NO147877B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-oksazepin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-oksazepin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO147877B
NO147877B NO794316A NO794316A NO147877B NO 147877 B NO147877 B NO 147877B NO 794316 A NO794316 A NO 794316A NO 794316 A NO794316 A NO 794316A NO 147877 B NO147877 B NO 147877B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
methyl
methoxyphenyl
hexahydro
carbon atoms
Prior art date
Application number
NO794316A
Other languages
English (en)
Other versions
NO147877C (no
NO794316L (no
Inventor
Hans Joerg Treiber
Dieter Lenke
Wolfgang Worstmann
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of NO794316L publication Critical patent/NO794316L/no
Publication of NO147877B publication Critical patent/NO147877B/no
Publication of NO147877C publication Critical patent/NO147877C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Det er kjent at bestemte nitrogenholdige 7- og 8-leddete
heterocykliske forbindelser har smertestillende virkning. Fra gruppen azepiner er således meptazinol (3-(3-etyl-heksahydro-l-metyl-lH-azepin-3-yl)-fenol, DE-OS 19 41 534) kjent, og fra gruppen benzoksazociner er nefopam (5-metyl-l-fenyl-3,4,5,6-tetrahydro-lH-benz[f]-2,5-oksazocin, DE-PS 16 20 198) kjent som smertestillende midler.
Det er nu funnet frem til nye oksazepinderivater som har
en sterkere smertestillende virkning.
Denne oppfinnelse angår fremstilling av heksahydro-1,4-oksazepiner med den generelle formel I
hvor
R betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller acylgruppe med
hver 1 til 4 karbonatomer,
R 2 betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og
R 3 og R 4, som er like eller forskjellige, betyr hydrogenatomer
eller metylgrupper,
og salter derav med fysiologisk forlikelige syrer.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles heksahydro-1,4-oksazepinene med den generelle formel I ved at en forbindelse med den generelle formel II
hvor R 5betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og
2 3 4
R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, reduseres, med sterke reduksjonsmidler ved forhøyet temperatur, og derefter utskiftes eventuelt alkylgruppen R 5med et hydrogenatom, og eventuelt isoleres den dannede hydroksygruppe, og de således erholdte forbindelser overføres eventuelt til sine salter med fysiologisk forlikelige syrer.
Heksahydro-1,4-oksazepinene med den generelle formel I
kan på vanlig måte innarbeides i legemidler.
Forbindelsene med formel I inneholder 1 til 3 asymmetriske karbonatomer, slik at forbindelsene kan fremstilles i form av racemater eller stereoisomerer. Stereoisomerene kan fremstilles i ren tilstand både ved asymmetrisk syntese og ved separering av racematene.
For reduksjon av forbindelsene med formel II må man an-vende sterke reduksjonsmidler så som diboran eller fortrinnsvis litiumaluminiumhydrid, idet særlig tetrahydrofuran, dioksan eller eter er egnet som oppløsningsmiddel. Reduksjonen foretas ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved oppløsningsmidlets koketemperatur.
Utskiftningen av en alkoksygruppe på fenylringen med en hydroksygruppe kan f.eks. foretas med basiske, eterspaltende forbindelser så som natriummetylmerkaptid i et dipolart, aprotisk oppløsningsmiddel så som heksametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid ved 50 til 200°C, fortrinnsvis ved 100 til 150°C.
For acylering av de frie hydroksygrupper kan praktisk talt alle kjente fremgangsmåter anvendes. Den enkleste fremgangsmåte er omsetning med syreanhydridene eller -halogenidene ved for-
høyet temperatur.
Utgangsstoffene med den generelle formel II som anvendes for fremstilling av de nye forbindelser, er tidligere ikke beskrevet. De kan fremstilles som følger: Ved omsetning av ketonene med formel III med N-benzyl-N-metyl-metylenimoniumklorid IV får man såkalte Mannich-forbindelser V (se Angew. Chem. 88, 261 (1976)): Forbindelsene V reagerer med alkylgrignard-forbindelser til forbindelsene VI (se J. Amer. Chem. Soc. 71» 2050 (1948))
fra hvilke benzylresten fjernes ved hydrogenering.
