NO143726B

NO143726B - Fiskekrok.

Info

Publication number: NO143726B
Application number: NO76761600A
Authority: NO
Inventors: Kolbjoern Bjoershol
Original assignee: Bjorshol Kolbjorn
Priority date: 1975-05-16
Filing date: 1976-05-10
Publication date: 1980-12-29
Also published as: NO761600L; NO143726C

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomt 1-p-klorfenyl (2-pyridyl)-methyl-4-p-hydroxyethoxyethylpiperazin.

Nærværende oppfinnelse vedrører hit-til ukjente terapeutisk anvendelige pipera-zinderivater og sure addisjonssalter av

disse.

Det er et formål med nærværende oppfinnelse å fremskaffe 1-p-klorfenyl (2-pyridyl)methyl-4-(3-hydroxyethoxyethylpiperazin med den generelle formel:

i form av et racemat eller optisk aktiv isomer og sure addisjonssalter av dette. Ifølge nærværende oppfinnelse frem-stilles det nye piperazinderivat og sure addisjonssalter av dette ved en fremgangsmåte som består i å omsette en forbindelse med den generelle formel: hvor Y toetegner det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester, med 1-p-hydroxyethoxyethylpiperazin med formelen:

og, hvis ønsket, omdanne den således opp-nådde piperazinbase til et surt addisjonssalt etter i og for seg kjente metoder.

Det sure residuum Y kan være et halo-genatom eller et radikal med formelen XS04-, XSO.r, eller X,SO.r, i hvilken X betyr en alkylgruppe som inneholder høyst fire carbonatomer og X, betyr en fenylgruppe eller en alkylsubstituert fenylgruppe som inneholder høyst ni carbonatomer, f.eks. tolyl. Ved reaksjonen elimineres sy-ren HY.

Reaksjonen utføres i nærvær eller fra-vær av et oppløsningsmiddel, men det er vanligvis fordelaktig å arbeide i et inert

organisk oppløsningsmiddel, slik som et

aromatisk hydrocarbon (fortrinnsvis ben-zen, toluen eller xylen), en ether (f. eks. diethylether) eller et amid (f. eks. dimet-hylformamid). Anvendelsen av et konden-seringsmiddel slik som et alkalimetallhyd-roxyd, amid eller alkoholat er ofte fordel-

aktig. Reaksjonen kan utføres ved omgivel-sestemperatur eller ved en forhøyet tem-peratur i overensstemmelse med de an-

vendte reaksjonskomponenter, og når an-

vendt, organisk oppløsningsmiddel og kon-denseringsmiddel.

Optisk aktive isomere av piperazinderivatet med formel I kan oppnås ved gjenoppløsning på i og for seg kjent måte av racematet eller ved å begynne med ut-gangsmaterialer med formel II som i seg selv er optisk aktive.

Piperazinderivatene i nærværende oppfinnelse oppnådd ved forannevnte fremgangsmåte kan omdannes på i og for seg kjent måte til sure addisjonssalter. Det sure addisjonssalt kan oppnås ved innvirkning av en syre på piperazinderivatet i et egnet oppløsningsmiddel. Som organiske oppløs-ningsmidler kan brukes f. eks. alkoholer,

ethere, estre, ketoner eller klorerte hydro-carboner. Vann kan med fordel anvendes som et uorganisk oppløsningsmiddel. Det salt som dannes bunnf elles, hvis nødvendig etter konsentrasjon av dets oppløsning, og skilles fra ved filtrering eller dekantering. l-p-klorofenyl(2-pyridyl)methyl-4-(3-hydroxyethoxyethylpiperazin (i form av racemat eller optisk aktiv isomer) og ikke giftige sure addisjonssalter av dette er i besiddelse av verdifulle farmakodynamiske egenskaper. Særlig er de anvendelige som antihistaminika med særlig lav giftighet. Dessuten er de i besiddelse av en svakt stimulerende virkning og meget lav sedativ virkning.

