JPS60185780A - テトラヒドロピリドインドール神経弛緩剤 - Google Patents
テトラヒドロピリドインドール神経弛緩剤Info
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- JPS60185780A JPS60185780A JP60025100A JP2510085A JPS60185780A JP S60185780 A JPS60185780 A JP S60185780A JP 60025100 A JP60025100 A JP 60025100A JP 2510085 A JP2510085 A JP 2510085A JP S60185780 A JPS60185780 A JP S60185780A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はテトラヒドロピリドインドール神経弛緩剤に関
する。
する。
クロールプロマシンのような抗精神病鞘神安定剤を用い
る精神分裂病行動の治療の成功は、改良された生物学的
特性を有する他の神経弛緩剤を見出すための研究を促進
させた。そのような種類の化合物の一つは、２．３．４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）イン
ド９−ル類である。基本である。、精神安定剤、神経弛
緩剤、鎮痛剤、鎮静剤、筋肉弛緩剤および低血圧剤とし
て有用なテトラヒドロ−ピリドインドール類の例は、次
の米国特許に示されている：米国特許第３，６８７，９
６１号；米国特許第３，９８３，２３９号；米国特許第
３，９９１，１９９号；米国特許第４，００１，２６３
号；米国特許第４，１４１．９８０号；および米国特許
第４，２２４，３２９号。
る精神分裂病行動の治療の成功は、改良された生物学的
特性を有する他の神経弛緩剤を見出すための研究を促進
させた。そのような種類の化合物の一つは、２．３．４
．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）イン
ド９−ル類である。基本である。、精神安定剤、神経弛
緩剤、鎮痛剤、鎮静剤、筋肉弛緩剤および低血圧剤とし
て有用なテトラヒドロ−ピリドインドール類の例は、次
の米国特許に示されている：米国特許第３，６８７，９
６１号；米国特許第３，９８３，２３９号；米国特許第
３，９９１，１９９号；米国特許第４，００１，２６３
号；米国特許第４，１４１．９８０号；および米国特許
第４，２２４，３２９号。
効力ある神経弛緩活性が今や、５位においてアリール茫
で置換され、そして２位においてアミノアルキル基また
はカルボニルアミノアルキル基（このカルボニル基はさ
らに、水素、アルキル、またはアルコキシ基で置換され
ているか；あるいは、アルカノ基−（ＣＨ２）４−のよ
りな二価遊離基によってアミンに架橋されている）で置
換されている、新規な２．３．４．５−テトラヒドロ−
ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド９−ル類について見
出された。
で置換され、そして２位においてアミノアルキル基また
はカルボニルアミノアルキル基（このカルボニル基はさ
らに、水素、アルキル、またはアルコキシ基で置換され
ているか；あるいは、アルカノ基−（ＣＨ２）４−のよ
りな二価遊離基によってアミンに架橋されている）で置
換されている、新規な２．３．４．５−テトラヒドロ−
ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド９−ル類について見
出された。
本発明の神経弛緩剤は、式
〔式中、ｎは２ないし６であり、
Ｒ５は別個には水素であシ；
Ｒ６は別個には（Ｃ１−０８）アルカノイル基または（
ｃｌ−ｃ７）アルコキシカルボニル基であり；そしての
テトラヒドロ−ＩＨ−ピリドインドールまたはその薬学
的に許容し得る塩である。
ｃｌ−ｃ７）アルコキシカルボニル基であり；そしての
テトラヒドロ−ＩＨ−ピリドインドールまたはその薬学
的に許容し得る塩である。
本発明の化合物によシ、上に定義した化合物の薬学的に
許容し得る塩類、これらの化合物の薬剤組成物、および
、経口または非経口（静脈内、筋肉内または皮下）的経
路によって、これらの化合物の一つの有効量を単独でま
たは薬剤組成物の一成分として、患者に投与することよ
り成る、より優れた精神安定を必要とする患者における
精神病および神経症の治療法が得られる。
許容し得る塩類、これらの化合物の薬剤組成物、および
、経口または非経口（静脈内、筋肉内または皮下）的経
路によって、これらの化合物の一つの有効量を単独でま
たは薬剤組成物の一成分として、患者に投与することよ
り成る、より優れた精神安定を必要とする患者における
精神病および神経症の治療法が得られる。
本発明の化合物は、次の節で詳細に述べる方法によって
、容易に製造される。剖論のために、この２， ３，
４． ５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４，３−ｂ）
インド９−ル核、 は、Ｒ“とじて示されるであろう。
、容易に製造される。剖論のために、この２， ３，
４． ５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４，３−ｂ）
インド９−ル核、 は、Ｒ“とじて示されるであろう。
本発明の化合物は、三つの反応体、すなわち（ａ） Ｒ
”Ｈ； （ｂ）アルファ、オメガ−ジ置換直鎖アルカン（または
アルカン前駆体）；および （Ｃ） ４Ｊ’５ｍ″４末端基、または末端前駆体。
