syre-addis jonssalter kan også anvendes sammen med andre typer aktive stoffer. Egnete galeniske tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger eller pulvere, og for fremstilling av disse kan man anvende vanlig anvendte, galeniske hjelpemidler, bæremidler, sprengmidler eller smøremidler eller stoffer som medfører en depotvirkning.

Tilsvarende tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler såsom kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler såsom maisstivelse eller alginsyre, bindemidler såsom stivelse eller gelatin, smøremidler såsom magnesiumstearat eller talg og/eller midler som medfører en depotvirkning såsom karboksypolymetylen, karbometylcellulose, cellu-loseacetatftalat eller polyfenylacetat.

Tablettene kan også bestå av flere sjikt, og tilsvar-

ende kan dragéer fremstilles ved at kjerner fremstilt på analog måte som tablettene, overtrekkes med midler som er vanlige som dragéovertrekk, f.eks. polyfenylpyrrolidon eller skjellakk,

gummi arabikum, talkum, titandioksyd eller sukker. For å oppnå en depotvirkning eller for å unngå uforlikeligheter kan kjernen og-

så bestå av flere lag. Likeledes kan også drågéovertrekket være oppbygget av flere lag for å oppnå en depotvirkning, og for dette formål kan de ovenfor for tabletter nevnte hjelpestoffer anvendes.

For fremstilling av myle gelatinkapsler eller av liknende lukkede kapsler kan det aktive stoff blandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av det aktive stoff i kombinasjon med faste, pulverformige bærematerialer, så-

som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse, f.eks. potet-stivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin.

Safter av de nye forbindelser eller kombinasjoner av

disse kan i tillegg inneholde et søtningsmiddel såsom sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, og et smaks forbedrende middel-,

f.eks. aromastoffer såsom vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller'fortyknings-midler, såsom natriumkarboksymetylcellulose, fuktemidler,. f.eks. kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylendioksyd eller beskyttelsesstoffer såsom p-hydroksybenzoater.

Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte, f.

eks. ved tilsetning av konserveringsmidler, såsom p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer, såsom kompleksjoner og fylles sterilt'i injeksjonsflasker eller ampuller. Oppløsningene kan og-

så inneholde stabiliseringsmidler og/eller buffermidler.

Egnete stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved at det ønskede, aktive stoff eller en kombinasjon av slike, blandes med vanlige bæremidler, såsom nøytrale fettyper eller polyetylen-glykol eller derivater av disse. Man kan også fremstille gelatin-rektalkapsler som inneholder det aktive stoff blandet med en vegetabilsk olje eller parafinolje.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

3 -( 4- kloranilino)- 2H, 5, 6- dihydro- l, 4- tiazin- hydroklorid

46,8 g 3-okso-tiomorfolin (0,4 mol) oppløses i 150 ml absolutt benzen, og ved 20°C tilsettes dråpevis under omrøring 18,6 ml fosforoksyklorid (0,5 mol) i. løpet av 30 minutter. Man omrører 2 timer ved romtemperatur og heller den supernatante oppløsning fra den utskilte olje.

Til dette avsatte, urensete 3-klor-2H,5,6-dihydro-l,4-tiazin settes 100 ml absolutt benzen, og under omrøring tilsettes dråpevis i løpet av 20 minutter ved 20°C 25,4 g 4-kloranilin (0,2 mol) oppløst i 150 ml benzen. Man omrører i ytterligere 4 timer ved 50 - 60°C > hvorved man får en tykk, hard. krystall-grøt.

Krystallene skilles fra benzen og oppløses i varmt vann. Man utryster den avkjølte, vandige oppløsning fraksjonert mellom pH 4 og pH 10, vasker tilbake med vann og inndamper sammen til tørrhet de kromatografisk undersøkte, tørkede fraksjoner med pH 8 - pH 10. Residuet oppløses i litt metanol, den beregnete mengde eterisk saltsyre tilsettes, og med eter utfelles 3-(4-kloranilino)-2H,5,6-dihydro-l,4-tiazin-hydroklorid. Etter om-krystallisasjon fra litt metanol får man 16 g rent stoff med et smeltepunkt på 288°C, svarende til et utbytte på 30,4% av det teoretiske.

Eksempel 2

3-( 2, 4, 6- triklorfenylhydrazino)- 2H, 5, 6- dihydro- l, 4- tiazin- hydroklorid

10,6 g 2,4,6-triklorfenylhydrazin (0,05 mol) og 13,75 g 3-metylmerkapto-2H,5,6-dihydro-l,4-tiazin-hydrojodid (0,05 mol)

(sm.p. 136°C) kokes under tilbakeløpskjøling i 100 ml etanol i 5 timer. Ved avkjøling faller krystallene ut, og.etter henstand natten over avsuges de og omkrystalliseres to ganger fra etanol. Man får 6,1 g (27,9% av det teoretiske) 3-(2,4,6-triklorfenyl-hydrazino)-2H,5,6-dihydro-l,4-tiazin-hydrojodid med et smeltepunkt på 219°C.

Analogt med fremgangsmåten ifølge eksempel 1 og 2 fremstilles forbindelsene angitt i den følgende tabell.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

   aktive forbindelser med den generelle formel

   hvor R^, R2 og R3, som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer eller en metoksy-, etoksy-, cyano- eller trifluormetylgruppe, Y betyr et oksygen- eller svovelatom, og n betyr tallet 1 eller 2, og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et fenylamin eller -hydrazin med den generelle formel

   hvor R-^, R2/ R3 og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes

   med et dihydrooksazin eller -tiazin .med formelen

   hvor Y har den ovenfor angitte betydning, oq betyr en reaktiv gruppe, og eventuelt overføres de erholdte forbindelser til sine syreaddisjonssalter.