Fra de debenzylerte forbindelser får man ved omsetning med kloracetylklorid eller a-klorpropionylklorid i nærvær av for-tynnet natronlut eller trietylamin, forbindelsene fra hvilke forbindelsene med formel II kan fremstilles ved oppvarmning med en base så som kalium-tert-butanolat i dimetylsulfoksyd (se DE-OS 19 44 46 8) .
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved en utpreget smertestillende virkning. De egner seg således til behandling av smertetilstander av forskjellige årsaker.
Som modell for undersøkelse av den smertestillende virkning tjente den såkalte brennstråleprøve ifølge d'Amour og Smith (J. Pharmacol. T2, 74- 19, 1941). Ved dette forsøk administreres prøveforbindelsene (vandige oppløsninger; injeksjonsvolum 10 ml/kg) til' grupper på 10 hunnmus
(stamme: NMRI) med en vekt på 19 til 2 3 g, intraperitonealt eller oralt.
Smertereaksjonene utløses ved termisk irritasjon (fokusert varmebestråling av halen med en halogenlampe i maksimum 30 sekunder) før og 30 minutter efter administrering av prøveforbindelsen. Tiden til halen trekkes reflektorisk vekk fra bestrålingssonen, betegnes som reaksjonstiden. Den er hos 6 70 ubehandlede dyr 6,5 t 0,29 sek. Forbindelser med smertestillende virkning forlenger reaksjonstiden avhengig av dosen. Mellom logaritmene for dosene (mg/kg) og den relative forlengelse av reaksjonstiden (A %) består en lineær avhengig-het, og på grunnlag av denne kan man ved hjelp av regresjons-analyse beregne ED 100% som den dose som fordobler reaksjonstiden. Ved en bestrålingsvarighet på maksimum 30 sekunder er' den størst mulige forlengelse av reaksjonstiden ca. 360%.
Den smertestillende virkning av forbindelsene med
formel I ved brennstråleprøven er særlig markert ved den klinisk betydelige orale administrering (tabell 1). Virkningen overgår her virkningen av nefopam med 2 til 2 8 ganger. Kvotienten av den aktive dose (ED 100%) ved intraperitoneal og oral administrering (0,41 til 0,83), som tjener som et mål for den enterale virkning, er meget høy. Den viser at de oralt
aktive doser av de nye forbindelser bare er litt høyere enn de intraperitonealt aktive. Den enterale virkning er 2,4 til 4,9 ganger høyere enn for nefopam.
Ved brennstråleprøven kan man med ugiftige doser av nefopam uavhengig av administreringsformen, bare få en delvis smertestillende virkning (192% forlengelse av reaksjonstiden ved i.p.-administrering, 93%.ved oral administrering). Ved høyere dosering virker nefopam giftig (høy dødelighet).
Med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan derimot reaksjonstiden forlenges til vesentlig høyere maksimalverdier (med 276 til 435% ved i.p. administrering resp. med 223 til 419% ved oral administrering) uten at giftvirkninger opptrer.
De nye forbindelser kan administreres på vanlig måte oralt eller parenteralt (subkutant, intravenøst, intramuskulært, intraperitonealt).
Doseringen er avhengig av alderen, tilstanden og vekten hos pasienten og av administrerings formen. Normalt utgjør den daglige dose av aktivt stoff mellom ca. 0,01 og 1,0 mg/kg pr. pasient både ved intravenøs, subkutan eller intramuskulær, og også ved oral anvendelse. Administreringen av denne dose skjer 1 til 3 ganger daglig. I alvorlige tilfeller kan administrering også skje oftere.
De nye forbindelser kan anvendes i de vanlig anvendte galeniske administreringsformer i fast eller flytende form, f.eks. som tabletter, kapsler, pulvere, granulater, dragéer, oppløsninger eller stikkpiller. Disse fremstilles på vanlig måte. De aktive stoffer kan blandes med de vanlig anvendte galeniske hjelpemidler så som tablettbindemidler, fyllstoffer, konserveringsmidler , tablettsprengmidler , viskositetsregulereiide midler, myknere, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgatorer, oppløsningsmidler, retarderingsmidler og/eller antioksydasjons-midler (se L.G. Goodman, A. Gilman: The Pharmacological
Basis of Therapeutics).
De nye forbindelser kan også administreres i form av sine salter med fysiologisk forlikelige syrer. Slike syrer er f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, eddiksyre, maursyre, ravsyre, maleinsyre, melkesyre og amidosulfonsyre.