”Ｈ； （ｂ）アルファ、オメガ−ジ置換直鎖アルカン（または
アルカン前駆体）；および （Ｃ） ４Ｊ’５ｍ″４末端基、または末端前駆体。
から合成することができると考えし＃ることかできる。
不発りＪの誘導体の薬学的に許容し得る塩は、水溶液ま
たは非水溶液中で、有機酸または鉱酸約１モル当量また
は約２モル当量のどちらがと反応させることによって製
造されることができる。本発明の化合物は一般に二塩基
性であるので、それによって、酸のモル当量に応じてモ
ノ塩またはビス塩のどちらかが形成される。三塩基性の
化合物はもちろん、トリス塩を形成することができ、そ
の場合は３モル当量の酸が使用されることができる。
たは非水溶液中で、有機酸または鉱酸約１モル当量また
は約２モル当量のどちらがと反応させることによって製
造されることができる。本発明の化合物は一般に二塩基
性であるので、それによって、酸のモル当量に応じてモ
ノ塩またはビス塩のどちらかが形成される。三塩基性の
化合物はもちろん、トリス塩を形成することができ、そ
の場合は３モル当量の酸が使用されることができる。
適当な塩を形成する酸には、塩酸，臭化木菟酸。
ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸，メタンスルホン酸。
ｐ−トルエンスルホン酸，乳酸，クエン酸，酒石酸，こ
はく酸，マレイン酸およびグルコン酸が包含される。こ
の塩は、真空で溶媒を除去するか、まだは適当な場合に
は沈でんさせることによって、単離されることができる
。
はく酸，マレイン酸およびグルコン酸が包含される。こ
の塩は、真空で溶媒を除去するか、まだは適当な場合に
は沈でんさせることによって、単離されることができる
。
これらの誘導体は、精神分裂病、精神病および神経症を
含む精神の障害および病気の治療における神経弛緩剤と
して有用である。そのような治療を必要とする症状とし
ては、不安、攻撃、激昂、抑うつ症、幻覚、緊張および
情緒的または社会的自閉症が包含される。一般に、この
誘導体は、現在使用されている薬剤よりも優れた精神安
定活性を示すが、副作用はより少ない。
含む精神の障害および病気の治療における神経弛緩剤と
して有用である。そのような治療を必要とする症状とし
ては、不安、攻撃、激昂、抑うつ症、幻覚、緊張および
情緒的または社会的自閉症が包含される。一般に、この
誘導体は、現在使用されている薬剤よりも優れた精神安
定活性を示すが、副作用はより少ない。
この誘導体は、その誘導体を単独で、あるいは、不活性
固体希釈剤、水溶液または種々の非毒性有機溶媒のよう
な製薬担体と組み合わせて、含有する種々の医薬製剤と
して、そして、ゼラチンカプセル剤、錠剤、粉末剤、ロ
ゼンジ剤、シロップ剤、注射液およびこれに類するもの
、のような投与形態で、処方されることができる。その
ような担体にハ、水、エタノール、ゼラチン、乳糖、で
んぷん、植物油、黄色ワセリン、ゴム、グリコール。
固体希釈剤、水溶液または種々の非毒性有機溶媒のよう
な製薬担体と組み合わせて、含有する種々の医薬製剤と
して、そして、ゼラチンカプセル剤、錠剤、粉末剤、ロ
ゼンジ剤、シロップ剤、注射液およびこれに類するもの
、のような投与形態で、処方されることができる。その
ような担体にハ、水、エタノール、ゼラチン、乳糖、で
んぷん、植物油、黄色ワセリン、ゴム、グリコール。
滑石、ベンゾイルアルコール、およびその他の公知の薬
物用担体が包含される。所望ならば、これらの医薬製剤
は、防腐剤、湿潤剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤および等
張化剤を含有することができる。
物用担体が包含される。所望ならば、これらの医薬製剤
は、防腐剤、湿潤剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤および等
張化剤を含有することができる。
この誘導体類は、経口、静脈内、筋肉内または皮下のよ
うな多くの通常の投薬経路によって、治療を必要とする
患者に投与される。一般に、はじめは少量が投与され、
最適水準が決定される寸で投与量が徐々に増加させられ
るであろう。しかしながら、すべての薬剤と同じく、特
定の投与量、処方および投薬経路は、特定の患者の年令
、体重および反応性によって変化し、そして彼の主治医
の判定に依存するであろう。
うな多くの通常の投薬経路によって、治療を必要とする
患者に投与される。一般に、はじめは少量が投与され、
最適水準が決定される寸で投与量が徐々に増加させられ
るであろう。しかしながら、すべての薬剤と同じく、特
定の投与量、処方および投薬経路は、特定の患者の年令
、体重および反応性によって変化し、そして彼の主治医
の判定に依存するであろう。
通常の治療経過においては、１日当シはぼ０．１から１
００■の誘導体の投与量が、人間の患者に対して有効な
治療をもたらすであろう。この誘導体が延長された効果
を有するときは、この投与量は、−日おき、または−週
あたりの投与量を１または２回に分けるというように、
回数を少なくして投薬されることができる。
００■の誘導体の投与量が、人間の患者に対して有効な
治療をもたらすであろう。この誘導体が延長された効果
を有するときは、この投与量は、−日おき、または−週
あたりの投与量を１または２回に分けるというように、
回数を少なくして投薬されることができる。
この誘導体類の精神安定活性は、周知の標準工程−ラッ
トにおけるアンフェタミンに誘発された症状の拮抗作用
、を用いて決定されることができる。この方法は人間に
対する効能と優れた相関を有していて、エイ・ヴアイス
