CH498857A - Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Furazanderivaten   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Furazanderivate.



   Verbindungen der allgemeinen Formel I,    (I)   
EMI1.1     
 in welcher   Rt    ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe,   R.    Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und   R    Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie wirken zentraldämpfend, antikonvulsiv und muskelrelaxierend.



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Beruhigung von schwachen Erregungszuständen und zur Behebung der Muskelsteife, z.B. bei rheumatischen Erkrankungen, Fibrositis, Bursitis, Myositis, Spondylitis, Discopathien und Torticollis, verwendet werden.



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I können R1,   R2    und   Rs    die   o-,    m- oder p-Stellung einnehmen.



  R1 kann als Halogenatom das Chlor-, Fluor- oder Bromatom bedeuten,   R2    kann als niedere Alkylgruppe beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder 2,2-Dimethyl-propylgruppe bedeuten; R1,   Rt,    oder   R3    können als niedere Alkoxygruppe beispielsweise die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.Butoxy-, tert.Butoxy-, Pentoxy-, Isopentoxy- sowie die 2,2-Dimethyl-propoxygruppe und R1 als niedere Alkylthiogruppe z.B. die Methylthio-,   Äthylthio-,    Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.Butylthio-, tert.Butylthio-, Pentylthio-, Isopentylthiosowie die   2,2-Dimethyl-propylthiogruppe    bedeuten.



   Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
EMI1.2     
 in welchen R1, R2 oder   R5    die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert.



   Die Reduktion wird vorteilhafterweise mit Zink in verdünnter Essigsäure oder mit Zinnchlorür in einem Essigsäure-Salzsäuregemisch bei Raumtemperatur vorgenommen. Als Lösungsmittel kann die Essigsäure allein oder ein Gemisch derselben mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem niederen Alkohol dienen.



   Die als Ausgangsverbindung mit der allgemeinen Formel   Ha    dienenden 3-Amino-4-phenyl-furoxane können in einfacher Weise hergestellt werden, indem man z.B. ein im Benzolkern entsprechend der Bedeutung von   R3,      R    und   R2    substituiertes   1-Amino-2-phenylglyoxim     oxydiert. Als Oxydationsmittel kommen Halogene wie Chlor oder Brom, sowie auch Kalium-ferricyanid-lösungen in Betracht. Man kann die 3-Amino-4-phenyl-furoxane auch durch Umsetzen von im Benzolkern entsprechend der Bedeutung für R1,   R2    und R3 substituierten Phenylglyoximen mit Ammoniak und Kaliumferricyanid in wässriger Lösung erhalten.

  Die so erhaltenen 3-Amino-4-phenylfuroxane der allgemeinen Formel   IIa    lagern sich beim Erhitzen oder unter UV-Beleuchtung vollständig in die isomere Form, die 4-Amino-3-phenylfuroxane der allgemeinen Formel IIb um.



   Die neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können peroral, rektal oder parenteral verabreicht werden.



  Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 50-6000 mg.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden   angebeben.   



   Beispiel 1
Eine Lösung von 615 mg (3 mMol) 3-Amino-4-(o -chlorphenyl)-furoxan in 50 ml Eisessig wird mit 4,5 ml einer Lösung von   SnCI.)    in Essigsäure-Salzsäure (zubereitet nach Ber. 50 [1917] 1539) versetzt. Diese Lösung wird dann 48 Stunden bei 200 stehen gelassen und schliesslich eingedampft. Der Rücksstand wird in 5n Natriumhydroxydlösung versetzt und mit 2mal 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert spontan. Man erhält so 3-Amino-4-(o-chlorphenyl)-furazan vom Smp.   53-550,    welches in der Dünnschichtchromatographie und im IR, UV und NMR-Spektrum, identisch ist mit der gemäss Beispiel 3e) hergestellten Substanz.



   Das als Ausgangssubstanz benötigte 3-Amino-4-(o -chlorphenyl)-furoxan wird wie folgt hergestellt: a) Man gibt portionenweise 38,6 g (0,25 Mol)   (o-    -Chlorphenyl)-acetonitril (vgl. J.F. Bunnett et al. J. Am.



  Chem. Soc. 80 [1961] 1691) in eine eisgekühlte und gerührte Lösung von   28,7    g Butylnitrit in 260 ml eisgekühlte und gerührte Lösung von 28,7 g Butylnitrit in 250 ml   äthanolischer    in Natriumäthylat-lösung. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 400. Nach einstündigem Rühren bei 200 filtriert man und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Der Filterrückstand und der Verdamp   funesrückstand    werden vereinigt, in 200 ml Eiswasser gelöst und mit Äther ausgewaschen. Dann wird die wässrige Lösung mit etwas 2n Salzsäure sauer gestellt, worauf ein Niederschlag ausfällt. Dieser wird abfiltriert, mit   Nasser      gewaschen    und getrocknet.

