NO138089B

NO138089B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinderivater

Info

Publication number: NO138089B
Application number: NO4808/72A
Authority: NO
Inventors: Adolf Bauer; Karl-Heinz Weber; Peter Danneberg; Franz Josef Kuhn
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1971-12-29
Filing date: 1972-12-28
Publication date: 1978-03-20
Also published as: DD106384A5; ES410057A1; FI54920B; SE405120B; CH583208A5; NL7217795A; HU165306B; BE793460A; CA1028702A; DK129655C; IE37815B1; FI54920C; FR2166204B1; ES425329A1; RO62852A; SU452098A3; BG19805A3; PL85284B1; FR2166204A1; DK129655B

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye l-aryl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 , 5»- (1H, 4H)-dioner med den generelle formel

I denne formel betyr:

R, en fenylrest, som eventuelt er substituert i o-, m- eller p-

stilling med et fluor-, klor- eller bromatom eller med en trifluormetyl- eller nitrogruppe, og

1*2 et fluor-, klor- eller bromatom eller en trifluor-

metyl-, nitro-, amino-, cyano- eller hydroksygruppe.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen

a) ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

og R har den ovenfor angitte betydning, og

R betyr en hydroksy-, O-tosyl- eller lavere acyloksygruppe eller

et halogenatom, fortrinnsvis en lavere alkoksygruppe;

b) ved oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning.

Ringslutningen ifølge reaksjon a) foretas under anvendelse av vanlige inerte oppløsningsmidler, f.eks. en lavere alkohol, etylacetat, tetrahydrofuran, dimetylacetamid, eventuelt under tilsetning av et kondensasjonsmiddel så som natriummetylat, natriumbikarbonat eller trietylamin, og eventuelt under oppvarmning.

Man kan da enten gå ut fra en isolert forbindelse med

den generelle formel II, eller aminoforbindelsen med formel II

som dannes i henhold til ligningen

kan underkastes ringslutning uten forutgående isolering.

I denne ligning står X generelt for en nukleofob gruppe som lett kan utskiftes med Nl^-gruppen, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en O-tosyl- eller lavere acyloksygruppe.

I sistnevnte tilfelle innfører man en forbindelse med formel IV enten i flytende ammoniakk eller omsetter den, oppløst i et inert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid eller metanol, med en ammoniakkavgivende forbindelse, f.eks. et ammoniumsalt eller urotropin.

For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I med en substituent i o-stilling i 5-fenylringen, har det vist seg gunstig å utføre omsetningen i autoklav. Den foregår i løpet av kort tid ved romtemperatur.

Forbindelser med formel IV er tidligere ikke beskrevet.

Man fremstiller forbindelsene f.eks. hvor R = OCH3 og X = Cl

i henhold til følgende skjema:

Ved omsetningen oppløses fenylarylaminderivatet V i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, xylen eller dimetylformamid, og oppvarmes med kloreddiksyreanhydrid under tilbakeløpskjøling. Den på denne måte erholdte forbindelse lia oppløses i en fortynnet lavere alkohol og tilsettes et lite overskudd av diazometan. Man får en forbindelse Ub, som, som beskrevet ovenfor, omsettes med ammoniakk xesp. en ammoniakkavgivende forbindelse for å danne utgangsproduktet II.

Fremgangsmåte b) foretas under anvendelse av egnede oksydasjonsmidler så som kromsyre/svovelsyre, kaliumpermanganat eller aktivert mangandioksyd.

For oksydasjonen med kromsyre/svovelsyre og kaliumpermanganat har det vist seg særlig gunstig å anvende ^vannblandbare oppløsnings-midler som under de angitte reaksjonsbetingelser selv ikke kan oksyderes, f.eks. aceton, metyletylketon, iseddik, dioksan, tetrahydrofuran eller blandinger av disse oppløsningsmidler.

Oksydasjonen med aktivert manganoksyd kan dessuten også godt utføres under anvendelse av etylacetat, dietyleter, metylenklorid eller kloroform.