マン（Ａ 、Ｗｅｉｓｓｍａｎ）外、Ｊ ＋Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、 Ｅｘｐ−Ｔｈｅｒ、１５１． 第３３９ペ
ージ（１９６６）およびクイント：／ （Ｑｕｉｎｔｏ
ｎ）外、Ｎａｔｕｒｅ ２００、第１７８パージ、（，
１９６３）に示されており、そしてさらに明確には、ノ
為−バート（Ｈａｒｂｅｒｔ ）外、１Ｊｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７、第３８−４１
４−：）（１９８０）に示されている。詳細には生体内
の神経弛緩効果は、アンフェタミンの雷同症の妨害によ
って推定された。ラットは個々に、覆いをされたプラス
チックの部屋に入れられ；かごの中で短期間馴化した後
５つの群に分けたラットをＱ、５１０ｇ単位によって分
けた投与量（すなワチ、−・・−１、３，２、１０、３
２、・−・−・・ｍ９Ａ９）ノ試験化合物を用いて腹腔
肉処理した。それらは連続的に１．５．および２４ｈｒ
後に硫酸迭−アンフエタミン５ｒｎｇ／に９腹内注射、
で処理された。各アンフェタミン攻撃の１時間後に、各
ラットは６点目盛によってその最も特徴的なかご内の作
動に対して評価された［ヴアイスマン（Ｗｅｉｓｓｍａ
ｎ）外、Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
トにおけるアンフェタミンに誘発された症状の拮抗作用
、を用いて決定されることができる。この方法は人間に
対する効能と優れた相関を有していて、エイ・ヴアイス
マン（Ａ 、Ｗｅｉｓｓｍａｎ）外、Ｊ ＋Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、 Ｅｘｐ−Ｔｈｅｒ、１５１． 第３３９ペ
ージ（１９６６）およびクイント：／ （Ｑｕｉｎｔｏ
ｎ）外、Ｎａｔｕｒｅ ２００、第１７８パージ、（，
１９６３）に示されており、そしてさらに明確には、ノ
為−バート（Ｈａｒｂｅｒｔ ）外、１Ｊｏｌｅｃｕｌ
ａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １７、第３８−４１
４−：）（１９８０）に示されている。詳細には生体内
の神経弛緩効果は、アンフェタミンの雷同症の妨害によ
って推定された。ラットは個々に、覆いをされたプラス
チックの部屋に入れられ；かごの中で短期間馴化した後
５つの群に分けたラットをＱ、５１０ｇ単位によって分
けた投与量（すなワチ、−・・−１、３，２、１０、３
２、・−・−・・ｍ９Ａ９）ノ試験化合物を用いて腹腔
肉処理した。それらは連続的に１．５．および２４ｈｒ
後に硫酸迭−アンフエタミン５ｒｎｇ／に９腹内注射、
で処理された。各アンフェタミン攻撃の１時間後に、各
ラットは６点目盛によってその最も特徴的なかご内の作
動に対して評価された［ヴアイスマン（Ｗｅｉｓｓｍａ
ｎ）外、Ｊ 、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。
Ｅｘｐ、 Ｔｈｅｒ、 １５Ｌ第３３９−３５２ページ
（１９６６））。
（１９６６））。
これらの等級は薬品の効果の増大する度合〔フィントン
（Ｑｕｉｎｔｏｎ）およびポリウエル（Ｈａｌｌｌｗｅ
ｌｌ）、Ｎａｔｕｒｅ （Ｌｏｎｄｏｎ） ２００、第
１７８−１７９ページ（１９６３） ）をあられし、そ
して選ばれた等級の時間は、アンフェタミンの頂上効果
と一致する〔ヴアイスマン（Ｗｏｉｏｓｍａｎ ）、Ｐ
ｅｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ １２、第１４
２−１５ｒ−ｚ−ジ、（１９６８））。点数は二分され
〔ヴアイヌマン（Ｗｅｉｏｓｍａｎ）外、同−文献同パ
ージを参照）、そしてだいたいのＥＤ５ｏが、量的試料
に基づいて決定された。投与量は塩酸塩によって表わさ
れる。第１表に示された結果によって説明される通り、
この方法は、本発明の化合物が、標準試験薬のクロール
プロマシンに比べて優れた精神安定活性を有することを
示す。
（Ｑｕｉｎｔｏｎ）およびポリウエル（Ｈａｌｌｌｗｅ
ｌｌ）、Ｎａｔｕｒｅ （Ｌｏｎｄｏｎ） ２００、第
１７８−１７９ページ（１９６３） ）をあられし、そ
して選ばれた等級の時間は、アンフェタミンの頂上効果
と一致する〔ヴアイスマン（Ｗｏｉｏｓｍａｎ ）、Ｐ
ｅｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ １２、第１４
２−１５ｒ−ｚ−ジ、（１９６８））。点数は二分され
〔ヴアイヌマン（Ｗｅｉｏｓｍａｎ）外、同−文献同パ
ージを参照）、そしてだいたいのＥＤ５ｏが、量的試料
に基づいて決定された。投与量は塩酸塩によって表わさ
れる。第１表に示された結果によって説明される通り、
この方法は、本発明の化合物が、標準試験薬のクロール
プロマシンに比べて優れた精神安定活性を有することを
示す。
この誘導体類の、いわゆる「固有の」精神安定性神経弛
緩活性は、レイセン（Ｌｅｙｓｅｎ） 外、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２７．第３０７ページ（
１９７８）、の方法に従ってドーパミン受容体への Ｈ
−スビロベリト９−ル結合を用いて決定され、そしてプ
ル） （１３ｕｒｔ）外、Ｍｏ１． Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、 １２．第８００−ｓｘ２−＝−：）（１９７６）
、の方法から適応させられた。
緩活性は、レイセン（Ｌｅｙｓｅｎ） 外、Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２７．第３０７ページ（