For terapeutiske formål anvendes pipe-razinbasen med formel I fortrinnsvis som sådan eller i form av et ikke giftig surt addisjonssalt, dvs. et salt som inneholder et anion som er relativt harmløst overfor den animalske organisme i terapeutiske doser av saltet, (slik som hydroklorid eller andre hydrohalogenider, fosfat, nitrat, sul-

fat, acetat, propionat, succinat, benzoat, fumarat, maleat, oxalat, tartrat, methan-sulfonat, ethandisulfonat, klorotheofylli-

nat, theofyllinacetat, salicylat, fenolfthali-

nat og methylen-bis-p-hydroxynafthoat)

slik at de gunstige fysiologiske egenskaper iboende basen ikke påvirkes av bieffekter som er å tilskrive anionet.

Det følgende eksempel illustrerer opp-finnelsen.

l-p-klorofenyl-l-2'-pyridylmethanol

(11 g) og vannfri kloroform (100 cm<8>) an-bringes i en 500 cm<8> flaske utstyrt med en mekanisk omrører, et neddyppet termo-

meter, en dråpetrakt og en calciumkloridut-

skiller. Flaskens innhold røres derpå om og når oppløsning er fullstendig avkjøles til 0° C. En oppløsning av thionylklorid (89 g)

i vannfri kloroform (50 cm<3>) tilsettes derpå

i løpet av 30 minutter ved 0° C. Det avkjøl-

ende bad fjernes og reaksjonsblandingen røres om i 15 minutter ved omgivelsestem-peratur. Kloroformen destilleres fra i va-

kuum og residuet, etter ekstraksjon med vannfri ethanol (50 cm<8>) fordampes til tørrhet i vakuum og gir 1-p-klorofenyl-l-2'-pyridyl-l-kloromethanolhydroklorid (13,7 g). Denne forbindelse behandles med vannfri toluen (70 cm<8>) og en oppløsning av 1-p-hydroxyethoxyethylpiperazin (26,1 g) i vannfri toluen (100 cm<8>) røres og oppvar-

mes under tilbakeløp i 25 timer. Etter av-

kjøling ekstraheres reaksjonsblandingen med 2 n svovelsyre (3x100 cm<8>). De sure ekstrakter gjøres derpå alkaliske med natri-umhydroxyd og oljen som skiller seg ut ekstraheres med kloroform (2 x 100 cm<8>).

Etter fordampning av kloroformen oppnås

et oljeaktig residuum (17,1 g). Dette resi-

duum (15,7 g) oppløses i isopropanol (50

cm<8>) og behandles med etherisk hydrogen-kloridoppløsning (7,75 cm<8>) (inneholdende 5,4 mol vannfritt hydrogenklorid pr. liter oppløsning). Etter at hele. den etheriske hydrogenkloridoppløsning er blitt tilsatt krystalliserer et produkt. Etter avkjøling ved 0° C, i 15 timer separeres krystallene,

vaskes med isopropanol (15 cm<8>) fulgt av vannfri ether (60 cm<3>) og tørkes i vakuum og gir l-p-klorofenyl(2-pyridyl)methyl-4-p-hydroxyethoxyethylpiperazinhydroklorid (11,7 g), smeltepunkt 175—176° C.

l-p-klorofenyl-l-2,-pyridylmetihanolen anvendt som utgangsmateriale ble frem-

stilt ifølge N. H. Cantwell og E. V. Brown, J.

Amer. Chem. Soc. 75, 1489 (1953). 1-p-hydroxyethoxyethylpiperazinet ble frem-

stilt ved reaksjonen av piperazin med 2-p-klorethoxyethanol ifølge E. Fourneau og I.

Ribas, Bull. Soc. Chim. 41, 1046 (1927).

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt l-p-klorofenyl(2-pyri-dyl) methyl-4-p-hydroxyethoxyethylpiperazin med formelen:

og sure addisjonssalter av denne forbindelse, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor Y betegner det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester, omsettes med l-(3- hydroxyethoxyethylpiperazin med formelen: og, hvis ønsket, omdannes den således opp-nådde piperazinbase til et surt addisjonssalt etter i og for seg kjente metoder.