Fremstilling av utgangsstoffene:
a) 0-(N-benzyl-N-metyl)-amino-3-metoksypropiofenon-hydroklorid 60 g 3-metoksyacetofenon•(0,4 mol) oppvarmes sammen med
70 g N-benzyl-H-metyl-metylenimoniumklorid (0,4 mol) (fremstilt
fra bis-(benzylmetylamino)metan og acetylklorid) i 500 ml tørr acetonitril under omrøring i 60 minutter til 75°C og 15 minutter til 80°C. Man avkjøler, setter oppløsningen til 2 liter eter, avsuger og får 88 g (69% av det teoretiske) produkt med smelte-punkt 134-138°C, som omkrystalliseres fra isopropanol eller kan anvendes i rå tilstand for den påfølgende omsetning.
Sm.p. fra isopropanol 140-142°C.
Likeledes fremstilles: 3~(N-benzyl-N-metyl)-amino-a-metyl-3-metoksypropiofenon-hydroklorid fra 3-metoksypropiofenon.
Sm.p. 125°C.
b) 1-(N-benzyl-N-metyl)amino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-pentan I en Grignardoppløsning som man har tilberedt av 218 g
(2,0 mol) etylbromid, 48 g (2,0 mol) magnesium og 1,5 liter
tørr eter, innfører man under omrøring og isbadavkjøling 170 g (0,5 3 mol) 6-(N-benzyl-N-metyl)-amino-3-metoksypropiofenon-hydroklorid (fremstilt ifølge a)), oppvarmer i 2-3 timer til kokning under tilbakeløpskjøling, lar blandingen omrøres videre ved romtemperatur natten over og spalter produktet med ammonium-kloridoppløsning. Eterfasen fraskilles, tørres med natriumsulfat, eteren avdestilleres, og residuet fraksjoneres i vakuum. Utbytte 134 g (81% av det teoretiske).
Kp. <_>1 , 180-190°C.
^0,01 mbar
Likeledes fremstilles: 1-(N-benzyl-N-metyl)-amino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)butan, <k.p>.^ <_>1 , <1>75-180°C,
c 0,01 mbar
1-(N-benzyl-N-metyl)-amino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)heksan, k.<p>._ ~, , <1>85-195°C,
c 0,01 mbar '
1-(N-benzyl-N-metyl)-amino-2-metyl-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-pentan, k.p._ , <1>80-185°C.
c c 0,01 mbar
c) l-metylamino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-pentan
78,6 g (0,25 mol) 1-(N-benzyl-N-metyl)-amino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-pentan (fremstilt ifølge b)) oppløses i 400 ml metanol og hydrogeneres med 8 g 10%ig palladiumkull-katalysator ved normaltrykk og romtemperatur. Efter avsluttet hydrogenopptagelse avsuger man katalysatoren, inndamper opp-løsningen og får produktet som en krystalliserende olje. Utbytte: 53 g (94% av det teoretiske).
Sm.p. 52-54°C fra heksan.
Likeledes fremstilles: l-metylamino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-butan (viderebearbeides rå),
1-metylamino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-heksan Sm.p. 70-72°C fra heksan,
l-metylamino-2-metyl-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-pentan (viderebearbeides rå). d) 1-(N-kloracetyl)-metylamino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-pentan Til en oppløsning av 35 g (0,16 mol) 1-(metylamino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-pentan (fremstilt ifølge c)) i 250 ml eter setter man 100 ml 2N natronlut og tilsetter derefter dråpevis i løpet av 30 minutter under omrøring 18 g (0,16 mol) kloracetylklorid. Man oppvarmer derefter i 90 minutter, fra-skiller eterskiktet, tørrer med natriumsulfat og avdestillerer oppløsningsmidlet. Residuet viderebearbeides i rå tilstand.
Likeledes fremstilles:
1-(N-kloracetyl)-metylamino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-
butan,
1-(N-kloracetyl)-metylamino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-
heksan,
1-(N-kloracetyl)-metylamino-2-metyl-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl) -pentan.