１９７８）、の方法に従ってドーパミン受容体への Ｈ
−スビロベリト９−ル結合を用いて決定され、そしてプ
ル） （１３ｕｒｔ）外、Ｍｏ１． Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、 １２．第８００−ｓｘ２−＝−：）（１９７６）
、の方法から適応させられた。
ラット（マサチューセッツ州つイルミントン市チャール
ズリバー研究所のスプラーグーダウレイＣＤ雄、２５０
−３００ｇ） を断頭して、脳をただちに解剖して線条
体を回収した。この後者を、プリンクマン ポリトロン
ＰＴ−ＩＱを用いて、 ｐＨ７，７の氷冷した５０ｍ
Ｍ）リス（トリス〔ヒドロキシメチルコアミノメタン）
・ＨＣ７緩衝液４０容量中でホモジナイズした。このホ
モジネートを、ポリトロｙ中の新しいトリス緩衝液（等
容量）中で中間結晶小球を再びホモジネートして、０−
４°で１０分間、５０．０００ｇで二度遠心分離した。
ズリバー研究所のスプラーグーダウレイＣＤ雄、２５０
−３００ｇ） を断頭して、脳をただちに解剖して線条
体を回収した。この後者を、プリンクマン ポリトロン
ＰＴ−ＩＱを用いて、 ｐＨ７，７の氷冷した５０ｍ
Ｍ）リス（トリス〔ヒドロキシメチルコアミノメタン）
・ＨＣ７緩衝液４０容量中でホモジナイズした。このホ
モジネートを、ポリトロｙ中の新しいトリス緩衝液（等
容量）中で中間結晶小球を再びホモジネートして、０−
４°で１０分間、５０．０００ｇで二度遠心分離した。
この最終的な結晶小球を、１２０ ｒｒｈＡ ＮａＣｌ
、 ５ｍＭ ＫＣｌ、 ２ｍＭ ０ａＣ１２１１ｍＭＭ
ｇ、０１Ｊ２．０．１９ｂア７．コ、ｎｙビン酸、およ
び１０μＭノぐルギリン、を含有するｐＨ７，６の冷５
０ｍＭ）リス・ＨＧｌ緩衝液５０容量中に静かに再懸濁
させた。組織懸濁液を、５分間３７°の水浴中に入れ、
そして使用するまで氷の冷たさに保った。保温された混
合物は、０．０２ ｍｌの抑制剤溶液または賦形薬、ｉ
、ｏｍｌの組織調製物および最終濃度を０．５ ｎＭと
するように調整された、０．１０ ｄの３Ｈ−スピロベ
リド−Ｊｖにュー・イングランド０ヌクレア、２３．６
Ｃ；７４９モル）、を含有している。複数の管を３つの
群に分けて３７°で１０分間連続して保温し、その後、
各保温管から０．９ ｍｌを、真空にしてウアットマン
ＣｒＦ／Ｂフィルターを通して濾過した。ｐＨ７，７の
冷トリスＨＣＡ’！価液５Ｍで２度洗浄した後、各フィ
ルターを％ １０１１１ｇのアクアゾル−２（二ニー・
イングランド・ヌクレアンとともにシンチレーション小
瓶に入れ、そして各小瓶を渦動させた。液体シンチレー
ション計数器内での放射能の決定の前に、試料を一夜室
温に保った。蛋白質１ミリグラム当りの３Ｈ−スピロペ
リドール結合のフェムトモル数として、結合を計算した
。対照（賦形薬または１ｏ−７ｕ １−ブタクラモール
）、ブランク（１０−７Ｍａ−ブタクラモール）および
抑制剤溶液（４濃度）を三重に行なった。結合を５０％
減少させる濃度（ＩＣ５ｏ）を、半対数紙で推定した。
、 ５ｍＭ ＫＣｌ、 ２ｍＭ ０ａＣ１２１１ｍＭＭ
ｇ、０１Ｊ２．０．１９ｂア７．コ、ｎｙビン酸、およ
び１０μＭノぐルギリン、を含有するｐＨ７，６の冷５
０ｍＭ）リス・ＨＧｌ緩衝液５０容量中に静かに再懸濁
させた。組織懸濁液を、５分間３７°の水浴中に入れ、
そして使用するまで氷の冷たさに保った。保温された混
合物は、０．０２ ｍｌの抑制剤溶液または賦形薬、ｉ
、ｏｍｌの組織調製物および最終濃度を０．５ ｎＭと
するように調整された、０．１０ ｄの３Ｈ−スピロベ
リド−Ｊｖにュー・イングランド０ヌクレア、２３．６
Ｃ；７４９モル）、を含有している。複数の管を３つの
群に分けて３７°で１０分間連続して保温し、その後、
各保温管から０．９ ｍｌを、真空にしてウアットマン
ＣｒＦ／Ｂフィルターを通して濾過した。ｐＨ７，７の
冷トリスＨＣＡ’！価液５Ｍで２度洗浄した後、各フィ
ルターを％ １０１１１ｇのアクアゾル−２（二ニー・
イングランド・ヌクレアンとともにシンチレーション小
瓶に入れ、そして各小瓶を渦動させた。液体シンチレー
ション計数器内での放射能の決定の前に、試料を一夜室
温に保った。蛋白質１ミリグラム当りの３Ｈ−スピロペ
リドール結合のフェムトモル数として、結合を計算した
。対照（賦形薬または１ｏ−７ｕ １−ブタクラモール
）、ブランク（１０−７Ｍａ−ブタクラモール）および
抑制剤溶液（４濃度）を三重に行なった。結合を５０％
減少させる濃度（ＩＣ５ｏ）を、半対数紙で推定した。
第１表のＩＣ５ｏ値は、２または３つの結果の平均をあ
られしている。不溶性の薬品は、エタノール中に溶解さ
せた（最終保温混合物中に１−２係のエタノ−／ｌ／）
。第１表に示されたとうり、この固有の方法は、本発明
の化合物が優れた神経弛緩活性を有することを示す。
られしている。不溶性の薬品は、エタノール中に溶解さ
せた（最終保温混合物中に１−２係のエタノ−／ｌ／）
。第１表に示されたとうり、この固有の方法は、本発明
の化合物が優れた神経弛緩活性を有することを示す。
参考例 ｌ
（ホ）−８−フルオロ−５−（４−フルオロフエニ／Ｉ
／）−２−Ｃ４−Ｃ２−ピペリドン−１−イル）−１−
ブチル） −２，３，４，４ａ、 ５．９ｂ−へキサヒ
ドロ−４ａ、９ｂ −）ランス−ＩＨ−ピリド（４，３
−ｂ）インドール塩酸塩 方法Ａ １−（４−クロロ−１−ブチル）−２−ピはリドンＣ４
９６ｍ９，２．６２ミリモ” ） ＋ （ｌ＋：） −
ｓ −７／ｌ／オロー５−（４−フルオロフェニル）
−２，３，４，４ａ、 ｓ。
／）−２−Ｃ４−Ｃ２−ピペリドン−１−イル）−１−
ブチル） −２，３，４，４ａ、 ５．９ｂ−へキサヒ
