NO148111B - Materialsammensetning som utgjoeres av emulsjon av svovel i karbonmaterial og fremgangsmaate for fremstilling av saadan materialsammensetning - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk virksomme piperidinderivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente piperidinderivater med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Det ble overraskende funnet at piperidinderivater med den generelle formel I

hvor n betyr 0 eller 1 og

R et hydrogenatom eller en lavere alkyl- eller alkoxyrest,

så vel som deres salter med syrer har verdifulle farmakologiske egenskaper. Særlig

virker de analgetisk og antitussivt, så vel som spasmolytisk, mens den sentraldem-pende virkning er liten. De kan admini-streres peroralt eller rektalt f. eks. for opphevelse eller lindring av smertetilstan-der av forskjellig opprinnelse, så vel som til

behandling av hoste, som sådanne eller i form av deres salter, og også parenteralt i form av vandige oppløsninger av deres salter.

Den analgetiske virkning av frem-gangsmåteproduktene ifølge oppfinnelsen ble påvist ved hjelp av standardprøveforsøk, og sammenlignet med det tidligere kjente, analgetisk sterkt virksomme meperidin-hydroklorid:

A Prøvede forbindelser:

I l-(2-tetralyl)-4-fenyl-4-carbethoxy- piperidin-mehansulfonat

II l-[l-ethoxy-indanyl-(2)]-4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin-methansulfonat

III 1- [ 1-methyl-tetralyl- (2) ] -4-f enyl-4-carbethoxy-piperidinsulfat

IV l-[l-n-propoxy-indianyl-(2)]-4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin-methansulfonat-sesquihydrat

V meperidin-hydroklorid (tidligere kjent)

B Metode til bestemmelse av den analgetiske virkning: Den analgetiske virkning ble bestemt etter metode av Gross, hvorved halene på hvite mus ble irritert ved termisk bestrål-ning med apparatet av Friebel og Reichle

(Arch. exp. Path. u. Pharmakol. 229, 400

[1956]).

Den etter Gross definerte reaksjonstid ved den ovenfor nevnte irritasjon ble bestemt på forskjellige grupper på 10 — 20 dyr, av hvilke hvert veide mellom 18 og 25 g, 30 og 15 minutter før administrasjonen av prøvesubstansene. Deretter ble alle dyregruppene administrert intraperitonealt en vandig oppløsning av hydrokloridet av en av prøvesubstansene. 30, 45, 60, 90 og 120 minutter etter administrasjonen av prøvesubstansene ble den gjennomsnittlige reaksjonstid for hver dyregruppe bestemt, og derpå ble differansen mellom den gjennomsnittlige reaksjonstid etter 30, 45 og 60 minutter og den gjennomsnittlige reaksjonstid før administrasjonen av prøvesub-stansene fastslått. Fra disse resultater ble De^ bestemt, dvs. den dose som er nødven-dig for oppnåelse av en økning av pirrings-terskelen på 50 pst. (middelverdi 60 minutter).

C Akutt toksisitet:

Den akutte toksisitet (Dl5(l) ble fastslått etter vanlige standard prøvemetoder på mus.

D Resultater:

E Konklusjon:

De utførte forsøk viser at fremgangs-måteproduktene (I—IV) i sin analgetiske virkning er det i samme virkningsretning anerkjente meperidin-hydroklorid (V) me-get tydelig overlegen, og da ca. det 2—5 dobbelte.

I definisjonene for den generelle formel I og alle ytterligere definisjoner forstås under «lavere» rester slike med et totalt an-tall på høyst 4 karbonatomer.

For fremstillingen av de nye forbindelsene med den generelle formel I omsetter man på i og for seg kjent måte en forbindelse med formel II

med en forbindelse med den generelle formel III

hvor Hal betyr et halogenatom og R og n har foran angitte betydning,

i nærvær av ét syrebindende middel.

Omsetningen gjennomføres fortrinns-vis i et egnet organisk oppløsningsmiddel, som f. eks. i vannfri ethanol, butanol eller isopropanol, videre i benzol eller toluen i varme, f. eks. ved koketemperatur for det nevnte oppløsningsmiddel, hvorved man som syrebindende middel tilsetter f. eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller terti-ære organiske baser som triethylamin, tri-n-butylamin, N,N-dimethylanilin eller pyri-din.

Som eksempler på forbindelser med den generelle formel III skal her nevnes 2-klor-indan, 2-brom-indan, l-methoxy-2-brom-indan, l-ethoxy-2-brom-indan, -1-n-propoxy-2-brom-indan, 2-klor-tetralin, 2-brom-tetralin, l-methoxy-2-brom-tetralin,

1- ethoxy-2-brom-tetralin og 1-n-propoxy-2- brom-tetralin.

Forbindelsene med den generelle formel I overføres, hvis ønsket, på i og for seg kjent måte til deres salter med uorganiske eller organiske syrer. For saltdan-nelse egnede syrer er f. eks. saltsyre, brom-hydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, me-thansulfonsyre, ethandisulfonsyre, (3-hy-droxy-ethansulfonsyre, eddiksyre, melke-syre, oxalsyre, ravsyre, maleinsyre, fumar-syre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzoe-syre, salicylsyre, fenyleddiksyre og mandel-syre.