Den reaksjonstemperatur som skal anvendes, er avhengig

av det anvendte utgangsmateriale og varierer vanligvis mellom 20°C og det valgte oppløsningsmiddels koketemperatur.

Syntesen av det ved fremgangsmåte b) som utgangsmateriale anvendte l-aryl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on med den generelle formel III, kan foretas ved ringslutning av den tilsvarende substituerte, ringåpne forbindelse med formelen

Denne er beskrevet i tysk patentsøknad P 21 65 310.

De ovenfor beskrevne erholdte sluttprodukter med den generelle formel I er nye. De er i besittelse av sterke psyko-sedative og anti-krampevirkende egenskaper med meget lav toksisitet, og kan anvendes som beroligende midler eller som anti-krampemidler.

Særlig skal her fremheves slike forbindelser hvor er

en fenylrest som eventuelt er substituert med et halogenatom, og R2 er et kloratom eller en trifluormetylgruppe.

Mens f.eks. 8-klor-l-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion har en-utpreget beroligende virkning, er for 1-fenyl-8-trifluormetyl-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion anti-krampevirkningen fremtredende. Toksisiteten for alle de nye forbindelser ligger over 2.000 mg/kg p.o. (mus). I de fleste til-feller lot den seg ikke bestemme nøyaktig, da det ikke var teknisk mulig å administrere til dyrene den mengde forbindelse som var nødvendig for å bestemme LD,-q.

Som dose for anvendelse av de nye forbindelser med den generelle formel I foreslås 1-50 mg, fortrinnsvis 5-25 mg som enkeltdose og 10-150 mg som daglig dose.

De nye forbindelser kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre aktive stoffer fremstilt i henhold til oppfinnelsen, eventuelt også i kombinasjon med ytterligere farmakologisk aktive stoffer så som spasmolytika eller psykofarmaka. Egnede anvendelses-former er f.eks. tabletter, kapsler eller dispergerbare pulvere.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

8- nitro- l- fenyl- 3H- l, 4- benzodiazepin- 2, 5-( 1H, 4H)- dion

a) 9 g N-kloracetyl-N-fenyl-4-nitro-antranilsyre-metylester oppløses i 150 ml aceton og tilsettes 8 g kaliumjodid. Efter 20 timers

omrøring ved romtemperatur inndampes oppløsningen i vakuum, residuet tilsettes vann, utrystes med etylacetat, den organiske fase tørres med magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Det blir tilbake en olje som oppløses i 20 ml metanol. Denne oppløsning tilsettes 200 ml flytende ammoniakk, får stå i

1 time,, og reaksjonsblandingen helles derefter på is. Efter nøytralisering med iseddik ekstraheres flere ganger med etylacetat. Oppløsningen tilsettes aktivt kull, tørres og avsuges. Efter av-dampning av oppløsningsmidlet i vakuum omkrystalliseres residuet fra acetonitril. Man får 8-nitro-l-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(lH,4H)-dion i et utbytte på 4,9 g (64% av det teoretiske)

med sm.p. 222-223°C.

Den som utgangsmateriale anvendte N-kloracetyl-N-fenyl-4-nitro-antranilsyre -metylester kan fremstilles som følger: b) 26 g 4-nitro-(N-fényl)-antranilsyre oppvarmes i 500 ml absolutt benzen med 26 g kloreddiksyreanhydrid i 1 time under tilbakeløpskjøling. Man utryster derefter flere ganger med vann, tørrer den organiske fase med magnesiumsulfat og avsuger. Man inndamper i vakuum og omkrystalliserer residuet fra isopropyl-eter/cykloheksan.

Utbytte: 30 g (98% av det teoretiske) med sm.p. 172-173°C.

c) Fremstilling av N- kloracetyl- N- fenyl- 4- nitroantranil-syre- metylester

10 g N-kloracetyl-N-fenyl-4-nitro-antranilsyre oppløses

i 1 liter metanol og 100 ml vann. I oppløsningen innføres under omrøring i løpet av 10 minutter et lite overskudd av eterisk diazometanoppløsning. Derefter inndamper man til tørrhet i

vakuum. Residuet krystalliseres fra metanol.