ドロ−４ａ、９ｂ −）ランス−ＩＨ−ピリド（４，３
−ｂ）インドール塩酸塩 方法Ａ １−（４−クロロ−１−ブチル）−２−ピはリドンＣ４
９６ｍ９，２．６２ミリモ” ） ＋ （ｌ＋：） −
ｓ −７／ｌ／オロー５−（４−フルオロフェニル）
−２，３，４，４ａ、 ｓ。
９ｂ−へギザヒドロ−４ａ、９ｂ−トランス−ＩＨ−ピ
リド’（：４．３−１））インド−／Ｌ’（５００ｍｇ
、１．７５ミリモル）、無水炭酸ナトリウム（１，１ｇ
、１０．４ミリモル）およびヨウ化カリウムＣ５ｍ９）
を、３−メチル−２−ブタノン（２０７ｄ）中で合わせ
、スラリーを１６時間還流させた。この反応混合物を真
空蒸発させて固体とし、残留物を、塩化メチレン５０Ｍ
と水５０ｍ１との間に分配させた。水性層を５０ＴＬｌ
の新しい塩化メチレンで洗浄した。有機層を合わせて、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
てゴムとした。このゴムを、溶離剤として１：１０メタ
ノール：酢酸エチルを用い、ｔｌｃ検査を用いる、シリ
カゲル上のクロマトグラフにかけた。透明な、生成物を
含有する分画を合わせて蒸発させると第二のゴムが得ら
れた。この第二のゴムを塩化メチレンに溶解させ、エー
テル性塩化水素を添加することによって塩酸付加塩に変
え、そして混合物を再蒸発させて泡沫とした。
リド’（：４．３−１））インド−／Ｌ’（５００ｍｇ
、１．７５ミリモル）、無水炭酸ナトリウム（１，１ｇ
、１０．４ミリモル）およびヨウ化カリウムＣ５ｍ９）
を、３−メチル−２−ブタノン（２０７ｄ）中で合わせ
、スラリーを１６時間還流させた。この反応混合物を真
空蒸発させて固体とし、残留物を、塩化メチレン５０Ｍ
と水５０ｍ１との間に分配させた。水性層を５０ＴＬｌ
の新しい塩化メチレンで洗浄した。有機層を合わせて、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ
てゴムとした。このゴムを、溶離剤として１：１０メタ
ノール：酢酸エチルを用い、ｔｌｃ検査を用いる、シリ
カゲル上のクロマトグラフにかけた。透明な、生成物を
含有する分画を合わせて蒸発させると第二のゴムが得ら
れた。この第二のゴムを塩化メチレンに溶解させ、エー
テル性塩化水素を添加することによって塩酸付加塩に変
え、そして混合物を再蒸発させて泡沫とした。
この泡を５９ｍＡ’のエーテルでスラリー化し、濾過す
ると、表題生成物が得られた（ ５３２ｍｇ、 ＲｆＯ
，４、（１： ４メタノール：酢酸エチｚｙ） ； ｉ
ｒ （ＫＢｒ）１２１５゜１４６８、１５０３．１６０
５．２９２４．３３９４ｃｍ ）。
ると、表題生成物が得られた（ ５３２ｍｇ、 ＲｆＯ
，４、（１： ４メタノール：酢酸エチｚｙ） ； ｉ
ｒ （ＫＢｒ）１２１５゜１４６８、１５０３．１６０
５．２９２４．３３９４ｃｍ ）。
実施例 １
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（
，４−（２−ビイリドン−１−イル）−１−メチルツー
２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３
−ｂ）インドール塩酸塩 参考例１の方法によって、８−フルオロ−５−（４−フ
ルオロフェニ＃） −２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド−／Ｉ／（２Ｌ７．
０ミリモル）を１−（４−クロロ−１−ブチル）−２−
ピペリドン（１，９８Ｌ １０．５ミリモル）と反応さ
せて、粗製の遊離塩基のゴムを得た。粗製塩基を、溶離
剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のクロマト
グラフにかけた。透明な生成物分画を蒸発乾固し、アセ
トン中に溶解させ、エーテル性塩化水素を添加して表題
生成物を沈でんさせた（１．２ｇ、融点２０２−２０５
℃）。
，４−（２−ビイリドン−１−イル）−１−メチルツー
２．３，４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３
−ｂ）インドール塩酸塩 参考例１の方法によって、８−フルオロ−５−（４−フ
ルオロフェニ＃） −２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド−／Ｉ／（２Ｌ７．
０ミリモル）を１−（４−クロロ−１−ブチル）−２−
ピペリドン（１，９８Ｌ １０．５ミリモル）と反応さ
せて、粗製の遊離塩基のゴムを得た。粗製塩基を、溶離
剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲル上のクロマト
グラフにかけた。透明な生成物分画を蒸発乾固し、アセ
トン中に溶解させ、エーテル性塩化水素を添加して表題
生成物を沈でんさせた（１．２ｇ、融点２０２−２０５
℃）。
糞（二Ｃ２６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３０−ＨＣｌ・０．５Ｈ２０
としての計算値： Ｃ，６４，６５； Ｈ，６，２１；
Ｎ、 ８．７０実測値： Ｃ，６４，７５； Ｈ，６
，３７； Ｎ、 ８．５８参考例 ２ ８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（
５−シアノ−１−ａメチル）−２，３，４，５−テトラ
ヒト９０−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド＝ル８−
フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４，３−ｂ）イン