Under anvendelse av a-klorpropionylklorid får man 1- (N-ct-klorpropionyl) -metylamino-3-hydroksy-3- (3-metoksyfenyl) - pentan. e) 7-etyl-7- (3-metoksyfenyl)-4-metyl-heksahydro-l,4-oksazepin-3-on 41,4 g (0,14 mol) 1-(N-kloracetyl)-metylamino-3-hydroksy-3-(3-metoksyfenyl)-pentan, fremstilt ifølge d), oppløses i 200 ml dimetylsulfoksyd og tilsettes porsjonsvis under omrøring og lett avkjøling ved 20°C 33,6 g kalium-tert-butanolat. Man oppvarmer derefter i 30-120 minutter til 50°C og omrører blandingen videre ved romtemperatur natten over. For opparbeidelse avdestilleres enten oppløsningsmidlet ved lavest mulig temperatur i vakuum, eller reaksjonsblåndingen fortynnes med 1,5 liter vann og ekstraheres med 3 x 250 ml metylenklorid. Ved tørring over natriumsulfat fjernes oppløsningsmidlet, og man får råproduktet som viderebearbeides direkte.
Likeledes fremstilles: 4,7-dimetyl-7-(3-metoksyfenyl)-heksahydro-1,4-oksazepin-3-on;
blir krystallinsk, sm.p. 88-94°C,
7-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-7-propyl-heksahydro-l, 4-oksazepin-3-on,
4,6-dimetyl-7-etyl-7- (3-metoksyfenyl)-heksahydro-1,4-oksazepin-3-on,
2,4-dimetyl-7-etyl-7-(3-metoksyfenyl)-heksahydro-1,4-oksazepin-3-on.
Fremstilling av sluttproduktene
Eksempel 1
7-etyl-7-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-heksahydro-1,4-oksazepin
36 g (0,14 mol) rått 7-etyl-7-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-heksahydro-1,4-oksazepin-3-on (kfr. e)) oppløses i 100 ml absolutt tetrahydrofuran og settes dråpevis til en suspensjon av 15 g litiumaluminiumhydrid i 500 ml absolutt tetrahydrofuran. Man oppvarmer derefter i 6 timer til koketemperatur, avkjøler og spalter på vanlig måte med vann, og efter avsugning av den uorganiske rest, tørring og avdestillering av oppløsningsmidlet, får man råbasen som overføres til sitt hydroklorid med isopropanolisk saltsyre.
Utbytte av hydroklorid 15 g (38% av det teoretiske),
sm.p. 181-183°C.
Likeledes fremstilles de forbindelser som er angitt i den nedenstående tabell:
Eksempel 6
4,7-dimetyl-7-(3-hydroksyfenyl)-heksahydro-1,4-oksazepin
Fra 2,3 g (0,1 mol) natrium, 100 ml absolutt etanol og
6,2 g (0,1 mol) etylmerkaptan fremstiller man en etanolisk oppløsning av natriummetylmerkaptid, avdestillerer alkoholen i vakuum, tilsetter 50 ml tørr dimetylformamid og 5,1 g (0,02 mol) 4,7-dimetyl-7-(3-metoksyfenyl)-heksahydro-1,4-oksazepin (base) (erholdt ifølge eksempel 1) og oppvarmer i 3 timer til 140°C. Derefter fortynner man med 500 ml vann, nøytraliserer med eddiksyre og ekstraherer oppløsningen flere ganger med metylenklorid. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet opptar man produktet i 100 ml eter og utfeller produktet som hydroklorid ved innføring av hydrogenkloridgass. Produktet omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 2,7 g (53% av det teoretiske).
Sm.p. 248°C.
Likeledes fremstilles:
Eksempel 7
7-etyl-7-(3-hydroksyfenyl)-4-mety1-heksahydro-l,4-oksazepin, sm.p. 204-206°C.
Eksempel 8
7-(3-acetoksyfenyl)-7-etyl-4-mety1-heksahydro-l,4-oksazepin
2,7 g (0,01 mol) av 7-etyl-7-(3-hydroksyfenyl)-4-metyl-heksahydro-1,4-oksazepin-hydroklorid-fremstilt ifølge eksempel 2, oppvarmes med 25 ml eddiksyreanhydrid i 3 timer til kokning.
Man avdestillerer derefter overskudd av eddiksyreanhydrid i vakuum og omkrystalliserer residuet fra isopropanol-eter.
Utbytte 2,4 g av hydrokloridet (75% av det teoretiske).
Sm.p. 210°C.