Utbytte: 10 g (97% av det teoretiske) med sm.p. 126-127°C.

Eksempel 2

8- trifluormetyl- l- fenyl- 3H- l, 4- benzodiazepin- 2, 5-( 1H, 4H)- dion

25 g N-kloracetyl-N-fenyl-4-trifluormetyl-antranilsyre (fremstilt analogt med eksempel 1 b) oppløses i 250 ml dimetylacetamid og tilsettes 40 g metyljodid og 30 g kaliumacetat. Man lar det hele reagere under omrøring i 30 minutter og fortynner derefter med 1 liter vann. Man ekstraherer flere ganger med metylenklorid, tørrer og inndamper i vakuum. Til det oljeaktige residuum setter man litt acetonitril og frafiltrerer det krystal-linske biprodukt. Acetonitriloppløsningen inndamper man i vakuum, oppløser residuet i 300 ml aceton og setter 10 g natriumjodid til

acetonoppløsningen. Man omrører i 20 timer ved romtemperatur, avdamper oppløsningsmidlet i vakuum og setter vann til residuet. Man utryster med etylacetat, tørrer den organiske fase med magnesiumsulfat og avdamper påny oppløsningsmidlet i vakuum. Det blir

tilbake en olje som oppløses i 30 ml metanol, oppløsningen tilsettes 250 ml flytende ammoniakk, får strå 1 time, og reaksjonsblandingen helles derefter på is. Efter nøytralisasjon med iseddik ekstraheres påny med etylacetat. Derefter tilsettes opp-løsningen aktivt kull, tørres, og kullet avsuges. Efter av-dampning av oppløsningsmidlet i vakuum omkrystalliseres residuet \ fra metylenklorid/isopropyleter.

Utbytte: 9,3 g (41% av det teoretiske) med sm.p. 249-251 C.

I

Eksempel 3

8- klor- l- fenyl- 3H- l, 4- benzodiazepin- 2, 5-( 1H, 4H)- dion

2,5 g 8-klor-l-fenyl-3,4-dihydro-(2H,5H)-1,4-benzodiazepin-5-on oppløses i 250 ml aceton. Ved romtemperatur tilsettes 5 ml av en oppløsning av 2,7 g krom(VI)oksyd, 2,3 ml

konsentrert svovelsyre, fortynnet med destillert vann til 10 ml oppløsning. Man lar det hele reagere videre i 1 time under om-røring ved romtemperatur, avsuger over kiselgur og eftervasker med aceton. Man inndamper i vakuum og krystalliserer residuet fra acetonitril.

Utbytte: 2,4 g = 88% av det teoretiske med sm.p. 244-245°C.

Som beskrevet ovenfor -fremstilles videre de følgende sluttprodukter:

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive l-aryl-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)- dioner med den generelle formel hvor betyr en fenylrest som eventuelt er substituert i o-, m- eller p-stilling med et fluor-, klor- eller bromatom eller med en trifluormetyl- eller nitrogruppe, og R2 er et fluor-, klor- eller bromatom eller en trifluormetyl-, nitro-, amino-, cyano- eller hydroksygruppe, karakterisert ved at a) en forbindelse med. den generelle formel hvor R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og R betyr en hydroksy-, O-tosyl- eller lavere acyloksygruppe eller et halogenatom, fortrinnsvis en lavere alkoksygruppe, underkastes ringslutning, eller b) en forbindelse med den generelle formel hvor og R2.har den ovenfor angitte betydning, oksyderes med sterke oksydasjonsmidler.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 8-klor-l-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ er fenyl og R2 er klor.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 8-klor-l-(o-klorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ er o-klorfenyl og R2 er klor.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 8-klor-l-(o-fluorfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-(1H,4H)-dion, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ er o-fluorfenyl og R2 er klor.