ドール（１０，１，０，０３４モル）、６−ブロモヘキ
サンニトリル（６，５ｇ、 ０．０３７モル）、無水炭
酸ナトリウム（２１，６ｇ、 ０．２０４モル）、 沃
化カリウム（１００ｍｇ）および３−メチル−２−ブタ
ノン（２５０ｍＡりを合わせて、混合物を２４時間還流
させた。反応混合物を冷却し、２５０ｄの水で希釈し、
かくはんして渦剰の炭酸す） ＩＪウムを溶解させた。
としての計算値： Ｃ，６４，６５； Ｈ，６，２１；
Ｎ、 ８．７０実測値： Ｃ，６４，７５； Ｈ，６
，３７； Ｎ、 ８．５８参考例 ２ ８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（
５−シアノ−１−ａメチル）−２，３，４，５−テトラ
ヒト９０−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド＝ル８−
フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２，３，４
，５−テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４，３−ｂ）イン
ドール（１０，１，０，０３４モル）、６−ブロモヘキ
サンニトリル（６，５ｇ、 ０．０３７モル）、無水炭
酸ナトリウム（２１，６ｇ、 ０．２０４モル）、 沃
化カリウム（１００ｍｇ）および３−メチル−２−ブタ
ノン（２５０ｍＡりを合わせて、混合物を２４時間還流
させた。反応混合物を冷却し、２５０ｄの水で希釈し、
かくはんして渦剰の炭酸す） ＩＪウムを溶解させた。
各層を分離して、水性層を２００ｍ１の塩化メチレンで
抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて油とした。ヘキ
サンを加えると表題生成物が結晶の形で得られた〔１１
．３ｇ、融点９０−９８℃、 Ｒｆ Ｏ，５（９： １
酢酸エチル：メタノール）〕。
抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、そして蒸発させて油とした。ヘキ
サンを加えると表題生成物が結晶の形で得られた〔１１
．３ｇ、融点９０−９８℃、 Ｒｆ Ｏ，５（９： １
酢酸エチル：メタノール）〕。
参考例 ３
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（
６−アミノ−１−ヘキシ／Ｉ／） −２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド”（４，３−ｂ）インドー
ル室温で、参考例２の表題化合物（１１，３，０，０３
モＡ／）を、エーテル５００１ｍ中で１５分間かくはん
すると、その時までにほとんど完全な溶液が得られた。
６−アミノ−１−ヘキシ／Ｉ／） −２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド”（４，３−ｂ）インドー
ル室温で、参考例２の表題化合物（１１，３，０，０３
モＡ／）を、エーテル５００１ｍ中で１５分間かくはん
すると、その時までにほとんど完全な溶液が得られた。
はげしくかくはんしながら、水素化リチウム アルミニ
ウム（３，０，９）を数回に分けて添加した。さらに１
．５時間かくはんした後、約５Ｉのグラウベル塩を、１
ｇづつ５部に分けて添加し、１５分間かくはんを続けた
。固体を濾過によって除き、テトラヒドロフランで洗浄
した。合わせた濾液と洗浄液を蒸発させて、表題生成物
を油として得た［ １０．７．！ｉ’、 Ｒｆ Ｏ，１
（９： １酢酸エチル：メタノ−Ａ／）、０．１ （９
： １メタノール：酢酸）〕。
ウム（３，０，９）を数回に分けて添加した。さらに１
．５時間かくはんした後、約５Ｉのグラウベル塩を、１
ｇづつ５部に分けて添加し、１５分間かくはんを続けた
。固体を濾過によって除き、テトラヒドロフランで洗浄
した。合わせた濾液と洗浄液を蒸発させて、表題生成物
を油として得た［ １０．７．！ｉ’、 Ｒｆ Ｏ，１
（９： １酢酸エチル：メタノ−Ａ／）、０．１ （９
： １メタノール：酢酸）〕。
実施例 ２
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（
６−アセタミド−１−ヘキシル） −２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド−ル
室温で、参考例３の表題アミン化合物（１０，７ｇ。
６−アセタミド−１−ヘキシル） −２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド−ル
室温で、参考例３の表題アミン化合物（１０，７ｇ。
ｏ：ｏ ２ ｓモル）を、８０ｍ１の塩化メチレンに溶
解させた。） ＩＪ エチル７ ミ７ （１５，５ｍｌ
！、 ０．１１２モル）を加えてから、塩化メチレフ２
０肩ｅ中の塩化アセチル（２，３５９，０，０３０モル
）を滴加した。少し発熱がおこった。この混合物をざら
に３０分間かくはんした後濃縮して油を得た（１４ｇ）
。油を、溶離剤として１：１メタノール、酢酸エチ）ｖ
ｆ用い、 ｔ’ｌＱ検査を行なう、シリカゲル上のクロ
マトグラフにかけた。透明な生成物分画を合わせ、蒸発
乾固させ、残留物をエーテルから結晶させると、精製さ
れた形の表題生成物が得られた（６．３３ｇ；融点１１
４−１１６℃； Ｒｆ Ｏ，６（１： １メタノール：
酢酸エチル）〕。
解させた。） ＩＪ エチル７ ミ７ （１５，５ｍｌ
！、 ０．１１２モル）を加えてから、塩化メチレフ２