Eksempel 9
(+)- resp. (-)-7-etyl-7-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-heksahydro-1,4-oksazepin (racematspaltning)
Fra en oppløsning av 12 g (0,05 mol) racemisk 7-etyl~7-(3-metoksyfenyl)-4-metyl-heksahydro-l,4-oksazepin (se eksempel 1) og 17 g (0,05 mol) L(-)-0,0-dibenzoyl-vinsyremonohydrat i 50 ml isopropanol og 10 ml diisopropyleter utkrystalliserer man efter en tid saltet av den høyredreiende base. Efter 3 til 4 gangers omkrystallisering fra den 5-dobbelte mengde isopropanol får man 6 g (ca. 40% av det teoretiske) produkt med konstant dreiningsevne.
Spesifikk dreiningsevne: [a]^9n = -45°.
589 nm
(c = 10 ml/ml i etanol)\
Fra saltet får man på kjent måte basen som overføres til sitt hydroklorid.
Hvis man for racematspaltningen anvender D-(+)-0,0-di-benzoylvinsyre får man analogt dibenzoyltartratet av den venstredreiende base.
Spesifikke dreiningsevner:
Baser: ^a-' 589 = +^~ 35° ^C = 2® m9/ml etanol)
Hydro- 2q 0
klorider [a]58g = +/~ 44 (c = 10 mg/ml etanol).
Sm.p.: 202-203°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive heksahydro-1,4-oksazepiner med den generelle formel I hvor R"*" betyr et hydrogenatom eller en alkyl- eller acylgruppe med hver 1 til 4 karbonatomer, R 2 betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og R 3 og R 4, som er like eller forskjellige, betyr hydrogen atomer eller metylgrupper, og salter derav med fysiologisk forlikelige syrer, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel II hvor R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og
2 3 4 R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, reduseres med sterke reduksjonsmidler ved forhøyet temperatur, og derefter utskiftes eventuelt alkylgruppen R 5 med et hydrogenatom, og eventuelt acyleres den dannede hydroksygruppe, og de således erholdte forbindelser overføres eventuelt til sine salter med fysiologisk forlikelige syrer.
NO794316A 1979-01-13 1979-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-oksazepin-derivater NO147877C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792901180 DE2901180A1 (de) 1979-01-13 1979-01-13 Hexahydro-1,4-oxazepine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO794316L NO794316L (no) 1980-07-15
NO147877B true NO147877B (no) 1983-03-21
NO147877C NO147877C (no) 1983-06-29

Family

ID=6060488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO794316A NO147877C (no) 1979-01-13 1979-12-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-oksazepin-derivater

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4269833A (no)
EP (1) EP0013749B1 (no)
JP (1) JPS5598173A (no)
AT (1) ATE1013T1 (no)
AU (1) AU527523B2 (no)
CA (1) CA1134822A (no)
CS (1) CS215038B2 (no)
DD (1) DD148633A5 (no)
DE (2) DE2901180A1 (no)
DK (1) DK149199C (no)
ES (1) ES487631A1 (no)
FI (1) FI66364C (no)
GR (1) GR66521B (no)
HU (1) HU178147B (no)
IE (1) IE49359B1 (no)
IL (1) IL59052A (no)
NO (1) NO147877C (no)
PL (1) PL119986B2 (no)
PT (1) PT70665A (no)
SU (1) SU828965A3 (no)
YU (1) YU6680A (no)
ZA (1) ZA80166B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3242923A1 (de) * 1982-11-20 1984-05-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 7-phenyl-7-phenoxymethyl-hexahydro-1,4-oxazepine, ihre herstellung und verwendung
US4800200A (en) * 1987-12-21 1989-01-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4,8-dihydro-8-arylisoxazolo[4,3-e][1,4]-oxazepin-5(6H)-ones
US5206233A (en) * 1991-08-27 1993-04-27 Warner-Lambert Company Substituted thiazepines as central nervous system agents
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
GB0328871D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Arakis Ltd Resolution process
IT1401109B1 (it) 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3830803A (en) * 1965-05-10 1974-08-20 Riker Laboratories Inc 5-loweralkyl-1-phenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-benz(f)-2,5-oxazocines and 4-ones
US3391149A (en) * 1965-08-28 1968-07-02 Lilly Co Eli Novel oxazepines and thiazepines and method for their synthesis
DE1941534U (de) 1966-04-29 1966-06-30 Fichtel & Sachs Ag Drehelastische kupplung.