Farmasøytisk aksepterbare salter, dvs. salter med syrer som i de nødvendige doser er farmakologisk harmløse, kan finne an-vendelse som virksomme stoffer for oral eller parenteral administrasjon. Salter med ytterligere syrer kan f. eks. egne seg til om-krystallisering for isolering og rensning av de nye forbindelser.

De etterfølgende eksempler redegjør nærmere for fremstillingen ifølge oppfinnelsen av de nye forbindelser.

Eksempel 1.

14,5 g 4-fenyl-4-carbethoxy-piperidln-carbonat (4-fenyl-isonipecotinsyre- ethyl-

ester-carbonat, fremstilt ifølge Thorp og Walton, J. Chem. Soc. 1948, 559) kokes under tilbakeløp 1 time i 25 ml vannfri butanol. Deretter tildryppes langsomt en opp-løsning av 12,5 g l-methoxy-2-brom-tetralin (fremstilt ifølge Straus og Rohrbacher, Ber. 54, 40 (1921)) i 50 ml vannfri butanol, og blandingen kokes ytterligere 14 timer under tilbakeløp. Butanolen destilleres av i vakuum og den oljeaktige rest oppløses i ether og 1-n-saltsyre og ekstraheres flere ganger med 100 ml l-n saltsyre. De forenede sure oppløsninger innstilles nå alkalisk med l-n natriumhydroxydoppløs-ning og ekstraheres to ganger med ether. For å skille fra ikke omsatt 4-fenyl-4-car-bethoxy-piperidin tilsettes etherekstraktet fast carbondioxyd, hvorved nevnte utgangs-material faller ut som carbonat og kan filtreres fra. Det dannede og fra det ethe-riske filtrat ved avdestillering av oppløs-ningsmidlet vunne l-[l-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaf thyl- (2) ] -4-fenyl-4-car-bethoxy-piperidin smelter ved 63 — 65°. Hydrobromid, smeltepunkt 191—192°.

Eksempel 2. l-[l-ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-nafthyl-(2)]-4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin oppnås analogt eksempel 1 ved å gå ut fra 14,5 g 4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin-carbonat og 12,8 g l-ethoxy-2-brom-tetralin, smeltepunkt 82—83°. Hydroklorid, smeltepunkt 199—200°.

Eksempel 3. l-[l-n-propoxy-l,2,3,4-tetrahydro-nafthyl-(2)]-4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin oppnås analogt eksempel 1 ved å gå ut fra 14,5 g 4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin-carbonat og 13,5 g l-n-propoxy-2-brom-tetralin, smeltepunkt 59—60°. Hydroklorid, smeltepunkt 181—183°.

Eksempel 4. l-[l-methoxy-indanyl-(2)]-4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin oppnås analogt eksempel 1 ved å gå ut fra 18,5 g 4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin-carbonat og 16 g 1-methoxy-2-brom-indan, smeltepunkt 73— 74°. Hydrobromid, smeltepunkt 206—207°.

Eksempel 5.

l-[l-ethoxy-indanyl-(2)]-4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin oppnås analogt eksempel 1 ved å gå ut fra 18,5 g 4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin-carbonat og 16,8 g 1-

ethoxy-2-brom-indan, smeltepunkt 98 — 99°. Hydroklorid, smeltepunkt 215—216°.

Methansulfonat, smeltepunkt 156—157°.

Eksempel 6. l-[ 1-n-propoxy-indanyl- (2) ] -4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin oppnås analogt eksempel 1 ved å gå ut fra 35,3 g 4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin-carbonat og 17,1 g l-n-propoxy-2-brom-indan, koke-punkt = 188 — 189°/0,006 mm. Hydrobromid, smeltepunkt 225—226°. Methansulfo-natsemihydrat, smeltepunkt 159—160°.

Eksempel 7.

1- [ 1,2,3,4-tetrahydro-nafthyl- (2) ] - 4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin fremstilles analogt eksempel 1. Man går ut fra 30 g 4-fenyl-4-carbethoxy-piperidin-carbonat, dog før tilsetningen av 12,5 g 2-klor-tetralin (fremstilt etter Richtzenhain, Chem. Ber. 81, 96 (1948)), destilleres alt oppløs-ningsmiddel av i vakuum og derpå opp-varmes blandingen 24 timer ved 100°. Smeltepunkt for basen 97 — 98°, hydroklorid 199 — 200°, methansulfonat, smeltepunkt 194 — 196°. På en ifølge eksemplene foran analog måte oppnås: l-[l-methyl-tetralyl- (2) ] -4-f enyl-4-carbethoxy-piperidin-sulfat, smeltepunkt 97 — 99° etter krystal-lisasjon fra methanol; sulfat, smeltepunkt 190 — 195°.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente terapeutisk virksomme piperidinderivater med den generelle formel (I)

   hvor n betyr 0 eller 1 og R et hydrogenatom eller en lavere alkyl- eller al- koxyrest, så vel som deres salter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved at man på i og for seg kjent måte omsetter en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med den generelle formel (III) hvor Hal betyr et halogenatom og R og n har foran angitte betydning, i nærvær av et syrebindende middel, og overfører, hvis ønsket en således erholdt forbindelse til et salt med en uorganisk eller organisk syre.