０肩ｅ中の塩化アセチル（２，３５９，０，０３０モル
）を滴加した。少し発熱がおこった。この混合物をざら
に３０分間かくはんした後濃縮して油を得た（１４ｇ）
。油を、溶離剤として１：１メタノール、酢酸エチ）ｖ
ｆ用い、 ｔ’ｌＱ検査を行なう、シリカゲル上のクロ
マトグラフにかけた。透明な生成物分画を合わせ、蒸発
乾固させ、残留物をエーテルから結晶させると、精製さ
れた形の表題生成物が得られた（６．３３ｇ；融点１１
４−１１６℃； Ｒｆ Ｏ，６（１： １メタノール：
酢酸エチル）〕。
川：Ｃ２５Ｈ２９ＯＮ３Ｆ２としての
計算値： Ｇ、 ７０．５６； Ｈ，６，８７； Ｎ、
９．８８実測値： Ｃ，７０，３４； Ｈ，６，９６
； Ｎ、 ９．６６実施例 ３ ８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（
６−エトキシカルボニルアミノー１−ヘキシル）−２、
３，４，５−テトラヒドロ−ｉＨ，ゴビリド（４，３−
ｂ）インドール シリカゲルクロマトグラフィーにおいて、溶離剤として
酢酸エチルを用いることを除き、実施例２の工程に従っ
て、８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（６−アミノ−１−ヘキシル→−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド−）ｖ
（１，６＆、 ４．２ミリモル）を、トリエチルアミ
ン（２，３ｙｄ、 １６．７ミリモル）の存在において
、塩化メチレン（５−）中のクロロ蟻酸エチル（０，４
５ｒｕｇ、 ４．６モル）と反応させ、そして表題生成
物を単回１および精製した（３６５ｍ９．融点１５９−
１６２℃）。
９．８８実測値： Ｃ，７０，３４； Ｈ，６，９６
； Ｎ、 ９．６６実施例 ３ ８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（
６−エトキシカルボニルアミノー１−ヘキシル）−２、
３，４，５−テトラヒドロ−ｉＨ，ゴビリド（４，３−
ｂ）インドール シリカゲルクロマトグラフィーにおいて、溶離剤として
酢酸エチルを用いることを除き、実施例２の工程に従っ
て、８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−２
−（６−アミノ−１−ヘキシル→−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ）インド−）ｖ
（１，６＆、 ４．２ミリモル）を、トリエチルアミ
ン（２，３ｙｄ、 １６．７ミリモル）の存在において
、塩化メチレン（５−）中のクロロ蟻酸エチル（０，４
５ｒｕｇ、 ４．６モル）と反応させ、そして表題生成
物を単回１および精製した（３６５ｍ９．融点１５９−
１６２℃）。
分析：Ｃ２６Ｈ３□０゜Ｎ５Ｆ２−ＨＣ７１！、０．７
５Ｈ２０としての計算値： Ｇ、 ６１．７７； Ｈ，
６，３３； Ｎ、 ８．３１実測値： Ｇ、 ６１．８
４； Ｈ，６，４７； Ｎ、 ８．３３ｑ″ｆｉｉ′（
′出願人 ファイザー・インコーポレーテット９（外２
名）
５Ｈ２０としての計算値： Ｇ、 ６１．７７； Ｈ，
６，３３； Ｎ、 ８．３１実測値： Ｇ、 ６１．８
４； Ｈ，６，４７； Ｎ、 ８．３３ｑ″ｆｉｉ′（
′出願人 ファイザー・インコーポレーテット９（外２
名）
Claims (3)
- （１）式 〔式中、ｎは２ないし６であり、 Ｒ５は別個には水素であり； Ｒ６は別個には（Ｃ，−Ｃ８）アルカノイル基または（
Ｃ１−０７）アルコキシカルボニル基であり；そしての
テトラ上１０−ＩＨ−ピリドインドール誘導体またはそ
の薬学的に許容し得る塩。 - （２）ｎが３ないし６であり、Ｒ５が水素であり、そし
てＲ６がア七チル基である、特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 - （３）ｎが３ないし６であシ、そしてＲ５およびＲ６記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/225,569 US4337250A (en) | 1979-07-30 | 1981-01-16 | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US225569 | 1981-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60185780A true JPS60185780A (ja) | 1985-09-21 |
Family
ID=22845384
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57003237A Granted JPS57139078A (en) | 1981-01-16 | 1982-01-12 | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole |
| JP60025100A Pending JPS60185780A (ja) | 1981-01-16 | 1985-02-12 | テトラヒドロピリドインドール神経弛緩剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57003237A Granted JPS57139078A (en) | 1981-01-16 | 1982-01-12 | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0060610B1 (ja) |