IE33382B1 (en) * 1968-08-16 1974-06-12 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
US3729465A (en) * 1971-02-03 1973-04-24 Wyeth John & Brother Ltd Hexahydroazepines
US3988448A (en) * 1974-11-25 1976-10-26 Ciba-Geigy Corporation 1,4-Oxazepines as antidepressant agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE2901180A1 (de) 1980-07-24
YU6680A (en) 1983-02-28
DK149199C (da) 1986-08-04
AU527523B2 (en) 1983-03-10
ZA80166B (en) 1981-01-28
EP0013749B1 (de) 1982-05-12
IE800049L (en) 1980-07-13
DE2962856D1 (en) 1982-07-01
JPS5598173A (en) 1980-07-25
IL59052A (en) 1982-12-31
NO147877C (no) 1983-06-29
ES487631A1 (es) 1980-06-16
PT70665A (de) 1980-02-01
US4269833A (en) 1981-05-26
SU828965A3 (ru) 1981-05-07
JPS6340789B2 (no) 1988-08-12
FI66364B (fi) 1984-06-29
FI66364C (fi) 1984-10-10
EP0013749A1 (de) 1980-08-06
DK13280A (da) 1980-07-14
CA1134822A (en) 1982-11-02
ATE1013T1 (de) 1982-05-15
GR66521B (no) 1981-03-24
DK149199B (da) 1986-03-10
PL119986B2 (en) 1982-02-27
IL59052A0 (en) 1980-03-31
PL221331A2 (no) 1980-10-20
HU178147B (en) 1982-03-28
FI800057A7 (fi) 1980-07-14
DD148633A5 (de) 1981-06-03
IE49359B1 (en) 1985-09-18
AU5455780A (en) 1980-07-24
NO794316L (no) 1980-07-15
CS215038B2 (en) 1982-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220137083A (ko) Cns 장애의 치료를 위한 세로토닌성 사이키델릭 작용제로서의 실로신 유도체
US4681970A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
KR20200051777A (ko) 플루오로페닐 베타-히드록시에틸아민 및 과혈당증의 치료에서의 이의 용도
KR20230154220A (ko) 세로토닌성 작용제와 관련된 장애의 치료에 유용한 세로토닌성 작용제로서의 인돌 유도체
EP2521714B1 (en) Aromatic sulfone compounds useful in the treatment of central nervous disorders
EP0179855B1 (en) Dopamine agonists
WO2008112968A1 (en) Sydnonimines - specific dopamine reuptake inhibitors and their use in treating dopamine related disorders
EP2200980B1 (en) Amino arylsulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands field of invention
US4269833A (en) Hexahydro-1,4-oxazepines, their preparation, and drugs containing these compounds
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
WO2009034581A1 (en) Substituted indolyl compounds and their use as 5-ht6 ligands
TW200524875A (en) Benzazepine derivatives as monoamine oxidase B inhibitors
US8778948B2 (en) Substituted phenylpiperazinyl aralkylalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing such derivatives and uses thereof
CN102159564B (zh) 芳基磺酰胺胺化合物及它们作为5-ht6配体的用途
US4138482A (en) 3-Cyano-N-(N,N-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl and salts thereof
US6528504B2 (en) Oxazepine derivatives and medicine containing the same
JPH09241241A (ja) Ｎ−（１−置換−４−ピペリジル）ベンズアミド誘導体
JP2007517855A (ja) セロトニン及びノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示すピペラジン誘導体
CN109232549B (zh) 一种治疗精神分裂症的化合物及其应用
WO2025193111A1 (en) An imidazole-indole derivative binding to 5-ht7 serotonin receptor, a pharmaceutical composition comprising the derivative, uses of the derivative and the composition, and an intermediate product for manufacturing the imidazole-indole derivative
EP0116372A1 (en) 2H-(1) benzoxepino (5,4-b)-1,4 oxazine derivatives
HK1159626B (en) Aryl sulfonamide amine compounds and their use as 5-ht6 ligands
WO2007068754A1 (en) Dibenzene derivatives as calcium channel blockers
CN101717407A (zh) 高度取代的α-胺基膦酸衍生物、其制备方法及其医药用途