  Durch   Umkristallis.ie-    ren aus Chloroform und Äther erhält man in 80% Aus   bute      (o-Chlorphenyl)-glyoxylonitriloxim,    das bei 1240 schmilzt.



   b) Ein Gemisch von 1,8 g (10 mMol) des unter a) erhaltenen (o-Chlorphenyl)-glyoxylonitriloxims, 3.5 g (50 mMol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 4,2 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und 20 ml Methanol werden unter Rühren 4 Stunden lang auf 600 erwärmt.



  Man dampft die Lösung ein und extrahiert den Rückstand 2mal mit je 100 ml Äther. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt, aus 50 ml Chloroform umkristallisiert, 1,7 g (80% Ausbeute)   1-Amino-2-(o-chlorphenyl)-,oc-gly-    oxim vom Smp.   1500C.    Die Dünnschichtchromatographie und das NMR-Spektrum zeigen, dass die Substanz ca. 5%   -Isomer    enthält.



   c) Eine Lösung von 21,4 g (0,1 Mol) des nach b) erhaltenen   1 - Amino - 2 -      (o-chlorphenyl)-s -glyoxims    in 214 ml 2n Schwefelsäure und 200 g Eis wird unter kräftigem Rühren innerhalb von 15 Minuten in eine Lösung von 5,1 ml (16 g) Brom in 2 liter Eiswasser gegeben. Es fällt dabei eine hellgelbe Substanz aus, welche man abfiltriert und mit Eiswasser wäscht. Der Niederschlag wird dann in einem Gemisch von 100 ml Äther und 150 ml Äthyl-acetat aufgenommen. Man wäscht mit 50 ml Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird aus Benzol und Cyclohexan umkristallisiert und ergibt in 70% Ausbeute das 3-Amino-4-(o   -chlorphenyl)-furoxan,    welches bei 1160 schmilzt.



   Beispiel 2
Eine Lösung von 715 mg (3   mMol)      3-Amino4-(rj',-    -trifluor-m-tolyl)-furoxan in 30 ml Eisessig-Dioxan 1:1 wird mit 650 mg (10 mMol) Zn-Staub während 18 Std.



  bei 200 gerührt. Man filtriert das Reaktionsgemisch, wäscht mit ein wenig Dioxan nach und damit das Filtrat ein. Der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert und ergibt in 65% Ausbeute das   3-Amino-4-(,sc, c-tri-    fluor-m-tolyl)-furazan vom Smp.   87-890,    das in der Dünnschichtchromatographie und im IR, UV  & NHR-Spektrum mit der in Beispiel 3c) hergestellten Substanz identisch ist.



   Das als Ausgangsmaterial benützte   3-Amino-4-(,-    -trifluor-m-tolyl)-furoxan wird wie folgt hergestellt: a) Analog dem Beispiel   la)    wurde, ausgehend vom   (x,oc.ç > ,-Trifluor-m-tolyl)-acetonitril    (vgl. B.E. Rosenkrantz et al. J. Chem. Eng. Data 8 (2)   [1963]    237-8), das   (r="x,x    -Trifluor-m-tolyl)-glyoxylonitriloxim erhalten, welches bei 800 schmilzt.



   b) Dieses wird weiterverarbeitet, wie in Beispiel   lb)    beschrieben und ergibt das 1-Amino-2-(α,αα-trifluor- -m-tolyl)-glyoxim in 45% Ausbeute, welches bei 1310 schmilzt.



   c) Eine Lösung von 12,35 g (50 mMol) des nach b) erhaltenen   l-Amino-2-(;sc,x.x-trifluor-m-tolyl)-glyoxims    in 1100 ml 24% wässriger Ammoniaklösung wird bei   5     innerhalb von 10 Minuten unter Rühren mit einer Lösung von 33 g (0,1 Mol)   Kaliumferricyanid    in 250 ml Wasser versetzt. Es fällt dabei ein weisser Niederschlag aus, welcher abfiltriert und in 300 ml Äther aufgelöst wird. Die Ätherlösung wird dann mit Wasser gewaschen, über   Magnesiumsulfat    getrocknet und schliesslich eingedampft. Der Rückstand wird aus   Tetrachlorkohlenstoff    umkristallisiert und ergibt in   60    Ausbeute 3-Amino-4   -(x,4,x-trifluor-m-tolyl)-furoxan    vom Smp. 850.

 

   Wenn diese Substanz geschmolzen wird, wenn eine Toluollösung davon 2 Stunden unter Rückfluss gekocht wird, oder wenn eine   Dioxanlösung    bei 100 2 Stunden lang UV-Licht ausgesetzt wird, setzt sie sich vollständig ins isomere   4-Amino-3-(x,,x,,oc-trifluor-m-tolyl)-furoxan    um, Smp. 1500. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Furazanderivaten der allgemeinen Formel I, (I) EMI3.1 in welcher Rl ein Halogenatom, die Nitro- oder die Trifluormethyl gruppe, eine niedere Alkoxy- oder Alkylthiogruppe, R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, und R3 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, EMI3.2 oder EMI3.3 in welcher R1, R2 und R2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Zink in verdünnter Essigsäure durchführt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Zinnchlorür in einem Essigsäure-Salzsäure-Gemisch durchführt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion bei Raumtemperatur durchführt.