| JP (2) | JPS57139078A (ja) |
| KR (1) | KR860001819B1 (ja) |
| AR (1) | AR230283A1 (ja) |
| AT (1) | ATE15372T1 (ja) |
| AU (1) | AU528710B2 (ja) |
| CA (1) | CA1177830A (ja) |
| CS (1) | CS248020B2 (ja) |
| DD (3) | DD222027A5 (ja) |
| DE (1) | DE3265922D1 (ja) |
| DK (1) | DK15282A (ja) |
| EG (1) | EG15796A (ja) |
| ES (11) | ES8304966A1 (ja) |
| FI (1) | FI71936C (ja) |
| GR (1) | GR74757B (ja) |
| HU (1) | HU189090B (ja) |
| IE (1) | IE51954B1 (ja) |
| IL (1) | IL64774A (ja) |
| NO (1) | NO159090C (ja) |
| NZ (1) | NZ199473A (ja) |
| PH (1) | PH19614A (ja) |
| PL (2) | PL138924B1 (ja) |
| PT (1) | PT74283A (ja) |
| SU (2) | SU1179930A3 (ja) |
| YU (1) | YU45854B (ja) |
| ZA (1) | ZA82264B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
| US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
| US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
| JPH01140486A (ja) * | 1987-11-27 | 1989-06-01 | Hitachi Ltd | ブロッホラインメモリ駆動回路 |
| FR2661177A1 (fr) * | 1990-04-23 | 1991-10-25 | Rhone Poulenc Sante | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| TW470745B (en) * | 1996-05-23 | 2002-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-pyrido[4,3-b]indole derivatives |
| US5879444A (en) * | 1997-09-02 | 1999-03-09 | Bayer Corporation | Organic pigment compositions |
| US6849640B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-02-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Therapeutic 1H-pyrido [4,3-b] indoles |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5626891A (en) * | 1979-07-30 | 1981-03-16 | Pfizer | Hexahydrootransspyridoindole nerve relaxant |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3687961A (en) * | 1971-05-03 | 1972-08-29 | Abbott Lab | 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline |
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| JPS50126699A (ja) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| SE7702301L (sv) * | 1976-04-08 | 1977-10-09 | Endo Lab | Trans-hexahydro-pyrido-indoler |
| US4224329A (en) * | 1979-01-23 | 1980-09-23 | Pfizer Inc. | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
-
1981
- 1981-01-16 US US06/225,569 patent/US4337250A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
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- 1982-01-14 IL IL64774A patent/IL64774A/xx unknown
- 1982-01-14 IE IE61/82A patent/IE51954B1/en unknown
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1985
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